Анализ и стандартизация лекарственной формы с модифицированным высвобождением нового оригинального отечественного препарата дилепт тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Орлов, Федор Сергеевич

• Орлов, Федор Сергеевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Орлов, Федор Сергеевич

Содержание

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Лекарственная терапия шизофрении

1.2. Особенности разработки и фармакологические свойства дилепта

1.3. Фармакокинетические параметры дилепта

1.4. Синтез дилепта

1.5. Методы анализа производных пептидов

1.5.1. Качественные реакции

1.5.2. Титриметрические методы анализа

1.5.3. Спектральные методы анализа

1.5.3.1. ИК-спектроскопия

1.5.3.2. УФ-спектроскопия

1.5.4. Хроматографические методы анализа

1.5.4.1. Хроматография в тонких слоях сорбента

1.5.4.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография

1.6. Особенности теста растворенитя для твердых дозированных форм

1.6.1. Аппараты

1.6.2. Выбор среды растворения

1.6.3. Отбор проб

1.6.4. Методы определения действующего вещества

1.6.5. Критерии приемлимости результатов

1.7. Твердые дозированные лекарственные формы пролонгированного

действия

Выводы к главе 1

Глава 2. Объекты и методы исследования

Глава 3. Анализ и стандартизация твердой дозированной формы дилепта, таблетки

пролонгированные

3.1. Определение подлинности

3.1.1. Разработка методики определения подлинности

3.1.2. Валидация методики определения подлинности

3.2. Методика количественного определения

3.2.1. Разработка методики количественного определения

3.2.2. Валидация методики количественного определения

3.3. Тест растворение

3.3.1. Разработка теста "Растворение"

3.3.2.Методика теста "Растворение" дилепта, таблеток пролонгированного действия

3.3.3. Выбор оптимальной среды для теста "Растворение"

3.3.4. Валидация методики теста "Растворение"

3.4. Определение посторонних примесей

3.4.1. Разработка методики анализа посторонних примесей

3.4.2. Валидация методики анализа посторонних примесей

3.5. Методика определения однородности дозирования

3.5.1. Разработка методики определения однородности дозирования

3.5.2. Валидация методики однородности дозирования

3.6. Установление срков годности дилепта, таблеток пролонгированного действия

3.7. Установленные нормы качества твердой дозированной лекарственной формы

дилепта, таблеток пролонгированного дейтвия

Выводы к главе 3

Общие выводы

Список используемой литературы

Приложение А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ и стандартизация лекарственной формы с модифицированным высвобождением нового оригинального отечественного препарата дилепт»

Введение

Создание эффективных и безопасных лекарственных препаратов является одной из основных задач, стоящих сегодня перед фармацевтической наукой. Существуют два основных пути решения данной проблемы - это или создание новых активных фармацевтических субстанций и соответствующих лекарственных форм на их основе или разработка новых лекарственных форм, обеспечивающих оптимальную терапевтическую эффективность уже известных и хорошо зарекомендовавших себя лекарственных веществ.

Дилепт является новым оригинальным отечественным лекарственным препаратом, созданным в учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В. Закусова РАМН (директор, академик РАМН Середенин С.Б.).

Дилепт - оригинальный атипичный нейролептик, и как представитель новой группы атипичных нейролептиков дипептидной структуры характеризуется отсутствием экстрапирамидной симптоматики, наличием положительного мнемотропного действия, способностью снижать нейротоксические эффекты глутамата и наличием антиоксидантной активности [96].

К сожалению, действующее вещество дилепта обладает коротким периодом полувыведения [41] и для поддержания эффективных концентраций дилепта в системном кровотоке рекомендуется применение таблетированных лекарственных форм этих препаратов через короткие интервалы времени, в связи с этим для упрощения режима дозирования и повышения эффективности терапии целесообразно разработать лекарственные формы с модифицированным высвобождением дилепта, в частности лекарственные формы пролонгированного действия.

Неотъемлемым этапом на пути создания новой лекарственной формы и ее внедрения в клиническую практику является процесс стандартизации. Поэтому разработка методик анализа и установление норм качества пролонгированной лекарственной формы дилепта является актуальной проблемой.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы являлась разработка методик анализа и стандартизация пролонгированной лекарственной формы оригинального отечественного препарата дилепта.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить особенности стандартизации лекарственных веществ пептидной природы и лекарственных форм с модифицированным высвобождением, в частности пролонгированных таблетированных лекарственных форм.

2. Выбрать условия проведения теста «Растворение» для дилепта, таблеток пролонгированного действия.

3. В соответствии с требованиями нормативной документации выбрать и определить допустимые значения показателей качества для дилепта, таблеток пролонгированного действия.

4. На основании теоретических и экспериментальных данных разработать и отвалидировать методики анализа показателей качества для дилепта, таблеток пролонгированного действия.

5. Разработать нормативную документацию (проект ФСП) на дилепт, таблетки пролонгированного действия.

