Антикоагулянтная активность нативных и модифицированных фукоиданов и гуарового галактоманнана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Лапикова, Елена Сергеевна

• Лапикова, Елена Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лапикова, Елена Сергеевна

Введение.7

Обзор литературы.13

Глава I. Антикоагулянтная активность сульфатированных полисахаридов растительного происхождения. 13

1.1. Антикоагулянтная активность фукоиданов. Взаимосвязь между структурой и проявляемой фармакологической активностью.15

1.2. Антикоагулянтная активность галактоманнанов.30

1.3.Антикоагулянтная активность сульфатированных полисахаридов животного происхождения.33

1.4. Антикоагулянтная активность гликозаминогликанов.33

1.5. Антикоагулянтная активность сульфата хитозана.37

1.6. Нейтрализация антикоагулянтной активности.43

Глава II. Материалы и методы исследования.49

Собственные исследования

Глава III. Антикоагулянтная активность нативных и модифицированных фукоиданов из бурых морских водорослей.61

3.1. Антикоагулянтная активность in vitro/in vivo и комплексообразование с сульфатом протамина нативных и частично гидролизованных фукоиданов из Fucus evanescens и Laminaria cichorioides.61

3.2. Нейтрализация антитромбиновой активности фукоиданов из Fucus evanescens и Laminaria cichorioides сульфатом протамина в тесте АЧТВ.67

3.3. Влияние нативного и дезацетилированного образцов фукоиданов из Fucus evanescens на агрегационную способность тромбоцитов

3.4. Фармакодинамические параметры фукоиданов из Fucus evanescens и Laminaria cichorioides при внутривенном введении крысам.74

3.5. Фармакодинамические параметры фукоидана из Fucus evanescens при внутривенном введении кроликам.75

3.6. Активность протеина С в плазме кроликов после внутривенного введения фукоидана из Fucus evanescens.78

3.7. Влияние на амидолитическую активность плазмина в плазме кроликов после внутривенного введения фукоидана из Fucus evanescens.79

3.8. Антитромботическая активность фукоидана из Fucus evanescens.80

3.9. Геморрагическая активность фукоидана из Fucus evanescens.

3.10. Сравнение антикоагулянтной активности in vitro и комплексообразования с сульфатом протамина химически модифицированных и нативных фукоиданов из Fucus evanescens.83

3.11. Влияние нативных образцов фукоиданов FeF и FeFl из Fucus evanescens на агрегационную функцию тромбоцитов in vitro.92

3.12. Антикоагулянтная активность гидролизованных и хроматографически выделенных фракций фукоиданов из водоросли Laminaria saccharina.95

3.13. Антикоагулянтная активность фукоиданов из водорослей Fucus evanescens, Undaria pinnatijida, Laminaria gurjanovae, Laminaria japónica, Laminaria cichorioides, Costaría Costata .107

3.14.Комплексообразование при биоспецифическом электрофорезе.120

Глава IV. Антикоагулянтная активность галактоманнанов

4.1. Антикоагулянтная активность низкомолекулярных сульфатированных производных галактоманнана из семян Cyamopsis tetragonoloba (L.) Taub in vitro.124

4.2. Антикоагулянтная активность галактоманнана-НБОзКа из семян Cyamopsis tetragonoloba (L.) Taub, in vitro.132

4.3. Влияние rM-HSC^Na на агрегационную способность тромбоцитов.134

4.4. Фармакодинамические параметры и антитромботическая активность галактоманнана-HSC^Na из семян Cyamopsis tetragonoloba (L.) Taub.135

4.5. Антикоагулянтная активность ионных комплексов полисахаридов, содержащих хитозан, сукцинилхитозан и сульфатированный галактоманнан.138

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антикоагулянтная активность нативных и модифицированных фукоиданов и гуарового галактоманнана»

Актуальность проблемы

На сегодняшний день для предотвращения и лечения тромбоэмболических осложнений широко используемыми в клинической практике препаратами являются НФГ, НМГ, а также антагонисты витамина К [119,178,166]. Однако, эти вещества обладают рядом побочных эффектов, такими как непредсказуемость (в случае НФГ), кровотечения, развитие тромбоцитопении, остеопороза и др [178, 254, 117, 167, 230]. В связи с этим значимым и перспективным является поиск фармакологических средств для профилактики и лечения тромбозов на основе антикоагулянтов прямого типа действия из ряда новых синтетических, полусинтетических и природных СП.

СП демонстрируют разные виды фармакологической активности, такие как АК, AT, противовирусная, радиопротскторная, противоязвенная и многие другие [122, 70, 190, 33, 155, 174]. В качестве AT средств, кроме НФГ в настоящее время используется ряд НМГ со средним распределением ММ от 4 до 7 кДа и отношением alla/aXa от 1,5 до 5. Интенсивно используются в разработках по изысканию AT средств и другие представители основных классов ГАГ. Отмечена корреляция между структурой и АК/АТ активностями НФГ, ГС, НМГ и гепариноподобных соединений из тканей млекопитающих. Значительный интерес представляют СП из бурых морских водорослей и морских беспозвоночных — фукоиданы, фуканы, СП из красных водорослей - каррагинаны. Эти СП ингибируют тромбин и фактор Ха посредством активации плазменных ингибиторов сериновых протеиназ свертывающей системы крови - AT III и кофактора гепарина II. При значительной ММ (80100 кДа) удельная анти-Па активность у отдельных фукоиданов достигает 130 ЕД/мг. Так, фуколдан из Fucus vesiculosiis обладает специфической антитромбиновой активностью, измеренной в тесте АЧТВ 9-13 ЕД/мг (в качестве стандарта использовали НФГ с alla активностью 167 ЕД/мг) [211, 142]. Фукоидан из Laminaria brasiliens имеет большую антитромбиновую активность (30 ЕД/мг), хотя содержание сульфатных групп в его молекуле меньше. Тромбин, фактор Ха, а также фактор 1Ха могут быть вовлечены в сферу деятельности фукоиданов, для предотвращения венозного тромбоза. Высвобождение из эндотелия TFPI, которое стимулируется фукоиданом мощнее, чем гепарином, может также усиливать AT эффект [111]. Кроме природных СП многие доступные природные полимеры (хитозан, декстран, ГМ) сульфатируют для придания им АК свойств.

Цель работы:

Исследование характера и механизмов АК действия нативных и химически модифицированных фукоиданов из бурых морских водорослей Fucus evanescens, Laminaria cichorioides, Undaria pinnatifida, Laminaria gurjanovae, Laminaria japónica, Costaría Costata, a также СГМ (MM=127 кДа и CC=1,46) из семян Cyamopsis tetragonoloba (L.)).

Задачи исследования:

1. Исследование влияния СП растительного происхождения [фукоиданов из бурых морских водорослей Fucus evanescens, Laminaria cichorioides, Undaria pinnatifida, Laminaria gurjanovae, Laminaria japónica, Costaría Costata], а также CFM (MM=\21 кДа и CC=1,46) из семян Cyamopsis tetragonoloba (L.)) и ПИК на свертывающую систему крови человека in vitro : а. Изучение влияния на разные этапы свертывания крови; б. Оценка ингибиторной активности СП по отношению к тромбину и активированному фактору Ха;

2. Исследование влияния СП на свертывающую систему крови in vivo:

- оценка фармакодинамических параметров СП при внутривенном введении кроликам, крысам;

- оценка AT активности СП при экспериментальном венозном тромбозе у крыс;

- изучение влияния на содержание уровня плазминогена и протеина С;

- оценка геморрагической активности;

3. Поиск веществ-антидотов для нейтрализации антитромбиновой активности СП;

4. Фиксирование комплексов между полианионами СП и поликатионом антидотом — ПС с помощью биоспецифичного электрофореза;

5. Нейтрализация антитромбиновой активности образцов фукоиданов из Fucus enanescens и Laminaria cichirioides ПС в тесте АЧТВ.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Научная новизна и теоретическая значимость работы заключается в выявлении механизмов действия фукоиданов из бурых морских водорослей Fucus evanescens, Laminaria cichorioides, Undaria pinnatifida, Laminaria gwjanovae, Laminaria japónica, Costaría Costata, СГМ (MM=127 кДа и CC=1,46) из семян Cyamopsis tetragonoloba (L. )] и ПИК на систему гемостаза. Установлено, что фукоиданы действуют на факторы внутреннего и внешнего путей каскада свертывающей системы крови и обладают ингнбиторной активностью по. отношению к тромбину и фактору Ха. Показана зависимость АК активности фукоиданов и СГМ от, их структурных особенностей (ММ, степень сульфатирования). Показано, что фукондан, выделенный из бурой водоросли Охотского моря Fucus evanescens и СГМ влияют на свертывающую систему крови человека in vitro и экспериментальных животных in vivo; исследовали AT действие этих образцов СП при моделировании венозного тромбоза у крыс, а также — геморрагическую активность при внутривенном введении крысам. Впервые показана способность ПС образовывать комплексы с образцами исследуемых фукоиданов и СГМ, а также нейтрализовать антитромбиновую активность фукоиданов из бурых водорослей Fucus evanescens и Laminaria cichorioides ПС в тесте АЧТВ. Впервые исследована связь между химическим строением и АК активностью комплексов на основе природных гетерополисахаридов; показано, что в комбинации ПИК между "+" галактозилированным хитозаном, "-" сульфатированным галактоманнаном и ''+" и "-" Nзо сукцинилхитозаном в разных весовых сочетаниях с увеличением доли антитромбиновая активность возрастает в 1,7 раз, в сравнении с исходным ГМ.

Практическая значимость работы

Ввиду того, что используещиеся в настоящее время антикоагулянтные обладают рядом побочных эффектов (тромбоцитопения, геморрагический э ф c|z» -с^мес-г-., остеопороз, неэффективность при врожденной или приобретенной недостаточности A" Jl Хц, неспособность ингибировать тромбин, связанный с фибрином и др.), фармакологических средств для профилактики и лечения» тромбозов на антикоагулянтов прямого типа действия из ряда новых синтетических, полусинтетическп^зс^с и природных сульфатированных полисахаридов является значимым и перспективным.

