Автореферат Особенности углеводного обмена у детей с острым лейкозом, находящихся на полихимиотерапии по программам БФМ

УДК 616.155.392-036.11-053.2-08:615.28:612.015.32

На правах рукописи

ШУБАЕВА ГАЛИЯ САБЫРЖАНОВНА

ОСОБЕННОСТИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ПО ПРОГРАММАМ БФМ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Республика Казахстан

Алматы

2002

Работа выполнена в ордена Дружбы народов Научном Центре педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Научные руководители:    доктор медицинских наук, профессор

Омарова КО.

доктор медицинских наук, профессор Р.Б.Базарбекова

Официальные оппоненты:    доктор медицинских наук, профессор

Хабижанов Б.Х.

кандидат медицинских наук, Курманова А.К.

Ведущая организация:    Акмолинская Государственная медицинская

академия

Защита состоится «28» августа 2002г. в 12 часов на заседании диссертационного совета ДО 09.10.01 в Научном Центре педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Республики Казахстан.

Адрес: 480090, г. Алматы, пр. Аль-Фараби, 146.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центра педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Республики Казахстан.

Автореферат разослан «20» июля 2002г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор    Хусаинова Ш.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Острый лейкоз (ОЛ) является одной из актуальных проблем сегодняшней медицины. Применение современных программ химиотерапии (ПХТ) дает возможность достигать полной и длительной ремиссии в 75-80% случаев /Омарова К.О., 2001; Румянцев А.Г., Чернов В.М., 2001/. Одной из распространенных и эффективных программ лечения ОЛ является программа БФМ. Однако общеизвестно, что интенсивная ПХТ сопровождается риском развития различных осложнений. В частности, замечено, что у детей с ОЛ нередко развивается сахарный диабет (СД) /Stensel D., 1999; Степанова Т.В. с соавт., 1996/. Большинство авторов склонно считать, что появление нарушений углеводного обмена (НУО) связано с применением при лечении ОЛ глюкокортикостероидных препаратов (ГКС) и отождествляет возникающие нарушения с СД 2 типа /Yamamoto H., 1991; Amer P., 1983/. Последний, как известно, обусловлен либо резистентностью периферических тканей к инсулину, либо (реже) снижением продукции инсулина, либо сочетанными нарушениями /Belfiore F., 2001; Barbieri M., 2001/. Этот тип диабета, как правило, начинается исподволь и нередко выявляется случайно. Действие ГКС на углеводный обмен проявляется в усилении гликогенолиза, глюконеогенеза и снижении чувствительности периферических тканей к инсулину /Шамбах Х., 1988/. В то же время наш предшествующий опыт свидетельствует о том, что у некоторых детей с ОЛ развившийся СД характеризуется выраженными клиническими симптомами дефицита инсулина, в том числе кетозом, с чрезвычайно высокой чувствительностью к экзогенному инсулину. Сказанное позволяет предположить, что не всегда СД при ОЛ аналогичен диабету 2 типа.

Не исключено, что в определенной мере развитие НУО при ОЛ у детей связано с появлением внекостномозговых очагов лейкозной инфильтрации различной локализации. Попав с током крови в те или иные органы, бластные клетки размножаются, сдавливают нормальную ткань органа, кровеносные и лимфатические сосуды и таким образом могут нарушать функцию органа. Логично предположить, что при лейкозной инфильтрации поджелудочной железы может нарушаться функция в-клеток островков Лангерганса /Юсубов Р.А., 1973/. Замечено также изменение инсулиназной и инсулиназо-ингибирующей активности крови и лимфатической системы у больных лейкозом /Рагялене Л.А., 1988/. Кроме того, при ОЛ нередко наблюдается панкреатит на фоне ПХТ, что также может негативно повлиять на углеводный обмен.

Трудно исключить также неблагоприятное влияние на состояние углеводного обмена других, кроме глюкокортикостероидов, лекарственных средств, в частности L-аспарагиназы, применяющихся при ПХТ /Stensel D., 1999; Ширяева Л.И., 1996; Балаболкин М.И., 2000/.

Возникающие НУО не могут не сказаться отрицательно на течении основного патологического процесса /Poulson J., 1998; Heine R.G., 2002/. Однако, несмотря на большую теоретическую и практическую значимость проблемы, она не получила глубокого освещения в литературе. Работ по детальному исследованию состояния углеводного обмена у детей с ОЛ в доступной нам литературе не найдено. Известные нам работы посвящены изучению при ОЛ лишь СД без попытки выявления более тонких НУО. В то же время современная классификация СД предполагает возможность НУО не только по типу явного СД, но и в виде нарушенной гликемии натощак (НГН) и нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) /Балаболкин М.И., 2000/.

