АКУШЕРСКАЯ ТАКТИКА И КОРРЕКЦИЯ ГЕМОСТАЗА У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Полушкина, Евгения Сергеевна

• Полушкина, Евгения Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Полушкина, Евгения Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хронические миелопролиферативные заболевания 13 опухолевой природы: этиология, патогенез, клиническая картина и лечение

1.2. Особенности течения беременности, родов и 23 послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы

1.3. Гемостазиологические особенности хронических 33 миелопролиферативных заболеваний опухолевой природы вне беременности и методы их коррекции

Глава 3. ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И 60 ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

ОПУХОЛЕВОЙ ПРИРОДЫ

3.1. Особенности течения беременности, родов и 61 послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы

3.2. Тактика ведения беременности, родов и послеродового 75 периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕНЩИН

2.1. Методы исследования

2.2. Клиническая характеристика женщин

3.3. Параметры периферической крови и показатели 92 системы гемостаза во время беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы

3.4. Морфофункциональное исследование тромбоцитов у 104 женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы

3.5. Морфологические особенности плаценты у женщин с 116 хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы

3.6. Состояние здоровья новорожденных

ОБСУЖДЕНИЕ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «АКУШЕРСКАЯ ТАКТИКА И КОРРЕКЦИЯ ГЕМОСТАЗА У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ»

Актуальность проблемы

Онкологические заболевания во время беременности встречаются относительно редко (примерно один случай на 1000 беременностей). Однако в последнее время отмечен рост этого показателя, что, возможно, связано с общей тенденцией формирования семьи и планирования беременности в более позднем репродуктивном возрасте, а также с более ранней диагностикой заболевания. Среди гемобластозов различают миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. В репродуктивном возрасте чаще встречаются лимфопролиферативные заболевания, в частности, лимфома Ходжкина, являющаяся наиболее изученной при беременности [Шмаков Р.Г., 2008]. Среди всех онкологических заболеваний лейкозы во время беременности встречаются с частотой 1:75000-100000 [РепЛегоиёаЫз в., РауИйБ К, 2006].

К хроническим миелопролиферативным заболеваниям опухолевой природы (ХМПЗ) относятся эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия, первичный миелофиброз и хронический миелолейкоз. Они характеризуются сходными патогенетическими, клиническими особенностями и терапевтическими подходами. В предыдущие годы в большинстве случаев ХМПЗ было показано прерывание беременности. До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению ХМПЗ неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 40-60% случаев [ОпеББЬаттег М. е1 а1., 2006]. В настоящее время использование новых подходов в лечении миелопролиферативного процесса, профилактика тромбогеморрагических осложнений и нарушений микроциркуляции увеличили длительность жизни больных, улучшили ее качество и прогноз. А появление препаратов, не проникающих через плаценту, позволило пациенткам с ХМПЗ вынашивать беременность [Хорошко Н.Д. и соавт., 2001, Цветаева Н.В. и соавт., 2006].

Тромбогехморрагические осложнения признаются главными причинами, ухудшающими течение заболевания и приводящими к смерти пациентов с ХМПЗ. Патогенез тромбозов при ХМПЗ до сих пор остается малоизученным. Многие исследователи пытаются выявить факторы риска развития тромботических осложнений, к которым относят повышенную вязкость крови, тромбоцитоз, предшествующие тромбозы, и др. Имеются отдельные описания клинических случаев, в которых отмечена высокая частота тромбофилических мутаций, гипергомоцрютеинемии и антифосфолипидного синдрома (АФС) у женщин с ХМПЗ, способствующих развитию тромботических осложнений [Цветаева Н.В., 2006]. Самыми частыми осложнениями беременности, представляющими собой различные проявления тромбоза сосудов плаценты, являются самопроизвольные выкидыши, синдром задержки развития плода (СЗРП), внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия. Также опасным по развитию тромбоэмболических осложнений является послеродовый период, так как характерные во время беременности особенности системы гемостаза сохраняются в течение 6 недель после родов [Griesshammer М., 2006, Harrison С., 2005, Barbui Т. et al.s 2004]. Поэтому одним из основных направлений данной работы было изучение особенностей системы гемостаза, частоты встречаемости дополнительных факторов тромбофилии и разработка методов их коррекции.

В мире опубликовано незначительное число исследований по комплексному анализу беременностей у женщин с ХМПЗ, и в них отсутствует оценка состояния здоровья новорожденных и влияние на них проводимого лечения.

