Антиатерогенные изменения у животных с гиперхолестеринемией под влиянием комплекса симвастатина с глицирризиновой кислотой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Стахнёва, Екатерина Михайловна

• Стахнёва, Екатерина Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Стахнёва, Екатерина Михайловна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Атерогенез и симвастатин

1.1. Экспериментальные модели атеросклероза

1.2. Регуляция и биосинтез холестерина и симвастатин, как 18 представитель ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА редуктазы

1.3. Холестеринснижающее действие симвастатина

1.4. Плейотропные антиатерогенные эффекты симвастатина

1.5. Влияние симвастатина на коронарный атеросклероз

1.6. Токсическое действие симвастатина

1.7. Глицирризиновая кислота и её биологическая активность

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Используемое оборудование и реактивы

2.2. Оценка ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы 62 симваглизином

2.3. Оценка гипохолестеринемического, антиоксидантного и 64 нормализующего функцию эндотелия влияний симваглизина

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Ингибирование активности З-гидрокси-Зметилглутарил - КоА редуктазы in vitro под влиянием симваглизина

Глава 4. Холестеринснижающая эффективность и безопасность симваглизина

4.1. Гипохолестеринемические изменения под влиянием 70 симваглизина in vivo

4.2. Миотоксические изменения под влиянием симваглизина in

Глава 5. Антиоксидантные изменения и нормализация 84 функции эндотелия под влиянием симваглизина in vivo

5.1. Антиоксидантное действие симваглизина

5.2. Нормализация функции эндотелия симваглизином

Глава 6. Обсуждение результатов 90 Выводы 99 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АСАТ — ацил-холестерин ацилтрансфераза

CYP — номенклатурное обозначение цитохрома Р

NADPH — восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат

N0 — окись азота

PON — параоксоназа

PPRA — пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы

SREBP — стерол-регуляторный (респонсивный) элемент

AJIT — аланин-аминотранфераза

ACT — аспартат-аминотрансфераза

АТФ — аденозинтрифосфорная кислота

ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов

ГК — глицирризиновая кислота

Гл-6-Ф — глюкозо-6-фосфат

Гл-6-ФДГ — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГМГ- КоА — З-гидрокси-З-метилглутарил- коэнзим А

ГХС — гиперхолестеринемия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИФА — иммуноферментный анализ

КФК — креатинфосфокиназа

ЛВП — липопротеины высокой плотности

ЛНП — липопротеины низкой плотности

ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности

МДА — малоновый диальдегид

ПОЛ — перекисное окисление липидов

СВ — симвастатин

СВГ — симваглизин

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТБК — тиобарбитуровая кислота

ТГ — триглицериды

ФВ — фактор Виллебранда

ХС — холестерин

ЭДТА — этилендиаминтетраацетат

ЭР — эндотелиновые рецепторы

ЭТ1 — эндотелии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиатерогенные изменения у животных с гиперхолестеринемией под влиянием комплекса симвастатина с глицирризиновой кислотой»

Актуальность темы. Гиперхолестеринемия является одним из главных факторов риска атеросклероза и ишемической болезни сердца (Anderson К.М., Castelli W.P., Levy D., 1987), заболеваемость и смертность от которых продолжают оставаться чрезвычайно высокими в России (Оганов Р.Г., Масленникова ГЛ., 2002). В патогенезе атеросклероза, наряду с гиперхолестеринемией, важную роль играют воспаление, окислительный стресс, нарушение функции эндотелия, нарушения гемостаза и другие процессы (Fruchart J.С. et al., 2003, 2007). На сегодняшний день, в этиопатогенетической терапии атеросклероза и ИБС приоритет отдается применению холестерин снижающих лекарственных соединений, главными из которых являются статины - ингибиторы ключевого фермента синтеза холестерина — 3—гидрокси—3-метилглутарил-КоА редуктазы (Российские рекомендации ВНОК, 2007). Статины обладают комплексным антиатерогенным механизмом действия и, кроме снижения уровня холестсринемии, ингибируют процессы воспаления и окислительного стресса, нормализуют функцию эндотелия и систему гемостаза (Bellosta S. et al., 2000; Pereira EC. et al., 2004; Landmesser U. et al., 2005; Fruchart J.C. et al., 2003, 2007), что в конечном итоге приводит к регрессии атеросклеротических очагов и снижению сердечно-сосудистой смертности по данным мета-анализа на 30-40% (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, ATP III, 2001, 2004).

Наряду с положительным антиатерогенным влиянием, у большинства статинов эффективная терапевтическая суточная доза (20-80 мг) приводит к возникновению нежелательных побочных эффектов -гепатотоксичности, миалгии, миопатии и в редких случаях -рабдомиолиза, обусловленных особенностью метаболизма этих соединений, сопряженного с процессом бета-окисления жириых кислот — основного источника энергии в мышечной ткани (Puddu P. et al., 2001;

Российские рекомендации ВНОК, 2007). Это обстоятельство подчеркивает постоянную актуальность поиска и создания новых статинов с более низкой суточной дозой, то есть более безопасных, и в то же время высоко эффективных в отношении описанного антиатерогенного механизма действия.

