Анализ генетических ассоциаций и структура наследственной предрасположенности клещевым инфекциям тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Напалкова, Оксана Васильевна

• Напалкова, Оксана Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Напалкова, Оксана Васильевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Клинико-эпидемиологические сведения о клещевых инфекциях у человека.

1.1.1. Клещевой энцефалит.

1.1.1.1. Этиология и эпидемиология клещевого энцефалита.

1.1.1.2. Клинические формы клещевого энцефалита.

1.1.1.3. Молекулярно-генетическая характеристика вируса клещевого энцефалита.

1.1.1.4. Современные представления о патогенезе клещевого энцефалита.

1.1.2. Иксодовые клещевые боррелиозы.

1.1.2.1. Этиология и эпидемиология иксодового клещевого боррелиоза.

1.1.2.2. Клинические формы иксодового клещевого боррелиоза.

1.1.2.3. Молекулярно-генетическая характеристика Borrelia burgdorferi sensu lato.

1.1.2.4. Патогенез иксодового клещевого борреллиоза.

1.1.3. Характеристика микст-патологии (сочетанные формы клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза).

1.2. Роль генетических факторов в подверженности клещевым инфекциям.

1.2.1. Генетическая и иммунная компонента чувствительности к инфекционным агентам на модельных объектах.

1.2.2. Роль генов иммунного ответа в подверженности клещевым инфекциям у человека.

1.3. Характеристика полиморфных вариантов отдельных геновкандидатов подверженности клещевым инфекциям у человека.

1.3.1. Ген макрофагального белка, ассоциированного с естественной резистентностью NRAMP1 (SLC11АТ).

1.3.2. Гены цитокинов.

Глава 2. Материал и методы

2.1. Характеристика обследованных групп.

2.1.1. Характеристика контрольной группы.

2.1.2. Характеристика групп больных клещевыми инфекциями.

2.2. Клинико-диагностические методы исследования.

2.3. Молекулярно-генетические методы анализа полиморфизма генов 73 2.3.1. Генетико-статистические методы.

Глава 3. Результаты и их обсуждение.

3.1. Распространенность аллельных вариантов генов NRAMP1, IL12B, IL1B, IL1RN в группах больных клещевыми инфекциями и в контрольной группе.

3.1.1. Распространенность аллельных вариантов изучаемых генов в контрольной группе.

3.1.2. Распространенность аллельных вариантов изучаемых генов у больных клещевыми инфекциями.

3.2. Анализ связи полиморфных вариантов генов NRAMP1, IL12B, IL1B,

IL1RN с клиническим фенотипом изучаемых заболеваний.

3.2.1. Анализ ассоциаций аллельных вариантов гена NRAMP1 с иксодовым клещевым боррелиозом, клещевым энцефалитом, микст-инфекцией.

3.2.1.1. Анализ неравновесия по сцеплению.

3.2.1.2. Анализ частот гаплотипов гена NRAMP1.

3.2.2. Ассоциация генов-цитокинов (IL12B; IL1B\ IL1RN) с клещевыми инфекциями.

3.3. Анализ гаметического неравновесия.

3.3.1. Анализ комбинаций генотипов.

3.4. Анализ ассоциации полиморфизмов генов NRAMP, IL12B, IL1B, IL1RN с различными формами, степенью тяжести клещевого энцефалита, иксодовых клещевых боррелиозов, микст-инфекции.

3.5. Анализ ассоциаций исследованных генов с количественными признаками клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза и микст-инфекции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ генетических ассоциаций и структура наследственной предрасположенности клещевым инфекциям»

В последней четверти XX и начале XXI веков в России возросло эпидемическое неблагополучие по природно-очаговым болезням [Злобин и др., 1996; Коренберг, 1996, 2006; Матущенко и др., 1998; Покровский, 2000; Лобзин и др., 2003]. В группе зоонозов наибольшую актуальность представляют клещевой энцефалит (КЭ), иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ) и их сочетанные формы, имеющие эпидемический характер распространения на территории более 40 субъектов Российской Федерации [Матущенко и др., 1998; Злобин, 2006]. Клещевые инфекции относятся к числу наиболее тяжелых заболеваний, требующих длительного лечения и многолетней реабилитации.

Томская область входит в число наиболее эндемичных территорий Западно-Сибирского региона по этим инфекциям [Жукова, 2003]. Для данного ареала, как и для большинства других эндемичных регионов, характерна сочетанность природных очагов клещевых инфекций: диких естественных и антропургиче-ских (сформировавшихся в связи с деятельностью людей). Паразитарные системы очагов клещевых инфекций (иксодового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита) включают одни и те же виды переносчиков - клещей рода Ixodes {Ixodus persulcatus (/. persulcatus); Ixodus ricinus (I. ricinus)). Эти системы в экологическом отношении имеют много общих черт, что в свою очередь, определяет большое сходство в эпидемиологии указанных этиологически принципиально различных инфекций. Кроме того, общность переносчиков создает предпосылки для возникновения микст-инфекций (МИ) [Коренберг, 1993; Лобзин, 2000].

Известно, что тяжесть протекания инфекционных заболеваний обусловлена сложным комплексом взаимодействия паразита и хозяина, при этом иммунный статус последнего играет столь же важную роль, что и тип микроба, вызвавшего заболевание. Современные молекулярно-генетические исследования показывают, что генетические факторы в значительной мере определяют восприимчивость организма к различным заболеваниям, в том числе инфекционным. Наличие в геноме человека совокупности генов, определяющих такую предрасположенность, обусловливает особенности защитного реагирования макроорганизма на инвазию патогенов [Пгшенов и др., 2003].

С точки зрения генетического анализа, большая часть заболеваний человека и признаков не следуют простому менделевскому принципу моногенного наследования, а являются результатом действия многих генетических факторов в сочетании с воздействиями среды и случайными причинами, то есть имеют мультифакториальную природу. К категории мультифакториальных признаков, помимо прочих, относится и наследственная составляющая чувствительности к инфекциям [Пузырев и др., 2005].

Одним из методов анализа роли генетических факторов в возникновении и развитии распространенных заболеваний является исследование ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов с заболеваниями. Этот метод основан на поиске популяционных корреляций в частотах аллелей. В классическом варианте -это сравнение частот генотипов больных индивидов со здоровыми, происходящих из одной популяции. Полиморфный вариант считается ассоциированным с болезнью, если его частота среди больных значимо выше, чем в контрольной выборке. В основе такой ассоциации маркера с болезнью могут лежать три причины. Во-первых, наличие ассоциации может свидетельствовать о том, что ассоциированный локус и есть ген или один из генов болезни. Во-вторых, причиной ассоциации может быть неравновесие по сцеплению между маркерным ло-кусом и локусом болезни. И, наконец, ассоциация может быть артефактом, возникшим вследствие подразделенности популяции [Пузырев, Степанов, 1997].