В последнее время большое внимание уделяется исследованию мутации Jak2V617F, которая встречается у значительного числа пациентов с ХМПЗ, и ее взаимосвязи с развитием тромботических осложнений. Passamonti F. et al. показали, что наличие данной мутации является независимым фактором, увеличивающим риск развития осложнений беременности в 2 раза. Однако влияние этой мутации недостаточно изучено и требует дальнейшего исследования.

Таким образом, до сих пор не разработана единая схема лечения ХМПЗ во время беременности, тактика ведения беременности, родоразрешения и послеродового- периода, не выявлены факторы риска развития осложнений. Все это требует дополнительного исследования особенностей свертывающей системы, структурных изменений в плаценте, взаимосвязи ХМПЗ с наследственными тромбофилиями и АФС, роли мутации 1ак2У617Р, изучения состояния здоровья новорожденных.

Цель исследования

Разработка тактики ведения беременности, родов, послеродового периода и оценка состояния здоровья новорожденных у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

Задачи исследования

1. Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы при отсутствии адекватного лечения.

2. Разработать программу подготовки к беременности и алгоритм ведения пациенток с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы во время беременности, родов и в послеродовом периоде и оценить его эффективность.

3. Изучить параметры периферической крови, особенности функционирования системы гемостаза, морфофункциональных характеристик тромбоцитов, наличие дополнительных факторов тромбофилии у беременных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

4. Провести сравнительный анализ структурных изменений в плаценте у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы и в группе здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью, определить взаимосвязь изменений с особенностями течения беременности при данных заболеваниях.

5. Оценить состояние здоровья детей, рожденных матерями с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

Научная новизна

Впервые изучены особенности функционирования системы гемостаза и параметры периферической крови во время беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы при применении разработанного алгоритма, проанализирована частота дополнительных факторов тромбофилии. В работе выявлена взаимосвязь осложнений беременности с числом тромбоцитов, дополнительными факторами тромбофилии и другими факторами риска тромбозов (тромбозы и репродуктивные потери в анамнезе, длительность заболевания и др.). Проведена морфометрическая оценка состояния тромбоцитов, свидетельствующая об усилении процессов тромбоцитопоэза у беременных с ХМПЗ.

Результатом сравнительного анализа параметров периферической крови и системы гемостаза явилось достоверное увеличение уровня тромбоцитов в группе пациенток с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы по отношению к аналогичным показателям в группе здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью.

Морфологическое исследование плаценты позволило определить особенности ее строения и выявить взаимосвязь с течением беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

Проанализировано состояние здоровья детей, рожденных матерями с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы, и выявлено отсутствие различий их с новорожденными в общей популяции.

Практическая значимость

Разработаны показания к прерыванию беременности и определены оптимальные условия для планирования беременности. Созданы программа подготовки к беременности и алгоритм ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы, позволившие достоверно снизить частоту тромбогеморрагических осложнений и потерь беременности в 10 раз.

Определены показания для проведения циторедуктивной, аитиагрегантной, антикоагулянтной терапии, экстракорпоральных методов лечения во время беременности и для профилактики тромбогеморрагических осложнений в родах и в послеродовом периоде, что способствовало уменьшению частоты осложнений беременности с 84,6% до 69%.

Изучено состояние здоровья новорожденных у матерей с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы и выявлено отсутствие различий по отношению к детям здоровых матерей, что делает перспективным сохранение беременности у пациенток с ХМПЗ. Разработаны показания и противопоказания к лактации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение патогенетически обоснованного комплексного алгоритма (циторедуктивная, антиагрегантная, антикоагулянтная терапия, экстракорпоральные методы) позволило статистически значимо снизить частоту репродуктивных потерь и осложнений беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы.

2. Во время беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы наблюдались выраженные изменения в системе гемостаза: тромбоцитоз, гиперагрегация тромбоцитов, выраженная гиперкоагуляция, образование большого количества активированных форм тромбоцитов в костном мозге наряду с наличием дополнительных факторов тромбофилии.

3. Дети матерей с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы не отличаются по состоянию здоровья, но имеют статистически значимые меньшие массо-ростовые показатели по сравнению со здоровой популяцией новорожденных; общая заболеваемость, новорожденных при проведении патогенетически обоснованного алгоритма терапии у матерей была в 2 раза меньше, чем без проведения лечения.

Апробация диссертационного материала

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1 научно-практической конференции «Цитометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2008); V Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2008); ежегодном декаднике ГУ ГНЦ РАМН (Москва, 2009); X Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); Отечественной школе онкологов (Санкт-Петербург, 2009).

Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (24 сентября 2010 г.) и апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (11 октября 2010 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанная тактика ведения беременности и родов у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы внедрена в практику акушерских отделений ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова. Результаты работы используются в материалах семинаров, лекций, практических занятий по повышению квалификации врачей акушеров-гинекологов и гематологов из разных регионов России и стран ближнего зарубежья.

По материалам диссертации опубликованы 23 научные работы, в том числе - 3 в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 188 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиография включает 117 источников литературы, в том числе 26 отечественных и 91 зарубежный. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 22 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Полушкина, Евгения Сергеевна

ВЫВОДЫ

У женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы при отсутствии лечения репродуктивные потери составляют 65,8%, осложнения беременности наблюдаются в 84,6% случаев.

У женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы возможны нормальная беременность и роды. Наиболее благоприятным является наступление беременности у женщин с клинико-гематологической компенсацией заболевания, при хроническом миелолейкозе — с полным цитогенетическим и большим молекулярным ответами. Создание алгоритма ведения беременности привело к статистически значимому снижению репродуктивных потерь до 6,5% (р=0,000005, ОШ-24,2, 95% ДИ: 4,8; 225,9) и тенденции к снижению числа осложнений беременности — до 69% р=0,5).

На фоне проводимого специфического лечения у женщин с ХМПЗ отмечено статистически значимое повышение средних значений тромбоцитов на протяжении всей беременности по сравнению с здоровыми беременными (р<0,01), значимых изменений в системе гемостаза не выявлено. Данные морфометрического анализа тромбоцитов у беременных с ХМПЗ свидетельствуют об усилении процесса тромбоцитопоэза вследствие клональной пролиферации мегакариоцитов и образования большого количества незрелых активированных форм тромбоцитов в костном мозге.

У каждой второй пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определяется тот или иной фактор наследственной или приобретенной тромбофилии, усугубляющий риск тромботических осложнений и потерь беременности. Наиболее значимыми факторами риска развития осложнений беременности • у данной группы пациенток являются сопутствующий АФС (К.И.=0,14), тромбозы в анамнезе, связанные с основным заболеванием (К.И.=0,09) и тромбоцитоз (К.И.=0,07).

5. При патоморфологическом исследовании плацент у женщин с ХМПЗ выявлен вариант относительной незрелости ворсинчатого дерева, отмечено достоверное уменьшение специализированных терминальных ворсин и снижение эндокринной функции плаценты. Несмотря на то, что хроническая плацентарная недостаточность диагностирована в 83,3% случаев, она была компенсированной и выявлялась при функциональных методах исследования во время беременности лишь у 16,7% женщин.

6. Новорожденные матерей с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы не отличались по состоянию здоровья от новорожденных в общей популяции, но имели статистически значимые меньшие массо-ростовые показатели (р=0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременные с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы представляют группу высокого акушерского риска по развитию тромбогеморрагических осложнений и нуждаются в тщательном совместном наблюдении гематологом и акушером-гинекологом во время беременности в условиях медицинского учреждения III уровня.

2. Прерывание беременности при хронических миелопролиферативных заболеваниях опухолевой природы показано при прогрессировании заболевания (бластный криз, терминальная стадия заболевания) и в случае необходимости лечения ингибиторами тирозинкиназ (иматиниба мезилат, нилотиниб) при хроническом миелолейкозе. В остальных случаях возможно пролонгирование беременности. Прерывание беременности должно производиться в условиях специализированного учреждения (медицинское учреждение III уровня, перинатальный центр, многопрофильный стационар) при наличии запаса компонентов крови.

3. Программа подготовки к беременности женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы включает достижение клинико-гематологической компенсации заболевания, исходный уровень тромбоцитов при планировании беременности должен быть не более 400-600x109/л, гематокрита - не более 45%. За 3 месяца до беременности при необходимости продолжения лечения прекращение терапии потенциально тератогенными препаратами и переход на циторедуктивную терапию препаратами ИФН-а при тромбоцитозе более 600x109/л, проведение всем женщинам (кроме хронического миелолейкоза) антиагрегантной терапии; антикоагулянтной терапии по показаниям; исследование основных параметров системы гемостаза, диагностику антифосфолипидного синдрома и определение мутаций генов, сопряженных с наследственными тромбофилиями.