Одним из известных современных подходов к созданию новых лекарственных соединений является использование известных фармаконов в виде комплексов с природными комплексонами, в частности, с глицирризиновой кислотой. Ранее было продемонстрировано усиление лекарственного эффекта бутадиона, индометацина (Толстиков Г.А. и др., 1997) и нифедипина (Толстикова Т.Г. и др., 2006) при использовании их в комплексах с глицирризиновой кислотой. Этот подход был использован при создании на базе Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН нового молекулярного комплекса симвастатина с глицирризиновой кислотой со стехиометрией 1:4 — симваглизина (Патент № 2308947: Толстиков Г.А., Никитин Ю.Г1., Ляхович В.В., Салахутдинов

H.Ф., Рагино Ю.И., Вавилин В.А. «Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом Симваглизин», 2007), биологические эффекты которого к началу исследования были не изучены.

Цель исследования: изучить прямой механизм и механизмы некоторых плейотропных влияний антиатерогенного действия in vitro и in vivo комплексного соединения симвастатина с глицирризиновой кислотой у животных с экспериментальной гиперхолестеринемией. Задачи исследования:

I. Исследовать силу и тип ингибирования активности З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы in vitro в микросомах печени крыс под влиянием комплекса симвастатина с глицирризиновой кислотой.

2. Оценить влияние симваглизина на показатели липидпого профиля крови (общий холестерин, липопротеины высокой плотности, триглицериды) в сравнении с симвастатином на модели экспериментальной гиперхолестеринемии in vivo.

3. Исследовать гепато- и миотоксичные изменения под влиянием симваглизина по динамике изменений уровней ферментов аспартатаминотраисферазы, аланинаминотрансферазы и креатинфосфокиназы в сравнении с симвастатином при экспериментальной гиперхолестеринемии in vivo.

4. Исследовать влияние симваглизина на параметры окислительно-антиоксидантных нарушений в сравнении с симвастатином при экспериментальной гиперхолестеринемии in vivo.

5. Исследовать влияние симваглизина на показатели функции эндотелия в модели экспериментальной гиперхолестеринемии in vivo. Провести сравнительный анализ с симвастатином.

Научная новизна:

Установлено наличие прямого и некоторых плейотропных антиатерогенных эффектов у нового комплексного соединения симвастатина с глицирризиновой кислотой — симваглизина. Механизм прямого антиатерогенного действия симваглизина состоит в ингибировании З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы. В отличие от симвастатина, известного конкурентного ингибитора фермента, симваглизин является ингибитором З-гидрокси-З-метштглутарил-коэнзим А редуктазы бесконкурентного типа.

При экспериментальной гиперхолестеринемии у крыс и кроликов in vivo показано, что равный по силе гипохолестеринемический эффект достигается дозами симваглизина, содержащими в 2-5 раз меньше симвастатина, чем при дозировании свободного симвастатина. При этом дозозависимость снижения уровня холестерина в крови под влиянием симваглизина имеет у крыс линейный, а у кроликов экспоненциальный характер.

У крыс и кроликов с экспериментальной гиперхолестеринемисй in vivo миотоксические изменения под влиянием симваглизина выражены значительно ниже в сравнении с симвастатином.

Показаны некоторые плейотропные механизмы ангиатерогенного действия симваглизина у кроликов с экспериментальной гиперхолестеринемией in vivo. Так, под влиянием симваглизина в крови повышается уровень липопротеинов высокой плотности, что указывает на усиление обратного транспорта холестерина. Под влиянием симваглизина в крови снижается уровень малонового диальдегида и повышается активность параоксоназы, что свидетельствует об антиоксидантных изменениях. Снижение в крови уровней фактора Виллебранда и эндотелина-1 под влиянием симваглизина отражает нормализацию функции эндотелиоцитов. Дозы симваглизина, необходимые для проявления этих эффектов, по содержанию симвастатина в комплексе в 3— 5 раз ниже, чем доза симвастатина.

Научно-практическая значимость: Теоретическое значение работы состоит в том, что в результате экспериментальных исследований симваглизина показано, что он является более эффективным и безопасным в сравнении с симвастатином гипохолестеринемическим соединением, что свидетельствует о возникновении фармакологического синергизма при комплексировании симвастатина с глицирризиновой кислотой. Продемонстрированые разные (прямой — холестеринснижающий, плейотропные - усиление обратного транспорта холестерина, антиоксидантиый и нормализующий функцию эндотелия) потенциально антиатерогенные эффекты симваглизина отличаются разным характером дозозависимости (линейный, экспоненциальный, нелинейный обратный), что указывает на наличие у симваглизина, также как и других статинов, разных молекулярных мишеней.

Практическое значение работы состоит в том, что результаты экспериментальных доклинических испытаний симваглизина имеют значение для последующих клинических испытаний 1-й фазы, так как демонстрируют возможность снижения суточной дозы собственно симвастатина в симваглизине с целью уменьшения побочных эффектов препарата при сохранении его холестерин снижающей и в целом антиатерогенной эффективности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ингибирование активности З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А редуктазы в микросомах печени крыс под влиянием симваглизина происходит по бесконкурентному типу.

2. У крыс и у кроликов с экспериментальной гиперхолестеринемией под влиянием симваглизина происходит выраженное снижение уровня общего холестерина в крови.