В настоящее время все большее внимание исследователей направлено на изучение генетических основ подверженности к инфекциям различной природы. До сих пор малоизученными остаются индивидуальные особенности иммуногенетического ответа макроорганизма-хозяина на возбудителей клещевых инфекций, а именно вируса клещевого энцефалита и спирохету - Borrelia burgdorferi sensu lato (В. burgdorferi s. /.). Таким образом, представляется актуальным изучение роли генов-кандидатов и их сочетаний в подверженности клещевому энцефалиту, иксодовому клещевому боррелиозу и микст-инфекции.

Цель исследования: Оценить роль аллельных вариантов генов в подверженности клещевым инфекциям (иксодовому клещевому боррелиозу, клещевому энцефалиту и их сочетанию) у жителей г. Томска.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность аллельных вариантов генов NRAMP1 (SLC11A1), IL12B, IL1B, IL1RN у больных клещевыми инфекциями.

2. Провести сравнительный анализ роли полиморфных вариантов изученных генов в подверженности клещевому энцефалиту, иксодовому клещевому боррелиозу и микст-инфекции.

3. Сравнить структуру гаметического неравновесия по аллельным вариантам исследуемых генов у больных клещевыми инфекциями и в контрольной группе.

4. Изучить распределение гаплотипов гена NRAMP1 в контрольной выборке и у больных клещевыми инфекциями.

5. Провести анализ связи полиморфных вариантов исследуемых генов с клиническим фенотипом и количественными признаками изучаемых заболеваний.

Научная новизна: Впервые изучена вовлеченность полиморфных вариантов генов-кандидатов {NRAMP1, IL12B, IL1B, IL1RN) в формирование предрасположенности иксодовому клещевому боррелиозу, клещевому энцефалиту, микст-инфекции у жителей г. Томска, ген NRAMP1 участвует в патогенезе клещевого энцефалита и микст-инфекции, а гены цитокины IL12B, IL1B ассоциированы с иксодовым клещевым боррелиозом, IL1RN - с клещевым энцефалитом, IL1RN— с микст-инфекцией.

Впервые изучены гаплотипы гена NRAMP1, образованные тремя полиморфизмами у больных клещевыми инфекциями. Показано, что гаплотип GAD является предрасполагающим в развитии клещевого энцефалита, а также - в подверженности иксодовому клещевому боррелиозу и микст-инфекции. Впервые проведено исследование взаимосвязи полиморфных вариантов генов NRAMP1, IL12B, IL1B, IL1RN с качественными и количественными признаками, патогенетически значимыми в развитии клещевых инфекций. Установлена ассоциация аллельного варианта D543N гена NRAMP1 с лихорадочной и стертой формами клещевого энцефалита, 1465-85G/A NRAMP1 - с эритемными и без-эритемными формами иксодового клещевого боррелиоза в группе больных микст-инфекцией, полиморфизм 1188А/С IL12B со степенью тяжести иксодового клещевого боррелиоза в группе пациентов с микст-патологией. Полиморфный вариант 469+14G/C NRAMP1 ассоциирован с моноцитопенией при иксодо-вом клещевом боррелиозе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные варианты гена NRAMP1 и генов интерлейкинов (IL12B, IL1B, IL1RN) ассоциированы с клещевыми инфекциями.

2. Гаплотип GAD гена NRAMP1, образованный тремя полиморфизмами (469+14G/C;1465-85G/A; D543N) является предрасполагающим к развитию клещевых инфекций (клещевому энцефалиту, иксодовому клещевому боррелиозу, микст-инфекции), гаплотип GGD обладает протективным значением в отношении клещевых инфекций.

3. Изменчивость генов NRAMP1, IL12B, IL1RN является одним из факторов формирования клинического полиморфизма эндофенотипов клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза и микст-инфекции, оказывая влияние на варьирование количественных и качественных, патогенетически значимых для заболеваний признаков.

Научно-практическая значимость:

Полученные данные об особенностях распределения частот аллелей и генотипов у больных клещевыми инфекциями дополняют фундаментальные сведения о генетической компоненте этих инфекций. Материалы работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе на медицинских факультетах ВУЗов.

С практической точки зрения сведения о вкладе полиморфных вариантов генов-кандидатов подверженности клещевому энцефалиту, иксодовому клещевому боррелиозу и микст-инфекции в изменчивость патогенетически значимых при этих заболеваниях признаков, а также в формирование клинического полиморфизма заболеваний могут быть учтены при организации профилактических мероприятий.

Апробация работы:

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на межлабораторных научных семинарах НИИ медицинской генетики СО РАМН (Томск, 2001, 2002), Второй Всероссийской школе по экологической генетике «Симбиогенетика и эволюция» (Санкт-Петербург, 2001), международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Новосибирск, 2004), II международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2005), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 3 в центральной печати.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Напалкова, Оксана Васильевна

выводы

1. Установлена значимость аллельных вариантов гена NRAMP1 в патогенезе клещевого энцефалита (полиморфные маркеры 469+14G/C; 1465-85G/A) и микст-инфекции (полиморфный вариант 469+14G/C). Не обнаружено связи полиморфизмов гена NRAMP1 с развитием иксодового клещевого боррелиоза. Показана вовлеченность генов цитокинов в патогенез иксодового клещевого боррелиоза (полиморфизмы 1188А/С гена IL12B; +3953А1/А2 гена IL1B), клещевого энцефалита (VNTR гена IL1RN); микст-инфекции (+3953А1/А2 гена IL1B).

2. В группах больных КИ, КЭ, МИ и контрольной в неравновесии по сцеплению находятся полиморфизмы (D543N и 1465-85G/A) гена NRAMP, а в группе больных ИКБ и контрольной - полиморфные варианты (469+14G/C и 1465-85G/A). В гаметическом неравновесии в контрольной выборке находятся полиморфизмы D543N гена NRAMP1 и VNTR гена IL1RN, у больных клещевым энцефалитом - полиморфизмы 1188А/С гена IL12B и +3953А1/А2 гена IL1B, в группе больных КИ -полиморфизмы 469+14G/C гена NRAMP1 и 1188А/С гена IL12B.

3. Выявлена ассоциация гаплотипов образованных тремя полиморфизмами (469+14G/C; 1465-85G/A; D543N) гена NRAMP1 с клещевыми инфекциями (р=0,01), клещевым энцефалитом (р=0,01) и микст-инфекцией (р=0,01). Гаплотип GAD, является предрасполагающим в развитии клещевых инфекций, а наиболее часто встречающийся гаплотип GGD во всех случаях демонстрирует протективный в отношении заболеваний эффект.

4. Комбинация генотипов 469+14GG и 1465-85GG гена NRAMP1 связана с низким риском подверженности ко всем изученным заболеваниям (клещевому энцефалиту, иксодовому клещевому боррелиозу и микст-инфекции). Для клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза выявлены разные комбинации генотипов, ассоциированные с повышенным риском развития данных заболеваний.

5. Аллельный вариант D543N гена NRAMP1 ассоциирован с лихорадочной и стертой формами клещевого энцефалита (р=0,039); полиморфизм 1465-85G/A гена NRAMP1 ассоциирован с эритемными и безэритем-ными формами ИКБ в группе больных микст-инфекцией (р=0,011), а полиморфный вариант 1188А/С гена IL12B — с легкой и средней степенью тяжести ИКБ в группе больных МИ (р=0,036).