Установлены некоторые моменты механизма действия фукоиданов из бз^-рэьтх водорослей Fucus evanescens, Laminaria cichorioides, Undaria pinnatifida, Lamzzí^z-^r^ís-ici gurjanovae, Laminaria japónica, Costaría Costata, СГМ (MM=127 кДа и CC= 1,46) из Cyamopsis tetragonoloba (L.) Taub и ПИК на свертывающую систему крови ш vitro и ш выбраны наиболее активные вещества для дальнейшего исследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. АК активность фукоиданов из бурых морских водорослей Fucus evanescens, Ьатж^гг^гг-га cichorioides, Undaria pinnatifida, Laminaria gurjanovae, Laminaria japónica, Costaría Cosr^-czzícz и СГМ (MM=127 кДа и СС=1,46) из семян Cyamopsis tetragonoloba (L. )] определяется: ^IN/IJVÍ, моносахаридным составом и степенью сульфатирования.

2. Внутривенное введение исследуемых образцов фукоиданов из бурых мо^>оких водорослей Fucus evanescens, Laminaria cichorioides и СГМ (ММ=127 кДа и СС=1 из семян Cyamopsis tetragonoloba (L.) кроликам и крысам вызывает рост АК активности плисазмы с увеличением дозы.

3. Внутривенное введение фукоидана из Fucus evanescens крысам в дозах 2,5-10 мг/кг вызывает рост АТ активности на модели венозного стаза. При внутривенном введении СГМ (ММ=127 кДа и СС=1,46) 100% ингибирование роста тромба достигается при дозе 3 мг/кг.

4. Электрофоретическая подвижность (размеры пиков преципитации с сульфатом протамина) фукоиданов из бурых морских водорослей Fucus evanescens, Laminaría cichorioides, Undaria pinnatifida, Laminaria gurjanovae, Laminaria japónica, Costaría Costata и СГМ (MM=127 кДа и СС=1,46) из семян Cyamopsis tetragonoloba (L.) в агарозном геле с ПС положительно коррелирует с АК активностью исследуемых образцов.

5. Сульфат протамина нейтрализует антитромбиновую активность фукоиданов из бурых морских водорослей Fucus evanescens и Laminaria cichorioides.

6. Фукоидан из бурой морской водоросли Fucus evanescens и СГМ (ММ=127 кДа и СС=1,46) из семян Cyamopsis tetragonoloba (L.) в конечных концентрациях от 0,1 до 0,5 мг/мл ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ.

7. Показана связь между химическим строением компонентов и проявляемой АК активностью ПИК, состоящих из "+" галактозилированного хитозана, "-" сульфатированного галактоманнана и "+" и "-" N-сукцинилхитозана в разных весовых сочетаниях.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертации были представлены на Всесоюзных и Международных съездах, конгрессах, симпозиумах, конференциях: III съезд фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007; III Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», Москва, 2007; V Всероссийская конференция-школа «Химия и технология растительных веществ», Уфа, 2008; «IV съезд Российского общества биохимиков и молекулярных биологов», Новосибирск, 2008; IX Международная конференция «Современные тенденции в исследованиях и использовании хитина и хитозана», Ставрополь, 2008; 31 Конгресс Федерации Европейских биохимических обществ,

Афины, Греция, 2008; IV Всероссийская конференция по клинической гемостазиологии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии (с международным участием), Москва, 2009.

Публикации. Основные положения и результаты работы отражены в 14 научных работах, в том числе: 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских диссертаций, 9 статей и тезисов, опубликованных в материалах Всесоюзных, Всероссийских и международных конференций и симпозиумов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы «Материалы и методы», 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, библиографического списка использованной литературы, включающего 295 источников, из них 26 отечественных, 269 зарубежных. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 36 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Лапикова, Елена Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Образцы нативных фукоиданов из Fucus evanescens (MM 20-40 кДа) и Laminaria cichorioides (MM 40 - 80 кДа) ингибируют активность тромбина (22±7 и 43±8 ЕД/мг) и фактора Ха (28±7 и 31 ±8 ЕД/мг) in vitro

2. Антикоагулянтная активность низкомолекулярных фракций (вязкость 0,01 - 0,21 дл/г), полученных гидролизом фукоиданов из Fucus evanescens (вязкость 0,75 дл/г). Laminaria cichorioides (0,90 дл/г) ферментным комплексом «Целловиридин», не превышает антикоагулянтную активность нативных фукоиданов. Антитромбиновая активность фракции с молекулярной массой 8-10 кДа (получена гидролизом фукоидана из Fucus evanescens гепариназой) в сравнении с натпвным выше на 25%. Специфическая антикоагулянтная активность фукоидана из Laminaria saccharina после гидролиза экстрактом гепатопанкреаса камчатского краба увеличивается в 1,7-4,7 раз. Большую роль в проявлении антикоагулянтной активности фракций фукоиданов, полученных ионообменной хроматографией, играют остатки фукозы и сульфат.

3. Фукоиданы из бурых водорослей Undaria pinnatifida, Laminaria gurjanovae, Laminaria japónica, Costaría Costata, Fucus evanescens и Laminaria cichorioides с количеством сульфатных групп от 4 до 36 и разным моносахаридным составом ингибируют активности тромбина и фактора Ха in vitro, достигая 53,3±7,7 ЕД/мг по антитромбиновой активности и 22,1±5,8 ЕД/мг по анти-фактор Ха активности, соответственно.

4. Внутривенное введение крысам исходных образцов фукоиданов из Fucus evanescens и Laminaria cichorioides в дозах 5 и 10 мг/кг приводит к увеличению антикоагулянтной активности плазмы с возрастанием дозы. При внутривенном введении кроликам фукоидана из Fucus evanescens в дозах 1, 3 и 5 мг/кг увеличиваются антитромбиновая и аХа активности плазмы. При внутривенном введении крысам фукоидана из Fucus evanescens в дозах 2, 5-10,0 мг/кг возрастает антитромботическая активность, а при дозах от 150 до 600 ЕД/кг наблюдается достоверное снижение геморрагической активности фукоидана из Fucus evanescens.

5. Сульфат деполимеризованного галактоманнана гуар (соотношение МангГал 1,64; молекулярная масса - 127 кДа; степнь дезацетилирования - 1,46) имеет невысокую специфическую антитромбиновую активность (35,8±1,8 ЕД/мг) и совсехм незначительную анти-фактор Ха активность — 6,6±0,5 ЕД/мг. При внутривенном введении крысам в дозах 1, 2 и 3 мг/кг сульфат деполимеризованного галактоманнана гуар вызывает высокую антикоагулянтную активность плазмы. Так, на 5 минуте после внутривенного введения исследуемого образца alla активность составляет 1,56±0,6 ЕД/мл при дозе 1 мг/кг, при дозе 3 мг/кг возростает до 4,14±1,16 ЕД/мл. При дозе 3 мг/кг наблюдается 100% ингнбирование роста тромба

6. Сульфат протамина образует комплексы с сульфогалактоманнанами и образцами фукоиданов из бурых водорослей Undaria pinnatifîda, Laminaria gurjanovae, Laminaria japónica, Laminaria cichorioides (MM 40 - 80 кДа) и Fucus evanescens (MM 20-40 кДа), размеры которых положительно коррелируют с антикоагулянтнон активностью; сульфат протамина нейтрализует анти-Па активность фукоиданов из Fucus evanescens и Laminaria cichorioides в гравиметрическом соотношении 0,5-1,2.

8. Фукоидан из Fucus evanescens достоверно снижает АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в диапазоне конечных концентраций ог 0,1 до 0,5 мг/мл. Агрегация тромбоцитов, вызванная введением АДФ, при добавлении сульфата деполимеризованного галактоманнана гуар достоверно снижается в 1,9; 3,9 и в 6,8 раз в концентрациях 0,1; 0,25 и 0,5 мг/мл и составляет 34,7±4,0; 17,0±1Д; 9,8±1,0 % (в сравнении с контролем 67,1±4,1 %). Ни фукоидан из Fucus evanescens, ни сульфатированный галактоманиан из семян Cyamopsis tetragonoloba (L.) не индуцируют агрегацию тромбоцитов человека.

9. Полисахаридные ионные комплексы, состоящие из ГМ - HSO3" (СЗ = 1,46 и 0,6), галактозилированного хитозана (С3=0.10; СД-0.79) - NH3 + и хитозан-сукцинила - СОО ~ (С3=0,8) в разных весовых сочетаниях демонстрируют антикоагулянтную активность ш vi tro. Дпя получения полисахаридных ионных комплексов с большими антитромбиповой и аХа активностями следует использовать сульфатированный галактоманнан со степенью сульфатирования не ниже 1,46 процентное соотношение в полисахаридных ионных комплексах не ниже 50 и увеличивать процентное отношение в полисахаридных ионных комплексах сукцинилированного хитозана (более 28%), а процентное отношение галактозилированного хитозана снижать (менее 17%).

Практические рекомендации:

Данные о связи структуры и антикоагулянтной активности исследованных сульфатированных полисахаридов могут быть использованы для получения новых более активных антикоагулянтов.

В результате проведенных исследований выбраны образцы [(фукоидан из Fucus evanescens (ММ 20-40 кДа); фукоидан из Laminaria cichorioides (ММ 40 — 80 кДа), а также сульфат деполимеризованного галактоманнана гуар (соотношение Ман:Гал 1,64; молекулярная масса - 127 кДа; степень дезацетилирования - 1,46)] для проведения дальнейших испытаний фармакологической и токсикологической активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лапикова, Елена Сергеевна, 2009 год

1. Баркаган, З.С Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза/ З.С. Баркаган, А.П. Момот.-М.:Ньюдиамед, 2001.-296 с.

2. Вистлер, Р. Методы химии углеводов/ Пер с англ. под ред.чл. корр. АН СССР НК. Кочеткова.-М.: Мир, 1967.

3. Гальбрайх, JI.C. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение/ J1.C. Гальбрайх // Соросовский образовательный журнал. -2001.-Т.7.-№1. -С.51-56.

4. Государственная Фармакопея СССР : М.: Медицина, 1978.- издание XI, вып 1.- статья 42-1256-79.

5. Дрозд H.H., Башков Г.В., Макаров В.А. и др. Механизм антикоагулянтпого эффекта эфиров сульфатов хитозана//Вопр. Мед. Хим., 1992,- Т.38, №5.- С.12-14.

6. Дрозд H.H., Макаров В.А., Башков Г.В. и др. Эффект совместного введения гепарина эфира сульфата хитозана на функцию гемостаза// Эксп. Клин. Фарм., 1996,- Т59, №1.- С. 3033.