Научная новизна

В рамках данного исследования впервые определены показатели качества и разработаны методики анализа для дилепта, таблеток пролонгированного действия. Впервые изучены физико-химические свойства пролонгированной лекарственной формы, выбраны условия хроматографического анализа, позволяющие разделить дилепт, компоненты плацебо, а также технологические примеси, которые могут присутствовать в субстанции. Показана возможность и выбраны условия количественного анализа пролонгированной лекарственной формы дилепта методами ВЭЖХ и УФ спектрофотометрии

Разработана методика теста «Растворение» для дилепта, таблеток

6

пролонгированного действия.

Впервые изучено поведение пролонгированной лекарственной формы дилепта в биорелевантной среде.

Практическая значимость работы.

Впервые были разработаны методики анализа для пролонгированной лекарственной формы дилепта. Разработанные методики были внедрены в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН для анализа пролонгированной лекарственной формы этих препаратов и были использованы для предварительного выбора наиболее оптимального состава пролонгированных таблеток дилепта, а также для стандартизации таблеток выбранного состава.

Оформлен проект ФСП на дилепт, таблетки пролонгированного действия.

Апробация работы

Результаты данной работы были представлены на заседании кафедры фармацевтической химии и токсикологической химии ГОУВПО ПМГМУ имени И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ (2 работы в изданиях ВАК).

Список опубликованных работ.

1)Гаевая Л.М., Орлов Ф.С., Щепочкина О.Ю., Грушевская Л.Н., Алексеев К.В., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М., Родионова Е.А. Разработка методик анализа новой лекарственной формы таблеток дилепта с модифицированным высвобождением.//Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», - М., 2012. С.

2)Орлов Ф.С., Щепочкина О.Ю., Грушевская Л.Н., Пятин Б.М. ВЭЖХ методика определения посторонних примесей в таблетках дилепта

пролонгированного действия.//Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», - М., 2012. С. 408.

3) Орлов Ф.С., Щепочкина О.Ю., Родионова Е.А., Грушевская Л.Н., Пятин Б.М., Прокофьева В.И. Разработка методики теста «Растворение» для таблеток дилепта пролонгированного действия.//Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», - М., 2012. С. 408.

4)Орлов Ф.С., Щепочкина О.Ю., Родионова Е.А., Грушевская Л.Н., Пятин Б.М. Стандартизация таблеток дилепта пролонгированного действия по показателю «Посторонние примеси»// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / под ред. М.В. Гаврилина. — Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2012. - Вып. 67. - С 260.

5)Орлов Ф.С., Щепочкина О.Ю., Родионова Е.А., Грушевская Л.Н., Пятин Б.М. Стандартизация таблеток дилепта пролонгированного действия по тесту «Растворение»// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / под ред. М.В. Гаврилина. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2012.-Вып. 67.-С 261.

6)Орлов Ф.С., Щепочкина О.Ю., Грушевская Л.Н., Пятин Б.М., Родионова Е.А. Разработка гармонизированной методики теста «Растворение» для таблеток дилепта пролонгированного действия. - Вестник Воронежского государственного университета, серия: Химия, Биология, Фармация, 2012, №1. - С. 203-207.

7)Щепочкина О.Ю., Орлов Ф.С., Грушевская Л.Н., Пятин Б.М. Разработка ВЭЖХ методики определения посторонних примесей в таблетках дилепта пролонгированного действия. - Биофармацевтический журнал, 2012.-Т4., №1. - С. 29-34.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ГОУВПО ПМГМУ имени И.М. Сеченова. Базой проведения исследований являлись аналитическая группа опытно-технологического отдела ФГБУ «НИИ фармакологии

8

имени В.В. Закусова РАМН и кафедра фармацевтической химии токсикологической химии ГОУВПО ПМГМУ имени И.М. Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Результаты исследований по разработке методик определения подлинности, посторонних примесей, количественного определения, однородности дозирования для дилепта, таблеток пролонгированного действия, валидация данных методик.

• Результаты теста «Растворение» дилепта таблеток пролонгированного действия в традиционных условиях, рекомендованных ОФС «Растворение» и в биорелевантных средах, валидация методик теста «Растворение».

• Предварительные нормы качества дилепта таблеток пролонгированного действия.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Орлов, Федор Сергеевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Изучены особенности стандартизации лекарственных веществ пептидной природы и лекарственных форм с модифицированным высвобождением, в частности таблеток пролонгированного действия. Для анализа дилепта, таблеток пролонгированного действия, выбраны метод УФ-спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, как наиболее доступные и воспроизводимые методы анализа. На основании теоретических и экспериментальных данных выбрана подвижная фаза для метода ВЭЖХ, растворитель для метода УФ-спектрофотометрии.

2. На основании анализа теоретических данных выбраны среды для теста «Растворение» дилепта таблеток пролонгированного действия, проведены эксперименты, показывающие высвобождение дилепта из таблеток пролонгированного действия в данных средах. Проведено сравнение профилей растворения дилепта в «классических» средах и в биорелевантной среде РаБЗП7. Для включения в проект ФСП выбрана среда растворения - 2% раствор додецилсульфата натрия в фосфатном буфере с рН=7,2.