6. Выявлены ассоциации генов-кандидатов с количественными патогенетически значимыми для заболеваний признаками: для ИКБ полиморфизм 469+14G/C гена NRAMP1 ассоциирован с моноцитопенией (р=0,030); VNTR гена IL1RN - с увеличенным количеством палочкоя-дерных нейтрофилов (р=0,034); 1188А/С гена IL12B - с уровнем лейкоцитов (р=0,050); D543N гена NRAMP1 с повышенным уровнем амилазы (р=0,002); для МИ полиморфизм 469+14G/C гена NRAMP1 ассоциирован с вариантным количеством лейкоцитов (р=0,039) и сегментоядер-ных нейтрофилов (р=0,033); 1188АА гена IL12B - с уровнем тимоловой пробы (р=0,027).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рамках настоящего исследования впервые осуществлен молекулярно-генетический анализ вовлеченности генов-кандидатов предрасположенности широко распространенным и социально значимым инфекционным заболеваниям, таким как клещевой энцефалит, иксодовый клещевой боррелиоз и микст-патология. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов исследуемых генов между здоровыми и больными клещевыми инфекциями позволил выявить ассоциацию полиморфных маркеров генов NRAMP1, IL12B, IL1B, IL1RN с подверженностью к трем изученным заболеваниям. Ранее, в работах других исследователей, установлена значимость этих генов в предрасположенность к ряду заболеваний, в том числе Анфщшщщша^приркщшных генов с клещевыми инфекциями установлены впервые. Кроме того, важно отметить различную направленность полученных ассоциаций генных маркеров с изученными заболеваниями. Так, было выявлено, что с риском подверженности клещевому энцефалиту ассоциированы полиморфные маркеры 469+14 G/C; 1465-85 G/A гена NRAMP1 и VNTR гена IL1RN; с иксодовым клещевым боррелиозом -полиморфизмы 1188А/С гена IL12B; +3953 А1/А2 гена IL1B; VNTR гена IL1RN; с микст-инфекцией - 469+14G/C гена NRAMP1; +3953 А1/А2 гена IL1B. Оценка роли гаплотипов гена NRAMP1 на риск подверженности клещевым инфекциям проводилась впервые. Гаплотип GAD значительно чаще встречался в группе больных по сравнению с контролем, а гаплотип GGD в этой же группе наблюдался реже. Проведенный анализ распределения частот гаплотипов в контрольной группе жителей г. Томска показал, что указанные варианты являются довольно частыми (16% и 65%, соответственно).

Анализ неравновесия по сцеплению выявил разнонаправленный характер сцепления в исследуемых группах. В группах больных КИ, КЭ и МИ показано, что в неравновесии по сцеплению, также как и в контрольной группе, находится пара полиморфизмов гена NRAMP1 (1465-85 G/A и D543N). В отличие от контроля не обнаружено неравновесия по сцеплению между другой парой полиморфизмов этого же гена (469+14G/C и 1465-85G/A) в указанных группах больных. А для больных иксодовым клещевым боррелиозом отмечено неравновесие по сцеплению между указанными полиморфными вариантами.

При анализе сочетаний генотипов были получены следующие данные: комбинация генотипов 469+14GG и 1465-85GG гена NRAMP1 демонстрирует протективный эффект в отношении как клещевого энцефалита, так и иксодо-вого клещевого боррелиоза и микст-инфекции. В тоже время выявлены разные комбинации генотипов, ассоциированные с повышенным риском подверженности данным заболеваниям.

Проведена также оценка роли этих полиморфизмов в формировании клинической картины заболеваний: проанализирована связь изученных генетических вариантов с клиническими формами и тяжестью течения КЭ, ИКБ и микст-инфекции. При сравнении распределений частот генотипов между группами больных стертой и лихорадочной форами КЭ получены результаты лишь по варианту D543N гена NRAMP1 (р=0,039), по другим полиморфизмам статистически значимых различий не показано. Анализ частот аллелей и генотипов по исследуемым генам в группах пациентов с различной степенью тяжести КЭ также не показал отличий. Анализ ассоциаций в группе больных ИКБ с наличием или отсутствием клинического маркера мигрирующей эритемы, а также групп, различающихся по степени тяжести заболевания, значимых отличий не показал. В то же время установлены значимые различия в отношении частот генотипов и аллелей по полиморфизму 1465-85G/A гена NRAMP1 у больных микст-инфекцией с эритемными и безэритемными формами ИКБ (р=0,011 и р=0,012, соответственно) и по полиморфизму 1188А/С гена IL12B в группе больных МИ при сравнении степеней тяжести ИКБ (р=0,036).

Исследованные полиморфные маркеры оказывают влияние на количественные признаки, значимые в патогенезе клещевых инфекций. Необходимо отметить некоторые особенности полученных результатов. Так, например, полиморфизм гена NRAMP1 469+14G/C оказался ассоциированным с моно-цитопенией, а аллельный вариант D543N этого же гена связан с повышенным уровнем амилазы при ИКБ, хотя отсутствовала связь указанного гена с «конечным» фенотипом - заболеванием. Полиморфный вариант VNTR гена IL1RN связан с увеличенным количеством палочкоядерных нейтрофилов при ИКБ.

В целом, полученные данные свидетельствуют о существенном вкладе полиморфизма генов NRAMP1, IL12B, IL1B, IL1RN в развитие КЭ, ИКБ и микст-инфекции, а также в формирование клинического фенотипа этих заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Напалкова, Оксана Васильевна, 2009 год

1. Абелев Г.И. Взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитета в защите организма от инфекции // Соросовский образовательный журнал. 1998. - № 2. - С. 53-58

2. Аксенович Т.И. Статистические методы генетического анализа признаков человека: Учеб. пособие // Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск. — 2001. 128 с.

3. Алексеев А.Н. Бактерии в борьбе с клещевы энцефалитом // Соровский образовательный журнал. — 1999. № 5. - С. 22-26.

4. Алексеев А.Н. Система клещ-возбудитель и ее эмерджентные свойства // СПб.: Зоол. Ин-т РАН, 1993. 30 с.

5. Алексеев А.Н., Дубинина Е.В. Организм переносчиков болезней — среда обитания множества патогенных микроорганизмов как пример функционирования сложной системы в меняющихся условиях среды // Российский биомедицинский журнал. — Т. 5.- № 12. С. 53-56.

6. Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Бабенко С.А. и др. Полиморфизм 1188 А/С гена IL12B у больных рассеянным склерозом в Томской области и возможности оценки эффективности иммуномодулирующей терапии // Рассеянный склероз. 2006. - Т. 3. - С. 130-135.

7. Аммосов А.Д. Клещевой энцефалит /Аммосов А.Д. Кольцово, 2000. -Электронный ресурс, режим доступа: http://www.vectorbest.ru/brosh/tick born.htm.

8. Ананьева Л.П. Лайм-боррелиоз, или иксодовые клещевые боррелиозы. Этиология, клиника, диагностика // Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни. — М.: Медицина, 1997. С. 344-352.