7. Дрозд H.H., Макаров В.А., Варламов В.П., Банникова Г.Е., Гальбрайх JI.C., Вихорева Г.А., Суханова П.П.//Материалы Шестой Международной конф. «Новые достижения в исследовании хитинаи хитозана»М.:ВНИРО. 2001; С.161-163.

8. Дрозд, H.H. Антикоагулянтная активность сульфатированных полисахаридов/ Н.Н.Дрозд, Г.Е. Банникова, В.А.Макаров// Экспер и клин. Фармакология.- 2006. -Т. 69.-№6. С.51-60.

9. Дрозд, H.H. Антикоагулянтная активность низко-молекулярных гепаринов, полученных с помощью комплекса гидролаз/ H.H. Дрозд, A.C. Толстенков, Г.Е. Банникова // Экспер Клин фармакол.- 2007.- № 70. -С. 19-24.

10. Дюк, В. Обработка данных на ПК в примерах/ В.Дюк. -СПб.: Питер, 1997.-214 с.

11. Егоров, A.B. Состав и структура макромолекулы галактоманнана семян Gleditsia feroxJA.B. Егоров, Н.М. Местечкина, В.Д. Щербухин// Прикл. биох. и микробиол. -2004. -Т.40.-№3.-С.370-375.

12. Ильина, A.B. Деполимеризация высокомолекулярного хитозана ферментным препаратом Целловиридин Г20х/ A.B. Ильина, Ю.В. Ткачева, В.П. Варламов// Прикл. биохимия и микробиол. -2002. -Т.38.-№2.-С.132-135.

13. Ильина, A.B. Полиэлектролитные комплексы на основе хитозана/ A.B. Ильина, В.П. Варламов// Прикл. биохимия и микробиология.- 2005. -Т.41,№1.-С.9-16.

14. Ильина, A.B. Деполимеризация галактоманнанов семян бобовых Целловиридином Г20Х/ А.В.Ильина, Н.М. Местечкина, В.Д. Щербухин и др.//Прикл. биох. и микробнол.-2006.-Т.42,№5.-С.580-586.

15. Ильина, A.B. Галактозилированные производные низкомолекулярного хитозана: получение, свойства/ A.B. Ильина, В.П. Варламов// Прикл. биохимия и микробиол. -2007. -Т.43,№1. -С.82-87.

16. Ильина, A.B. Ферментативная деполимеризация N-сукцинилхитозана/ A.B. Ильина,

17. B.П. Варламов// Биоорганическая химия. -2007. -Т.33,№1. -С.156-159.

18. Кузнецова Т.А., Беседнова H.H., Мамаев А.Н. и др. Антикоагулянтная активность фукоиданов из бурых водорослей Охотского моря//Бюл. Эксп. Бнол. Мед., 2003.- Т.136, №5.1. C.471-473.

19. Марголин, О.В, Васильев С.А. Патогенез, диагностика п лечение генетически детерминированных тромбофилий // Клиническая гемостазиология и гемореалогия в сердечно-сосулистой хирургии: М-лы IV всерос. научн. конф. —Москва, 2007. -311 с.

20. Местечкина, Н.М. Синтез сульфатов галактоманнанов/Н.М. Местечкина, A.B. Егоров, В.Д. Щербухин// Прикл биохимия и микробиология. -2006.-Т.42, №3. -С.368-373.

21. Розкин, М.Я. Сравнительное пселедовапне аптикоагулянтной активности сульфатированных полисахаридов бурых морских водорослей/ М.Я. Розкин, М.Н. Левина, B.C. Ефимов и др.// Фармакол. и токсикол.-1988.-№4.-С.63-68.

22. Урванцева, A.M. Выделение очищенного фукоидапа из природного комплекса с полифенолами и его характеристика/ A.M. Урванцева, И.Ю. Бакунина, Н.Ю. Ким и др. // Химия раст сырья. -2004. -№3. -С. 15-24.

23. Чазов, Е.И. Антикоагулянты и фибринолитические средства/ Е.И.Чазов, К.М. Лаким // -М: Медицина, 1977,- С. 172-185.

24. Чевари, С.И. Спектрофотометрпческий метод определения гемоглобина в крови/ С.И. Чевари, С.А. Чаба// Лаб дело,- 1985,- №8.-С. 457-460.

25. Шевченко, Н.М. Полисахариды и липидные композиции бурых водорослей Laminaria gurjanovae/ Н.М. Шевченко, С.Д. Анастюк, Н.И. Герасименко и др. // Рос. Ж. Биоорг. Хим. -2007. Т. 33, №1,- С. 88-98.

26. Щербухин, В.Д. Галактоманнаны семян бобовых (обзор)/ В.Д. Щербухин, О.В. Анулов// Прпкл биохимия и микробиология.- 1999.- Т. 35, № З.-С. 257-274.

27. Щербухин, В.Д. Галактоманнан гледичии обыкновенной (Gleditsia triacanthos L.), интродуцированной в России. / В.Д. Щербухин, Н.М. Местечкина, Н.И. Смирнова и др. //Прикл. биох. и микробиол.-1997. -Т.ЗЗ, №2. -С.213-216.1. Иностранная литература

28. Adang А.Е., Peters A.M., Gerritsma S. et al. Solution-phase and solid-phase synthesis of novel transition state inhibitors of coagulation enzymes incorporating a piperidinyl moiety// Bioorg Med Chem Lett. -1999. -Vol. 9.-№9.-P. 1227-32.

29. Adhikari C.G., Mateu K„ Chattopadhyay el al. Structure and antiviral activity of sulfated fucans from Stoechospermum marginatum // Phytochemistry. -2006. —Vol.67. -№22. -P.2474-82.

30. Alban S., Gastpar R. Plasma levels of total and free tissue factor pathway inhibitor (TFPI) as individual pharmacological parameters of various heparins// Thromb Haemost. -2001. -Vol. 85. -№5.-P.824-9.

31. Alban S., Franz G. Anticoagulant activity of p-l,3-glucan sulfates in dependence on their molecular weight/ //Pure Appl. Chem. -1994,-Vol. 66.- №10. -P.2403-2406.

32. Alban S., Schauerte A., Franz G. Anticoagulant sulfated polysaccharides: Part I. Synthesis and structure-activity relationships of new pullulan sulfates/ //Carbohydr. Polym.-2002. -Vol. 47.-№3. -P.267-276.

33. Albuquerque I.R., Queiroz K.C., Alves L.G. Heterofucans from Dictyota menstrualis have anticoagulant activity // Braz J Med Biol Res. -2004. Vol. 37. -№2. -P. 167-71.

34. Alekseyenko T.V., Zhanayeva S.Y., Venediktova A.A. et al. Antitumor and antimetastatic activity of fucoidan, a sulfated polysaccharide isolated from the Okhotsk Sea Fucus evanescens brown alga// Bull Exp Biol Med. -2007. -Vol. 143.-№6. -P.30-2.

35. Alves A.P., Mulloy B., Diniz J.A., Mourao P.A. Sulfated polysaccharides from the egg jelly layer are species-specific inducers of acrosomal reaction in sperms of sea urchins // J.Biol.Chem. -1997. -Vol. 272. -№11.-P.6965-6971.

36. Alves A.P., Mulloy B., Moy G.W. et al. Females of the sea urchin Strongylocentrotus purpuratus differin the structure of their egg jelly sulphated fucans //Glycobiology. -1998. -Vol. 8.-№-9. -P.939-946.

37. Angelo M., Stockner I., Wiedermann C.J. Bleeding risk and perioperative management of patients anticoagulated with vitamin K antagnosists //Wien Med Wochenschr. -2008.-Vol. 158. -№21 -22.-P.615-20.

38. Arvanitoyannis I., Nakayama A., Aiba S.I. Chitosan and gelatin based edible films: stale diagrams, mechanical and permeation properties // Carbohydr. Polym. -1998.-Vol. 37.-P.371-382.

39. Assreuy A.M., Gomes D.M., M.S. da Silva et al. Biological effects of a sulfated-polysaccharide isolated from the marine red algae Champia feldmannii // Biol Pharm Bull. -2008.-Vol. 31.-№4.-P.691-5.

40. Athukorala Y., Jung W.K., Park P.J. Evaluation of biomolecular interactions of sulfated polysaccharide isolated from Grateloupia filicina on blood coagulation factors// J Microbiol Biotechnol. -2008. -Vol. l.-№ 8.-P.503-11.

41. Bakoush O., Ohlin A.K., Strandberg K. et al. Low Plasma Activated Protein C-Protein C Inhibitor Complex Concentration Is Associated with Vascular Access Failure in Hemodialysis Patients//Nephron Clin Pract. -2008. -Vol.110.-№3. -P.151-157.

42. Bakunina I.Y., Sova V.V., Nedashkovskaya O.I. et al. Alpha-galactosidase of the marine bacterium Pseudoalteromonas sp. KMM 701 //Biochemistry (Mosc). -1998,-Vol. 63.-№10.-P.1209-15.

43. Barbeyron T., L'Haridon S., Michel G. et al. Mariniflexile fucanivorans sp. nov., a marine member of the Flavobacteriaceae that degrades sulphated focans from brown algae // Int J Syst Evol Microbiol. -2008.-Vol. 58.-№9.-P.2107-13.

44. Barroso E.M., Costab L.S., Medeiros V.P. A non-anticoaguulant heterofucan has antithrombotic activity in vivo // Planta Med. -2008. -Vol. 74. -№7. -P.712-8.

45. Berger J., Reist M., Mayer J.M. et al. Structure and interactions in chitosan hydrogels formed by complexation or aggregation for biomedical applications. // Eur. J. Pharam. Biopharam. -2004. -Vol. 7. -№1. —P. 19-34.

46. Beiteau O., Mulloy B. Sulfated fucans, fresh perspectives: structures, functions, and biological properties of sulfated fucans and an overview of enzymes active toward this class of polysaccharide//Glycobiology.-2003. -Vol. 13. -№6. -P. 9R-40R.

47. Bethea H.N., Xu J., Liu et al. Redirecting the substrate specificity of heparan sulfate 2-0-sulfotransferase by structurally guided mutagenesis// Proc Natl Acad Sci USA. -2008. -Vol. 105.-№48.-P. 18724-9.