4. ' Алгоритм обследования женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы во время беременности включает исследование периферической крови и показателей гемостаза 1 раз в 2 недели, диагностику наследственной тромбофилии и АФС, определение уровня гомоцистеина, мутации гена ]ак2 У617¥, (при отсутствии данных исследований до беременности), ультразвуковое исследование дважды в каждом триместре, допплерометрию и кардиотокографию.

5. Терапевтическая тактика у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы во время беременности заключается в проведении циторедуктивной терапии, препаратами ИФН-а при тромбоцитозе более 600x10% и более 400x10% если это лечение проводилось до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск, антиагрегантной терапии и витаминов группы В всем женщинам, назначении антикоагулянтов и экстракорпоральных методов по показаниям, а также в своевременном лечении акушерских осложнений.

6. Хронические миелопролиферативные заболевания опухолевой природы не влияют на сроки и метод родоразрешения. При нормальном количестве тромбоцитов и физиологической гиперкоагуляции перед родами применение свежезамороженной плазмы в профилактических целях во время родоразрешения не требуется. Регионарная анестезия проводится через 12 ч после последней профилактической дозы низкомолекулярных гепаринов, через 24 ч после последней лечебной дозы и через 2 недели после последнего приёма ацетилсалициловой кислоты. При плановом кесаревом сечении необходимо прекратить введение низкомолекулярных гепаринов в профилактических дозах за 24 ч до и возобновить введение (по показаниям)' через 3 ч после его окончания (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера).

7. Для профилактики тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде необходима эластическая компрессия нижних конечностей. Терапевтическая тактика ведения послеродового периода у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями опухолевой природы заключается в возобновлении циторедуктивной терапии ИФН-а, если это лечение проводилось во время беременности или возобновлении терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациенток с хроническим миелолейкозом, а также в продолжении антиагрегантов в течение 6 недель, витаминотерапии, антикоагулянтов по показаниям. При проведении терапии препаратами ИФН-а, гидроксимочевины, ингибиторами тирозинкиназ показано подавление лактации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Полушкина, Евгения Сергеевна, 2010 год

1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. — М. «Медицина» -1988- 526с.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза / — М.: Издательство «Ньюдиамед-АО», 2000. 224с.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Издательство «Ныодиамед-», 2001. - 284с.

4. Волкова М. А. Интерфероны и их применение в онкогематологии // Рос. биотер. журн. — 2002. — Т. 1, №1. — С. 25—33.

5. Глузман Д. Ф., Скляренко Л. М, Надгорная В. А. и др. Новая классификация ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной ткани // Онкология. — 2000. — Т. 2, №4. — С. 282—284.

6. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - 368 с.

7. Клиническая онкогематология. /Под ред. Волковой М. А. — М.: Медицина, 2007- 1120с.

8. Клиническая онкология / Под ред. Давыдова М. И.— М.: РЛС, 2004.— С. 660—665.

9. Кузннк Б.И. Физиология и патология системы крови. М.: «Вузовская книга», 2004. - 294с.

10. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы Российской Федерации М.: Миндздравсоцразвития России ФГУ НЦАГ и П Росмедтехнологий РОАГ, 2007 - 90 с.

11. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Н.И. Переводчикова. М.: б. и., 2005. - 661с.

12. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 3 декабря 2007г. «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности».

13. Рукавицын О. А., Поп В. П. Хронические лейкозы.— М.: Бином. Лаборатория знаний, 2004. — 240с. »

14. Руководство по гематологии./ Под ред. Воробьева А. И. — М.: Ньюдиамед, 2003, —Т. 2. —280 с.

15. Сиделъникова В.М. Кирющенков П. А. Гемостаз и беременность М. Триада X 2004- 206 с.

16. Сиделъникова В.М., Шмаков Р.Г. Механизмы адаптации и дизадаптации системы гемостаза при беременности — М.: Триада-Х, 2004. — 192 с.

17. Сиделъникова В.М. Привычная потеря беременности М.: Триада-Х, 2005. -304с.

18. Смирнова В. С. Беременность и роды при болезни Вакеза// Акушерство и гинекология. — 1957. — №6. — С. 78—80.

19. Соколова М.А., Хорошко Н.Д., Цветаева Н.В. и др. Гипергомоцистеинемия один из факторов развития тромботических осложнений у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями. // Тер. архив.-2007-№12-с.57-63.

20. Тхостов А.Ш. Осознание заболевания у онкологических больных // Журн. клин, психоонкол. 2002. — Вып.1. - С. 21-25.