9. Ананьева Л.П. Лайм боррелиоз, или иксодовые клещевые боррелиозы. I часть: этиология, клиника, диагностика // Инфекции и антимикробная терапия. - 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 42-45.

10. Ананьева Л.П. Иксодовые клещевые боррелиозы (Лаймская болезнь). Экология, клиническая картина и этиология // Терапевтический архив. 2000. - № 5. - С 72-78.

11. Бабенко С.А. Роль аллельных вариантов генов иммунного ответа в развитии рассеянного склероза // Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 2008.-23 с.

12. Бабич Г.Н., Белопасов В.В. Маркеры проницаемости гематоэнцефали-ческого барьера при нейроинфекциях // Нейроиммунология. — 2003. -№1.- С 51-56.

13. Барскова В.Г., Ананьева Л.П., Федоров Е.С. и др. Возраст и течение Лаймской болезни // Терапевтический архив. 2000. - № 11. — С 30-33.

14. Бархаш А.В., Сивкова Е.П., Кобзев В.Ф. и др. Связь полиморфизмов генов OAS3 и PRK с восприимчивостью человека к флавовирусным заболеваниям // Медицинская генетика. 2005. - Т. 4, № 4. - С. 155-156.

15. Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. Эпидемиология. М.: Медицина, 1989. - С. -313.

16. Беляков В.Д., Семененко Т.А., Шрага М.Х. Введение в эпидемиологию инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. М.: Медицина, 2001.-264 с.

17. Бессонова Е.Н., Лесняк О. М., Подымова С. Д. и др. Клиническая характеристика и факторы поражения печени при Лайм-боррелиозе // Клиническая медицина. — 2000. № 4. — С 36-40.

18. Букринская А.Г., Жданов В.М. Молекулярные основы патогенности вирусов. Москва. - 1991. - 256 с.

19. Быстрицкий Л.Д., Ильченко Т.Э. Анализ заболеваемости клещевым энцефалитом в Томской области. Экономическая оценка профилактики и диагностики клещевого энцефалита // Сибирский мед. журнал. Т. 19. -№2.-С. 31-34.

20. Вейер Б. Анализ генетических данных. М.: Мир, 1995. - 400 с.

21. Верета Л. Я. Иммунология клещевого энцефалита по материалам экспериментальных и клинико-эпидемиологических исследований в очагах Приамурья: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1969. - 31 с.

22. Гланц С. Медико-биологическая статистика//Пер. с англ. М.: Практика, 1998.-459 с.

23. Гольдберг Е. Д. Справочник по гематологии с атласом микрофотограмм. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1989. - 468 с.

24. Громова А. Ю., Симбирцев А.С. Полиморфизм генов семейства IL1 человека // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - № 5. - С. 3 -12.

25. Давиденков С.Н. Клинические особенности атипической формы клещевого энцефалита // Клинич. медицина. 1952. - № 2. - С. 19-24.

26. Деконенко Е. П. Клинико-эпидемиологические особенности Лайм-боррелиоза // Врач. 2004. - № 2. - С. 24-28.

27. Жукова Н. Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита в Томской области за 50 лет: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск. - 1996. 43 с.

28. Жукова Н.Г. Клещевой энцефалит (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика) // Методическое пособие. -Томск.-1999.-52 с.

29. Жукова Н.Г. Клещевые нейроинфекции в Томской области // Дисс. док. мед. наук. Томск. - 2003. - 417 с.

30. Жукова Н.Г., Гребенюк О.В. Диагностическая значимость иммунологических показателей в процессе лечения некоторых нейроинфекцион-ных заболеваний // Методическое пособие. 2000. - 22 с.

31. Жукова Н.Г., Команденко Н.И., Подоплекина JI.E. Клещевой энцефалит в Томской области (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика, лечение). Томск: STT, 2002. - 256 с.

32. Зима А.П. Система цитокинов и их рецепторов при хронических вирусных инфекциях: молекулярные механизмы дизрегуляции Автореф. дисс. . док. мед. наук. -Томск, 2008. 43 с.

33. Злобин В.И., Горин О.З. Клещевой энцефалит: Этиология. Эпидемиология и профилактика в Сибири. Новосибирск: Наука. Сибирская издательская фирма РАН. - 1996. - 177 с.

34. Злобин В.И. Эпидемиологическая обстановка и проблемы борьбы с клещевым энцефалитом в Российской Федерации // Бюллетень сибирской медицины. 2006. - Т 5. - Приложение 1. - С. 16-23

35. Иванов К. С. , Антонов B.C., Саламатов В. И. и др. Об особенностях клинической диагностики и лечения клещевого боррелиоза (Болезни Лайма) // Военно-медицинский журнал. 1998. - № 8. - С. 40-43.

36. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит // Руководство для врачей. -Новосибирск, Государственная медицинская академия МЗ РФ. 2001. -360 с.

37. Имангулова М.М., Бикмаева А. Р., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм кластера гена интерлейкина 1 у больных туберкулезом легких // Цито-кины и воспаление, 2005. Т 4. - №1. - С. 36-41.

38. Имангулова М.М., Бикмаева А. Р., Хуснутдинова Э. К. Исследование полиморфных локусов D543N и 3' -UTR гена NRAMP1 у больных ин-фильтративным туберкулезом легких в Баркошстане // Мед. генетика. — 2004. Т.4. - № 8. - С. 376-379.

39. Исачкова JI.M., Плехова Н.Г. К развитию представлений об инфекционной резистентности // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002.-№ 1.-С11-15.

40. Кветкова Э.А. Вирусологические и иммунологические аспекты патогенеза клещевого энцефалита// Дисс. докт. JL, 1984. 417 с.

41. Кетлинский С.А. Роль Т- хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. - № 2. — С. 77-79.

42. Конев В.П., Кветкова Э.А. Морфогенез и патоморфоз клещевого энцефалита / Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами // Тезисы докладов межд. научной конф. Иркутск, 1996.-С. 103-104.

43. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. СО РАМН, Новосибирск. - 1999. - 250 с.

44. Коненков В.И., Смольникова М.В. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов // Медицинская иммунология. 2003. - Т.5. - № 1-2. С. 11-28.

45. Коренберг Э.И. Изучение и профилактика микст-инфекций, передающихся иксодовыми клещами // Вестн. РАМН. 2001. - № 11. - С. 41-45.

46. Коренберг Э.И., Горелова Н.Б., Постик Д. и др., Резервуарные хозяева и переносчики боррелий возбудителей иксодовых клещевых борре-лиозов в России// Журн. микробиол. - 1997. - № 6. - С. 36-38.

47. Куфко И.Т., Мельников В.Г., Андреева З.И. и др. Сравнительное изучение результатов серологической диагностики Лайм-боррелиоза в непрямой иммунофлюоресценции и иммуноферментном анализе // Клиническая диагностика. 1999. - №3. - С 34-37.