3. На основании теоретических и экспериментальных данных разработаны и валидированы методики анализа подлинности, количественного определения, теста «Растворение», однородности дозирования, посторонних примесей (родственных соединений) для дилепта, таблеток пролонгированного действия. Валидация методик включала определение линейности, предела количественного определения, прецизионности (сходимости и внутрилабораторной прецизионности), специфичности и правильности.

4. В соответствии с требованиями нормативной документации выбраны и определены допустимые значения показателей качества и разработан проект фармакопейной статьи предприятия на дилепт, таблетки пролонгированного действия, в который включены следующие разделы: подлинность, описание, средняя масса и однородность по массе, однородность дозирования, посторонние примеси, микробиологическая чистота, тест «Растворение», количественное определение, упаковка, маркировка, хранение. Изучена стабильность дилепта,

99

таблеток пролонгированного действия, в течение 1 года в режиме естественного хранения.

5. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия на дилепт, таблетки пролонгированного действия (см. Приложение А).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Орлов, Федор Сергеевич, 2013 год

Список используемой литературы

1. Арзамасцев А.П., Никуличев Д.Б., Попов Д.М. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных препаратов // Хим.-фарм. журн. - 1989. - №4. -С. 486-491.

2. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Харитонов Ю.Я./Фармация.-2008.-№4.-С.8-12.

3. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Лутцева Т.Ю. Сравнительная оценка уровня требований к испытанию «Растворение» // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - № 1. - С. 39-45.

4. Арзамасцев А.П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ: Атлас. -М.: Медицина, 1981. - 176 с.

5. Беликов В. Г. Состояние и перспективы развития физико-химических исследований в фармацевтическом анализе // Фармация. — 1982. - Т. 31; №4. - С. 54 -64.

6. Березкин В. Г. Современное оборудование для тонкослойной хроматографии. // Журн. аналит. химии. - 1984. - Т. 39. - С. - 1369-1394.

7. Бернштейн И. Я., Колинский Ю. Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. - Л.: Химия, 1986. - 383 с.

8. Богуславский А. Н., Эгерт В. Э. Взаимосвязь параметров тонкослойной хроматографии и химического строения гидрофобных аминокислот // Хим.-фарм. журн. - 1986. - № 10. - С. 234-240.

9. Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М. Спектроскопия органических веществ. - М.: Мир, 1992. - 300 с.

10. Валидация аналитических методик для производителей лекарств: Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств./Под редакцией В.В. Береговых — М.: Литтерра, 2008. -132 с.

11. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И 42-8-82, Минздрав СССР, Москва, 1982.

12. Волкова Е.А., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Савченко А.Ю./ Биорелевантные среды растворения - современный инструмент для моделирования процессов растворения и всасывания ЛС - М.: Биомедицина, 2011, - № 3, - С. 133140.

13. Гиошон Ж., Гийемен К. Количественная газовая хроматография. - М.: Мир, 1991. -580 с.

14. Государственная Фармакопея СССР. -10-е изд., - М.: Медицина, 1968. -1078 с.

15. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - С. 35

16. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - С. 60

17. Государственная Фармакопея РФ: Часть I. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2007. - 704 с.

18. Грушевская Л.Н., Авдюнина Н.И., Пятин Б.М. /Химико-Фармацевтический журнал. -2011. -Т.45, №6. - С. 53-56

19. Грушевкая Л.Н. Фармацевтичекий анализ и стандартизация новых лекарственных средств нейротропного действия. Дис. докт. фарм. наук. - М.: НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН., 2011.

20. Гусев A.B., Грушевская Л.Н., Степаненко О.Б.. Авдюнина Н.И., Пятин Б.М. Разработка методик анализа субстанции ноопепта для создания государственного стандартного образца (ГСО) // Химико-Фармацевтический журнал. - 2007. - Т.41. - №12. - С.44-47.

21. Гусев M.B. Изучение и стандартизация нового лекарственного препарата пептидной структуры - дилепт. Дис. канд. фарм. наук. - М.: НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН., 2009.

22. Демина, Н.Б. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида динитрата и ацилпроизводных фенотиазина / Н.Б. Демина и [др.] // Химико-Фармацевтический

© е

журнал.- 2003. - Т. 37, № 5. - С. 13-19.

23. Долбнев Д.В., Дорофеев B.JL, Арзамасцев А.П., Вахтель A.B. Метод ближней инфракрасной спектроскопии как перспективное направление в оценке качества лекарственных средств (обзор) // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2008. №4. С.7 - 9.

24. Дорофеев B.JI., Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П. Проект общей фармакопейной статьи «Высокоэффективная жидкостная хроматография» // Химия. Биология. Фармация. - 2004. - №1. - С. 166-172.

25. Зайцева Н.И., Лезина В.П., Игнашин А.Н. и др.// Хим-фарм. журн. -2001. - Т.35. - №7. - С.35-38.

26. Золотов Ю.А. Аналитическая химия. - М.: Высшая школа, - 2000. - Т.2

494 с.

