1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Есипова, Татьяна Владимировна

• Есипова, Татьяна Владимировна
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Есипова, Татьяна Владимировна

Введение.

Обзор литературы.

1. Производные 1,6-нафтиридина.

2. Производные 1,7-нафтиридина.

3. Производные 1,8-нафтиридина.

4. Другие производные нафтиридинов.

5. Производные пиридо[3,2-с]азепина.

6. Производные пиридо[4,3-Ь]азепина.

7. Производные пиридо[3,2-Ь]азепина.

Обсуждение результатов.

1.1. 1,2,ЗА5,6,7,8-Октагидро-1,6-нафтиридины.

1.1.1. Имины пиперидин-4-онов.

1.1.2. Литиирование иминов.

1.1.3. Алкилирование азаенолятов.

1.1.4. Циклизация.

1.1.5. Иминиевые соли октагидро-1,6-нафтиридинов.

1.1.6. Конформационное исследование октагидро-1,6-нафтиридинов

1.2. Изучение химического потенциала эндоенаминного фрагмента октагидро-1,6-нафтиридинов.

1.2.1. Депротонирование.

1.2.2. цис- и транс- Декагидро-1,6-нафтиридины.

1.2.3. Присоединение цианид-ионов к солям октагидро-1,6-нафтиридинов.

1.2.4. Другие реакции октагидро-1,6-нафтиридинов.

1.2.5. Асимметрическое восстановление.

2.1. Октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепины.

2.1.1. Условия внутримолекулярной циклизации.

2.1.2. Конформационное исследование октагидро-1 Н-пиридо[4,3-Ь]азепина.

2.1.3. 1-Бензил-3-(4'-хлоробутил)-4-(фенилимино)пиперидин.

2.2.3-(8-Аминобутил)пиперидин-4-оны.

2.3.7-Бензил-1-фенил-декагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепин.

Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность»

Разнообразные производные пиперидина являются важными фармакофорами, которыешироко представлены в ряду природных и синтетических биологически активныхсоединений. Это связано с тем, что пиперидиновые алкалоиды представляют большоесемейство фармакологически активных соединений, а их синтетические аналоги широкоприменяются в медицине.В последние годы для изучения сложных природных соединений широко используютбиомиметическое направление, целью которого является поиск и стереохимическоеисследование модельных соединений, имитирующих наиболее важные активные центрыприродной молекулярной структуры. В рамках этого направления весьма актуальнымявляется развитие новых и эффективных методов синтеза неизученных ранее 1,2,3,4,5,6,7,8октагидро-1,6-нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов,исследование химических и конформационных особенностей этих систем.Главная цель исследования состояла в разработке и оптимизации препаративныхпутей получения и выделения новых гетероциклических систем - 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро1,6-нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов, поискустереоселективных и стереоспецифичных путей синтеза производных транс- и цисдекагидро-1,6-нафтиридинов, от/7анс-9-циано-декагидро-1,6-нафтиридинов, оптическичистого (+)-т;7анс-(95*,105*)-1-[(Г5)-Г-фенилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридина иизучению химических свойств 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов.Предполагалось также для некоторых соединений оценить анти-ВИЧ активность.Для выполнения поставленной цели в настоящем исследовании решались следующиеосновные задачи, несомненно имеющие важное самостоятельное значение.• Оптимизировать и осуществить синтез новых 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов и исследовать ихреакционную способность.• Выполнить направленный синтез и исследовать стереохимию декагидро-1,6нафтиридинов и их 9-циано-производных.• Осуществить асимметрическое гидридное присоединение к (-)-1-[(Г5)-Г-фенилэтил]6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридину и исследовать стереохимиюпроцесса.• Изучить реакционную способность 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]азепинов.Автор выражает глубокую признательность доц. И. В. Трушкову за проведениеквантовомеханических расчетов, профессору П. Б. Терентьеву за помощь в расшифровкемасс-спекгров и и.о. Е. М. Будыниной за съемку ЯМР спектров, в том числе нетривиальных.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Есипова, Татьяна Владимировна

выводы

1. Предложен и оптимизирован общий путь синтеза серии новых 1,6-дизамещенных 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов. Исследованы и установлены химические и конформационные особенности бициклической системы октагидро-1,6-нафтиридинов.

2. Осуществлен регионаправленный синтез 1-фенил-6-метил-8-дейтеро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридина, и исследованы основные направления депротонирования 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов.