Приведенные выше сведения свидетельствуют об актуальности данной темы, что и определило направления наших исследований.

Цель исследования. Определить характер нарушений углеводного обмена у детей с острым лейкозом при полихимиотерапии по программе БФМ и на основе полученных данных разработать пути их коррекции.

Задачи:

1.    Установить частоту и структуру нарушений углеводного обмена у детей с острым лейкозом на программе БФМ.

2.    Изучить особенности течения сахарного диабета у детей с острым лейкозом.

3.    Изучить динамику базального уровня иммунореактивного инсулина в сыворотке крови на этапах полихимиотерапии и ее связь с показателями углеводного обмена.

4.    Разработать методы коррекции выявляемых нарушений углеводного обмена.

Научная новизна

Впервые установлена частота и структура нарушений углеводного обмена у детей с острым лейкозом, получающих полихимиотерапию по программе БФМ. Показано, что транзиторные нарушения углеводного обмена при остром лейкозе представлены транзиторным сахарным диабетом и нарушенной толерантностью к глюкозе.

Выявлено, что в основе нарушений углеводного обмена у детей с острым лейкозом в большинстве случаев лежит относительная инсулиновая недостаточность, обусловленная резистентностью периферических тканей к инсулину.

Установлено, что в отдельных случаях нарушения углеводного обмена обусловлены гипоинсулинемией вследствие лейкозной инфильтрации островков Лангерганса, а также угнетения функции в-клеток на фоне глюкокортикостероидной и цитостатической терапии.

Практическая значимость

Дано обоснование необходимости динамического исследования углеводного обмена у детей с острым лейкозом.

Обоснована целесообразность назначения детям с развившимся на фоне острого лейкоза сахарным диабетом инсулинотерапии, несмотря на имеющуюся у большинства больных относительную инсулиновую недостаточность.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в работу Республиканского детского онко-гематологического центра (РДОГЦ) при Научном центре педиатрии и детской хирургии (НЦПиДХ) г.Алматы, отделения гематологии областной детской больницы в г.Караганде.

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции “Актуальные вопросы гематологии и ревматологии” (1999г.), Республиканской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов “Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии” (1999г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1.    Острый лейкоз у детей нередко сопровождается нарушениями углеводного обмена, представленными нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом.

2.    Нарушения углеводного обмена у детей с острым лейкозом являются транзиторными с нормализацией показателей углеводного обмена на фоне ремиссии лейкоза и окончания интенсивного курса полихимиотерапии.

3.    Риск возникновения нарушений углеводного обмена у больных острым лейкозом в процессе лечения по программе БФМ обусловлен как действием собственно лейкемического процесса, так и побочным действием глюкокортикостероидов и цитостатических препаратов.

4.    При сахарном диабете, развившемся у детей с острым лейкозом, показана инсулинотерапия, несмотря на имеющуюся у большинства больных относительную инсулиновую недостаточность.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 88 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего источники на русском (79) и иностранном (67) языках. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 22 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для достижения поставленной цели нами была обследована группа детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), на различных этапах лечения по современным программам БФМ-90 и БФМ-87. При ОЛЛ оценка общего состояния больных с применением предусмотренных программой БФМ критериев тяжести позволила разделить их на три группы: стандартного (SRG), среднего (MRG) и высокого риска (HRG). Схема ПХТ у детей с ОЛЛ SRG и MRG отличалась от HRG, а все дети с ОМЛ получали ПХТ по одинаковой схеме. Этапы ПХТ, включавшие прием ГКС: при ОЛЛ SRG и MRG - 1 протокол (преднизолон 60 мг/м2/день в течение 28 дней), 2 протокол (дексаметазон 10 мг/м2/день в течение 21 дня); при ОЛЛ HRG - HR-блоки (дексаметазон 20 мг/м2/день в течение 5 дней); при ОМЛ - протокол консолидации (преднизолон 40 мг/м2/день в течение 28 дней). Все остальные этапы не включали прием ГКС.