21. ХорогикоН.Д., Цветаева Н. В., ТуркинаА.Г.и др. Новые тенденции в лечении хронических миелопролиферативных заболеваний, протекающих с экстремальным тромбоцитозом// Гематол. и трансфузиол.— 2001.— Т. 46, №3. —С. 35—38.

22. Цветаева Н. В., ХорошкоН.Д., Соколова М. А. и др. Хронические миелопролиферативные заболевания и беременность // Тер. арх. — 2006. — №10, —С. 68—73.

23. Шмаков Р.Г. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями.: дис. д-ра мед. наук. 14.00.01. защищена 10.06.08 / Шмаков Роман Георгиевич. М., 2008. - 273с. -Библиогр.: с. 238-273.

24. Al Bahar S., Pandita R., Nath S. Pregnancy in chronic myeloid leukemia patients treated with alpha interferon.// Int. J. Gynecol. Obstet. 2004- Vol. 85, P. 281-282.

25. Aidt P., Kantarjian H., Obrien S. et al. Pregnancy among patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib. // J. Clin. Oncol.- 2006-Vol. 24 , N.7- P. 1204-1208.

26. Bangerter M, Griesshammer M. Pregnancy in essential thrombocythaemia: treatment and outcome of 17 pregnancies / M. Bangerter, C. Guthner, H. Beneke, et al. // Eur. J. Haematol. 2000. - Vol. 65, № 3. - P. 165-169.

27. Bjorkholm M., Ohm L., Stenke L. Chronic myeloid leukemia presenting late in pregnancy. Report of a case and a questionnaire reflecting diversity in management options.// Ann. Hematol.- 2009- Vol.88 P. 173-175.

28. Br ell J. Leukemia in pregnancy I I Semin. Oncol. — 2000. — Vol.27. — N6. — P.667-677.

29. Brieve B. Essential thrombocythemia. 11 Orphanetj. Rare Dis. -2007.- Vol .2.

30. Cancer: Principles and Practice of Oncology: 6th edition // Eds. V.T. DeVita, et al. Philadelphia: Lippincott- Raven Publishers, 2001. - Vol. 2.

31. Campbell P., Scott L., Buck G. et al. Definition of subtypes of essential thrombocythemia and relation to polycythemia vera based on JAK-2 V617F mutation status a prospective study.// Lancet-2005- Vol. 366,- P 1945-1953.

32. Campbell P., Green A. The myeloproliferative disorders J I N. Engl. J. Med. 2OO6-V0I.355- P 2452-2466.

33. Castaman G, Latinada A, Ruggeri M. et al. Platelet von Willebrand factor abnormalities in myeloproliferative syndromes.// Am. J. Hematol. 1995- Vol.49, N. 4-P 289-293.

34. CetroneA., Freda R., GowanL. Polycythemia rubra vera in pregnancy // Obstet. Gynecol. — 1967. — Vol. 30. — P. 657—659.

35. Chuang S, Jung Y, Li C. Von Willebrand factor is the most reliable immunohistochemical marker for megakaryocytes of myelodysplastic syndrome and chronic myeloproliferative disorders.// Am. J. Clin. Pathol. 2000 -Vol. 113, N. 4- P. 506-511.

36. Cinkotai K., Wood P., Donnai P. et al. Pregnancy after treatment with hydroxyurea in a patient with primary thrombocythaemia and a history of recurrent abortion // J. Clin. Pathol. — 1994. — Vol. 47. — P. 769—770.

37. Conchon M., Sanabani S., Bendit I. et al. Two successful pregnancies in a woman with chronic myeloid leukemia exposed to nilotinib during the first trimester of her second pregnancy: case study.// J Hematol. Oncol.- 2009 Vol 2:42.P 1-4.

38. Cortelazzo S., Viero P., Finazzi G .et al. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia. //J. Clin. Oncol.- 1990-Vol.8-P556-562.

39. Crowley J., Barcohana Y., Stumer W. Disseminated intravascular coagulation following first trimester abortion in polycythemia vera. Increased platelet count apparently contributed to fatal outcome // Rhode Isl. Med. J. — 1987. — Vol. 70. — P. 109—112.

40. Delmer A. Pregnancy and hematologic malignancies: a therapeutic approach / A. Delmer, F. Bauduer, F. Ajchenbaum-Cymbalista, et al. // Bull. Cancer. 1994. -Vol. 81.-P. 277-288.

41. Dilek I., -Topcu N. Demir C. et al. Hematological malignancy and pregnancy : a single-institution experience of 21 cases. // Clin. Lab. Haem. 2006. - Vol. 28. - P. 170-176.