27. Инструкция по проведению работ по изучению устойчивости лекарственных средств - субстанций к воздействию влаги и других компонентов воздуха.- М., 1997. - С. 5 - 9.

28. Исследование многокомпонентных лекарственных средств методом ВЭЖХ/ Ю. Ф. Крылов, Е. Ю. Крынецкий, Б. С. Прохоров, А. Ф. Рылин // Хим.-фарм. журн. - 1987. - Т. 20; №12. - С. 1504 - 1508.

29. Казицина Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии. М.: Изд-во МГУ, 1979. - 236 с.

30. Кельнер Р., Ж.-М. Мерме., Otto М. Аналитическая химия: проблем и подходы. Пер. с англ. В 2. т. М.: Мир, 2004. - 650 с.

31. Карпенко О.В. Биологическая терапия шизофрении // Новая аптека. -2001.-N5.-С. 32-34.

32. Карпова JI. К., Шемякин Ф. М. Применение реакции образования гидроксамовых кислот и гидроксаматов металлов в анализе лекарственных и биологически активных веществ // Фармация. - 1973. - №1. - С. 76.

33. Карташов B.C. Современное состояние и перспективы использования спектроскопии ЯМР в фармацевтическом анализе // Химико-Фармацевтический журнал.- 1996. - Т. 30; № 5. - С. 59 - 62.

34. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. - М.: Мир, 1981. - 805 с.

35. Киселев A.B., Яшин Я.И. Адсорбционная газовая и жидкостная хроматография. М.: Химия, 1979. - 341 с.

36. Клиническая фармакология: Учебн. / Под ред. В.Г.Кукеса.- 3- изд., перераб. и доб. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944 с.

37. Король А.Н. Неподвижные жидкие фазы в газожидкостной хроматографии. Справочник. М.: Химия, 1985. - 240 с.

38. Коржикова Е. Б. Высокоэффективная тонкослойная хроматография и ее применение в фармации// Фармация. - 1986. - Т. 35; № 44. - С. 74 - 77.

39. Кувырченкова И. С. Гидроксиламина гидрохлорид как универсальный реагент в фармацевтическом анализе // Фармация. - 2001. - №2. - С. 39 - 41.

40. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. Т.1.- 14-е изд., перераб., испр., дополн.- М.: ООО «Издательство новая волна, 2002.- 540 с.

41. Месонжик Н.В. Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма нового фармакологического препарата дилепт. Дис. канд. фарм. наук. - М.: НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН., 2009.-145 с.

42. Мерта Дж. Справочник врача общей практики. - Italia: McGraw-Hill Libri, 1998.-1032 с.

43. Наканиси К. Пер. с англ. Инфракрасные спектры и строение органических соединений - М.: Мир, 1965. - 216 с.

44. Новак И. Количественный анализ метод газовой хроматографии. - М.: Мир, 1978.- 180 с.

45. Ногаре С.Д., Джувет P.C. Газо-жидкостная хроматография. Теория и практика. - Л.: Недра. Ленингр. Отд., 1966. - 471 с.

юз

46. Орлов Ф.С., Щепочкина О.Ю., Грушевская JI.H., Пятин Б.М., Родионова Е.А. Разработка гармонизированной методики теста «Растворение» для таблеток дилепта пролонгированного действия. - Вестник Воронежского государственного университета, серия: Химия, Биология, Фармация, 2012, №1. - С. 203-207.

47. ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».

48. Островская Р.У., Ретюнская М.В., Гузеватых КС., Гудашева Т.А. Трипептидный аналог нейротензина дилепт сочетает нейролептическую активность с положительным мнемотропным действием // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т.68. -№1.-С.З-6.

49. ОФС 42 0003-04 «Растворение».

50. Пахомов В. П., Арзамасцев А. П. Хроматографические методы в анализе лекарственных препаратов// Методы контроля лекарственных средств: современное состояние и перспективы развития: Материалы межд. Науч. Симп. -Ашхабад, 1991.-С. 71.

51. Пецев Н., Коцев Н. Справочник по газовой хроматографии. - М.: 1987, -

260 с.

52. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ: Пер. с нем. - JI.: Химия, 1981.-624 с.

53. Ретюнская М.В. Дилепта - дипептидный аналог нейротензина, сочетающий антипсихотическое действие с ноотропным и нейропротективным эффектами. Автореф. канд. биол. наук, Москва 2004

54. Ретюнская М.В., Кудрин B.C., Клодт П.М., Ус К.С., Гудашева Т.А, Островская Р.У. Новый трипептоидный аналог нейротензина, дилепт, оказывает селективное влияние на оборот дофамина в прилежащем ядре и гипоталамусе // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т.68.-№6.-С.15-18.

55. Ретюнская М.В., Гузеватых JI.C., Бондаренко H.A., Гудашева Т.А, Островская Р.У. Медиаторный анализ механизма действия атипичного нейролептика дипептидной структуры дилепта //Фармакология и токсикология. -2003.-Т.11.-С.527 -531.