Общее количество обследованных детей составило 118 в возрасте от 1 года до 17 лет. Большинство обследованных составили дети с ОЛЛ (81%), тогда как дети с ОМЛ составили 19%. Мальчиков было 69(58,5%), девочек -49(41,5%). Средний возраст детей с ОЛ составил 9,1±0,41 лет. Всем детям для оценки состояния и выявления нарушений углеводного обмена до начала ПХТ и на всех этапах ПХТ проводилось обследование согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ по СД от 1999г. Обследование начиналось с определения гликемии натощак, при показателе <6,1ммоль/л проводился тест на толерантность к глюкозе (ТТГ). Выявленные НУО были подразделены на НГН, НТГ и СД (таблица 1).

Таблица 1.

Диагноз СД и гипергликемии других категорий (ВОЗ, 1999)

Диагноз

Концентрация глюкозы в цельной капиллярной крови, ммоль/л

СД:

натощак

>6,1

через 2 ч после нагрузки глюкозой

>11,1

Нарушенная толерантность к глюкозе:

натощак

<6,1

через 2 ч после нагрузки глюкозой

>7,8 и <11,1

Нарушенная гликемия натощак:

натощак

>5,6

через 2 ч после нагрузки глюкозой

<7,8

Норма:

натощак

3,3 - 5,5

через 2 ч после нагрузки глюкозой

<7,8

Кроме того, для оценки функции инсулярного аппарата поджелудочной железы определялся базальный уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови радиоиммунным методом с применением реактивов “рио-ИНС-ПГ-1251”, произведенного ГП “ХОП ИБОХ НАНБ” (Беларусь) (норма 19-160 пмоль/л). При биохимическом исследовании ликвора определялось содержание в нем глюкозы по той же методике, что и гликемия. Нормой считались цифры в пределах 2,7-3,8 ммоль/л. В моче определялось содержание глюкозы, для выявления кетоацидоза - кетоновых тел. Для анализа также были взяты данные ультразвукового исследования (УЗИ) поджелудочной железы у всех обследованных детей. У детей с панкреатитом, развившимся в период наблюдения, определялась активность а-амилазы в крови и моче методом Каравея со стойким крахмальным субстратом.

До начала ПХТ у 91,5%(108) детей отмечалась гепатомегалия, которая на основании результатов клинико-лабораторного исследования была расценена как проявление лейкозной инфильтрации печени. На фоне ПХТ у 47 (39,8%) пациентов развился вирусный гепатит. При этом отмечалась значительная гипербилирубинемия, повышение в крови активности АЛТ и АСТ.

Для реализации поставленных в диссертационной работе задач нами применялись офисная система Microsoft Excel XP и современные пакеты статистического анализа Statistica 5.5 и StatGraphics 5.0 на базе персонального компьютера Pentium III 700, которые позволили нам провести обработку и анализ данных, систематизировать их, обобщить и интерпретировать полученные результаты. Оценены следующие основные статистики для наших показателей: меры расположения - математическое ожидание (арифметическое среднее) М, стандартная ошибка средней m, медиана (med), мода (mod); меры рассеяния - дисперсия S=s2, стандартное или среднеквадратическое отклонение s, размах R, коэффициент вариации и. При сравнении средних значений двух выборочных совокупностей с числом данных, соответственно, n1 и n2, нами использовался статистический t-критерий Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний показатель исходной гликемии натощак, как исходной, так и в ходе проведения ТТГ на всех этапах ПХТ у детей с ОЛ не превышал нормального уровня и был равен 4,4±0,04ммоль/л. Средняя гликемия через 2 часа после нагрузки глюкозой также была в норме - 6,1±0,06ммоль/л. Однако индивидуальный анализ показателей гликемии выявил у ряда больных НУО. По результатам анализа исходной гликемии натощак у 20,3%(24) детей на разных этапах наблюдения была выявлена НГН и у 8 детей - СД (таблица 2). У всех детей с НГН при проведении ТТГ были выявлены более глубокие НУО: у 21 - НТГ и у 3 - СД. У детей с исходной нормальной гликемией натощак при проведении ТТГ в 5 случаях выявлялась НТГ, в двух - СД. Таким образом,

НГН в качестве самостоятельной формы НУО в процессе наблюдения перестала существовать. Всего НУО были выявлены у 33%(39) детей с ОЛ, из них 22%(26) имели НТГ, 11%(13) - СД. При этом у некоторых детей НУО сначала отмечались на одном, а затем повторно - на другом этапе наблюдения. Таким образом, количество зарегистрированных случаев НУО превышало количество детей с НУО (таблица 3).

Распределение выявленных у детей с ОЛЛ и ОМЛ случаев НТГ и СД по группам и этапам наблюдения представлено на рисунках 1 и 2. НТГ клинически никак себя не проявляла.