42. ElliottM. A., TefferiA. Thrombocythaemia and pregnancy// Best Pract. & Res. Clin. Haematol. — 2003. — Vol. 16, N 2. — P. 227—242.

43. Fabris F., Casonato A., Grazia del Ben M. et al. Abnormalities of von Willebrand factor in myeloproliferative disease: a relationship with bleeding diathesis. // Br J. Haematol. 1986-Vol 63, N 1- P 75-83.

44. Falanga A., Marchetti M., Vignoli A. V617 JAK-2 mutation in patients with essential thrombocythaemia: relation to platelet, granylocyte, and plasma hemostatic and inflammatory molecules // Exp. Hematology -2007.- Vol.35- N9 -P. 14761487.

45. Ferguson J., UelandK., Aronson W. Polycythemia rubra vera and pregnancy // Obstet. Gynecol. — 1983. — Vol. 62. — P. 16—20.

46. Griesshammer M. 9 Fertility, pregnancy and the management of myeloproliferative disorders // Baill. CI. Haematology 1998 - Vol. 11, №4- P 859874.

47. Griesshammer M. Pharmacotherapy of essential thrombocythaemia: economic considerations // M. Griesshammer, C. Langer // Expert. Opin. Pharmacother.2003.-Vol. 4. -№9-P. 1499-1505.

48. Griesshammer M., Grunewald M., Michiels J. Acquired trombophilia in pregnancy: Essential thrombocythemia // Semin. thrombosis and hemostasis 2003-Vol.29-P.205-212.

49. Griesshammer M., Struve S., Harrison C. Essential thrombocythemia polycythemia vera and pregnancy: the need for an observational study in Europe. // Semin. Thromb. Hemost. 2006 -Vol. 32- P 422-429.

50. Griesshammer M., Struve S., Harrison C. Management of Philadelphia negative chronic myeloproliferative disorders in pregnancy // Blood Rev.-.2008- Vol. 22- P 235- 245.

51. Harris R., Conrad F. Polycythemia vera in the childbearing age// Arch. Int. Med. — 1967. — Vol. 120. — P. 697—700.

52. Harrison C. Pregnancy and its management in the Philadelphia negative myeloproliferative diseases // Brit. J. Haematol. — 2005. — Vol. 129. — P. 293— 306.

53. Heartin E. Successful outcome of pregnancy in chronic myeloid leukemia treated with imatinib / E. Heartin, S. Walkinshaw, R. Clark // Leuk. Lymphoma -2004- Vol. 45, №6. -P 1307-1308.

54. Hochman A., Stein J. Polycythemia and pregnancy. Report of case// Obstet. Gynecol. — 1961. — Vol. 18. — P. 230—235.

55. Hoffman R., Prchal J., Samuelsan S. et al. Philadelphia chromosome -negative myeloproliferative disorders: biology and treatment.// Biol. Blood Marrow Transplant. 2007-Vol. 13- P 64-72.

56. Hui-Chi Hsu. Pathogenetic role of JAK2 V617F Mutation in chronic myeloproliferative disorders. //J. Clin. Med. Assoc.- 2007-Vol-70, №3- P 89-93.

57. Iwashita T., Fujitani M., Yamamoto Y. et al. Interferon-alfa treatment of essential thrombocythaemia during pregnancy.// Internal Medicine 2006- P 11611164.

58. Juarez S. Association of leukemia and pregnancy: clinical and obstetric aspects I S. Juarez, J.M. Cuadrado Pastor, J. Feliu, et al. // Am. J. Clin. Oncol. 1988. - Vol. 11,- №2.-P. 159-165.

59. Kessler C. Propensity for hemorrhage and thrombosis in chronic myeloproliferative disorders. // Semin. Hematol. 2004 -Vol. 41 (2 Suppl 3) P. 1014.

60. K1 assert R., Jong P., Wijermans P. Successful management of chronic myeloid leukaemia with leucapheresis during a twin pregnancy.// Netherlands J.Medicine -2007-Vol. 65, N.4- P 147-149.

61. KlinzingP, Markert UR, Liesaus K, Peiker G. Case report: successful pregnancy and delivery after myocardial infarction and essential thrombocythemia treated with clopidrogel.//Clin Exp Obstet Gynecol-2001-Vol.28 (4)-P.215-216.

62. Koh L., Kanagalingam D. Pregnancies in patients with chronic myeloid leukemia in the era of imatinib // Int. J. Hematol. 2006. - Vol. 84. - P.459-462.

63. Kumar A., Hale T., MockR. Transfer of interferon alfa into human breast milk. // J Hum Lact. 2000. - 16(3) - P.226-228.