48. Лайковская Е.Э., Лесняк О.М., Волкова Л.И. и др. Микст-инфекция Лайм-боррелиоза и клещевого энцефалита // Проблемы клещевых боррелиозов / Под ред. Э.И. Коренберг. М.: Центр по боррелиозам ГК сан.-зап. Надзора РФ, 1993. - С. 93-98.

49. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Наука, 1990. - 300 с.

50. Леонова Г.Н., Борисовец Е.Н. Эпидемиологические проявления природной очаговости клещевого энцефалита на территории Приморского края // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 1991. - №3. — С. 7-10.

51. Левкович Е.Н., Погодина В.В., Засухина Г.Д. и др. Вирусы комплекса клещевого энцефалита. Л.: Медицина, 1967. - 245 с.

52. Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов С.С. Лайм боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы). - СП-б: «Издательство Фолиант». - 2000. - 160 с.

53. Ляпустин В.Н., Свиткин Ю.В., Ляшкевич В.А. Синтез вирусспецифи-ческих белков в клетках почки эмбриона свиньи, зараженных вирусом клещевого энцефалита // Acta virol. 1980. - Т. 24. - № 5. - С. 305 -310.

54. Малиновская В.В., Волегова Г.М., Устинова О.Ю. и др. Система интерферона при остром клещевом энцефалите и влияние на динамику клинико-лабораторных показателей различных методов интерфероно-терапии // Вопросы вирусологии. 1995. - № 5. - С. 234-238.

55. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. - 480 с.

56. Наследникова И.О., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. и др. Дисбаланс иммунорегуляторных Thl- и ТЪ2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях. 2007. - Мед. Иммунология. - Т. 9. - №1. - С. 53-60.

57. Насонов E.JI. Интерлейкин 1 и его роль в патологии человека // Тер. архив. 1987. - №12. - С. 112-115.

58. Наумов P.J1. Клещевой энцефалит и болезнь Лайма: Эпизоотические параллели и мониторинг // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 1992. -№ 2. - С. 20-25.

59. Панов А. Г. Клещевой энцефалит. Л., 1956. - 283 с.

60. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина. - 1987. - С. 223.

61. Плехова Н.Г., Сомова Л.М., Крылова Н.В. и др. Инфицирование макрофагов вирусом клещевого энцефалита // Вопр. Вирусологии. 2008. -Т. 53.-№2.-С. 32-37.

62. Погодина В.В. Экспериментальное изучение клещевого энцефалита при алиментарном заражении. Сообщение I. Динамика распределения вируса в организме белых мышей, зараженных энтерально // Вопр. Вирусологии. 1960. - № 3. - С.272-279.

63. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.Л. Хронический клещевой энцефалит. Этиология, иммунология, патогенез. — Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1986. 232 с.

64. Пименов Е.В., Тотолян А.А., Бывалов А.А. и др. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний // Вестник РАМН. -2003. -№ 6. -С. 3-9.

65. Пирогова Н.П., Карпова М.Р., Новицкий В.В. и др. Избранные вопросы состояния клеточных факторов резистентности при клещевых природ-но-очаговых микст-инфекциях // Бюллетень сибирской медицины. — 2006. Приложение 1. - Т. 5. - С. 144-150.

66. Пирогова Н.П., Новицкий В.В., Бабаева Л.В. и др. Характеристика ней-трофильного моноцитарного паттернов периферической крови при ик-содовом клещевом боррелиозе // Бюллетень СО РАМН. 2003. - №1. -Т. 107.-С 61-64.

67. Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: оценка ситуации // РМЖ. 2000. - Т. 8. - № 17. - С. 27-32.

68. Поташов Д. А., Шустов А. В., Леонтьева С. А., Леганова Н. М. Клиническое наблюдение поражения сердца при Лайм-боррелиозе // Сибирский медицинский журнал. — 2001. № 2. - С. 63-64.

69. Проблемы клещевых боррелиозов/ под ред. проф. Э.И. Коренберга. -М., Б.И., 1993.- 184 с.

70. Пузырев В. П. // Генетика человека и патология. — Томск, 2000. Вып. 5.-С. 7-15.

71. Ратникова Л.И., Тер-Багдасарян Л.В., Миронов И.Л. Современные представления о патогенезе клещевого энцефалита // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002. № 5. — С. 41-46.

72. Рудко А.А. Аллельные варианты генов подверженности к туберкулезу у тувинцев. Дисс. канд. мед. наук. Томск, 2004. - 123 с.

73. Рычков А.А. Структурные элементы инвазии вируса клещевого энцефалита в лимфоидных органах: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Челябинск, 1992.-18 с.

74. Сеитова Г.Н. Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической об-структивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири: Дис. канд. мед. наук. Томск, 2004.- 164 с.

75. Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3. - № 3. - С. 389-396.

76. Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. Роль альтернативного сплайсинга генов цитокинов в формировании полиморфной структуры цито-киновой сети // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3. - № 3. - С. 389-400.

77. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных сил организма // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1. № 1. — С. 9-16.

78. Симакова А.И., Мандракова Е.В. И др. Цитокиновый профиль у больных с иксодовым клещевым боррелиозом // Цитокины и воспаление — 2004. Т.З. - № 4. - С. 21-24.

79. Скрипникова И.А., Ананьева Л.П., Барскова В.Г. Результаты клинико-серологического обследования 60 пациентов с Лаймской болезнью // Терап. архив. 1992. - Т. 64. - № 5. - С. 93-98.

80. Смольникова М.В., Коненков В.И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека // Медицинская иммунология. — 2001. — Т. 3. № 3. — С. 379-389.

81. Смородинцев А.А., Дубов А.В. Клещевой энцефалит и его вакцино-профилактика. — Л.: Медицина, 1986.-232с.

82. Стронин О.В., Епачинцев А.А., Гольцова Н.А. и др. Изучение возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов на территории Томской области // Сибирский медицинский журнал. — 2004. Т 19. - № 3. - С. 72-74.

83. Ткачёв С. Е., Митрофанова Е.Э., Максимова Т.Г. и др. Сравнительный анализ защитного эффекта ДНК-вакцин с различными генами вируса клещевого энцефалита // Иммунология. — 2000. № 3. — С. 26-29.

84. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. В 2-х томах -Спб.: Наука, 2000.

85. Фёдоров Е.С., Барскова В.Г., Ананьева Л. П. и др. Механизмы регуляции воспаления и иммунитета в патогенезе болезни Лайма // Клиническая медицина. 1999. - № 6. - С 14-19.

86. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х томах. Т. 1.: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 312 с.

87. Фрейдин М.Б., Рудко А.А., Колоколова О.В., Ондар Э.А., Стрелис А.К., Пузырев В.П. Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты подверженности к туберкулезу у тувинцев и русских // Молекулярная биология. 2006. - Т. 40. - №2. - С. 252-262.

88. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфек-ционной защите организма // Соровский образовательный журнал. — 1996.-№7.-С. 19-25.

89. Черницина JI.O. Прогнозирование предрасположенности и резистентности к заболеванию КЭ, формы и варианты его течения: Методические рекомендации. — Новосибирск, 1993. 41 с.

90. Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит. — JL: Медицина, 1980. — 256 с.

91. Ющук Н.Д. Венгеров Ю.Я. // Лекции по инфекционным болезням. — Москва. 1999. - С. 205-219.

92. Abel L., Sanchez F.O., Oberti J. et al. Susceptibility to leprosy is linked to the human NRAMP1 gene // J. Infect. Dis. 1998. - V. 177. - P. 133-145.

93. Abel L., Sanchez F.O., Oberti J. et al. Susceptibility to leprosy is linked to the human NRAMP1 gene // J. Infect. Dis. 1998. - V. 177. P. 133-145.

94. Albrecht P. Pathogenesis of Experimental Infection with Tick-borne Encephalitis Virus // Biology of Viruses of the Tick-borne Encephalitis Complex., praha. 1962. - P. 247-254.

95. Alcais A., Sanchez F.O., Thuc N.V. et al. Granulomatous reaction to intradermal injection of lepromin (Mitsuda reaction) is linked to the human NRAMP1 gene in Vietnamese leprosy sibships // J. Infect. Dis. 2000. -V. 181.-P. 302-308.

96. Alvarado-Navarro A., Montoya-Buelna M., Munoz-Valle J.F. et al. The 3'UTR 1188 A/C polymorphism in the interleukin-12p40 gene (.IL-12B) is associated with lepromatous leprosy in the west of Mexico // Immunology Letters. -2008. V. 118.-P. 148-151.

97. Anguita J., Barthold S.W., Samanta S. et al. Selective anti-inflammatory action of interleukin-11 in murine lyme disease: arthritis decreases while carditis persists // J. Infect. Dis. 1999. - V. 179. - № 3. - P. 734-737.

98. Asbrink E., Hovmark В., Hederstedt B. The spirochetal etiology of acrodermatitis chronica atrophicans Herxheimer // Acta Dermatol. Venerol. -1984. -№64.-P. 506-512.

99. Baranton G., Ras N.M., Postic D. Molecular epidemiology of the aetio-logical agents of Lyme borreliosis // Wien. Klin. Wocheschr. 1998. - V. 110.-№24.-P. 850-855.

100. Barbour A.G., Hayes S.F. Biology of Borrelia species // Microbiol. Rev. -1986.-V. 50.-P. 381-400.

101. Barthold S.W., Sidman C.L. Smith A.L. Lyme borreliosis in genetically resistant and susceptible mice with severe combined immunodeficiency // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1992. -V. 47. - № 5. - P. 605-613.

102. Barton C.H., Biggs Т.Е., Bowen H. et al. Nrampl: a link between intracellular iron transport and innate resistance to intracellular patogenes // J. Leukoc. Biologi. 2003. - V. 66. - № 5. - P. 757-762.

103. Beek G., Benach J.L., Habicht G.S. Isolation of interleukin-1 from joint fluids of patients with Lyme disease // J. Rheum. 1989. - V. 16. - P. 800.

104. Bellamy R, Hill A.V.S. Genetic susceptibility to micobacteria and other infections patogenes in human // Current Opinion in Immunol. 1998. - № 10.-P. 483-487.

105. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T. et al. Variations in the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans // N. Engl. J. Med. -1998. Vol. 338. - № 10. - P. 640-644.

106. Belperron A.A. The IX international conference on Lyme borreliosis and other tick-borne diseases, New York; 2002.

107. Blackwell J.M., Searle S., Goswani Т., Miller E.N. Understanding the multiple functions of Nrampl. Microbes Infect. 2000. - V. 2. - P. 317-321.

108. Bogdan C., Vodovotz Y., Nathan C. Macrophage deactivation by inter-leukin 10// J. Exp. Med.- 1991.- V. 174.-P. 1549-1555.

109. Bredley D.J. Genetic control of natural resistance to Leishmania donovani // Nature. 1974. - V. 250. - P. 353-354.

110. Bredley D.J. Regulation of leishmania populationwithin the host II. Genetic control of acute susceptibility of mice to Leishmania donovani infection // Clin. Exp. Immunol. 1977. - Vol. 30. - P. 130-140.

111. Brown C.R., Reiner S.L. Experimental Lyme arthritis in the absence of in-terleukin-4 or gamma interferon // Infection and Immunity. 1999. - V. 67.-№7.-P. 3329-3333.

112. Brown C.R., Reiner S.L. Development of lyme arthritis in mice deficient in inducible nitric oxide synthase // J. Infect. Dis. 1999. - V. 179. - № 6. -P. 1573-1576.

113. Brown C.R., Reiner S. Genetic control of experimental Lyme arthritis in the absence of specific immunity // Infection and Immunity. 1999. — V. 67.-№4.-P. 1967-1973.

114. Brown J.P., Zachary J.F., Teuscher C. at al. Dual role of Interleukin-10 in murine Lyme diseases: regulation of arthritis severity and host defense // Infection and Immunity. 1999. - V. 67. № 10. - P. 5142-5150.

115. Cellier M., Govoni G., Vidal S. et al. Human natural resistance-associated macrophage protein: cDNA cloning, chromosomal mapping, genomic organization, and tissue-specific expression // J Exp Med. 1994. - V. 180. -№5.-P. 1741-1752.

116. Cellier M.F.M. , Bergevin I., Boyer E. et al. Polyphyletic origins of bacterial Nramp transporters // Trends in Genetics. 2001. - V. 17. - № 7. - P. 365-370.

117. Cervino A.C.L., Lakiss S., Sow O. et al. Allelic assotiation between the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in Guinea-Conakry // Ann. Hum. Genet. 2000. -V. 64. - P. 507-512.

118. Chensue S.W. Molecular machinations: chemokine signals in host-pathogen interactions // Clinical microbiology reviews. 2001. - V.14. -№4.-P. 821-835.

119. Cornstock L.E., Thomas D.D. Penetration of endothelial cell monolayers by Borrelia burgdorferi // Infect. Immun. 1989. - V. 57. - P. 1626-1628.

120. Dubaniewicz A., Jamieson S.E., Dubaniewicz-Wybieralska M. et al. Association between SLC11A1 (formerly NRAMP 1) and the risk of sarcoidosis in Poland // Europ. J. Hum. Genet. 2005. - V. 13. - P. 829-834.

121. Fikrig E., Telford III Sam R., Wallich R. at al. Vaccination against Lyme diseases caused by diverse Borrelia burgdorferi //J. Exp. Med. 1995. -V. 181.-P. 215-221.

122. Forbes J.R. Gros P. Iron, manganese, and cobalt transport by Nramp 1 (Slcllal) and Nramp2 (Slclla2) expressed at the plasma membrane // Blood.-2003.-V. 102. -№ 5.-P. 1884-1892.

123. Fortier A., Min-Oo G., Forbes J., Lam-Yuk-Tseung S., Gros P. Single gene effects in mouse models of host: pathogen interactions //J. Leukoc. Biol. -2005.-V. 77.-P. 868-877.

124. Fraser С. M, Casjens S., Huang W. M. et al. Genomic sequence of a Lyme disease spirochaete, Borrelia burgdorferi. Nature. - 1997. - 390. - № 11. -P. 580-586.