56. Рошаль Е.Р., Сенаторова В.Н., Шолин А.Ф., и др. УФ-спектрофотометрическое определение ароматических аминокислот // Химико-Фармацевтический журнал - 1991 - №4. - С. 80-83.

57. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности под редакцией Н.В. Юргеля /методические рекомендации. М.: - Издательство «Спорт и Культура - 2000», 2007. - 192 с.

58. Садек П. Растворители для ВЭЖХ: Пер. с англ. A.A. Горбатенко, Е.И. Ревина. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 704 с.

59. Сакодынский К.И., Бражников В.В., Волков С.А. Аналитическая хроматография. - М.: Химия, 1993. - 464 с.

60. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А., Островская Р.У.; Розанцев Г.Г.; Бондаренко H.A. / Замещенные пролилтирозины, обладающие психотропной активностью / Патент РФ №2091390, 1997.

61. Смит А. Прикладная ИК-спектроскопия: Пер. с англ. - М.: Мир, 1982. -

328 с.

62. Справочник врача общей практики/Н.П. Бочков, В.А. Насонова и др.// Под. Ред. Н.Р. Палеева.-М.: Изд-во ЭКСМО-Пресс, 2002.-В 2-х томах. Т.2.-992 с.

63. Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б, Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: Химия, 1986. - 288 с.

64. Схунмакерс П. Оптимизация селективности в хроматографии: Пер. с англ. — М.: Мир, 1989. — 399 с.

65. Терешина Н. С., Макарова Ю. В. Экспресс-анализ лекарственных форм методом тонкослойной хроматографии// Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств: Тез.-докл.Всесоюз.науч.конф. - Т.2, ч.1. - М., 1991. -С. 43-44.

66. Тесаржик К., Комарек К. Капиллярные колонки в газовой хроматографии: Пер. с чешек. — М.: Мир, 1987.—222 с.

67. Фармакопея США: USP 30, Национальный формуляр: NF29, 2011.

68. Харитонов Ю. Я. Аналитическая химия. - М.: Высшая школа, 2005. - Т. 2,-559 с.

69. Хроматография: практическое приложение метода. / Под. Ред. Э. Хефтмана. М.: Мир, 1986. Т. 1. 336 с.

70. Шабаров Ю.С. Органическая химия. - М.: Химия, - 2000. - С. 277-344

71. Шатц В. Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. - Рига. Зинатне, 1988. - 220 с.

72. Щепочкина О.Ю., Орлов Ф.С., Грушевская JI.H., Пятин Б.М. Разработка

в С

ВЭЖХ методики определения посторонних примесей в таблетках дилепта пролонгированного действия. - Биофармацевтический журнал, 2012.-Т4., №1. - С. 29-34.

73. Эпштейн Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) // Хим.-фарм. ж-л. - 2004 - №4. - С. 40-56.

74. Abdel-Rahman S., El-Ayouty Y.M. Int. J. Peptide Protein Res. - 1993. -P.

41

75. Abrahamsson M., Groningsson K. High-performance liquid chromatography of the tetradecapeptide somatostatin. // J. Liquid Chromatogr. - 1980. - №4 V.3. - P.495-511.

76. Angelo Barbato. Schizophrenia and public health: Nation for mental health, 1999. - 32 p.

77. Antal J., Pal G., Asboth B. Specificity assays of serine proteinases by reverse-phase high-performance liquid chromatography analysis oligopeptide substrate library // Anal. Biochem.- 2001. - V.67.- P. 156.

78. Are ultraviolet and visible spectroscopy and spectrophotometry obsolete methods in pharmaceutical analysis?/ S. Gorog, M. Babjak, M. Gazdag et al.// Acta Pharm Hung. - 1999. - Vol. 69. - №2. - P. 60 - 68.

79. Asmakova L.S., Kalina T.S., Ostrovskaya R.U., Gudasheva T.A. et al. Comparison of antipsychotic activity and discriminative stimulus effect of the novel acylprolyltyrosine containing compound, GZR-123 and Sulpiride // Pharmacology Biochemistry and Behaviour, Vol.64, №2 p.359-362, 1999.

80. Bishop C.A., Harding D.R.K., Meyer L.J., Hancock W.S., Hearn M.T.W. High-performance liquid chromatography of amino acids, peptides and proteins. XXI. The

106

application of preparative reversed-phase high-performance liquid chromatography for the purification of a syntactic underivatived peptides. // J. Chromatogr. - 1980. - V. 195. - P. 181-186.

81. British Pharmacopoeia. Determination of Nitrogen, 1993. - P. A136

82. Brown C.S., Marcowitz J.S., Moore T.R. Atypical antipsychotics. Adverse effects, drug interaction and costs // Ann pharmacother. - 1999. - V 33. - P.33.

83. Campbell M., Young P.I., Bateman D.N., et al. The use of atypical antypsychotics in the management of schizophrenia // Clinical pharmacology. -1999. - V 47.-P.13-22

84. Carraway R.; Leeman S.E. The isolation of a new hypotensive peptide, neurotensin, from bovin hypotalami, J. Biol. Chem. 1973, 248, 6854-6861

85. Chiva K., Vilaseca M., Giralt E., Albericio F. An HPLC-ESMS study on the solid-phase assembly of C-terminal praline peptides.// Journal of peptide science : an official publication of the European Peptide Society. - 1999. - Vol. 3. - P.131-140.