3. У кроликов с экспериментальной гиперхолестеринемией под влиянием симваглизина наблюдаются антиоксидантные изменения и нормализация показателей функции эндотелия в регуляции тонуса сосудов.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Республиканской научной конференции "Создание новых лекарственных препаратов" (Томск, 2007), III съезде фармакологов России (С-Петербург, 2007), Российской научно-практической конференции "Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения" (Новосибирск, 2008), IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008), Российско-норвежском научном симпозиуме "Защита миокарда: молекулярные, патофизиологические и клинические аспекты" (С.-Петербург, 2008), VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 10 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, 3 главы с результатами исследования, обсуждение, выводы, список используемой литературы. Текст изложен на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирован 15 таблицами и 9 рисунками. Список цитированной литературы включает 197 работ, из них 54 отечественных и 143 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Стахнёва, Екатерина Михайловна

ВЫВОДЫ:

1. Симваглизин является бесконкурентным ингибитором З-гидрокси-З-метил глу тар и л- коз и з и м А редуктазы с константой ингибировапия Кр= 94,18 нМ.

2. Симваглизин снижает уровень общего холестерина в моделях экспериментальной гиперхолестеринемии in vivo у крыс и у кроликов. Гипохолестеринемическое воздействие симваглизина, в дозах, сниженных по симвастатину в 2-5 раз, сравнимо с таковым у средней терапевтической дозы симвастатина.

3. В модели экспериментальной гиперхолестеринемии in vivo у крыс и у кроликов симваглизин в исследуемых дозах не обладает гепатотоксичностыо и не вызывает выраженных миотоксических изменений.

4. При экспериментальной гиперхолестеринемии in vivo у кроликов еимваглизин вызывает более выраженные в сравнении с симвастатином антиоксидантные изменения, повышая активность параоксоназы и снижая уровень продуктов перекисного окисления липидов в крови.

5. При экспериментальной гиперхолестеринемии in vivo у кроликов еимваглизин, способствует нормализации регулирующих тонус сосудов и систему гемостаза функций эндотелия, вызывая снижение в крови уровней эндотелина-1 и фактора Виллебранда в сравнении с симвастатином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Стахнёва, Екатерина Михайловна, 2009 год

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза // М: Триада-Х. — 2000.-441с.

2. Аронов Д.М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. // М: Триада-X. 2002. -80с.

3. Аронов Д.М. Триумфальное шествие статинов. // Трудный пациент. — 2007.- №4.

4. Арутюнов Г.П. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему. // Сердце. -2005. № 1. - С. 4 - 10.

5. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения. // Клин, фармакология и терапия. 2001. -№ 10(3). - С.2 - 8.

6. Атеросклероз (Вопросы патологии и патогенеза). // Под ред. Аничкова Н.Н. // Л: Лениздат. 1961. - 106 с.

7. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца (в 2-х томах). / Под редакцией Валентина Фустера, Рассела Росса, Эрика Дж. Топола // М: Медицина-2004.-Т. 1.

8. Баркаган З.С., Коспочепко Г.И. Метаболически воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных // Бюллетень СО РАМН - 2006, №2(120). - С. 132 - 138.

9. Ю.Бритов А.Н., Орлов А.А. Роль ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) в лечении и профилактике атеросклероза. // РМЖ. -2004. — №7 (12).-С. 452-455.

10. П.Булатов В.В., Хохоев Т.Х., Дикий В.В., Заонегин С.В., Бабин В.Н. Проблема малых и сверхмалых доз в токсикологии. Фундаментальные и прикладные аспекты. // Рос. хим. журнал. — 2002. -№ 6. С. 59 - 62.

11. Воробьёва Е.Н., Воробьёв Р.И. Роль свободно-радикального окисления в патогенезе болезней системы кровообращения // Бюллетень СО РАМН. 2005. - № II 8(4). - С. 24 - 30.

12. Гилман А.Г. Клиническая фармакология. // М.: Практика.-2006. -1648с.

13. Гуревич B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза. // Болезни сердца и сосудов. 2006. - № 1 (4). - С.4 - 10.

14. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации ВНОК. 3 пересмотр. // Кардиоваск. тер. профил. (прил.). 2007. - 50с.

15. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Атеросклероз и факторы воспаления: пелигшдпые механизмы действия статинов. // Русский медицинский журнал. -2001.- № 10(9). -С 418 422.

16. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. // СПб.: Питер. 1995,- 297с.

17. Климов A.M., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. // СПб: Питер. 1999. - 304с.

18. Киязькова И.И., Бабак М.О. Гиполипидемическая терапия: современный взгляд на симвастатин // Украинский терапевтический журнал. 2006, № 4. - С.72 - 83.

19. Кобалава Ж.Д., Виллсвальде С.В., Шаварова Е.К. Безопасность статинов: реальное и надуманное. // Кардиоваск. тер. и проф. 2007. — № 6(2)-С. 105- 112.

20. Коновалова Г.Г., Тихазе А.К., Лапкин В.З. Антиоксидантная активность парафармацсвтпков, включающих природные ингибиторы свободнорадикальных процессов. // Бюллетень эксп. биол. и мед. — 2000. Т. 130(7). -С. 56- 58.

21. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики // М: Мир. -1979. -280с.

22. Куприна А.А., Белоусов Ю.Б. Ингибиторы эидотелиновых рецепторов: новый класс лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности // Фарматека. 2005. - №8(103)

23. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология // СПб.: Наука. 2000. -119с.

24. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока. // Вестник КРСУ. - 2003. - № 7.