125. Garcio-Monco J.C., Villar B.F., Alen J.D.C. et al. Borrelia burgdorferi in the central nervous system: experimental and clinical evidence for early invasion // J. Infect. Dis. 1990. - V. 161. - P. 1187-1193.

126. Glass W.G, Lim J.K, Cholera R. et al. Chemokine receptor CCR5 promotes leukocyte trafficking to the brain and survival in West Nile virus infection // J. Exp. Med. 2005. - V. 202. - P. 1087-1098.

127. Glass W.G., McDermott D.H., Lim J.K. et al. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection // J. Exp. Med. — 2006. V. 203.-P. 35-40.

128. Goswami Т., Bhattacharjee A., Babal P. et al. Natural-resistance-associated macrophage protein 1 is an H+/bivalent cation antiporter // Bio-chem. J. -2001.-V. 354.-P. 511-519.

129. Govoni G., Cross P. Macrophage NRAMP1 and its role in resistance to microbal infections // Inflamm. Res. 1998. - V. 47. - № 7. - P. 277-284.

130. Gros P. Scamene E., Forget A. Genetic control of natural resistance to Mycobacterium bovis (BCG) in mice // J. Immunol. 1981. - V. 127. - P. 2417-2421.

131. Gross D.M., Huber B.T. Cellular and molecular aspects of Lyme arthritis // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 2000. - V. 57. - P. 1562-1569.

132. Gruenheid S., Gros P. Genetic susceptibility to intracellular infections: NRAMP1, macrophage function and divalent cations transport // Current Opinion in Immunology. 2000. - № 3. - P. 43-48.

133. Gubler U., Chua A.O., Schoenhaut D.S. et al. Coexpression of two distinct genes is required to generate secreted bioactive cytotoxic lymphocyte maturation factor // Proc. Nat. Acad. Sci. 1991. - V. 88. - P. 4143-4147.

134. Hall M.A., McGlinn E., Coakley G. et al. Genetic polymorphism of IL12 p40 gene in immune-mediated disease // Genes and Immunity. 2000. -V.l. - P. 219-224.

135. Heinz F., Kunz C. Characterization of tick-borne encephalitis virus and immunogenicity of its surface components in mice // Acta Virol. — 1976. -V. 21.-P. 308-316.

136. Hill V.S. The immunogenetics of human infectious diseases // Ann. Rev. Immunol. 1998. - V. 16. - P. 593-617.

137. Hofmeister A., Neibergs H.L., Pokorny R.M. et al. The natural resistance-associated macrophage protein gene is associated with Crohn's disease // Surgery. 1997. - V. 122. - P. 173-178.

138. Jouanguy E., Altare F., Lamhamedi S. et al. Interferon-gamma—receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Gue'rin infection // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 335. - P. 1956-1959.

139. Jiang W. Bonnert T.P., Venugopal K. A single chain antibody fragment expressed in bacteria neutralizes tick-borne flaviviruses // Virology. -1994. -№ l.-P. 21-28.

140. Kamradt T. Lyme disease and current aspects of immunization // Arthritis Res.-2002-V. 4.-P. 20-29.

141. Lam-Yuk-Tseung S., Gros P. Genetic control of susceptibility to bacterial infections in mouse models // Cellular Microbiology. 2003. - V. 5. — № 5. - P. 229-239.

142. Liu J., Fujiwara m., Buu N.T. et al. Identification of polymorphisms and sequence vatiants in the human homologue of the mouse Natural resistance-associated macrophage protein Gene // Am. J. Hum. Genet. 1995. -V. 56.-P. 845-853.

143. Marquet S., Sanchez F.O., Arias M. et al. Variants of the human NRAMP 1 gene and altered human immunodeficiency virus infection susceptibility // Journal of Infectious Diseases. 1999. - V. 180. - P. 1521-1525.

144. Matyniak J.E., Reiner S.L. T-helper phenotype an genetic susceptibility in experimental lyme disease // J. Exp. Med. 1995. - V. 181. - № 3. - P. 1251-1254.

145. McDermid J.M., Prentice A.M. Iron and infection: effects of host iron status and the iron-regulatory genes haptoglobin and NRAMP 1 (SLC11A1) on host-pathogen interactions in tuberculosis and HIV // Clinical Science. 2006. - V. 110. - P. 503-524.

146. McKusick V.A. On-line Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimor and London: J. Hopkins Univer. Электронный адрес: http://www3 .ncbi.nlm.nih.gov/omim.

147. McNicholl J.M., Cuenco K.T. Host genes and infections diseases. HIV, other pathogens and a public health perspective // Am. J. Prev. Med. -1999. V. 16. - № 2. - P. 141-154.

148. McNicholl J. Host genes and infections diseases // Journal of Infectious Diseases 1998. -V. 4 - № 3. -P. 677-678.

149. Moore K.W., Malefyt R.de W., Coffinan R.L. at al. Interleukin-10 and the Interleukin-10 receptor // Annu. Rev. Immunnol. 2001. - V. 19. - P. 683765.

150. Morahan G., Huang D., Ymer S.I. et al. Linkage disequilibrium of a type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele // Nat Genet. -2001.-V. 27.-P. 218-221.

151. Mueller Т., Mas-Marques A., Sarrazin C. et al. Influence of interleukin 12B (IL12B) polymorphisms on spontaneous and treatment-induced recovery from hepatitis С virus infection // J. Hepatol. 2004. - V. 41. - P. 652658.

152. Nadelman R.B. , Wormser G.P. Lyme borreliosis // Lancet. — 1998. V. 352.-P. 557-565.

153. Nei M. Molecular evolutionary genetics. New York: Columbia Univer sity Press, 1987.-580 p.

154. Nelson N. Metal ion transporters and homeostasis // EMBO J. 1999. -V. 18.-P. 4361-4371.

155. Newport M.J., Huxley C.M., Huston S. et al. A mutation in the interferon-gamma receptor gene and susceptibility to mycobacterial infections in man //N. Engl. J. Med. 1996. -V. 335. - P. 1941-1949.

156. Oschmann E.P., Kraiczy P. Lyme Borreliosis and Tick-Borne Encephalitis // Bremen, Germany. 1999. - 144 p.

157. Ottenhoff T.H.M., Verreck F.A.W., Lichtenauer-Kaligis E.G.R. et al. Genetics, cytokines and human infectious disease: lesson from weakly pathogenie mycobacteria and salmonellae // Nature genetics. — 2002. V. 32. -P. 97-105.

158. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. 1993. -V. 26. - № 6. - P. 1189-1192.

159. Picard C., Fieschi C., Altare F. et al. Inherited interleukin-12 deficiency: IL12B genotype and clinical phenotype of 13 patients from six kindreds // Am. J. Hum. Genet. 2002. - V. 70. - P. 336-348.

160. Pfister H.W., Wilske В., Weber K. Lyme borreliosis: basic science and clinical aspects //Lancet. 1994. -V. 343. - P. 1013-1016.