86. Couletr J. R., Hann C. S. - In: New Techniques in Amino Acid, Peptide and Protein Analysis. / Eds. Niederweiser A. and Pataki G. Ann Arbor, Ml: Ann Arbor Sei. Publ., 1971. P. 75.

87. Cruickshank P.A., Sheehan J.C. Gas chromatographic analysis of amino acids as N-trifluoroacetylamino acid methyl esters. // Anal. Chem. 1964. V. 36. №7. P. 1191-1197.

88. De Boni S., Oberthur C. Analysis of spartyl peptide degradation products by high-performance liquid chromatography and high-performance liquid chromatography-mass spectrometry // Chromatogr. - 2004. - V.96. - P. 102.

89. Deutsches Arzneibuch 10. Kjedahl-Bestimmung Halbmicro-Method, 1991.

90. Davies J.M. Maintenance therapy and the natural course of schizophrenia // Clinical Psychiatry. - 1985. - V 46. - P. 18-21.

91. E.B. Binder, B. Kinkead, E. Nemeroff, et al., Pharmacol. Rev., 53(4), 453486 (2001)

92. Edvards, J.G.; Alexander, J.R.; Alexander, M.S.; Gordon A.; Zuchti T. Controlled trial of sulpiride in chronic schizofhrenic patients // Br. J. Psychiatry. - 1980. -V.137. -P.522.

93. European Pharmacopea, 6th ed. - Stasbourg Cedex: Council of Europe, 2008.

94. European Pharmacopeia, 7th ed. - Stasbourg Cedex: Council of Europe,

2011.

a &

95. Gazdag M., Szepesi G., Szeleczki E. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. I. Optimization for selectivity in reversed-phase chromatography// J Chromatogr. - 1988. - V. 454. - P. 83 - 94.

96. Grant J. Sutton's Volumetric analysis, 13 th Ed. - London: Butter worth's Scientific Publication, 1955. - P. 28-29.

97. Griehl C, Merkel S. Synthesis and separation of protected tripeptides by the RP-HPLC// Peptide protein Res. -1981. - V 45. - P. 217-224.

98. Gudasheva T.A., Boyko S.S., V. Kh. Akparov., Ostrovskaya R.U. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and its similarity to endogenous neuropeptide cyclo-L-prolylglycine // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinetics. - 1997. - V 22. - P.245-252.

99. Gudasheva T.A., Voronina T.A., Ostrovskaya R.U. et al., Synthesis and antiamnesic activity of a series of N-acylprolyl-containing dipeptides // J. Eur. Med. Chem. - 1996. V.31 №2. - P. 151-157.

100. Gudasheva T.A., Voronina T.A., Ostrovskaya R.U. et al. Design of N-acylprolyltyrosine «Tripeptoid» analogue of neurotensine as potential atypical antipsychotic agents // J. Med. Chem. - 1998. -V.41. - P. 284-290.

101. Glajch J.L., Kirkland J.J., Snyder L.R. Practical optimization of solvent selectivity in liquid-solid chromatography using a mixture-desing statistical technique. // Chromatogr. - 1982. - V. 238. - №2. - P. 269-280.

102. Hancock W.S., Bishop C.A., Battersby J.E., Harding D.R.K., Hearn M.T.W. High-pressure liquid chromatography of peptides and proteins. XX. The use of cationic reagents for the analysis of peptides by high-pressure liquid chromatography. // J. Chromatogr. 1979. V. 168. P. 377-384.

103. Hancock W.S., Bishop C.A., Meyer L.J., Harding D.R.K., Hearn M.T.W. High-pressure liquid chromatography of peptides and proteins. VI. Rapid analysis of peptides by high-pressure liquid chromatography with hydrophobic ion-pairing of amino groups. //J. Chromatogr. - 1978. - V. 161. - P. 291-298.

104. Hancock W.S., Bishop C.A., Prestige R.L., Harding D.R.K., Hearn M.T.W., Reversed-phase high-performance liquid chromatography of peptides and proteins with

c e

ion-pairing reagents. // Science. 1978. V. 200. № 4346. P. 1168-1170.

105. Hearn M.T.W., Grego B., Hancock W.S. High-performance liquid chromatography of amino acids, peptides and proteins. XX. Investigations of the effect of pH and ion-pair formation on the retention of peptides on chemically-bonded hydrocarbonaceous stationary phases. // J. Chromatogr. 1979. V. 185. P. 429-444.

106. Horvath Cs., Melander W. Liquid chromatography with hydrocarbonaceous bonded phases; theory and practice of reversed-phase chromatography. // J. Chromatogr. Sci. - 1977. -V. 15.-P. 393-404

107. Horvath Cs., Melander W., Molnar J., Molnar P. Enchacement of retention by ion-pair formation in liquid chromatography with nonpolar stationary phases. // Anal. Chem. - 1977. - V. 49. - P. 2295-2305.