25. Лутай М.И. Дислппидемии: клиническое значение / М.И.Лутай, А.Ф. Лысенко // Мистецтво лпсування. 2003. - № 1. - С. 12-16.

26. Лякишев А.А. Применение статинов для лечения больных атеросклерозом. // РМЖ. 2000. - № 1(Т. 1). - С. 8-15.

27. Майрон Дсйвпд Дж, Фазио Сергио, Лиитон Мак Раэ Ф. Современные перспективы применения статинов. // Межд. Медицинский журнал. — 2000. № 6.

28. Меньшикова Е.Б., Зенков H.K., Шсргнн C.M. Биохимия окислительного стресса: оксидапты и антпоксидапты. // Новосибирск. — 1994. -203с.

29. Моисеев В., Павликова Е., Мерай И. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений. //http://www.rusvrach.ru/articles/vrach-03-2003str3 — 7

30. Муравьева Д.А. Солодка. // Здоровье. 1988. - №9.

31. Непомнящих Л.М., Розенберг В.Д. Морфологические проявления «атеросклеротпчсского сердца» (патологоаиатомическое и экспериментальное исследование). // Бюллетень СО РАМН. 2006. -№ 2(120). - С.118 - 125.

32. Никитин И.Г. Гепатопроткторы: мифы и реальные возможности. // Фармтека. 2007. -№13(147).

33. Сусеков А.В. Ингибиторы ГМГ КоА - редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя. // Consilium medicum. — 2005. -№11. - С.896 - 903.

34. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. // Российский кардиологический журнал. 1999. -№5.

35. Толстиков Г.А., Балтика JI.A., Шульц Э.Э., Покровский А.Г. Глицирризиновая кислота // Биоорганическая химия. — 1997 — №9(23). — С.691 -709.

36. Толстиков Г.А., Муринов ГО.И., Балтика JI.A. Комплексы {3-глицирризиновой кислоты с лекарственными веществами как новые транспортные формы. // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины. 1990. - №5. - С. 26 - 27.

37. Толстиков Г.А., Балтика Л.А., Гранкина В.П., Кондратенко P.M., Толстикова Т.Г. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине // Новосибирск: Гео. 2007. - 3 11с.

38. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины (пер. с англ., под ред. С.Е. Бащинского и С.Ю. Варшавского). // Москва: Медиа Сфера. 1998. - С. 170 - 205.

39. Хапалюк А.В. Патофизиология атеросклероза как основа применения статиов в первичной и вторичной профилактике ишемической болезни сердца. // Медицина 2004. - № 1. - С. 23 - 27.

40. Чазов Е.И. Дизрегуляция и гипсрреактивность организма как факторы формирования болезни / Е.И.Чазов // Кардиологический вестник. — 2006. -№3.- С. 1-9.

41. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ КоА — редуктазы. // М.: Реафарм. - 2003. - 112с.

42. Alegrel М., Llaverias G., Silveslre J.S. Acyl coenzyme A cholesterol acyltrans(erase inhibitors as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs // Metods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2004. - Vol.26. - P.563 - 586.

43. Alegret M., Verd J.C., Diaz C., Hernandez G., Adzet Т., Sanchez R.M., Laguna J.C. Effect of hypolipidemic drugs on key enzyme activities related to lipid metabolism in normolipidemic rabbits // Eur. J. Pharmacol. — 1998. — Vol. 37.-P. 283-291.

44. Anderson K.M., Caslclli W.P., Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow up from the Framingham study // JAMA. 1987. -Vol. 257(16). -P.2176-2180.

45. Arduini A., Peschechcra A., Gianessi F., Carminati P. Improvement of statin-associated myoioxicily by L-carnitine // J. Thrombosis and Haemostasis. 2004. - Vol. 2. - P.2270 - 2271.

46. Armitage J. The safety of statins in clinical practice // Lancet. 2007. - V. 369.-P. 2407-2416.

47. Armstrong ML., Heistad D.D. Animal models of atherosclerosis // J. Atherosclerosis 1990.-Vol. 85.-P. 15-23.

48. Aviram M., Rosenblat M., Bisgaier C.L., Newton R.S., Primo S.L., La Du B.N.//J.Clin. Invest. 1998.-V. 101.-P. 1581 - 1590.

49. Belosta S., Ferry N., Bernini F., Paoletti R., Corsini A. Pleiotropic effects of statins in atherosclerosis and diabetes. // J. Diabetes Care. 2000. - Vol.23. -P.72-78.

50. Beltowski J, Wojcicka G, Jamroz A. Differential effect of 3-hyroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on plasma paraoxonase 1 activity in the rat. // Pol. J.Phannacol. -2002. Vol. 54(6). - P. 661 - 671.

51. Bergman M., Salman H., Djaletti M., Alexandrova S., Punsky I. Bessler H. Ultrastructure of mouse striated muscle Fibers following pravastatin administration // Journal of Muscle Research and Cell Motility. 2003. -Vol. 24.-P. 417-420.

52. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M., Frank J.S. et al. Basic mechanisms of atherosclerosis: oxidaLion, inflammation and genetics. // Circulation. — 1995. Vol.91.-P.2488 - 2496.

53. Bestehorn 1T.P., Rensing U.F., Roskamm H. et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease, The Multicenter coronary Intervention Study (CIS). // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18. - P.226 - 34.