48. Bick R.L., Frenkel E.P., Walenga J. Unfractionated heparin, low molecular weight heparins, and pentasaccharide: basic mechanism of actions, pharmacology, and clinical use// Hematol Oncol Clin North Am. -2005. -Vol. 19. -№1. -P. 1-51.

49. Bilan M.I., Grachev A.A., Ustuzhanina N.E. Structure of a fucoidan from the brown seaweed Fucus evanescens//C.Ag.Carbohydr Res. -2002.-Vol. 337,- №8. -P.719-30.

50. Bilan M.I., Kusaykin M.I., Grachev A.A. et al. Effect of enzyme preparation from the marine mollusk Littorina kurila on fucoidan from the brown alga Fucus distichus // Biochemistry (Mosc). -2005.-Vol. 70,- №12.- P. 1321-6.

51. Black W.A.P. The seasonal variation in the combined L-fucose content of the common British laminariaceae and fucaceae// .T. Sci. Food Agr. -1954. -Vol.5. —P. 445-448.

52. Blondin C., Fisher A.M., Boisson-Vidal C. Inhibition of complement activation by natural sulfated polysaccharides (fucans) from brown seaweed // Molecular Immunology. 1994. -Vol. 31. -№4. -P.247-253.

53. Bode V., Franz G. Physiological activity of new heparinoids derived from plant polysaccharides//Arch.Pharm.-l99l.-Vol.324.-№6. -P.363-365.

54. Boisson-Vidal C., Haroun F., Ellouali M. et al. Biological activities of polysaccharide from marine algae //Drugs Fut. -1995. -Vol. 20. -P.1237-1249.

55. Boisson-Vidal C., Chaube F., Chevolot L. et al. Relationship between antithrombotic activities of fucans and their structure //Drug Devel. Res. -2000. -Vol. 51. -P.216-224.

56. Bom G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal//Nature. -1962.-Vol.194. -P.927-9.

57. Bosman M., Royston D. // Aprotinin and renal dysfunction/ Expert Opin Drug Saf. -2008.-Vol. 7. -№6. —P.663-77.

58. Burtseva Y.V., Kusaikin M.I., Sova V.V. et al. Distribution of fucoidan hydrolases and some glycosidases among marine invertebrates//Russ. J. Mar.Biol. -2000.- Vol. 26. -P.453-456.

59. Burtseva Y.V., Sova V.V., Pivkin M.V. et al. Enzymes of carbohydrate metabolism of mycelial fungi from marine environments. beta-l,3-glucanase of the marine fungus Chaetomium indicum //-2000. -Vol. 65. -№10. -P. 1175-83.

60. Carr J.A., Silverman N. The heparin protamine interaction // J. Cardiovasc. Surg. -1999. -Vol. 40. -№3. -P.659-665.

61. Carvalho G., Bezerra M.E. et al. Heparinoids algal and their anticoagulant, hemorrhagic activities and platelet aggregation/.// Biomed Pharmacother. -2008 Epub ahead of print.

62. Castanon M.M., Gamba C., Kordich L.C. Insight into the profibrinolitic activity of dermatan sulfate: effects on the activation of the plasminogen mediated by tissue and urinary plasminogen activators // Thromb Res. -2007. -Vol. 120.-№5. -P.745-52.

63. Casu B., Orcste P., Torri G. et al. The structure of heparin oligosaccharide fragments with high anti-(factorXa) activity containing the minimal antithrombin Ill-binding sequence.// Biochem. J . -1981.-Vol. 197. -№3. -P.599-609.

64. Cetinel S., Ercan F., Sirvanci S. et al. The ameliorating effect of melatonin on protamine sulfate induced bladder injury and its relationship to interstitial cystitis// J.Urol. -2003. -Vol. 169. -№4. -P.1564-1568.

65. Chang X., Chang R., Yamada K. Inhibition of antithrombin by hyaluronic acid may be involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis// Arthritis Res Ther. -2005. -Vol. 7. -№2. -P. R268-73.

66. Chang L.C., Lee H.F., Yang Z.Q. Low Molecular Weight Protamine (LMWP) as Nontoxic Heparin/Low Molecular Weight Heparin Antidote (I): Preparation and Characterization/ // A APS FharmSci. -2001.-Vol. 3. -№3.:article 17. DOI: 10.1208/ps030317.

67. Charef S, Petit E., Barritault D. Effects on coagulation of a synthetic heparan mimetic given intraperitoneally or orally// J Biomed Mater Res A. -2007. -Vol. 83. -№4. -P. 1024-31.

68. Chargaff E., Olson K.B. Studies on the chemistry of blood coagulation. VI. Studies on the action of heparin and other anticoagulants. The influence of protamine on the anticoagulant effect in vivo// J Biol Chem. -1937. -Vol. 122. -№1. -P.153-167.

69. Charnaia, M.A., Morozov I.A., Gladysheva V.G. et al. Comparison of two schemes of administering the Russian protamine sulfate after extracorporeal circulation in cardiosurgical patients // Anesteziol Rcanimatol. -2006. -Vol.5. -P.31-3.

70. Chen J.H., Lim J.D., Sohn E.H. et al. Growth-inhibitory effect of a fucoidan from brown seaweed Undaria pinnatifida on Plasmodium parasites //Parasitol Res. -2009,-Vol. 104. -№2. -P.245-50.

71. Chevolot L., Foucault A., Kervarec N. et al. Further data on the structure of brown seaweed fucans: relationships with anticoagulant activity.// Carbohydr. Res.- 1999.- Vol. 319. -P. 154-165.

72. Chevolot L., Mulloy B., Ratiskol J. et al. disaccharide repeat unit is the major structure in fucoidans from two species of brown algae// Carbohydr. Res. -2001. -Vol. 330. -№4. -P.529-535.

73. Chizhov A.O. Dell A., Morris H.R. et al.// A study of fucoidan from the brown seaweed Chordafilum/Carbohydr. Res. -1999.-Vol. 320. -№1-2. -P.108-119.

74. Church F.C., Meade J.B., Treanor R.E., Whinna H.C. Antithrombin activity of fucoidan. The interaction of fucoidan with heparin colactor II, antithrombin III, and thrombin // J Biol Chem. -1989. -Vol. 264. -№6. -P.3618-23.

75. Ciancia M., Ciancia I., Quintana, Vizcargucnaga M.I. et al. Polysaccharides from the green seaweeds Codium fragile and C. vermilara with controversial effects on hemostasis// Int J Biol Macromol. -2007. -Vol. 41. -№5. -P.641-9.

76. Claeson G. Synthetic peptides and peptidomimetics as substrates and inhibitors of thrombin and other proteases in the blood coagulation system// Blood Coagul Fibrinolysis -1994. —Vol. 5. -№3. -P.411-36.

77. Colwell N.S., Grupe M.J., Tollefsen D.M. Amino acid residues of heparin cofactor II required for stimulation of thrombin inhibition by sulphated polyanions // Biochim. Biophys. Acta. -1999. -Vol. 1431.-№1.-P. 148-156.

78. Coyne E. Heparin — past, present and future. In.: Chemistry and biology of heparin, Ed. Lundblad R.L., Brown W.V., Mann K.G., Roberts H.R. Ch. I. New-York: Elsevier/North-Holland. -1981.-P.9-17.

79. Crowther M.A., Berry L.R., Monagle P.T. et al. Mechanisms responsible for the failure of protamine to inactivate low-molecular-weight heparin// British Journal of Haematology. 2002. — Vol. 116. -№1.-P. 178-186.

80. Cumming A.M., Jones G.R., Wensley R.T. et al. In vitro neutralization of heparin in plasma prior to the activated partial thromboplastin time test: an assessment of four heparin //Thromb. Res. -1986. -Vol. 41. -№1. -P.43-56.

81. Dace R., McBride E., Brooks K. el al. Comparison of the anticoagulant action of sulfated and phoshorylated polysaccharides //Thromb.Res. -1997. -Vol. 87. -№1. -P.l 13-121.

82. Daniel R., Berteau O., Jozefonvicz J. et al. Degradation of algal (Ascophyllum nodosum) fucoidan by an enzymatic activity contained in digestive glands of the marine mollusk Pectcn maximus//Carbohydr. Res. -1999. -Vol. 322. -P.291-297.

83. Davenport A. Low-molecular-weight heparin for routine hemodialysis// Hemodial Int. -2008. -Vol.12. -№2. -P.34-7.

84. De Lorenzo F., Newberry D., Scully M. Low molecular weight heparin (bemiparin sodium) and the coagulation profile of patients with heart failure // Am Heart 1. -2002. -Vol.143. №4. -P. 689.

85. Dehmer G. J., Fisher M, Tate D.A. et al. Reversal of Heparin Anticoagulation by Recombinant Platelet Factor 4 in Humans // Circulation.- 1995. -Vol. 91.- №8,- P.2188-2194.

86. Del Re M.R., Ayd J.D., Schultheis L.W. et al. Protamine and left ventricular function: a transesophageal echocardiography study // Anesth. Analg. -1993. -Vol.77. -№6. -P.1098-1103.

87. Demir M., Iqbal O., Hoppensteadt D.A. Anticoagulant and antiprotease profiles of a novel natural heparinomimetic mannopentaose phosphate sulfate (PI-88) //Clin Appl Thromb Hemost. -2001. -Vol. 7. -№2. -P.l31-140.

88. Descamps V., Colin S., Lahaye M. et al. Isolation and culture of a marine bacterium degrading the sulfated fucans from marine brown algae Mar Biotechnol (NY) -2006. -Vol. 8. -№1. -P. 27-39.

89. D'iaz-Nido J., Wandosell F., Avila J. Glycosaminoglycans and beta-amiloid, prion and tan peptides in neurodegenerative diseases// Peptides.- 2002. -Vol. 23. -№7. -P.1323-1332.

90. Digiovanni C.W. Current Concepts Review: Heparin-Induced Thrombocytopenia // Foot Ankle Int. -2008. -Vol. 29. -№11. -P.l 158-1167.

91. Doutremepuich C., Bonini F. Toulemonde F. et al. In vivo neutralization of low-molecular weight heparin fraction CY 216 by protamine// Semin Thromb Hemost. -1985. -Vol. 11. -№3. -P.318-322.