Таблица 2.

Показатели средней исходной гликемии натощак при остром лейкозе у детей с

патологией углеводного обмена

Диагноз

N

Вид патологии

НГН

СД

n

Гликемия, ммоль/л

n

Гликемия, ммоль/л

ОЛЛ

SRG,MRG

297

16

5,8±0,04

7

7,0±0,15

ОЛЛ rn.G

32

4

5,8±0,10

1

7,2±0,00

ОМЛ

85

5

5,8±0,16

1

7,0±0,00

Всего

414

25

5,8±0,03

9

7,1±0,18

N - количество определений исходной гликемии натощак; n - количество выявленных случаев нарушений углеводного обмена

Таблица 3.

Показатели гликемии в ходе проведения ТТГ при остром лейкозе у детей, позволившие диагностировать НТГ и СД

Диагноз

N

НТГ

СД

n

Гликемия, ммоль/л

n

Гликемия, ммоль/л

натощак

через 2ч.

натощак

через 2ч.

ОЛЛ

SRG,MRG

290

21

5,6±0,13

8,6±0,19

4

5,8±0,12

13,6±1,11

ОЛЛ rn.G

31

4

5,7±0,39

8,6±0,22

1

5,7±0,00

13,8±0,00

ОМЛ

84

8

5,6±0,20

8,7±0,20

-

-

-

Всего

405

33

5,6±0,10

8,6±0,13

5

5,8±0,10

13,6±0,86

N - количество проведенных ТТГ;

n - количество выявленных случаев нарушений углеводного обмена

Распределение случаев нарушенной толерантности к глюкозе по этапам

наблюдения

Рисунок 1.

Распределение случаев сахарного диабета по этапам наблюдения

Рисунок 2.

Проведенное исследование позволило установить, что НУО при ОЛ у детей встречаются как до начала ПХТ, так и во время ее проведения. Так, всего на всех этапах обследования было выявлено 47 случаев НУО, из которых 27,7% (13) наблюдались до начала ПХТ и 72,3% (34) - на фоне ПХТ, из которых 68,1% (32) отмечались на этапах ПХТ с ГКС и 4,2% (2) - на этапах без ГКС. Таким образом, обнаружение у ряда детей НУО до начала ПХТ доказывает роль ОЛ в возникновении этих нарушений. Однако более частое наблюдение НУО на этапах ПХТ, включающих ГКС, показало, что в развитии НУО у детей с ОЛ главную роль играет все-таки действие ГКС в комплексе ПХТ. Такие данные согласуются с результатами работ других авторов /Афанасьев Г.Г., 1972, Степанова Т.В. с соавт., 1996/. На этапах же ПХТ, не включающих ГКС, особенно когда уже была достигнута ремиссия ОЛ, НУО встречались значительно реже.

Средний возраст детей с НТГ составил 10,2±0,88 лет, с СД - 11,0±1,45 лет. Более половины детей с СД - 7 (53,8%) и 12 (42,9%) детей в группе НТГ оказались в возрасте >12 лет. Вероятно, это обусловлено физиологическим высоким уровнем вработки контраинсулярных гормонов в пре- и пубертатном возрасте.

Необходимо отметить, что выявленный до начала ПХТ СД имел некоторые особенности. Средние показатели среднесуточной гликемии и базального уровня ИРИ в крови оказались наименьшими среди всех случаев СД (таблица 4). Длительность этих случаев СД оказалась очень короткой, показатели углеводного обмена уже в первые дни после начала ПХТ приходили в норму. По-видимому, в этих случаях ПХТ способствовала уменьшению лейкозной инфильтрации в поджелудочной железе, благодаря чему восстанавливалась нормальная секреция инсулина. Такие случаи требуют дальнейшего изучения.

Во всех остальных случаях (12) СД развивался на фоне гормональной терапии ГКС: два случая - на HR-блоках, 4 - на 1 протоколе и 6 - на 2 протоколе. У одного ребенка СД развился сначала на 1 протоколе, а затем повторно - на 2 протоколе. Сахарный диабет на фоне ПХТ протекал с клиническими проявлениями дефицита инсулина: наличием жажды, полиурии, сухости кожи и слизистых, кетонурии.