54. Billecke S., Draganov D., Counsell R., Stetson P., Watson C., Hsu C., La Du B. N. Human serum paraoxonase (PONI) isozymes Q and R hydrolyzelactones and cyclic carbonate esters // Drug Metab. Dispos. 2000. - V. 28(11).-P. 1335 - 1342.

55. Black A.E., Sinz M.E., Hayes R.N., Woolf T.F. Metabolism and excretion studies in mouse after single and multiple oral doses of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitor atorvastatin // Drug Metab. Dispos. -1998.-Vol. 26.-P.755 -763.

56. Boberg M., Angerbauer R., Kanhai W.K., Karl W., Kern A., Radtke M., Steinke W. Biotransformation of ccrivastatin in mice, rats and dogs in vivo // Drug Metab. Dispos. 1998. - Vol. 26. - P. 640 - 652.

57. Breslovv J.L. Lipoprotein metabolism and atherosclerosissusceptibility in transgenic mice // Cult. Opin. Lipidol. 1994. - Vol. 5. - P. 175-184.

58. Broncel M., voter Michalak M., Chojnowska - Jezierska J. The effect of statins on lipids peroxidation and activities of antioxidants enzymes in patients with dyslipidemia. // J. Przegl Lek. - 2006. - Vol. 63(9). - P. 738742.

59. Broncel M., Marczyk I., Chojnowska Jezierska J. et al. The comparison of simvastatin and atorvastatin effects on hemostatic parameters in patients with hyperlipidemia type 2. // Pol.Merkuriusz Lek. - 2005. - Vol. 18. - P.380 -384.

60. Cardillo C, Campia U, Kilcoyne CM. Improved endothelium-dependant vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension. // Circulation. 2002. - V. 105(4). - P. 452 - 456.

61. Castrillo A., Tontonoz P. Nuclcar receptors in macrophage biology: at the crossroads of lipid metabolism and inflammation. // Cell Dev. Biol. 2004. — Vol.20. -P.455- 480.

62. Chao Y, Chen JS, Hunt VM, Kuron GW, Karkas JD, Lion R, Alberts AW. Lowering of plasma cholesterol levels in animals by lovastatin and simvastatin. // Eur. J. Pharmacol. 1991. - V. 40 (Supple I). - P. 11-14.

63. Davidson M.H., Robinson J.G. Safety of Aggressive Lipid Management. // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. - V. 49. - P. 1753 - 1762.

64. Davignon J., Gans P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. // Circulation. 2004. - V. 109. - P.27 - 32.

65. Deakin S., James R. Transcriptional regulation of the paraoxonases genes. // Proteins and Cell Regulation. 2008. - Vol. 6. - P. 241-250.

66. Draganov D. I., Teiber J. F., Speelman A., Osawa Y., Sunahara R., La Du B. N. Human paraoxonascs (PONI, P0N2, and PONS) are lactonases with overlapping and distinct substrate specificities // J. Lipid Res. 2005. - Vol. 46.-P. 1239- 1247.

67. Drew A.F., Tipping P.G. T helper cell infiltration and foam cell proliferation arc early events in the develipment of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. // J. Atherosclerosis. - 1995. - Vol. 15. - 1563 -1568.

68. Drew Angela F. Animal Models of Diet-Induced Atherosclerosis // J. Methods in molecular medicine. 2001. - Vol.52. - P. 1-6.

69. Duggan D. E., Vickers S. Physiological disposition of HMG-CoA reductase inhibitors // Drug Metab. Rev. 1990. - Vol. 22. - P. 333-362.

70. Eaton D.L., Klaassen C.D. Principles of toxicology. Casarett & Doulls Toxicology. The Basic Science of poisons. Ed. Klaassen D., McGraw-Hill Medical Publishing Division. // N.Y. 2001. - P. 11 - 34.

71. Eberlein M., Heusinger Ribeiro J., Goppelt - Struebe M. Rho - dependent inhibition of the induction of connective tissue growth factor (CTGF) by HMG CoA reductase inhibitors (statins). // Br. J. Pharmacol. - 2001. - Vol. 133 - P. 1172 - 1180.

72. Endo A., Kuroda M., Tanzawa K. Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by ML-236A and ML-236B fungalmetabolites, having hypoeholesterolemie activity. // FEBS1.tt. 1976. - Vol. 72(2). - P. 323-326.

73. Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. ML 236A, ML - 236B, ML - 236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. // J. Antibiot. (Japan). - 1976. - Vol.29. - P. 1346 - 1348.

74. Erikstrup C., Ullum 11., Pedersen B.K. Short-term simvastatin treatment has no effect on plasma cytokine response in a human in vivo model of low-grade inflammation // Clin. Exp. Immunol. 2006. - Vol. 144. - P.94 - 100.

75. Espenshade P., Hughes A. Regulation of sterol synthesis in eukaryotes. // Annu. Rev. Genet. 2007. - Vol. 41. - P. 401 -427.

76. Everett D.W., Chando T.J., Didonato G.C., Singhvi S.M., Pan H.Y., Weinstein S.H. Biotransformation of pravastatin sodium in humans // Drug Metab. Dispos.- 1991.-Vol. 19. P.740 - 748.

77. Fruchart J.C. Pathophysiology of stages of development of atherosclerosis. / Handbook of dyslipidemia and atherosclerosis. // France University of Lille. -2003.-Part I.-P. 1 -65.