3. На основе солей 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов осуществлен высоко стереонаправленный синтез новых /л/?анс-декагидро-1,6-нафтиридинов и транс-9-цианодекагидро-1,6-нафтиридинов. Показана общая /я/аднс-направленность нуклеофильного присоединения к солям октагидро-1,6-нафтиридинов. Найдены условия одновременного образования и выделены индивидуальные цис- и транс-декагидро-1,6-нафтиридины.

4. Осуществлено асимметрическое гидридное восстановление (-)-1-[(Г5)-Г-фенилэтил]-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридина, и показано, что образуется оптически чистый (+)-транс-(95*, 105*)-1 -[(1 '5)-1 '-фенилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридин, что свидетельствует о высокой степени асимметрической индукции гидридного присоединения.

5. Синтезированы 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепины, принадлежащие к новой бициклической эндоенаминной системе. Показано, что для 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов характерно протекание рециклизации с образованием неизвестных ранее 3-(5-аминобутил)пиперидин-4-онов.

6. С привлечением данных ЯМР 1Н, 13С и квантовомеханических методов проведено определение пространственного строения и выполнен конформационный анализ всех целевых соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Есипова, Татьяна Владимировна, 2006 год

1. F. J. R. Rombouts, J. Van der Bossche, S. M. Toppet, F. Compernolle, G. J. Hoornaert. Synthesis and conformational analysis of substance P antagonist analogues based on a 1,7-naphthyridine scaffold // Tetrahedron. 2003, 59. P. 4721-4731.

2. S. Okano, Y. Ikeura, N. Inatomi. Effects of tachykinin NKi receptor antagonists on the viscerosensory response caused by colorectal distention in rabbits // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 300, №3. P. 925-931.

3. A. Lindenmann, R. Suess. Naphthyridines et leur preparation // FR 1542649. 1968.

4. H. Ott, R. Suess. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen II DE 2503156. 1975.

5. F. Bohlman, D. Schumann, U. Friese, E. Poetsch. Synthese des Matrins unter biogenesemoglichen Bedingungen // Chem. Ber. 1966, 99. P. 3358-3361.

6. K. Tsuda, S. Saeki, S.-I. Imura, S. Okuda, Y. Sato, H. Mishima. Studies on the synthesis of matrine. I. The synthesis of nordehydro-a-matrinidine and dehydro-a-matrinidine // J. Org. Chem. 1956, 21. P. 1481-1484.

7. R. F. Borne, E. K. Fiver, I. W. Waters. Comformationally restrained fentanyl analogues. 2. Synthesis and analgetic evaluation of perhydro-l,6-naphthyridin-2-ones // J. Med. Chem. 1984,27. P. 1271-1275.

8. J. Jilek, M. Rajsner, V. Valenta, M. Borovicka, J. Holubek, M. Ryska, E. Svatek, J. Metys, M. Protiva. Synthesis of piperidine derivatives as potential analgetic agents // Collect. Czech. Chem. Commun. 1990, 55. P. 1828-1853.

9. M. E. Freed, J. L. Archibald. Certain decahydro and dodecahydro-5H-pyridol,2-a.-l,6-naphthyridine-5-ones, the corresponding 5-ols and derivatives thereof// US 3557100. 1969.

10. J. C. Rohloff, N. H. Dyson, J. 0. Gardner, T. V. Alfredson, M. L. Sparacino, J. Robinson III. Practical total synthesis of RS-15385 II J. Org. Chem. 1993,58. P. 1935-1938.

11. Cs. Szantay, L. Szabo, G. Zsilla, S. E. Vizi. Azaberbene derivatives as ö2A-adrenoceptor antagonists II Arch. Pharm. Med. Chem. 2002,335. P. 22-26.

12. F. Haglid. Synthesis of tetrahydronaphthyridines II Ark. Kemi. 1967, 26. P.489-495.

13. B. Gutterer, G. Grundler, A. Hatzelmann, R. Beume, D. Bund-Schuh, H.-P. Kley, R. Nave, K. Zech, F. Reutter. 6-Phenylbenzonaphthyridines // WO 02/066476 Al. 2002.

14. F. J. Vinick, M. C. Desai, S. Jung, P. Thadeio. A simple bis-annelation route to 3,4,5,6-tetrahydropyrido3,2-c.quinolin-2-ones // Tetrahedron Lett. 1989, vol. 30, №7. P.787-788.

15. A. T. Coscia, S. C. Dickerman. Synthesis of pyrido4,3-b.quinoline (2,10-diazaanthracene) and related compounds II J. Am. Chem. Soc. 1959,81. P. 3098-3100.

16. R. J. Friary, V. Seidl, J. H. Schwerdt, M. P. Cohen, D. Hou, M. Nafissi. Intramolecular transaminations of enaminones: a synthesis of fused, polycyclic, N-aryl pyridones // Tetrahedron. 1993, 49. P. 7169-7178.