108. J.Dereck Jeffers, Fulfio Bruno. Clinical pharmacology. - United Kingdom: McGrow-Hill International Ltd, 2000. - 934 p.

109. James Swarbrick. Enciclopedia of pharmaceutical technology. - 2007. V. 1

110. Jipson M.D., Tandon R. New atypical antipsychotic medications // Psychiatr Res. - 1998. - V 15. - P. 215-228.

111. Kaiser, E., Colescott, R.L., Boss-inger, C.D. & Cook, P.I. (1970) Anal. Biochem. 34(2), 595-598

112. Kahle C., Deubner R, Schollmayer C. Scheiber J. NMR Spectroscopic and Molecular Modelling Studies on Cyclodextrin-Dipeptide Inclusion Complexes // European Journal of Organic Chemistry. - 2005. - Issue 8. - P.l 578-1589

113. Kalinkova G. N. Infrared spectroscopy in pharmacy// Vibrational Spectroscopy. - 1999. - Vol. 19. - № 2. - P. 307 - 320.

114. Katz. E., Eksteen R., Schoenmarkers P., Miller N. Chromatographic science series: In handbook of HPLC. - New York: Marcel Dekker Inc, 1998. - 78 p.

115. Kolb B. New techniques in amino acid, peptide and protein analysis. Eds. Niederwieser A., Pataki G. Ann Arbor Sci. Publ., 1971. P. 129.

116. Kroeff E.P., Pietrzyk D.J. Investigation of the retention and separation of amino acids, peptides and derivatives on porous copolymers by high performance liquid

e №

chromatography. // Anal. Chem. - 1978. - V. 50. - P. 502-511.

117. Kulmann W. Liquid absorption chromatography on preparative scale of protected synthetic peptides. // J. Liquid chromatogr. - 1979. - V. 2. № 7. - P. 1017-1029.

118. Lough W.J., Wainer I.W. High Perfomance Liquid Chromatography: Fundamental principles and practice. - UK.: Blackie, 1996. - 99 p.

119. Lee V., Yamamoto A. Penetration and enzymatic barriers to peptide and protein absorption.// Adv. Drug Delivery Rev. - 1990. - V.4. - p. 171-207.

120. Li G.D., Krull I.S., Cohen S.A. Electrochemical activity of 6-aminoquinolyl urea derivatives of amino acids and peptides. Application to high-performance liquid chromatography with electrochemical detection. // J. Chromatogr A.- 1996. - V. 724. - P. 147-157.

121. Lin S.-N., Smith L.A., Caprioli R.M. Analysis of dipeptide mixtures by the combination of ion-pair reversed-phase high-performance liquid chromatographic and gas chromatographic-mass spectrometric techniques. // J. Chromatogr. - 1980. - V. 196. - P. 31-41.

122. Liu H., Krull I.S., Cohen S.A. Femtomole peptide mapping by derivatization, high-performance liquid chromatography, and fluorescence detection. // Anal. Biochem. -2001.-V. 294.-P. 7-18.

123. Lundanes E., Greibrokk T. Reverse-phase chromatography of peptides.// J. Chromatogr. - 1978. - V. 149. - P. 241-254.

124. Manufacture of Tablets and Capsules / R.F. Shangraw, D.A. Demarest // Pharm. Technol. - 1993. - V. 17. P. 32-44.

125. Mant C.T., Hodges R.S. High-performance liquid chromatography of Peptide and Proteins: Separation, Analysis and Conformation. -FL: CRC Press, 1991. - 950 p.

110 t

f tie

126. Mee J. M. L. J. Chromatogr. - 1973. - V. 87. - P. 258.

127. Meek J. L. Proc. Nat. Acad. Sei. U.S. 1980. V. 77. P. 1632

128. Meites L. Handbook of Analytical Chemistry. - New York: McGraw-Hill, 1963.-P. 3-226

129. Messana I., Loffredo F., Inzitary R., Cabras T. the coupling of RP-HPLC and ESI-MS in the study of small peptides and proteins secreted in vitro by humain salivary

<e &

glands that are soluble in acidic solution // Eur. J. Morphol. - 2003. - V.6. - p. 103.

130. Moffatt F., Senkas P., Ricketts D. Aproches towards the quantitative analysis of peptides and proteins by reversed-phase high-performance liquid chromatorraphy in the absence of a pure reference samples // Chromatogr. - 2000. -V.42. - p.235.

131. Molnar I., Horvath Cs. Separation amino acids and peptides on nonpolar stationary phases by high-perphormance liquid chromatography. // J. Chromatogr. - 1977. - V. 142. - P. 623-640.

132. Nachtmann F. High-performance liquid chromatography of intermediates in the oxytocin synthesis. // J. Chromatogr. - 1979. - V. 176. - P. 391-397.

133. Neue U.D. HPLC Columns: Theory and practice. -New York: Wiley-VCH, 1997.-416 p.

134. Noctor T.A.G., Clark B .J., Fell A.F. Chiral separation of drug enantiomers by high-perfomance liquid chromatography. // Anal. Proc. - 1986. - V. 23. № 12. - P. 441443.