92. Drozd N.N., A.I. Sher, Makarov V.A. et al. Comparison of antithrombin activity of the polysulphate chitosan derivatives in in vivo and in vitro system // Tromb. Res. -2001. -Vol. 102. -№5. -P.445-455.

93. Drozd N.N., Tolstenkov A.S., Makarov V.A. et al. Pharmacodynamic parameters of anticoagulants based on sulfated polysaccharides from marine algae // Bull Exp Biol Med. -2006. -Vol. 142. -№5. -P.591-3.

94. Du J., Zhang S., Sun R. et al. Novel polyelcctrolyte carboxymethyl konjac glucomannan-chitosan nanoparticlcs for drug delivery. II Release of albumin in vitro // J.Biomed Mater Res B Appl Biomater. -2005. -Vol. 72. -№2. -P.299-304.

95. Duarte M.E., Cardoso M.A., Noseda M. D.et al. Structural studies of fucoidans from the brown seaweed Sargassum stenophyllum// Carbohydr Res. -2001. -Vol.333. -№4. -P. 281-293.

96. Durand E., Helley D., A. Al Haj Zen et al.// Effect of low molecular weight fucoidan and low molecular weight heparin in a rabbit model of arterial thrombosis//E. Durand, J Vase Res. -2008. -Vol. 45. -№.6. —P.529-37.

97. Durig J., Bruhn T., Zurborn K.H. et al. Anticoagulant fucoidan fractions from Fucus vesiculosus induce platelet activation in vitro// Thromb Res. -1997. -Vol. 85. -№6. -P.479-91.

98. Dutkiewicz J.K. Superabsorbent materials from shellfish waste—a review//J Biomed Mater Res. -2002. -Vol.63. -№3. -P.373-81.

99. European Pharmacopoeia, 6th edition 2009 (6.3)- published 15.6.2004, http://online.pheur.org/entry.htm ; Created by 2exVia with Master edit 7 allée Kastner, CS 30026, F67081 Strasbourg, France MasterEdit® article.

100. Fabian I., Aronson M. Polycations as possible substitutes for protamine in heparin neutralization// Thromb Res. -1980. -Vol. 17. -№1-2. -P.239-247.

101. Fareed J., Hoppensteadt D.A., Fareed D. et al. Survival of heparins, oral anticoagulants, and aspirin after the year 2010 //Scmin Thromb Hemost. -2008. -Vol. 34.-№l. -P.58-73.

102. Farias W.R., Nazareth R.A., Mourao P.A. Dual effects of sulfated D-galactans from the red algae Botryocladia occidentalis preventing thrombosis and inducing platelet aggregation// Thromb Haemost.- 2001. -Vol.86. -№6. -P. 1540-6.

103. Fiore M.M., Kakkar V.V. Platelet factor 4 (PF4) neutralizes heparan sulfate-dependent inactivation of factor Xa by preventing enzyme interaction with polysaccharide // Biochem Biophys Res Commun. -2003.-Vol. 311. №1. -P.71-76.

104. Fonseca R.J., Mourao P.A. Fucosylatcd chondroitin sulfate as a new oral antithrombotic agent // Thromb Haemost. -2006. -Vol. 96. -№6. -P.822-9.

105. Fonseca R.J., Oliveira S.N., Melo F.R. Slight differences in sulfation of algal galactans account for differences in their anticoagulant and venous antithrombotic activities //Thromb Haemost. -2008. -Vol. 99.-№3. -P.539-45.

106. Fritrsche J., Alban S., Ludwig R.J. The influence of various structural parameters of semisynthetic sulfated polysaccharides on the P-selectin inhibitory capacity//Biochem Pharmacol. -2006. -Vol. 72. №4. -P.474-485.

107. Galebskaia L.V., Riumina E.V., Bogomaz T.A. The mechanisms of fucoidan action on human complement //Biomed Khim. -2003. -Vol. 49. -№6. -P.542-7.

108. Giraux J.L. Tapon-Bretaudiere J., Matou S. et al. Fucoidan as heparin induces tissue factor pathway inhibitor release from cultured human endothelial cells// Thromb Haemost.- 1998. —Vol. 80.-№4. -P.692-695.

109. Giraux J.L., Matou S., Broset A. et al. Modulation of human endothelial cell proliferation and migration by fucoidan and heparin// Eur.J.Cell.Biol. -1998. -Vol. 77. -№4. -P. 352-359.

110. Glauser B.F., Pereira M.S., Monteiro R.Q. Serpin-independent anticoagulant activity of a fucosylated chondroitin sulfate//Thromb Haemost. -2008. -Vol. 100. -№3. -P.420-8.

111. Grauffel V., Kloareg B., Mabeau S. New natural polysaccharides with potent antithrombotic activity: fucans from brown algae // Biomaterials. -1989. —Vol. 10. -№6. -P.363-8.

112. Grzeszczuk A., Lapiriski T.W., Panasiuk A. Levels of hyaluronic acid in chronic viral C hepatitis with relationship to liver steatosis// Wiad Lek. -2002. -Vol.55. -№ 1-2. -P.35-41.

113. Guermazi S., Elloumi-ZghaL H., Ben Hassine L. Homozygous antithrombin type HBS deficiency; a family study //Pathol Biol (Paris). -2007. -Vol. 55.-№5. -P.256-61.

114. Guermazi S., Znazen R. Resistance to curative treatment by unfractioned heparin//Rev Med Interne.-2009. -Vol. 30. -№4. -P.331-4.

115. Haas S. New anticoagulants towards the development of an "ideal" anticoagulant // Vasa. -2009. -Vol. 38. -№1. -P. 13-29.

116. Hagiwara K., Kuribayashi Y., Iwai H. A sulfated chitin inhibits hemagglutintion by Thcileria sergenti merozoites // Carbohydr. Polym. -1999. -Vol. 39.-№3. -P.245-248.

117. Haroun-Bouhedja F., Mostafa E., Sinquin C. et al. Relationship between Sulfate Groups and Biological Activities of Fucans // Thrombosis Research. -2000. -Vol.l00.-№5. -P.453-459.

118. Hayashi K., Nakano T., Hashimoto M. Defensive effects of a fucoidan from brown algae Undaria pinnatifida against herpes simplex virus infection//Int Immunopharmacol.- 2008. —Vol. 8. -№1.-P.109-16.

119. Henry M.L., Davidson L.B., Wilson J.E. et al. Whole blood aggregation and coagulation in db/db and ob/ob mouse models of type 2 diabetes// Blood Coagul Fibrinolysis. -2008.-Vol.l9.№2. -P. 124-34.

120. Hirano S. Chitin and chitosan as novel bioteclinological materials //Polym. Int. -1999.-Vol.48. -P.732-734.

121. Hirohashi N., Vilela-Silva A.C., Mourao P.A. et al. Structural requirements for species-specific induction of the sperm acrosome reaction by sea urchin egg sulfated fucan// Biochem. Biophys.Res. Commun.-2002. -Vol. 298. -№3. -P.403-407.

122. Hirsh J., Raschke R. Heparin and low molecular weight heparin: the Seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy // Chest.- 2004.-Vol. 126. -P. 188-203.

123. Hirsh J., O'Donnell M, Weitz J.I. New anticoagulants// Blood.- 2005. Vol. 105, N 2.- P. 453463.

124. Holmer E., Soderberg K., Bcrgquist D. Heparin and its low molecular weight derivatives: anticoagulant and antithrombotic properties // Hemostasis. -1986. -Vol.16, №2. -P.1-7.

125. Holtkamp A.D., Kelly S., Ulber S.A.// Fucoidans and fucoidanases-focus on techniques for molecular structure elucidation and modification of marine polysaccharides/ Appl Microbiol Biotechnol. -2009. -Vol. 82, №1.-P.1-11.

126. Hoppensteadt D.A., Jeske W., Walenga J. The future of anticoagulation // Semin Respir Crit Care Med.- 2008,- Vol. 29, N 1,- P. 90-99.

127. Horrow J.C. Protamine: a review of its toxicity// Anesth. Analg. -1985. -Vol. 64, №3. -P.348-361.

128. Horstadius S., Lorch I.J., Chargaff E. The effect of deoxyribonucleic acids extracted from sea urchin sperm on the development of sea urchin eggs //Exp Cell Res.-1954. -Vol. 6, №2. -P.440-452.

129. Horton B., Just E.K. Preparation from chitan of (1—>4)-2-amino 2-deaxy-D-gluco pyranuronan and its 2-sulfoamino analog having blood-anticoagulant properties // Carbohydr. Res. -1973.-Vol. 29. —P.173-179.

130. Huang R., Du Y., Yang J. Influence of functional groups on the in vitro anticoagulant activity of chitosan sulfate// Carbohydr Res. -2003.-Vol. 33 8,№6. -P.483-489.

131. Hubbard A.R., Jennings A. Neutralisation of heparan sulphate and low molecular weight heparin by protamine // Thromb Haemost.- 1985.-Vol. 53, №1. -P.86- 95.

132. Hubbard A.R., Jennings A. Neutralisation of heparan sulphate and low molecular weight heparin by protamine // Thromb Haemost. -1985. Vol.53.- №1.- P.86- 95.

133. Hulin M.S., Wakefield T.W., Andrews P.S. et al. A novel protamine variant reversal of heparin anticoagulation in human blood in vitro// J. Vase. Surg. -1997,-Vol. 26, №6. -P.1043-1048.

134. Izaguirre G., Rezaie A.R., Olson S.T. Engineering functional antithrombin exosites in alpha 1-proteinase inhibitor that specifically promote the inhibition of factor Xa and factor IXa. //J Biol Chem. -2009.-Vol. 284, №3. -P. 1550-8.

135. Jae-Young Je., Pyo-Jam Park, Kim S.K. Prolyl-endopeptidase inhibitory activity of chitosan sulfates with different degree of deacetylation// Carbohydr. Polym. -2005. -Vol. 60.-P.553-556.

136. Jayakumar R. New N., Tokura S. Sulfated chitin and chitosan as novel biomaterials// International J of Biol Macromolecules. -2007.-Vol. 40, №3. -P.175-181.

137. Jenniskens G.J., A. Oosterhof., R. Brandwijk et al. Heparan sulfate heterogeneity in skeletal muscle basal lamina: demonstration by phage display-derived antibodies// J Neurosci. -2000,-Vol.20. P.4099-4111.