161. Piacentino J.D., Schwartz B.S. Occupational risk of Lyme disease: an epidemiological review // Occup. Environ. Med. 2002. - V. 59. - P. 75-84.

162. Plant J., Glynn A.A. Genetics of resistance to infection with Salmonella typhimutium in mice // J. Infect. Dis. V. 133. - P. 72-78.

163. Posey J.E., Gherardini F.C. Lack of a role for iron in the Lyme disease pathogen// Science. -2000. V. 288. - P. 1651-1653.

164. Potter M.R., Rittling S.R., Denhardt D.T. et al. Role of Osteopontin in murine Lyme arthritis and host defense against Borrelia burgdorferi. -2002-V. 70. № 3. - P. 1372-1381.

165. Rodriguez M.R., Gonzalez-Escribano M.F., Aguilar F. et al. Assotiation of Nrampl promoter gene polymorphism with the susceptibility and radiological severity of rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. 2002. - V. 59. -№ 4.-P. 311-315.

166. Randolph A.G. Lange C., Silverman E.K. et al. The IL12 В gene is associated with asthma // Am. J. Genet. 2004. - V. 75. - P. 709-715.

167. Ryu S., Park Y.K., Bai G.H. et al. 34JTR polymorphisms in the NRAMP1 gene are assotiated with susceptibility to tuberculosis in Koreans // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2000. - № 4. - V. 6. - P. 577-580.

168. Ruef C. Lyme disease and host defense // Infection. 2001. - № 2. - P. 57-58.

169. Skamene E., Gros P., Forget A. et al. Regulation of resistance to leprosy by chromosome 1 locus in the mouse // Immunogenetics. — 1984. — V. 19. — P. 117-120.

170. Searle S., Blackwell J.M. Evidence for a functional repeat polymorphism in the promoter of the human NRAMP 1 gene that correlates with autoimmune versus infectious disease susceptibility I I J. Med. Gen. 1999. — V. 36.-P. 295-299.

171. Searle S., Bright N.A., Roach I.A. et el. Localisation of Nrampl in macrophages: modulation with activation and infection // Journal of Cell Science. 1998. - V. 111. - P. 2855-2866.

172. Seegers D., Zwiers A., Strober W. et al. A TaqI polymorphism in the 3' UTR of the IL-12p40 gene correlates with increased IL-12 secretion // Genes and immunity. 2002. - № 3 . - P. 419-423.

173. Shaw M.A., Clayton D., Atkinson S.E. et al. Linkage of rheumatoid arthritis to the candidate gene NRAMP 1 on 2q35 // J. Med. Genet. 1996. - V. 33.-P. 672-677.

174. Silvia O.J., Shellam G.R., Urosevic N. Innate resistence to flavivirus infection in mice controlled by Flv is nitric oxide-independent // Journal of General Virologi. 2001. - V. 82. - P 603-607.

175. Singal D.P., Li J., Zhu Y., Zhang Y. NRAMP1 gene polymorphisms in patients with rheumatoid arthritis // Tissue Antigen. 2000. - № 1. - V. 55. -P. 44-47.

176. Stanilova S., Miteva L. Taq-I polymorphism in 3'UTR of IL-12B and as-sotiation with IL-12p40 production from human PBMC // Genes Immun. 2005.-V. 6. — P.364-366.

177. Steere A.C. Lyme disease: a growing threat to urban populations // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - № 91. - P. 2378-2383.

178. Steere A.C., Dwyer E., Winchester R. Assotiation of chronic Lyme arthritis with HLA-DR4 and HLA-DR2 alleles // N. Engl. J. Med.- 1990. №. 4.-V.-323.- P. 219-223.

179. Steere A.C., Coburn J., Glickstein L. The emergence of Lyme disease // The Journal of Clinical Inestigation. 2004. - V. 113. - № 8. - P. 10931101.

180. Steere A.C. Lyme disease // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 345. - № 2. - P. 115-125.

181. Stienstra Y., Werf T.S., Oosterom E. et al. Susceptibility to Buruli ulcer is associated with the SLC11A1 (NRAMP1) D543N polymorphism. Genes Immun. 2006. - V. 7. - P. 185-189.

182. Stephens M., Smith N.J., Donnelly P. A new statistical method for haplo-type reconstruction from population data // Am. J. Hum. Genet. 2001. -V. 68.-P. 978-989.

183. Tarlow J.K., Blakemore I.F., Lennard A. et al. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable number of an 86-bp tandem repeat // Human Genetics. 1993. - V. 91. - P. 403-404.

184. Taype C.A., Castro J.C., Accinelli R.A. et al. Association between SLC11A1 polymorphisms and susceptibility to different clinical forms oftuberculosis in the Peruvian population // Infect Genet Evol. -2006. № 5. -V.6.-P. 361-367.

185. Trollmo C., Meyer A.L., Steere A.C. at al. Molecular mimicry in Lyme arthritis demonstrated at the single cell level: LFA-laL is a partial agonist for outer surface protein A-reactive T cells // The Journal of Immunology. 2001. - V. 166.-P.-5286-5291.

186. Vejbaesya S., Chierakul N., Luangtrakool P., Sermduangprateep C. NRAMP 1 and TNF-alpha polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in Thais // Respirology. 2007. - V. 12. - № 2. - P. 202-206.

187. Vidal S.M., Malo D., Vogan K. Natural resistance to infection with intracellular parasites: isolation of a candidate for Beg // Cell. 1993. - V. 73. -P. 469-485.

188. Wang G., van Dam A.P., Schwartz I., Dankert J. Molecular typing of Borrelia burgdorferi sensu lato: taxonomic, epidemiological, and clinical implications // Clin. Microbiol. Rev. 1999. - V. 12. - P. 633- 653.

189. Weis J.J., McCrackenYing Ma B.A., Roper D.F. et al. Identification of quantitative trait loci governing arthritis severity and humoral responses in the murine model of lyme disease // J. Immunol. 1999. - V. 162. - № 2. -P. 948-956.

190. Werber K., Pfister H. History of Lyme borreliosis in Europe / K. Werber К and W. Burgdorrfer (ed.). Aspets of Lyme borreliosis. Spriger-Verlag KG, Berlin, Germany. 1993. - P. 1-20.

191. Wilkinson R.J., Patel P., Llewelyn M. et al. Influence of polymorphism in the genes for the interleukin (IL)-l receptor antagonist and II-1 fi on tuberculosis // J. Exp. Med. 1999. -V. 189. - № 12. - P. 1863-1873.

192. Wong M.M, Fish E.N. Chemokines: attractive mediators of the immune Response // Semin. Immunol. 2003. - V. 15. - P. 5-14.

193. Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz Т., Swierzbinska R. Concentration of soluble CD4, CD8 and CD25 receptors in early disseminated Lyme borreliosis // Infection. 2001. - V. - 29. - P. 71-74.

194. Zang W.-H., Shao L., Weng X. et al. Variants of the natiral resistance-associated macrophage protein 1 gene (.NRAMP1) are associated with severe forms of pulmonary tiberculosis // Clinical Infections Diseases. -2005. -V. 40. P. 1232-1235.