Большинство случаев СД наблюдались на 1 и 2 протоколах в группе детей с ОЛЛ SRG и MRG. Как следует из таблицы 5, среднесуточная гликемия и длительность СД на 1 и 2 протоколах были достоверно выше этих показателей на этапе до начала ПХТ. Длительность СД на HR-блоках была также достоверно больше, чем до ПХТ, а среднесуточная гликемия достоверного отличия не имела. При СД до ПХТ и 1 протоколе средний уровень базальной инсулинемии был в пределах нормы, а на 2 протоколе и HR-блоках, включающих дексаметазон - выше нормы.

Таблица 4.

Сравнительная характеристика сахарного диабета на различных этапах

наблюдения

Параметры

До ПХТ

1 протокол

2 протокол

HR-блоки

С.Г., ммоль/л

7,7±0,30

13,6±1,92 *

13,5±1,87 *

10,1±2,30

ИРИ,

пмоль/л

68,0±53,15

83,1±52,64

249,7±139,80

176,6±38,80

ДСД дни

2,5±0,50

15,5±2,63 **

17,0±4,47 **

10,0±3,00*

С.Д.И., ЕД/кг

-

0,7±0,03

0,6±0,06

0,5±0,20

Примечания: С.Г. - среднесуточная гликемия;

Д.СД - длительность СД;

С.Д.И. - среднесуточная доза инсулина * - р<0,05; ** - р<0,01

Анализ частоты, сроков развития СД на фоне различных протоколов и его длительности показал следующее. У детей, лечившихся по 2 протоколу, включавшему дексаметазон, СД развивался чаще, в более ранние сроки и длительность диабета была большей, нежели при лечении по 1 протоколу, включавшему преднизолон (рисунок 6). Создается впечатление о большем диабетогенном влиянии дексаметазона по сравнению с преднизолоном. На лечении по НЯ-блокам, при кратковременном приеме дексаметазона развитие СД наблюдалось значительно реже. Однако в этих случаях наблюдались более раннее от начала приема гормона развитие СД и более поздняя нормализация гликемии после отмены гормона, чем на 2 протоколе. Возможно, это связано с тем, что доза дексаметазона на HR-блоках в 2 раза выше, чем на 2 протоколе.

Глюкозурия, свидетельствующая о повышении гликемии выше почечного порога, который может снижаться при лечении ГКС, наблюдалась в 11 случаях НТГ и во всех случаях СД. Средний уровень глюкозурии при СД (6,6±1,45ммоль/л) был достоверно выше (р<0,05), чем при НТГ (3,3±0,61ммоль/л).

Сроки развития сахарного диабета и нормализации гликемии

Рисунок 3.

Уровень глюкозы в ликворе у детей с СД (4,3±0,38ммоль/л) оказался достоверно выше (р<0,01), чем у детей с НТГ (3,8±0,09ммоль/л) и детей с ОЛ в целом (3,2±0,03ммоль/л).

Необходимо отметить, что у 35,7% (5) детей при СД отмечался сопутствующий клинически выраженный вирусный гепатит, который, безусловно, негативно влияет на углеводный обмен и усугубляет уже имеющиеся НУО.

Следует подчеркнуть транзиторность всех НУО: они определялись только в период интенсивной ПХТ. У 8 детей НУО наблюдались на двух этапах, у всех остальных детей - только на каком-либо одном этапе.

Мы предполагаем, что генез НУО при ОЛ у детей различен. К данному мнению мы пришли на основании изучения у больных уровня инсулинемии, данных УЗИ поджелудочной железы и гликемии в динамике наблюдения.

Исследование у больных ОЛ базального ИРИ в крови выявило, что средний уровень этого показателя был достоверно выше на фоне ПХТ -127,4±12,9пмоль/л, чем до ее начала - 94,8±15,9пмоль/л (р<0,05). Как у детей с ОЛ в целом (119,2±4,4пмоль/л), так и при НТГ (160,2±42,21пмоль/л), а также СД (165,7±62,8пмоль/л) уровень ИРИ в крови больных оказался достоверно выше, чем в контрольной группе - 75,9±6,3пмоль/л (р<0,01). Приведенные данные могли бы служить основанием для утверждения, что причиной НУО у детей с ОЛ во всех случаях является нарушение чувствительности периферических тканей к инсулину. Однако индивидуальный анализ содержания ИРИ в крови выявил, что у детей с ОЛ наряду со случаями повышенной (269,5±10,9пмоль/л), которая отмечалась в 22,0%(91 определение), и нормальной (88,1±3,65пмоль/л) в 75,1%(311 определений) инсулинемии, отмечались ситуации - 2,9%(12 определений) - со сниженным уровнем инсулина в крови (14,0±1,17пмоль/л). При НТГ базальная гиперинсулинемия (267,4±62,52пмоль/л) наблюдалась в 42,4%(14), нормальная инсулинемия (109,8±18,11пмоль/л) - в 36,4%(12) и гипоинсулинемия (12,6±2,16пмоль/л) - в остальных 21,2%(7) случаев. При СД уровень ИРИ (321,0±121,47пмоль/л) был повышен в 42,9%(6), нормальный (112,8±17,33пмоль/л) в 21,4%(3) и снижен (11,1±2,16пмоль/л) в 35,7%(5) случаев. Следовательно, чем глубже были НУО, тем меньше встречалось случаев с нормальной инсулинемией (рисунок 4).