138. Jenniskens G.J., Oosterhof A., Brandwijk R. et al. Heparan sulfate heterogeneity in skeletal muscle basal lamina: demonstration by phage display-derived antibodies // J Neurosci. -2000,-Vol.20. P.4099-4111.

139. Jones G.R., Hashim R., Power D.M. A comparison of the strength of binding of antithrombin III, protamine and poly (L-lysine) to heparin samples of different anticoagulant activities //Biochimica Biophysica Acta. -1986.-Vol.883, №1. -P.69-76.

140. Kagoma Y.K., Crowther M.A. Use of antifibrinolytic therapy to reduce transfusion in patients undergoing orthopedic surgery: A systematic review of randomized trials //J. Thromb Res. -2009.-Vol. 123,№5.-P.687-96.

141. Karkouti K., Beattie W.S. Aprotinin is useful as a hemostatic agent in cardiopulmonary surgery: no // Thromb Haemost.- 2006.-Vol. 4,№9.-P. 1879-1881.

142. Karthikeyan G., Mehta S.R., Eikelboom J.W. Fondaparinux in the treatment of acute coronary syndromes:evidence from OASIS 5 and 6 Expert Rev //Cardiovasc Ther. -2009.-Vol. 7. №3. -P.241-9.

143. Kaufman P.A. Production of a novel anticoagulant by neoplastic plasma cells: report of a ease and review of the literature Kaufman, P.A. Gockerman J.P., Greenberg C.S. // Am J Med 1989; 86(5): 612-616(163) 140

144. Kennedy C.C., Rocks W.J. Bedside control of heparin therapy simple whole blood clotting method // J Clin Phatol.-1973.-Vol. 26, №11.-P.897-894.

145. Khoory M.S., Nesheim M.E., Bowie E.J. Circulating heparan sulfate proteoglycan anticoagulant from a patient with a plasma cell disorder // J Clin Invest. -I980.-Vol. 65, №3.-P.666-674.

146. Killing H. Zur biochemie der Meersalgen. HZ. Physiol. Chem.-1913.-Vol. 83.-P. 171-197.

147. Kim W.J., Kinx S.M., Lee Y.H. Isolation and characterization of marine bacterial strain degrading fucoidan from Korean Undaria pinnatifida Sporophylls // J Microbiol Biotechnol. -2008. -Vol.18, №4. -P.616-23.

148. Kiphuth I.C., Staykov D., Kohrmann M. et al. Early administration of low molecular weight heparin after spontaneous intracerebral hemorrhage. A safety analysis. // Cerebrovasc. Dis. -2009.-Vol.27, №2.-P.-146-5 O.

149. Kloareg B., Demarty M., Mabeau S. Polyanionic characteristic of purified sulphated homofucans from brown algae// Int J Biol Macromol. -1986.-Vol.8.-P.380-386.

150. Kloareg B., Quatrano R.S. Structure of the cell walls of marine algae and ecophysiological functions of the matrix polysaccharides //Oceanography and Marine biology.-1988.-№26.-P.259-315.

151. Korir A.K., Larive C.K. Advances in the separation, sensitive detection and characterization of heparin and heparin sulfate// Anal bioanal chem.-2009.-Vol.393, №1.-P. 155-69.

152. Kort M., Buijsrnaii C. A., van Boeckel C. A Synthetic heparin derivatives as new anticoagulant drug// Drug Discov Today., 2005.- V. 10, N 11.- P. 769-779.

153. Kurtz A.B., Gray R.S., Markanday S. et al. Circulating IgG antibody to protamine in patients treated with protamine-insulins//Diabetologia.- 1983. -Vol.25, №4. -P.322-324.

154. Kusaykin M.I., Chizhov A.O., Grachev A.A. A comparative study of a specificity of fucoidanases from marine microorganisms and invertebrates // J. Appl. Phycol.- 2006.-Vol.18.-P.369-373.

155. Kweon D.K., Song S.B., Park Y.Y. Preparation of water-soluble chitosan/heparin complex and its application as wound healing accelerator //Biomaterials.- 2003 .-Vol.24.-P.l 595-1601.

156. Lam L.H., Silbert J.E., Rosenberg R.D. The separation of active and enactive forms of heparin/ZBiochem Biophys Res Commun.- 1976.-Vol.69,№ 2.-P.570-577.

157. Lapikova E.S., Drozd N.N., Tolstenkov A.S. et al. Inhibition of thrombin and factor Xa by Fucus evanescens fucoidan and its modified analogs//Bull Exp Biol Med. -2008.-Vol. 146, №3.-P.328-33.

158. Laskin C.A., Spitzer K.A., Clark C.A. et al. Low Molecular Weight Heparin and Aspirin for Recurrent Pregnancy Loss: Results from the Randomized, Controlled HepASA Trial.// J Rheumatol. -2009 Epub ahead of print.

159. Le Templier G., Rodger M.A. Heparin-induced osteoporosis and pregnancy //Curr Opin Pulm Med. -2008.-Vol. 14,№5.-P.403-7.

160. Lee R.I. White P.D. A clinical study of the coagulation time of blood // Am J Med Science.-1913.-Vol. 145.-P.495-503.

161. Levy J.H., Ramsay J.G., Guyton R.A. Aprotinin in cardiac surgery// N Engl J Med -2006.-Vol. 354,№4.-P. 1953-1960.

162. Levi M. Emergency reversal of antithrombotic treatment// Intern Emerg Med. -2008 Epub ahead of print.

163. Li B., Lu F., Wei X. et al. Fueoidan: structure and bioactivity// Molecules. -2008.-Vol. 13, №8.-P. 1671-95.

164. Li C., Gao Y., Li M. et al. Effect of Laminaria japonica polysaccharides on lowing serum lipid and anti-atherosclerosis in hyperlipemia quails //Zhong Yao Cai. -2005.-Vol. 28, №8.-P.676-9.

165. Li N., Zhang Q. J. Song Toxicological evaluation of flicoidan extracted from Laminaria japonica in Wiatar rats// Food and chemical Toxicology. -2005.-Vol. 43,№3. -P.421-6.

166. Lima M.M.S., Ono S.L., Reicher F. et al. Structure and interactions in chitosan hydrogels formed by complexation or aggregation for biomedical applications // Lat.Am.Appl. Res. -1996.-Vol.26. -P. 457-465.

167. Linhardt R., J. Toida T. Heparin oligosaccharides: new analogues development and applications. In Carbohydrates in Drug Design Witczak Z. J., Nieforth K. A. Marcel Dekkcr: New York, 1997.- Ch.7.- P.277-341.

168. Linhardt R.J., Dordick J.S., Deangelis P.L et al. Enzymatic synthesis of glycosaminoglycan heparin // Semin thromb Hemost. -2007,-Vol. 33, №5.-P.453-65.

169. Liodakis E., Hildebrand F., Frink M. et. al. Heparin-induced thrombocytopenia and liver hemorrhage following polytrauma//Chirurg. -2009 Epub ahead of print.

170. Liu J., Pedcrsen L.C. Anticoagulant heparin sulfate: structural specifity and biosynthesis // Appl Microbiol Biotechnol.- 2007,-Vol. 74,№2.-P.263-72.

171. Liu W.G., Zhang J.R., Cao Z.Q. et al.Chitosan-arginine conjugate as a novel anticoagulation biomaterial/ //J Mater Sei Mater Med.- 2004,-Vol. 15,№1 l.-P.l 199-1203.

172. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L. et al. Protein measurement with the folin phenol reagent//J Biol Chem.- 1951.-Vol. 193.-P.265-75.

173. Mao W., Li H., Li Y. et al. Chemical characteristic and anticoagulant activity of the sulfated polysaccharide isolated from Monostroma latissimum (Chlorophyta)//Int J Biol Macromol. -2009.-Vol.44, №1.-P.70-4.

174. Markwardt F., Klocking H.P. Heparin-induced release of plasminogen activator// Haemostasis.- 1977.-Vol. 6, №6.-P.370-374.

175. Martin de Kort., Rogier Buijsman C., Constant A.A, et al. Synthetic heparin derivatives as new anticoagulant drugs // Drug Discov Today.- 2005.-Vol. 10, №11.-P. 769-779.

176. Masic L.P. Arginine mimetic structures in biologically active antagonists and inhibitors// Curr MedChem. -2006,-Vol. 13,№30.-P.3627-48.

177. McRae S.J., Stafford A.R., Fredenburgh J.C. et al. In the presence of phospholipids, glycosaminoglycans potentiate factor Xa-mediated protein C activation by modulating factor Xa activity//Biochemistry. -2007.-Vol. 46, №13.-P.4195-203.

178. Medeiros V.P., Queiroz K.C., Cardoso M.L. et al. Sulfated galactofucan from Lobophora variegata: anticoagulant and anti-inflammatory properties// Biochemistry (Mose). -2008. -Vol. 73,№9.-P.1018-24.

179. Melo F.R., Pereira M.S., Fogucl D. et al. Antithrombin -mediated anticoagulant activity of sulphated polysaccharides: different mechanisms for heparin and sulfated galactans //J. Biol. Chem. -2004.-Vol. 279, №20.-P.20824-35.

180. Mian A.J., Percival E. et. al. Carbohydrates of the seaweeds Himanthalia lorea, Bifurcaria bifurcata, and Padina pavonia//Carbohyd. -1973.-Vol.26.-P. 133-146.

181. Mikkonen K.S., Rita H., Helen H. et al. Effect of polysaccharide structure on mechanical and thermal properties of galactomannan-based films//Biomacromolecules. -2007.-Vol. 8, №10.-P.3198-205.

182. Millet J., Jouault S.C., Mauray S. Antithrombotic and anticoagulant activities of a low molecular weight fucoidan by the subcutaneous route // Thromb Haemost. -1999.-Vol. 8.-P. 391 -395.

183. Monien B.H., Henry B.L, Raghuraman A. et al. Novel chcmo-enzymatic oligomers of cinnamic acids as direct and indirect inhibitors of coagulation proteinases // Bioorg Med Chem. -2006,-Vol. 14,№23.-P.7988-7998.

184. Mosesson M. V. Fibrinogen and fibrin structure and functions //J. Thromb. Haemosts. -2005. -Vol.3.-N8-P. 1894-1904.

185. Mosolov V.V., Grigor'eva L.I., Valueva T.A. The role of proteolytic enzymes and their inhibitors in plant protection (review) // Prikl Biokhim Mikrobiol. -2001,-Vol. 37,№2.-P.131-140.