78. Fruchart J.C., Novel peroxisome proliferator activated receptor-alpha agonists. // Am. J. Cardiol. 2007. - V. 100. - P.41-66.

79. Fukumoto Y., Libby P., Rabkin E. et al. Statins alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in established atheroma of Watanabe heritable hypeiTipidemic rabbits. // Circulation 2001. - Vol.103. - P.993 -999.

80. Furlong C.E., Richter R.J., Chapline C., Crabb J.W. // Biochemistry. -1991.-V. 30.-P. 1013 1014.

81. Gan IC.N., Smolen A., Eckerson H.W., La Du, B.N. // Drug Methab. Dispos. 1991.-V. 19.-P. 100- 106.

82. George R, Menon AS, Ramasarma T. Modulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity by adenosine derivatives and fatty acylcoenzyme A. // Ind. J. Biochem. Biophys. 1980. -Vol. 17.-P. 1-7.

83. Gervois P., Fruchart J.C., Staels B. Drug Insight: mechanisms of action and therapeutic applications for agonists of peroxisome proliferator-activated receptors. // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007. - V. 3(2). - P.145-156.

84. Gianturco S.H., Bradley W.A. Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins. // Curr.Opin.Lipidol. 1994. - V.5. - P.313 - 318.

85. Go M.F., Schonfeld G., Cole T.G., Sussman N.L., Alpers D.N. Regulation of intestinal and hepatic apoprotein synthesis after chronic fat and cholesterol feeding. //J. Clinical Investigation. 1988. - Vol. 81. - P.1615 - 1620.

86. Goldstein J.L., De Bose-Boyd R.A., Broun M.S. Protein sensors for membrane sterols // Cell. 2006.'- Vol. 124(1). - P. 35-46.

87. Gonzalez M.A., Selwyti A.P. Endothelial function, inflammation, and prognosis in cardiovascular disease. // Am. J. Med. 2003. - Vol.115. - P.99 - 106.

88. Gouedard C., ECoum-Besson N., Baroulci R., Morel Y. Opposite regulation of the human paraoxonase-1 gene PON-1 by fenofibrate and statins. // Mol. Pharmacol. 2003. - Vol.64 (4). - P. 945-956.

89. Guy ton J. R., Ivlcmp K.F. Development of the lipid—rich core in human atherosclerosis. // Arlcrioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol.16. - P.4 -11.

90. Halliwell B. Antioxidants: the basics what they are and how to evaluate them. // Adv. Pharmacol. - 1997. - Vol. 38(3). - P.20 -21.

91. Hansen M.K., Connoly T.M., Nuclear receptors as drug targets in obesity, dyslipidemia and atherosclerosis. // Сurr. Opin. Investig. Drugs. — 2008.-V. 9(3).- P.247-255.

92. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.l9 - P. 23 - 27.

93. Ilatanaka T. Clinical pharmacokinetics of pravastatin. Mechanisms of pharmacokinetics events // Clin. Pharmacokinet. — 2000. Vol. 39. - P. 397— 412.

94. Hayek Т., Oiknine J., Dankner G. et al. HDL apolipoprotein A — I attenuates oxidative modification of low density lipoprotein: studies in transgenic mice. // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. - 1995. - V. 33. — P.721 -725.

95. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC / BHF Heart Protection Study of anti-oxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized plascbo-controlled trial. // Lancet. 2002. - Vol. 360.-P.23 -33.

96. Heinccke J.W. Oxidants and antioxidants in the pathogenesis of atherosclerosis: implications for the oxidized low density lipoprotein hypothesis. // Atherosclerosis. 1998. - Vol.141. - P. 1- 15.

97. Hilleman D.E., Hcineman S.M., Foral P.A. Pharmacoeconomic assesment of HMG — CoA reductase inhibitor therapy: an analysis based on the CURVES study. // Pharmacotherapy. - 2000. - Vol. 20(7). - P.819 - 822.

98. Istvan Eva S. Structural mechanism for statin inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. // American Heart Journal. 2002. — V. 144(6). -P.529 - 532.

99. Jamal SM, Eisenberg MJ, Christopoulos S. Rhabdomyolysis associated with hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. // Am. Heart. J. 2004. - V. 147. - P. 956 - 965.

100. Kaufmann P, Того к M, Zahno A, Waldhauscr KM, Brecht K, Krahenbiihl S. Toxicity of statins on rat skeletal muscle mitochondria // Cell. Mol. Life Sci. 2006. - Vol. 63. - P. 2415 - 2425.

101. King AJ, Brenner BM, Anderson S. Endothelin: a potent renal and systemic vasoconstrictor peptide. // Am. J. Physiol. — 1989. V. 256 - P. 1051-1058.

102. Klabunde Т., Striter N., Frnohlich R, Witzel H., Krebs B. // J. Mol. Biol. -1996.-V. 259.-P. 737-748.

103. Kleinsek D.A., Jabalquinto A.M., Porter J.W. In vivo and in vitro mechanisms regulating rat liver b hydroxy - b — methylglularyl coenzyme A reductase activity. // J. Biological Chemistry. - 1980. - Vol. 255(9). -P.3918 - 3923.

104. Kleinsek D.A., Ranganathan S., Porter J.W. Purification of 3 hydroxy -3 - methylglutaryl coenzyme A reductase from rat liver. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1977. - Vol. 74.-P.143 I - 1435.

105. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation // Eur. Heart J. 1999. - Vol. 1 (Suppl. T). - P. 19-26.

106. Krysiak R., Okopie В., Herman Z. Effects of HMG CoA - reductase inhibitors on coagulation and fibrinolysis processes. // Drugs. - 2003. — Vol.63.-P. 1821 - 1854.

107. La Du B. N. // Rabbit Serum Paraoxonase 3 (PON3) Is a High Density Lipoprotein-associated Lactonase and Protects Low Density Lipoprotein against Oxidation // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 33435-33442.

108. Langc Y., Ye J., Rigney M., Sleek T.L. Regulation of endoplasmic reticulum cholesterol by plasma membrane cholesterol. // J. Lipid. Res. -1999. Vol. 40. - P. 2264-2270.

109. Lange Y., Ye J., Steck T.L. How cholesterol homeostasis is regulated by plasma membrane cholesterol in excess of phospholipids. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2004. - Vol. 101 (32). - P. 1 1664-11667.

110. Langc Y., Ye J., Steele T.L. Activation of membrane cholesterol by displacement from phospholipids. //J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280 (43).-P. 36126-36131.

111. Liao JK. Beyond lipid lowering: the role of statins in vascular protection //Int. J. Cardiol.-2002.-Vol. 86(1).-P. 5-18.

112. Luscher T.F., Tschudi M.R., Wenzcl R.R. et al. Endothelial dysfunction and Nitric Oxide (NO). // Internist. 1997. - Vol.38. - P.411 -419.

113. Mackness В., Mackness M.I., Arrol S. et al. Serum paraoxonase (PON1) 55 and 192 polymorphism and paraoxonase activity and concentration in non-insulin dependent diabetes mellitus. // Atherosclerosis. 1998. - Vol.139 (2) — P.341 -350.

114. Mackness M.I., Mackness В., Durrington P.N. et al. Paraoxonase: biochemistry, genetics and relationship to plasma lipoproteins. // Curr. Opin. Lipid. 1996. - Vol. 7. - P.69 - 76.

115. Marcetou M.E., Zacharis E.A., Nokitovich D. et al/ Early effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress and proinflammatory cytokines in hyperlipidemic subjects. // Angiology. 2006. - Vol. 57. -P.211 -218.

116. Martin P.D., Dane A.L., Schneck D.W., and Warwick M.J. Disposition of new HMG-CoA reductase inhibitor ZD4522 following dosing in healthy subjects // J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol. 40. - P. 1056.

117. Marx N., Duez H., Fruchart J.С., Staels B. Peroxisome proliferator -activated receptors and atherogenesis: regulators of gene expression in vascular cells. // Circ. Res. 2004. - Vol.94. - P.l 168 - 1178.

118. Mullen MJ, Thorne SA, Deanfield JE, Jones CJ Non-invasive assessment of endothelial function // Heart. 1997. - Vol.77 (4). -P. 297-298.

119. Neuvonen Pcrtti J., Niemi Mikko, Backman Jannc T. Drug interactions with lipid-lowering drugs: Mechanism and clinical relevance. // J. Clinical Pharmacology therapeutics. 2006. - Vol. 80(6). - P.565 - 581.

120. Ota K., Suehiro Т., Arii K., Ikea Y., Kumon Y., Osaki F., Hashimoto K. . Effect of pravastatin on transactivation of human serum paraoxonase 1 gene.

121. Metabolism.-2005.-Vol. 54. P. 142- 150.

122. Paragh G., Harangi M., Seres I. Effect of lipid lowering medications on PON 1. // Proteins and Cell Regulation. 2008. - Vol. 6. - P. 251 - 256.

123. Pasternak RC, Smith SC, Noel Baircy-Merz C, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. // Circulation. 2002. — V. 106.-P. 1024- 1028.

124. Pereira EC. Bertolami MC., Faludi AA., Sevanian A., Abdalla DS. Antioxidant effect of simvastatin is not enhanced by its association alpha — tocopherol in hypercholesterolemic patients. // Free Radic Biol. Med. 2004. -Vol. 37(9).-P. 1440- 1448.

125. Prueksaritanont Т., Ma В., Fang X., Subramaniam R., Yu J., Lin J.H. Beta-oxidation of simvastatin in mouse liver preparations // Drug Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29(9). - P. 1251 - 1255.

126. Prueksaritanont Т., Qiu Y., Mu L., Michel К., В runner J., Richards К. M, Lin J. FI. Interconversion Pharmacokinetics of Simvastatin and its Hydroxy Acid in Dogs: Effects of Gemfibrozil // Pharm. Res. 2005. - Vol. 22(7). -P. 1101-1109.

127. Prueksaritanont Т., Subramanian R., Fang X., Ma В., Qiu Y., Lin J. H., Pearson P. G., Baillie T. A. Glucuroniclation of statins in animals and humans: a novel mechanism of statin Iactonization // Drug Metab. Dispos. — 2002. Vol. 30. - P. 505 -512.

128. Prueksaritanont Thomayant, Ma Bennett, Fang Xiaojun, Subramanian Raju, Yu Jian, Lin Jian H. Short Communication b-oxidation of simvastatin in mouse liver preparations // J. Drug Metabolism and Disposition. 2001. -Vol. 29(10)-P. 1251 - 1255.