Уровень инсулинемии при нарушениях углеводного обмена у детей с острым

лейкозом

Рисунок 4.

Встречавшиеся случаи гипоинсулинемии, то есть абсолютного дефицита инсулина, имели, на наш взгляд, различные механизмы развития. До начала ПХТ и на начальных этапах ПХТ они, видимо, связаны с лейкозной инфильтрацией и сдавливанием островков Лангерганса поджелудочной железы. Основанием для данного высказывания явились вышеупомянутые наши данные по НТГ и СД, выявленным до начала ПХТ. На фоне же длительного приема ГКС и на поздних этапах ПХТ НУО связаны скорее всего с угнетением функциональной активности в-клеток после компенсаторной гиперсекреции инсулина /Майоров А.Ю., 1996/ и не только. В литературе встречаются указания о снижении секреции инсулина под влиянием L-аспарагиназы /Stensel D., 1999; Ширяева Л.И., 1996; Балаболкин М.И., 2000/.

Самые высокие цифры средних показателей ИРИ у детей с ОЛ относились к этапам ПХТ, включающим ГКС (рисунок 5). В группе детей с ОЛЛ SRG и МRG базальный уровень ИРИ на 1 и 2 протоколах оказался достоверно выше по отношению к этапу до начала ПХТ, в то время как на М протоколе он достоверно не отличался от уровня до ПХТ. У детей с ОЛЛ НRG различий в базальном уровне ИРИ в зависимости от этапа наблюдения не отмечалось. Среди детей с ОМЛ достоверное отличие ИРИ по сравнению с этапом до ПХТ имеется на протоколе консолидации и интенсификации.

Динамика базального уровня ИРИ у детей с острым лейкозом

Примечание: ** - р<0,01

Рисунок 5.

Таким образом, у детей с ОЛ выявлена общая тенденция к повышению базальной инсулинемии на фоне ПХТ по сравнению с показателями до ПХТ, особенно выраженная на приеме ГКС.

УЗИ поджелудочной железы на разных этапах наблюдения позволило выявить 3 группы нарушений: увеличение органа, реактивные изменения в паренхиме и сочетанные изменения (увеличение органа с реактивными изменениями в паренхиме).

Нарушения чаще встречались при ОЛЛ (от 62 до 82% в зависимости от этапа наблюдения), чем при ОМЛ (от 41 до 58%). У детей с ОЛЛ наблюдалась тенденция к снижению, а в группе больных с ОМЛ, напротив, к повышению частоты изменений картины УЗИ поджелудочной железы по мере увеличения срока ПХТ (рисунок 6).

При обоих вариантах ОЛ на всех этапах наблюдения наиболее часто встречались реактивные изменения в паренхиме. Они достигали на различных этапах от 36,2 до 50% при ОЛЛ и от 22,7 до 42,1% - при ОМЛ. Увеличение размеров pancreas определялось при УЗИ у детей с ОЛЛ в 6,2-20%, а ОМЛ - в 5,3-18,2%. Сочетанные изменения встречались в 6,25-17,9% при ОЛЛ и в 4,510,5% при ОМЛ (рисунок 7).

Динамика частоты изменений в поджелудочной железе при УЗИ на этапах наблюдения у детей с острым лейкозом

Рисунок 6.

Виды и частота изменений в поджелудочной железе при УЗИ у детей с острым лейкозом

а) ОЛЛ SRG и MRG

б) ОМЛ


в) ОЛЛ ™G


Рисунок 7.