17. M. Wolf, J. L. Diebold. Procede de preparation de benzonaphthyridines // FR 1514010. 1968.

18. J.-L. Vasse, V. Levacher, J. Bourguignon, G. Dupas. Influence of the C(4)-C(3)-C=0 dihedral angle of chiral NADH mimics on the stereoselectivity of reductions // Tetrahedron: Asymmetry. 2002,13. P. 227-232.

19. J.-L. Vasse, V. Levacher, J. Bourguignon, G. Dupas. Chiral biomimetic NaDH models in the benzob.-l,6-naphthyridine series. A novel class of stable, reactive and highly enantioselective NADH mimics // Tetrahedron. 2003,59. P. 4911-4921.

20. G. Mann. Structure and colour in the indolo(3',2'-3,4)quinoline and the 1,2-dihydroquinolino(3',2'-3,4)quinoline series II J. Chem. Soc. 1949. P. 2816-2824.

21. V. Cecchetti, A. Fravolini, S. Sabatini, O. Tabarrini, T. Xin. Dibenzol,6.naphthyridindiones as modified quinolone antibacterials // Eur. J. Med. Chem. 1998,33. P. 899-903.

22. A. Hinschberger, A.-C. Gillard, I. Bureau, S. Rault. Reinvestigation of rearrangement of benzodiazepinediones into quinoleines under microwave or conventional heating conditions // Tetrahedron. 2000,56. P. 1361-1367.

23. R. M. Letcher, N.-C. Kwok, W.-H. Lo, K.-W. Ng. Novel heterocycles from 5-methyldibenzb,f.azocin-6,12-dion and its derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. P.1715-1719.

24. M. Yamato, Y. Takeuchi, K. Hashigaki, Y. Ikeda. Reaction of spiropiperidine-4,2'-(l',2',3',4'-tetrahydroquinazolin).-4'-ones with acetic anhydride // Heterocycles. 1987, 26, №1. P. 191-197.

25. R. Oels, R. Storer, D. W. Young. Reinvestigation of the synthesis of 3-dimethylallyl-4-hydroxy-2-quinolones. A novel route to tetracyclic heteroaromatic compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1977. P. 2546-2551.

26. J. L. Asherson, 0. Bilgic, D. W. Young. A general and practicable synthesis of polycyclic heteroaromatic compounds. Part 4. A rationale for the mechanism of the synthesis// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1981,12. P. 3041-3047.

27. V. Veverkova, M. Noskova, S. Toma. Synthesis of highly substituted 1,6-naphthyridines: a reinvestigation // Synth. Commun. 2002,32, № 18.P. 2903-2910.

28. W. Buhr, P. Zimmermann. Tricyclic epoxides // WO 03/014119 Al. 2003.

29. A. Boumendjel, J. C. Roberts, E. Hu, P. V. Pallai. Design and asymmetric synthesis of/?-strand peptidomimetics //J. Org. Chem. 1996, 61. P. 4434-4438.

30. R. Jokela, E. Karvinen, A. Tolvanen, M. Lounasmaa. Synthesis of compounds in the eburnamonine-homoeburnamonine series // Tetrahedron. 1988, 44, № 8. P. 2367-2375.

31. F. J. R. Rombouts, W. De Borggraeve, S. Toppet, F. Compernolle, G. J. Hoornaert. Intramolecular Diels-Alder reactions of N-alkenyl-2(lH)-pyrazinones: generation of novel type cw-l,7-naphthyridine // Tetrahedron Lett. 2001, 42. P. 7397-7399.

32. S. Locfas, P. Ahlberg. Spiro- and bicyclic azalactams by hydrolysis of a-chlorinated bicyclic anudines II J. Heterocycl. Chem. 1984,21, № 2. P. 583-586.

33. J. Kjell, A. Per. Synthetic routes to a new bicyclic amidine, l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-1,8-naphthyridine (2,10-diazabicyclo4.4.0.dec-l-ene) // Synthesis. 1976, № 7. P. 452453.

34. R. Di Fabio, F. Micheli, Y. St-Denis. Chemical compounds // WO 03/008412 A2.2003.

35. P. Merlin, J.-C. Braekman, D. Daloze. Stereoselective total synthesis of (±)-tetraponerine-8 // Tetrahedron. 1991, 47. P. 3805-3816.

36. R. Stragies, S. Blechert. Enantioselective synthesis of tetraponerines by Pd- and Ru-catalysed Domino reactions II J. Am Chem. Soc. 2000,122. P. 9584-9591.