186. Mourao P.A.S., Bastos I.G. Highly acidic glycans from sea cucumbers // Eur. J. Biochem. -1987.-Vol. 166.-P.63 9-645.

187. Mourao P.A., Pereira M.S. Searching for alternatives to heparin: sulfated fucans from marine invertebrates//Trends Cardiovasc.Med. -1999.-Vol. 9, №8.-P.225-232.

188. Mousa, S.A. Heparin, low molecular weight heparin and derivatives in thrombosis, angiogenesis and inflammation emerging links// Semin Thromb Hemost.- 2007.-Vol.33, №5.-P.524-533.

189. Mulloy B., Ribeiro A.C., Alves A.P. et al. Sulfated fiicans from echinoderms have a regular tetrasaccharide repeating unit defined by specific patterns of sulfation at the 0-2 and 0-4 positions //J.Biol.Chem.-1994.-Vol.269, №3 5 .-P.22113 -22123.

190. Mulloy B., Mourao P.A., Gray E. Structure/function studies of anticoagulant sulphated polysaccharides using NMR// Joumal of Biotechnology.- 2000.-Vol. 77,№1.-P.123-135.

191. Murata J., Saiki I., Nishimura S.I. et al. Inhibitory effect of chitin heparinoids on the lung metastasis of B-16-BL6 melanoma//Jpn. J. Cancer Res. -1989.-Vol. 80.-P.866-872.

192. Muzzarelli R.A.A. // Chitin Handbook / Eds. R.A.A Muzzarelli, M.g. Peter. Grottammare (Italy): Atec, -1997. -P. 153-163.

193. Muzzarelly R.A.A. Natural Chelating Polymers, Pergaman, New York, 1973, pp.83; J.P.Jikakis (Ed.), Chitin, Chitozan and Related Enzymes, Academic, Orlando, FL, 1984, pp. XVII-XVIV.

194. Muzzarelli R.A.A., Tanfani F., Emanuelly M., Pace D.P, Chiurazzi E, Piani M, in: R. Muzzarelli, CJeuniaux, W.G.Goodday (Eds.) Chitin in Nature and Technology, Plenum, New York.-1986. -P.469.

195. Muzzarelli R.A.A.// Chitin Handbook/ Eds. R.A.A. Muzzarelli , M.g. Peter. Grottammare (Italy): Atec. -1997. -P.153-163.

196. Nader H.B., Lopes C.C., Rocha H.A. et al. Heparins and heparinoids: occurrence, structure, and mechanism of antithrombotic and hemorrhagic activities//Curr Pharm.- 2004.-Vol. 10,№9,-P.951-66.

197. Nishimura S-I., Kai H., Shinada K. et al. Regioseleetive syntheses of sulfated polysaccharides specific anti-HIV-1 activity of novel chitin sulfates//Carbohydr. Res. -1998.-Vol.306.-P.427-433.

198. Nishino T., Nagumo T., Kiyohara H. et al. Structural characterization of a new anticoagulant sulfate from the brown seaweed Eklonia kurome //Carbohyd. Res.-1991.-Vol. 211, №1,-P.77-90.

199. Nishino T., Nishioka C., Ura H. et al. Isolation and partial characterization of a novel amino sugar-containing fucan sulfate from commercial Fucus vesiculosus fiicoidan //Carbohydr.Res.-1994.-Vol. 255.-P.213-24.

200. Nishino T., Fukuda A., Nagumo T. Inhibition of the generation of thrombin and factor Xa by a fucoidan from the brown seaweed Ecklonia kurome //Thromb.Res.-1999.-Vol.96.-P.37-49.

201. Nishino T., Yamauchi T., Horie M. et al. Effects of fucoidan on the activation of plasminogen by u-PA and t-PA//Thromb.Res. -2000.-Vol. 99, №6.-P.623-634.

202. Noti C., Seeberger P. Chemical Approaches to Define the Structure-Activity Relationship of Heparin-like Glycosaminoglycans // Chem Biol.- 2005.-Vol.l2,№7.-P.731-756.

203. Nybo M., Madsen J.S. Serious anaphylactic reactions due to protamine sulfate: a systematic literature review // Basic Clin Pharmacol Toxicol. -2008.-Vol.103, №2.-P. 192-6.

204. Okajima Y., Kanayama S., Maeda Y. et al. Studies on the neutralizing mechanism of antithrombin activity of heparin by protamine // Thromb. Res. -1981.-Vol. 24, №2.-P. 21-29.

205. Osborne S.A., Daniel R.A., Desilvak et al. Antithrombin activity and disaccharide composition of dermatan sulfate from different bovine tissue// Glycobiology.-2008.-Vol. 18, №3.-P.225-34.

206. Palmer R.N., Rich M.E., Rick P.D. et al. Circulating heparin sulfate anticoagulant in a patient with a fatal bleeding disorder // N Engl J Med.- 1984.-Vol.310,№7.-P. 1696-1699.

207. Pantaleone D., Yalpani M., Scallas M. //Carbohydrates and Carbohydrate Polymers, Analysis, Biotechnology, Modification, Antiviral Biomedical and Other Applications. / Ed. M. Yalpani, Shrevsbury (USA): ATL Press. -1993. P. 44-51.

208. Patankar M.S., Oehninger S., Baraett T. et.al. A revised structure for fucoidan may explain some of its biological activities //J. Biol. Chem.- 1993.-Vol. 268,№ 29.-P.21770-21776.

209. Percival E.G.V., Ross A.G. Fucoidan. Part l.The isolation and purification of fucoidin from brown seaweeds // J. Chem. Soc. -1950.-P.717-720.

210. Petitou M., van Boeckel C.A.//A synthetic antithrombin III binding pentasaccharide is now a drug! What comes next?//Angew Chem Int Ed Engl. -2004.-Vol.43,№.24.-P.3118-33.

211. Pires L., Gorin P.A.J., Reicher F. et.al. An active heparinoid obtained by sulphation of a galactomannan extracted from the endosperm of Senna macranthera seeds //Carbohydr. Polym. -2001.-Vol. 46.-P.165-169.

212. Pletcher C., Cunningham M., Nelsestuen G. Kinetic analysis of various heparin fractions and heparin substitutes in the thrombin inhibition reactio //Biochim Biophys Acta.-1985.-Vol. 838,№1.-P.106-113.

213. Ponedelkina I., Lukina E.S, Odinokov V.N. Acid glycosaminoglycans and their chemical modification// Bioorg Khim. -2008.-Vol. 34, №l.-P.5-28.

214. Preston F.W. The antiheparin effect of Polybrene. (A polymer of N,N,N',N,-Tetramethylhexamethylenediamine and trimethylene bromide) // J Lab Clin Med.- 1952.-Vol.40,№3.-P.927.

215. Racanelli A., Fareed J. Neutralization of the antithrombotic effects of heparin and Fraxiparin by protamine sulfate // Thrombosis Research.- 1992,-Vol. 68,№3.-P.211-222.

216. Rajgopal R., Bear M., Butcher M.K. et al. The effects of heparin and low molecular weight heparins on bone//Thromb Res. -2008.-Vol.l22,№3.-P.293-8.

217. Rey E., Garneau P., David M. et al Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomised controlled trial//J Thromb Haemost. -2009.-Vol. 7, №l.-P.58-64.

218. Rezaie A.R. Determinants of specificity of factor xa interaction with its physiological inhibitors // Mini Rev Med Chem. 2006,-Vol. 6, №8.-P.859-865.

219. Ribeiro A.C., Vieira R.P, Mourao P.A et al. A sulfated a-L-fucan from sea cucumber//Carbohyd. Res. -1994.-Vol. 255.-P.225-240.

220. Rocha H.A.O., Moraes F.A., Trindade E.S. et al. Structural and Hemostatic Activities of a Sulfated Galactofucan from the Brown Alga Spatoglossum schroederi// J. Biol. Chem.-2005.-Vol. 280,№50.-P.41278-41288.

221. Rosenberg R.D. Biological actions of heparin// Siminars in Hematology.-1977.-Vol. 14, №4.-P.427 440.

222. Rudd T.R., Skidmore M.A., Guimond S.E. et al. Glycosaminoglycan origin and structure revealed by multivariate analysis of NMR and CD spectra// Glycobiology. -2OO9.-V01.19,№1.-P.52-67.

223. Ruprecht R.M., Gama Sosa M.A., Fazely F. et.al. N-carboxymethilchitosan N, O, sulfate inhibits HIV-1 replication//Biochem. Biophys. Res.Commun. -1991.-Vol. 174.-P.489-496.

224. Rusconi C.P., Scardino E., Layzer J. et al. RNA aptamers as reversible antagonists of coagulation factor IXa//Nature. -2002.-Vol. 419,№6902.-P.23-4.

225. Sagnella S., Mai-Ngam K. Chitosan based surfactant polymers designed to improve blood compatibility on biomaterials //Colloids Surf B Biointerfaces. -2005.-Vol. 42, №2.-P.147-155.

226. Saiki I., Murata J., Nakajima J. et al. Inhibition by sulfated chitin derivatives of invasion throught extracellular matrix and melanoma enzymatic degradation by metastatic melanoma cells//Cancer Res. -1990.-Vol.50.-P.3631-3637.

227. Salzman E.W., Rosenberg R.D, Smith M.H.et al. Effect of heparin and heparin fractions on platelet aggregation//.! Clin Invest.- 1980.-Vol.65.-P.64-73.

228. Schedin-Weiss S., Richard B., Hjelm R. et al. Antiangiogenic Forms of Antithrombin Specifically Bind to the Anticoagulant Heparin Sequence (dagger)//Biochemistry. -2008.-Vol.47, №51.-P. 13610-9.

229. Schick B.P., Maslow D., Moshinski A. et al. Novel concatameric heparin-binding peptides reverse heparin and low-molecular-weight heparin anticoagulant activities in patient plasma in vitro and in rats in vivo//Blood. -2004. -Vol. 103, №4. -P. 1356-63.

230. Schjetlein R., Sletnes K. E., Wisloff F. A quantitative, semi-automated and computer-assisted test for lupus anticoagulant // Thromb Res. -1993.-Vol. 69, №l.-P.239-250.