Попытка установить связь между изменениями на УЗИ поджелудочной железы с одной стороны и нарушениями углеводного обмена - с другой выявило следующее. НТГ характеризовалась более частой встречаемостью увеличения размеров pancreas по сравнению с больными ОЛ в целом (24,2% и 13,6% соответственно) и почти таким же распределением остальных видов изменений картины УЗИ (реактивные изменения в паренхиме - 42,5% и 39,7%, сочетанные изменения - 9,1% и 7,8% соответственно). При СД увеличение размеров органа и сочетанные изменения встречались почти в два раза чаще, чем у пациентов с ОЛ в целом (28,6% и 14,3% по сравнению с 13,6% и 7,8% соответственно). Таким образом, чем более глубокими были НУО, тем более выраженными оказались изменения, выявляемые при УЗИ в поджелудочной железе.

Сопоставление повышенной и пониженной базальной инсулинемии с данными УЗИ pancreas обнаружило, что гипоинсулинемия встречалась только при увеличении размеров железы (66,7%) и сочетанных изменениях (33,3%). Гиперинсулинемия же в 64,5% наблюдалась у детей с реактивными изменениями в паренхиме, в 14% - при увеличении размеров органа, в 12,9% -при нормальных показателях УЗИ и в 8,6% - при сочетанных изменениях.

При таком разнообразии изменений на УЗИ в поджелудочной железе острые панкреатиты с клиническими проявлениями встречались у 19.5%(23) пациентов с ОЛ. Панкреатиты, как известно, могут способствовать развитию НУО в случае вовлечения в патологический процесс островков Лангерганса. У 19(82,6%) больных с панкреатитом углеводный обмен был в норме, а у 4(17,4%) - нарушен (2 случая СД и 2 - НТГ). Диастаза в крови в случаях панкреатита не всегда была повышенной. Так в 11 случаях диастаза в крови была выше нормы, а в остальных 12 - в пределах нормы. Диастаза же мочи в большинстве случаев (18) была выше нормы.

Хотя обычно при относительной инсулиновой недостаточности показано назначение пероральных сахароснижающих препаратов, мы в силу определенных обстоятельств, во всех случаях стероидного СД применяли инсулинотерапию. Основанием для ее назначения были следующие моменты.

Во-первых, у детей с ОЛ нередко имеет место поражение печени и почек /Омарова К.О., Ахметова Ж.А., Нургалиев Д.Ж., Лысенко И.Б., Жусупбекова Г.Б., 2000; Манжуова Л.Н., 1999/. В то же время известно, что почти все пероральные сахароснижающие средства оказывают токсическое действие на функцию названных органов. Применение пероральных сахароснижающих средств на таком фоне может усугубить имеющиеся нарушения и потенцировать токсическое действие цитостатиков. Поэтому мы считаем их назначение детям с ОЛ нежелательным.

Во-вторых, как было указано выше, при стероидном СД, который составил основную массу случаев СД при ОЛ у детей, отмечалась гиперинсулинемия. Многие пероральные сахароснижающие средства усиливают выработку инсулина Р-клетками, что может еще больше усилить гиперсекрецию инсулина на фоне приема

ГКС и привести к угнетению Р-клеток. И, напротив, введение экзогенного инсулина позволяет уменьшить эндогенную гиперсекрецию гормона. Известно также, что около 30% больных СД 2 типа нуждаются в инсулинотерапии /Шамбах Х., 1988/.

Итак, как уже отмечалось, НУО при ОЛ полиэтиологичны. В их развитии, вероятно, имеет значение ряд факторов, а именно: основное заболевание, неблагоприятное воздействие ГКС, цитостатиков. Влияние основного заболевания проявляется, видимо, развитием лейкозной инфильтрации pancreas. По литературным данным, у больных с ОЛ при СД в поджелудочной железе морфологически определяются глубокие деструктивные и дистрофические изменения, вплоть до некробиоза и некроза ацинозной ткани. Инсулиновый аппарат остается относительно более сохранным, имеет тенденцию к гиперплазии. Однако морфологическая сохранность островкового аппарата еще не говорит о его функциональной полноценности, так как описываются случаи прижизненного наблюдения у больных ОЛ клинически выраженного сахарного диабета при отсутствии анатомических повреждений в островках Лангерганса на аутопсии /Юсубов Р.А., 1973/.

Создается впечатление, что этот фактор оказывает свое патологическое воздействие только до начала ПХТ. В дальнейшем, в процессе проведения ПХТ большее значение приобретает неблагоприятное влияние медикаментозной терапии. При этом, вероятно, лейкоз, в плане механизмов влияния ГКС на углеводный обмен, не является исключением. Как уже указывалось, по данным литературы, НУО при применении ГКС связаны с активацией гликогенолиза, глюконеогенеза и снижением чувствительности периферических тканей к инсулину. О значении последнего механизма убедительно свидетельствует обнаружение нами на всех этапах обследования в подавляющем большинстве случаев нормальной и повышенной секреции инсулина - 97,1%(402). Известно также, что цитостатические препараты также могут неблагоприятно влиять на различные органы, участие которых доказано в возникновении НУО. Имеется в виду возможность поражения печени с нарушением ее гликогеносинтетической функции и функции глюконеогенеза.