37. C. Yue, J. Royer, H.-P. Husson. Asymmetric synthesis. 21. The first enantioselective synthesis of naturel (+)-tetraponerine-8. a new extention of the CN (R,S) method to an uncommon skeleton II J. Org Chem. 1990,55. P. 1140-1141.

38. C. Yue, I. Gauthier, J. Royer, H.-P. Husson. Concise and stereoselective synthesis of the eight natural ant defense alkaloids (+)-tetraponerine-l to (+)-tetraponerine-8 according to the CN (RJS) strategy II J. Org. Chem. 1996, 61. P. 4949-4954.

39. H. Kayakiri, C. Kasahara, T. Oku, M. Hashimoto. Synthesis of kifunensine, an immunomodulating substance isolated from microbial source // Tetrahedron Lett. 1990, 31. P. 225-226.

40. Y. Ban, K. Yoshida, J. Goto, T. Oishi, E. Takeda. A synthetic road to the forest of Strychnos, Aspidosperma, Schizozygane and Eburnamine alkaloids by way of the novel photoisomerization// Tetrahedron. 1983,39. P. 3657-3668.

41. C. Gremmen, В. E. A. Burm, M. J. Wanner, G.-J. Koomen. The synthesis of a new heterocyclic bridged ring systems. Analogs of tetrahydro-/?-carbolines // Tetrahedron Lett. 1998,39. P. 1441-1444.

42. А. С. Садыков, X. А. Асланов, Ю. К. Кушмурадов. Алкалоиды хинолизидинового ряда. Химия. Стереохимия. Биогенез // М., Наука. 1975. С. 125,261.

43. Е. L. Gaidarova, A. A. Borisenko, Т. I. Chumakov, А. V. Mel'nikov, I. S. Orlov, G.V. Grishina. A simple and convenient route to l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-l,6-naphthyridines // Tetrahedron Lett. 1998,27. P. 7767-7770.

44. D. A. Evans. A new endocyclic enamine synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1970, 92. P. 7593-7595.

45. D. A. Evans, C. A. Bryan, G. M. Wahl. Total synthesis of naturally occurring substances. II. The synthesis of the hasubanan carocyclic system II J. Org. Chem. 1970, 35, № 12. P. 4122-4127.

46. P. Моррисоп, P Бойд. Органическая химия//М., Мир. Под ред. Коробициной И. К. 1974. С. 686.

47. Н. Ahlbrecht. 3-Metallierte enamine als homoenolate eine neue entwicklung in der enaminchemie // Chimia. 1977,31, № 10. P. 391-403.

48. N. J. Leonard, R. R. Sauers. Unsaturated amines. XI. The course of formic acid reduction of enamines // J. Am. Chem. Soc. 1957, 79. P. 6210-6214.

49. P. C. Unangst, L. D. Bratton, D. T. Connor, B. D. Roth, J. R. Rubin, В. K. Trivedi. Addition reactions of allyl stannanes to an indolo2',3':3,4.pyrido[l,2-b]isoquinoline imminium salts II J. Heterocyclic Chem. 2000,37,1081-1087.

50. В. M. Потапов, Г. В. Гришина, Е. А. Голов. Коиформационное исследование mpauc-(9S,lOS)- декагидрохинолин-4-она и его N-замещенных // ХГС. 1976, №8. С. 1093-1097.

51. Е. L. Eliel, S. H. Wilen, M. P. Doyle. Basic organic stereochemistry/ New York., a John Wiley & sons, inc. 2001. P. 485-487.

52. R. R. Frazer, J. Banville, K. L. Dhawan. Complete syn selectivity in the alkylation of lithiated ketimines II J. Am. Chem. Soc. 1978,100. P. 7999-8001.

53. R. R. Frazer, J. Banville. Quantitative measurement of syn stabilization of lithiated aldimines// J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979. P. 47-48.

54. Г. В. Гришина, E. P. Лукьяненко, A. A. Борисенко. Простой диастереоселективный синтез хиральных нерацемических аминов алифатического ряда // ЖОрХ. 2005, 41, №6. С. 827-831.

55. S. Mangelinckx, N. Giubellina, N. De Kimpe. 1-Azaallylic anions in heterocyclic chemistry// Chem. Rev. 2004,104. P. 2353-2399.

56. А. Гордон, P. Форд. Спутник химика // M., Мир. 1976.

57. W. G. Kofron, L. M. Baclawski. A convenient method for estimation of alkyllithium concentrations // J. Org. Chem. 1976,41,1879-1880.

58. M. S. Newman, J. H. Wotiz. The preparation of the six и-octynoic acids II J. Am. Chem. Soc., 1949. 71. P. 1294-1297.