135. Normal T., Judd F. Schizophrenia. In: MIMS Disease Index. Sydney: IMS Publishing. -1991. - P. 472-474.

136. O'Hare M.J., Nice E.C. Hydrophobic high performance liquid chromatography of hormonal polypeptides and proteins on alkylsilanebonded silica. // J. Chromatogr. - 1979. - V. 161. - P. 209-226.

137. Otteneder H., Hezel U. Quantitative routine determination of thiabendazole by fluorimetric evaluation of thin-layer chromatograms. // J. Chromatogr. - 1975. - V. 109. -P. 181-187.

138. Pätzold R., Theis C., Brückner H. Gas-chromatographic separation of stereoisomers of dipeptides. // Chirality/ - 2006. - 18 (7). P.551-557.

111

139. Pei J., Li X. Determination of underivatized amino acids by highperformance liquid chromatography and electrochemical detection at an amino acid oxidase immobilized CuPtCl6 modified electrode. // Fresenius J. Anal. Chem. - 2000. - V. 367. - P. 707-713.

140. Rackham D. M. Quantitative analysis in pharmacy and pharmaceutical chemistry by nuclear magnetic resonance spectroscopy// Talanta (The International Journal of Pure and Applied Analytical Chemistry). - 1970. - Vol. 17. - №10. - P. 895 -906.

141. Rivier J.E. Use of trialkyl ammonium phosphate (TAAP) buffers in reverse phase HPLC for high resolution and high recovery of peptides and proteins. // J. Liquid Chromatogr. - 1978. - V. 149. - P. 241-254.

142. Scalia S., Salvadori S., Marastoni M. et al. Reversed-phase HPLC study on the in vitro enzymic degradation of dermorphin. // Peptides. - 1986. - 7(2). - P. 247-251.

143. Schaaper W.M.M., Voskamp D., Olieman C. Perfluoroalkanoic acids as lipophilic ion-pairing reagent in reversed phase liquid chromatography of peptides including secretin. //J. Chromatogr. - 1980. - V. 195. - P. 181-186.

144. Schroeder W.A., Shelton J.B., Shelton J.R., Powars D. Separation of peptides by high-pressure liquid chromatography for the identification of a hemoglobin variant. // J. Chromatogr. - 1979. - V. 174. - P. 385-392.

145. Scott R.P.W. Liquid Chromatography Detectors. - New York: Elsevier, 1977. - 268 p.

146. Skoog D.A., West D.M. Fundamental of Analytical Chemistry. - London: Holt, Rinehart, Wilston, 1972. - P. 225.

147. Snyder L.R., Kirkland J.J., Galajch J.L. Practical HPLC Method development. - New York: Wiley, 1997. - 745 p.

148. Soderlind E, Karlsson E, Carlsson A, Kong R, Lenz A, Lindborg S,

Sheng JJ. Simulating Fasted Human Intestinal Fluids: Understanding the Roles of Lecithin and Bile Acids. Mol Pharm. 2010. 7 (5). P. 1498-1507.

149. Somack R. Complete phenylthiohydantoin amino acid analysis by high performance liquid chromatography on ULTRASPHERE octadecyltrimethyloxysilane. // Anal. Biochem. - 1980. - V. 104. - P. 464-468.

150. Strauss J.S., Carpenter W.T The diagnosis and understanding of schizophrenia; part III; speculations on the processes that underlie schizophrenic symptoms and signs. Schizophr. Bull. 1974, VI1, 61-76.

151. Terabe S., Konaka R., Inouye K. Separation of some polypeptidehormones by high-performance liquid chromatography//!. Chromatogr. 1979. V. 172. P. 163-177.

152. Tran P.V., Tollefson G.D., Sanger T.M. et al. Olanzapine versus haloperidol in the tritment of schizoaffective disorder: acute and long-term therapy // Psychiatry. -1999. - V.174. - P. 15-22.

153. United States Pharmacopoeia 29/NF 14. Nitrogen determination. - 2004. - P.

2578.

154. Voskamp D., Olieman C., Beyermann H.C. The use of trifluoroacetic acid in the reverse-phase liquid chromatography of peptides including secretine. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1980. - V. 99. - P. 105-108.

155. Weston A., Brown R.P. HPLC and CE: Principles and Practice. - CA: Academic Press, 1997. - 355 p.

156. Wilce M.C.J., Aguilar M.-I. Hearn M.T.W. Physicochemical Basis of Amino Acid Hydrophobicity Scales: Evaluation of Four New Scales of Amino Acid Hydrophobicity Coefficients Derived from RP-HPLC of Peptides // Anal. Chem. - 1995. -V. 67.-P. 1210-1219.

157. ZoellerT., Klein S. Simplified Biorelevant Media for Screening Dissolution Performance of Poorly Soluble Drugs. Dissolution Technologies. 2007. 14 (4). P. 8-14.

158. http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelin s/Quality/Q2_Rl/Step4/Q2_Rl_Guideline.pdf.