231. Schmidt B., Pringsheim W., Kunzer W. Epsylon-aminocaproic acid in the treatment of severe and dominating hyperfibrinolysis in a premature infant//Helv Paediatr Acta. -1980.-Vol. 35, №3.-P.273-9.

232. Senni K., Gueniche F., Foucault-Bertaud A. et. al. Fucoidan a sulfated polysaccharide from brown algae is a potent modulator of connective tissue proteolysis// Arch Biochem Biophys. -2006,-Vol. 445, №1. -P.56-64.

233. Sharath M.D., Metzger W.J., Richerson Ii.B. et al. Protamineinduced fatal anaphylaxis: prevalence of antiprotamine immunoglobulin E antibody // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1985.-Vol. 90, №l.-P.86-90.

234. Shenoy S., Harris R.B., Sobel M. Development of heparin antagonists with focused biological activity // Curr. Pharm. -1999.-Vol. 5,№2.-P.965- 986.

235. Silva T.M., Alves L.G., de Queiroz K.C. et al. Partial characterization and anticoagulant activity of a heterofiican from the brown seaweed Padina gymnospora//Brazilian J. of Med. and Biol. Res. -2005.-Vol.38, №4.-P.523-533.

236. Smits N.C., Lensen J.F. Phage display-derived human specific glycosaminoglycan epitopes //Methods enzymol.- 2006.-Vol.416.-P.61-87.

237. Souza M.L., Dellias J.M., Melo F.R. et al. Structural composition and anticoagulant activity of dermatan sulfate from the skin of the electric eel Electrophorus elcctricus (L.) // Comp Biochem B.Biochem Mol Biol. -2007.-Vol. 147,№3.-P.387-94.

238. Srivastava M., Kapoor V.P. Seed galactomannans: an overview //Chem Biodivers. -2005.-Vol. 2, №3.-P.295-317.

239. Stuart K., Panitch A. Characterization of Gels Composed of Blends of Collagen I, Collagen III, and Chondroitin Sulfate//Biomacromolecules. -2009. -Vol. 10, №1.-P.25-31.

240. Sugimoto T., Matsuo T., Wanaka K. Heparin-induced Thrombocytopenia in Two Patients Undergoing Abdominal Aortic Aneurysm Surgery //Clin Appl Thromb Hemost. -2009 Epub ahead of print.

241. Tanaka K. Hydrolysis of fucoidan by abalone liver a-L-fucosidase/K. Tanaka, S. Sorai. FEBS Lett. -1970.-Vol. 9, №1.-P. 45-48.

242. Tang Z.L., Shen S.F. A study of Laminaria digitata powder on experimental hyperlipoproteinemia and its hemorrheology// Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. -1989.-Vol.9, №4,-P.223-5.

243. Tapie N., Malhiac C. Hucher N. et al. Determination of galactose and mannose residues in natural galactomannans using a fast and efficient high-performance liquid chromatography/!!V detection// J Chromatogr. -2008,-Vol. 1181, №l-2.-P.45-50.

244. Teien A.N., Lie M. Heparin assay in plasma a comparison of five clotting methods // Thromb Res. -1975. -Vol. 7, №5.-P.777 788.

245. Teien A.N., Lie M., Abildgaard U. Assay of heparin in plasma using a chromogenic substrate for activated factor X //Thromb Res.- 1976.-Vol.8,№3.-P.413-416.

246. Teien A.N., Lie M. Evaluation of an amidolytic heparin assay method: increased sensitivity by adding purified antithrombin III // Thromb Res. -1977.-Vol. 10, №3.-P.399-410.

247. Thachil J., Gatt A., Martlew V. Management of surgical patients receiving anticoagulation and antiplatelet agents //Br J Surg. -2008.-Vol.95, №12.-P.1437-48.

248. Thanassi N.M., Nakada H. Enzymic degradation of fucoidan by enzymes from the hepatopancreas of abalone. Haliotus species // Arch.Biochem.Biophys. -1967.-Vol. 118, №1,-P.172-177.

249. Trento F., Cattaneo F., Pescador R. et al. Antitrombin activity of an algal polysaccharide// Thiomb. Res. -2001.-Vol. 102, №5.-P.457-65.

250. Ushakova N.A., Morozevich G.E., Ustiuzhanina N.E. et al. Anticoagulant activity of fiicoidans from brown alga//Biomed Kliim. -2008. -Vol. 54, №5. -P.597-606.

251. Van de Westerlo., Smetsers T.F. et al. Human single chain antibodies against heparin: selection, characterization, and effect on coagulation // Blood. -2002.-Vol. 99.-P.2427-2460.

252. Vasseur E. Chemical studies on the jelly coat of the sea-urchin egg//Acta Chem. Scand.-1948.-Vol. 2.-P.900-913.

253. Vaugelade P., Hoebler C., Bernaid F. et al. Non-starch polysaccharides extracted from seaweed can modulate intestinal absorption of glucose and insulin response in the pig// Reprod Nutr Dev. -2000.-Vol.40, №l.-P.33-47.

254. Vitale C., Verdecchia C., Bagnis C. et al.// Effects of dermatan sulfate for anticoagulation in continuous renal replacement therapy// J Nephrol. -2008.-Vol. 21, №2.-P.205-12.

255. Volpi N., Maccaii F. Structural characterization and antithrombin activity of dermatan sulfatepurified from marine clam Scapharca inaequivalvis//Glycobiology. -2009.-Vol. 19,№4.-P.356-367.

256. Volpi N. Maccari F. Electrophoretic approaches to the analysis of complex polysaccharides // J. Chromatogr.-2006; B 834.-P. 1-13.

257. Volpi N. Therapeutic applications of glycosaminoglycans // Curr Med Chem. 2006.-Vol. 13, №15.-P. 1799-810.

258. Von Holdt M.M., Ligthelm S. P, Nunn J.R. South African seaweeds: seasonal variations in the chemical composition of some phaeophyceae// J. Sci. Food. -1955. -Vol.6.-P.193-197.

259. Vongchan P., Sajomsang W., Subyen D. Anticoagulant activity of a sulfated chitosan // Carbohydr. Res. -2002.-Vol. 337, №13.-P. 1233-1236.

260. Wakefield T.W., Andrews P.C. Wrobleski S.K. et al. Effective and less toxic reversal of low-molecular weight heparin anticoagulation by a designer variant of protamine // J Vase Surgery.-1995,-Vol. 21,№5.-P.839-49.

261. Walenga J.M., Fareed J. Preliminary biochemical and pharmacologic studies on a chemically synthesired pentasaccharide //Semin Thromb Hemost. -1985.-Vol. 11. №2.-P.89-99.

262. Wang H., Ooi E.V., Ang P.O. Antiviral polysaccharides isolated from Hong Kong brown seaweed Hydroclathrus clathratus// Sci China C Life Sci. -2007,-Vol. 50, №5.-P.611-8.

263. Wang Y., Xin D., Liu K. et al. Heparin-Paclitaxel conjugates using mixed anhydride as intermediate: synthesis, influence of polymer structure on drug release, anticoagulant activity and in vitro efficiency //Pharm Res. -2009.-Vol. 26,№4.-P.785-93.

264. Weitz J.I., Middeldorp S., Geerts W. et al. Thrombophilia and New Anticoagulant Drugs// Hematology Am Soc Hematol Educ Program. -2004.- P. 424-438.

265. Weitz J.I., Bates S.M. New anticoagulants// Thromb. Haem. -2005.-Vol. 3.-P.1843-1854.

266. Wessler S, Reimer S.M., Sheps M.C. Biologic assay of a thrombosis inducing activity in human serum // J.Appl.Physiol. -1959.-Vol. 14.-P.943-946.

267. Whistler R.J., Kosik M. Anticoagulant activity of oxidired and N- and O- sulfated chitosan// Arch. Biochem. Biophys. -1971.-Vol. 142.-P.106-110.

268. Xing R., Liu S., Yu H. et al. Preparation of low molecular-weight and high-sulfate-content chitosans under microwave radiation and their potential antioxidant activity in vitro // Carbohydr Res. -2004.-Vol.339,№15.-P.2515-2519.

269. Yamamoto K., Tsuji Y, Kumagai H. et al. Induction and purification of a-L-fucosidase from Fusarium oxysporum!7Agric.Biol. Chem. -1986.-Vol.50.-P.1689-1695.

270. Yang C., Chung D., Shin I.S et al. Effects of molecular weight and hydrolysis conditions on anticancer activity of lucoidans from sporophyll of Undaria pinnatifida//Int J Biol Macromol. -2008.-Vol.43, №5.-P.433-7.

271. Yang L., Manithody C., Rezaie A.R. Contribution of basic residues of the 70-80-loop to heparin binding and anticoagulant function of activated protein C// Biochemistry.-2002.-Vol. 41,№19.-P.6149-6157.

272. Yaphe W., Morgan K. Enzymic hydrolysis of fucoidin by Pseudomonas atlantica and Pseudomonas carrageenova//Nature. -1959.-Vol. 183, №4663. -P.761-762.

273. Yin E.T., Wessler S., Butler J.V. Plasma heparin: a unique, practical, submicrogram-scnsitive assay // J Lab Clin Med.-1973.-Vol. 81, №2.-P. 298-310.

274. Yoon S.J., Pereira M.S., Pava~o M.S. et al. The medicinal plant Porana volubilis contains polysaccharides with anticoagulant activity mediated by heparin cofactor II//Thromb Res.- 2002.-Vol. 106,№1.-P.51— 58.

275. Yoon S.J., Pyun Y.R., Hwang J.K. et al. A sulfated fucan from the brown alga Laminaria cichorioides has mainly heparin cofactor II-dependent anticoagulant activity//Carbohydr Res. -2007,-Vol. 342, №15.-P.2326-30.

276. Young E., Cosmi B., Weitz J. et al. Comparison of the non-specific binding of unfractionated heparin and low molecular weight heparin (enoxaparin) to plasma proteins// Thromb Haemost.-1993.-Vol. 70,№1 .-P.625-655.

277. Yu G., Gunay N.S., Linhardt R.T. et al. Preparation and anticoagulant activity of the phosphosulfomamian PI-88 // Eur. J. Med. Chem. -2002,-Vol. 37, №10.-P. 783-791.

278. Zhang F., Zhang Z, Thistle R. Structural characterization of glycosaminoglycans from zebrafish in different ages//Gliconj J. -2009.-Vol. 26,№2.-P.211-8.