64. Landolfi R., Cipriani M, Novarese L. Thrombosis and bleeding in polycythemia vera and essential thrombocythemia: pathogenetic mechanisms and prevention. // BestPract. Res. Clin. Haematol.- 2006- Vol.1, N 3- P-617-633.

65. Landolfi R., Marchioli R., Patrono C. Mechanisms of bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders// Tromb. Haemost.— 1997.— Vol.78, N 1.— P. 617—621.

66. LeoniP., Rupoli S., Lai G. et al. Platelet abnormalities in idiopathic myelofibrosis: functional, biochemical and immunomorphological correlations. // Haematol. — 1994. — Vol. 79. — P. 29—39.

67. Levine R., Wernig G. Role of JAK-STAT signaling in the pathogenesis of myeloproliferative disorders //Hematology -2006-Am. Soc. Hematol. P 233-239.

68. Lippert E., Boissinot M., Kralovics R et al. The JAK2-V617 mutation is frequently present at diagnosis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera.//Blood.-2006-Vol. 108-P. 1865-1867.

69. Martineiii P., Martineiii V., Agangi A. et al. Interferon alfa treatment for pregnant women affected by essential thrombocythemia: case reports and a review.//Am. J. Obstet, and Gynecol.- 2004-Vol. 191, P-2016-2120.

70. Meera V., Jijina F., Shrikande M. et al. Twin pregnancy in patient of chronic myeloid leukaemia on imatinib therapy // Leukemia Res. 2008-Vol. 32- P.- 16201622.

71. Mercer B., DrouinJ., Jolly E. et al. Primary thrombocythemia in pregnancy: a report of two cases// Am. J. Obstet. Gynecol.— 1988.— Vol.159, N 1.— P. 127—128.

72. Michiels J., Budde U., van der Planken M. et al. Acquired von Willebrand syndromes: clinical features, aetiology, pathophysiology, classification and management. // Best Pract Res Clin Haematol. 2001- Vol.14, N 2- P 401-436.

73. Morishita E., Saito M., Asakura H., et al. Increased levels of plasma trombomodulin in chronic myelogenous leukemia.// Am. J. Hematol.- 1992-Vol. 39, N 3 -P. 183-187.

74. Niittyvuopio R., Juvonen E., Kaaja R. et al. Pregnancy in essential thrombocythemia: experience with 40 pregnancies // Evr. J. Haematol.- 2004 Vol. 73 - P. 431-436.

75. Pata O., Tok C., Yazici G. et al. Polycythemia vera and pregnancy: a case report with the use of hydroxyurea in the first trimester // Am. J. Perinatol. — 2004. — Vol.21. —P. 135—137.

76. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythaemia .//Am. J. Med. -2004-Vol. 117- P.755-761.

77. Passamonti F., Randi M., Rumi E. et al. Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the Jak2 (V617F) mutation// Blood. 2007. - Vol.110, N.2. - P. 485-489.

78. Pentheroudakis G., Pavlidis N. Cancer and pregnancy: Poena magna, not anymore.// Eur.J. Cancer -2006-Vol. 42 P. 126-140.

79. Prosnit L., Farber L., Fisher J. et al. II Cancer. 1976. - Vol. 37. - P. 28262833.

80. Pye S., Cortes, Aidt P. et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome //Blood 2008- Vol. 111, N.12- P 5505- 5508.

81. Radaelli F., Colombi M., Maiolo A. Essential thrombocythemia in pregnancy: report of four cases // Haematologica. — 1994. — Vol. 79. — P. 360—363.

82. R. Al-Aqeedi, A.D. Al-Nabti. Drug-eluting stent implantation for acute myocardial infarction during pregnancy with use of Glycoprotein Ilb/IIIa inhibitor//J. inv. Cardiol. 2008.-Vol.5.-P. 146-149.

83. Randi M., Putti M., Scapin M., et al Pediatric patients with essential thrombocythaemia are mostly polyclonal and V617F JAK2 negative. // Blood-2006-Vol. 108-P 3600-3602.

84. Rizark T., Mega A., Legare R., et al. Management of hematological malignancies during pregnancy // Am. J. Haematol. -2009 -Vol.84-P 830-841.

85. Robinson S., BewleyS., Hunt B. et al. The management and outcome of 18 pregnancies in women with polycythemia vera// Haematologica.— 2005.— Vol. 90, N 11. —P. 1477—1483.