129. Puddu G.M., Cravero E., Arnone G., Muscari A., Puddu P. Molecular aspects of atherogencsis: new insights and unsolved questions. // J. Biomedical Scicnce. 2005. - Vol.18 (8) - P. 373 -388.

130. Puddu P., Puddu G.M., Muscari A. Current thinking in statin therapy. // Acta Cardiol. 2001. - Vol.56 - P.225 - 23 1.

131. Radhakrishnan A., Mc Connell H.M. Chemical activity of cholesterol in membranes // Biochemistry. 2000. - Vol. 39(28). - P. 8119 - 8124.

132. Radhakrishnan Д., Ikeda Y., Kvvon H.J., Broun M., Goldstein J. Sterol-regulated transport of SREBPs from endoplasmic reticulum to Golgi: Oxysterols block transport by binding to Insig. // PNAS. 2007. - Vol. 104 (16).-P. 6511 -6518.

133. Reiss A.B., Martin K.O., Javitt N.B., Martin D.W., Grossi E.A., Galloway A.S. Sterol 27-hydroxylasc: high level of activity in vascular endothelium // J. Lipid Res. 1994. - Vol. 35(6). - P. 1026-1030.

134. Ricote M., Valledor A.F., Glass C.K., Decoding transcriptional programs regulated by PPARs and LXRs in the macrophage: effects on lipid homeostasis, inflammation, and atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - 24(2). - P.230 - 239.

135. Ridker PM. C-reactive protein, inflammatory, and cardiovascular disease: clinical update // Tex. Heart Inst J. 2005. - Vol. 32(3). - P.384-386.

136. Rigamonti E., Chinetti-Gbaguidi G., Staels B. Regulation of macrophage functions by PPAR-alpha, PPAR-gamma, and LXRs in mice ahd men. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - V. 28(6). - P. 1050-1059.

137. Sardo M.A., Castaldo M., Cinquegrani M. Effects of simvastatin treatment on si CAM - 1 and sE - selectin levels in hypercholesterolemic subjects//Atherosclerosis. -2001.- Vol. 155- 143- 147.

138. Shih D.M., Xia Y.R., Wang X.P., Wang S.S., Bourquard N., Fogelman A.M., Lusis A.J., Rcddy S.T. Decreased obesity and atherosclerosis in human paraoxonase 3 transgenic mice // Circ. Res. 2007. -Vol. 100(8).-P. 1200- 1207.

139. Silva M., Matthews M.L., Jarvis C., Nolan N.M., Belliveau P., Malloy M., Gandhi P. Meta-Analysis of Drug-Induced Adverse Events Associated with Intensive-Dose Statin Therapy. // Clinical Therapeutics. 2007. - V. 29 -P. 253-260.

140. Silver MA, Langsjocn PH, Szabo S, et al Effect of Atorvastatin on Left Ventricular Diastolic Function and Ability of Coenzyme Q10 to Reverse That Dysfunction. // Am J Cardiol. 2004. - V. 94. - P. 1306 - 1310.

141. Simons L. A, Sullivan D., Simons J., Celermajer DS. Effects of atorvastatin, monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelial function in patients with severe primary hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. 1998; 137: 197-203.

142. Shah P. Acute HDL/Apo Al infusion Lherapy for remodeling/regression of atherosclerosis: a promising new treatment paradigm // J. Indian Heart. -2006. Vol. 58(3). - P 209-215.

143. Stacker R., Keaney J.F. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. // Physiol. Rev. 2004. - V. 84. - P. 1381 - 1478.

144. Teiber J.F., Draganov D.I., La Du B.N. Lactonase and lactonizing activities of human serum paraoxonase (PONI) and rabbit serum PON3 // Biochem Pharmacol. 2003. - Vol. 66, (6). - P. 887 - 896.

145. Vaughan C.J., Gotto A.M., Basson C.T. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis. // J. Am. Coll. Cardiology 2000. - Vol. 35 -P. 1 - 10.

146. Vickers S., Duncan C.A., Chen l.-W., Rosegay A., Duggan D.E. Metabolic disposition studies of simvastatin, a cholesterol-lowering prodrug //DrugMetab. Dispos. 1990a.-Vol. 18.-P. 138- 145.

147. Vilanova E., Sogorb M.A. The role of phosphodiesterases in the detoxication of organophosphorus compounds // Crit. Rev. Toxicol. 1999. — V. 29.-P. 21-57.

148. Vitarius J.A., Sultatos L.G. The role of calcium in the hydrolysis of the organophosphate paraoxon by human scrum A-esterasc // Life Sci. — 1995. — V. 56.-P. 125 134.

149. Walker С. H., Mackncss M. I. "A" esterases and their role in regulating the toxicity of organophosphates // Arch Toxicol. 1987. - Vol. 60. - P. 30 -33.

150. Watanabe Y. Serial inbreading of rabbits with hereditary hyperlipidemia (WIIHL rabbit) // J. Atherosclerosis. - 1980. - Vol. 36. - P. 261 - 268.

151. Werba JP, Cavalca V., Viglia F.-, Massironi P., Franceschi M., Zingaro L., Tremoli E. A new compound specific pleotropic effect of statins: modification of plasma gamma - tocopherol levels. // J. Atherosclerosis. — 2007.-Vol. 193(1).-P.229-233.