86. Ruch W., Klein R. Polycythaemia vera and pregnancy: Report of a case // Obstet. Gynecol. — 1964. — Vol. 23. — P. 107—111.

87. Ruggery M., TosettoA., Castaman G. et al. Pulmonary embolism after pregnancy in a patient with polycythemia vera// Am. J. Hematol.— 2001.— Vol. 67.—P. 216—217.

88. Russell M., Carpenter M., Akhtar M. et al. Imatinib mesylate and metabolite concentrations in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk // J. Perinat. 2007. - Vol.27. - P. 241-243.

89. Suppiah R., Kalaycio M. Successful outcome of pregnancy in patient with chronic myelogenous leukemia exposed to imatinib during the first trimester.// Leukemia & Lymphoma.- 2006- Vol. 47-N 6 P 1149-1150.

90. Schofer A. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders // Blood. — 1984,— Vol. 64, N 1.— P. 1—12.

91. SchaferA. Molecular basis of the diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential thrombocythaemia.// Blood. — 2006. — Vol.107— P. 4214-4222.

92. Shapira T., Pereg D., Lisher M. How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy // Bl. Rew. 2008. - P. 1-13.

93. SnethlageW., Ten Cate J. Thrombocythaemia and recurrent late abortions: normal outcome of pregnancies after antiaggregatory treatment. Case report // Brit. J. Obstet. Gynaecol. — 1986. — Vol. 93. — P. 386—388.

94. SpivakJ., Barosi G., TognoniG. et al. Chronic myeloproliferative disorders// Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2003. — P. 200—224.

95. Subtil D., Deruelle P., Trillot N. Preclinical phase of polycythemia vera in pregnancy // Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 98. — P. 945—947.

96. Surbone A., Peccatori F., Pavlidis N. et al. Cancer and pregnancy // Springer -Verlag Heidelberg, 2008. P. 254.

97. TarachJ., Nowicka-Tarach B., MatuszekB. et al. Erythromelalgia — a thrombotic complication in chronic myeloproliferative disordes // Med. Sci. Monit. — 2000. — Vol. 6, N 1. — P. 2004—2008.

98. Taylor U., BardequezA., Iglesias N. et al. Idiopathic myelofibrosis in pregnancy: a case report and review of the literature // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1992. —Vol. 167, N 1.— P. 8—9.

99. Yamaguchi K., Hisa M., Sakata M. et al. Periodic platletpheresis during pregnancy in a high-risk patient with essential thrombocythemia // J.Clin. Apheresis -2006-Vol.21-P. 256-259.

100. Vannucchi A., Pancrazzi A., Bogani C. et al. A quantitative JAK2 (V617F) mutation in myeloproliferative disorders by ARMS-PCR and capillary electrophoresis. // Leukemia 2006-Vol. 20- P 1055-1060.

101. Vannucchi A., Barbui T. Thrombocytosis and thrombosis //Hematoloy 2007-Am. Soc. Hematol. P. 363-370.

102. Vannucchi A., Guglielmeilli P., Tefferi A. Advances in understanding and management of myeloproliferative neoplasms. //CA Cancer J. Clin. -2009-Vol.59 P 171-191.

103. VantroyenB., Vanstraelen D. Management of essential thrombocythemia during pregnancy with aspirin, interferon alpha-2a and no treatment. A comparative analysis of the literature // Acta Haematol. — 2002. — Vol. 107, N 3. — P. 158— 169.

104. Wehmeier A., Fricke S., Scharf R. et al. A prospective study of haemostatic parameters in relation to the clinical course of myeloproliferative disorders. // Eur. J. Haematol. 1990 — Vol. 45, N4 - P 191-197.

105. Wehmeier A., Daum I., Jamin H. et al. Incidence and clinical risk factors for bleeding and thrombotic complications in myeloproliferative disorders. A retrospective analysis of 260 patients. //An. Hematol.-1991-Vol .63, N2, P.101-106.

106. Wolanskyj A., Lasho T., Shwager S. et al. JAK2 mutation in essential thrombocythemia: clinical association and long -term prognostic relevance. //Br. J. Haematol. 2005-Vol.l31 P 208-213.

107. Zetterberg E., Lundberg L., Palmblad J. Characterization of blood vessels in bone marrow from patients with chronic myeloid leukemia and polycythemia vera. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2004;-Vol. 64, N 7- P 641-647.

108. Zuazu J. Pregnancy outcome in hematologic malignancies // J. Zuazu, A. Julia, J. Sierra, et al. II Cancer. 1991. - Vol. 67, № 3. - P. 703-709.