С учетом сказанного, несмотря на относительный характер дефицита инсулина, мы, как и другие наши коллеги, сочли целесообразным назначение всем больным со стероидным СД инсулинотерапии /Stensel D., 1999; Степанова Т.В. с соавт., 1996/. Двум детям с учетом нормальных показателей базальной гликемии назначались препараты инсулина лишь короткого действия перед основными приемами пищи. В остальных 12 случаях инсулинотерапия назначалась по интенсифицированной схеме с контролем гликемии перед всеми основными приемами пищи и через 2 часа после них, при необходимости - в 22 часа и 3 часа ночи. Инсулин изначально назначался в дозе 0,3 ЕД/кг в сутки, затем по необходимости повышался максимально до 1 ЕД/кг. Доза инсулина корригировалась по гликемии, отмена производилась постепенно. Терапия инсулином носила временный характер, поскольку все случаи СД в нашем наблюдении были транзиторными.

Наблюдавшийся до начала ПХТ СД вызвал особый интерес, так как он длился не более 3 дней и клинически никак не проявлялся. Критерии диагностики СД согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1999) в полной мере позволяли при этом установить диагноз СД. Гликемия в этих случаях приходила к норме уже в первые дни проведения ПХТ, поэтому в целях коррекции углеводного обмена нами назначалась только диетотерапия.

Нормализация углеводного обмена в случаях НТГ достигалась также только с помощью диетотерапии.

Таким образом, НУО являются нередким осложнением ОЛ и ПХТ с применением ГКС у детей. Особенно выражено неблагоприятное влияние дексаметазона, который вызывает более раннее и более длительное нарушение углеводного обмена. Выяснение причин этого явления требует проведения специальных исследований. Своевременное выявление НУО, применение профилактических и лечебных мероприятий необходимо для улучшения качества жизни, общего состояния больных детей, полноценного проведения специфической ПХТ, что в конечном итоге положительно влияет на исход основного заболевания.

Выводы:

1.    Нарушения углеводного обмена у детей с острым лейкозом встречаются в 33%(39) случаев и представлены нарушенной толерантностью к глюкозе - 22%(26) и сахарным диабетом - 11%(13). Подавляющее большинство сахарного диабета у детей с ОЛ составил стероидный диабет - 84,6%(11).

2.    Нарушения углеводного обмена у детей с острым лейкозом являются транзиторными с нормализацией показателей углеводного обмена на фоне ремиссии лейкоза и окончания интенсивного курса полихимиотерапии.

3.    Развитие сахарного диабета при остром лейкозе у детей в большинстве случаев (64,3%) связано со снижением чувствительности периферических тканей к эндогенному инсулину, свидетельством чего является обнаруженное в 21,4% случаев нормальное и в 42,9% -повышенное содержание инсулина в крови.

4.    Частое поражение на фоне полихимиотерапии печени у детей с , а также наличие побочных эффектов у большинства таблетированных сахароснижающих препаратов является основанием, для назначения при развитии у них сахарного диабета инсулинотерапии, несмотря на имеющуюся у большинства больных относительную инсулиновую недостаточность.

Практические рекомендации:

1.    До начала полихимиотерапии и на всех ее этапах независимо от наличия

клинических признаков нарушения углеводного обмена необходимо проводить исследование состояния углеводного обмена в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету.

2.    Обнаружение нарушенной гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе является показанием для назначения диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов.

3.    При развитии сахарного диабета у детей с ОЛ на фоне полихимиотерапии показана инсулинотерапия, несмотря на имевшуюся у большинства больных относительную инсулиновую недостаточность.

4.    Выбор препаратов инсулина и схемы их введения определяется характером гипергликемии. Постпрандиальная гипергликемия является показанием для назначения препаратов инсулина короткого действия, более глубокие нарушения углеводного обмена - для интенсифицированной инсулинотерапии.

5.    Дети, имевшие какие-либо нарушения углеводного обмена на фоне терапии острого лейкоза, нуждаются в последующем наблюдении эндокринолога.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГКС - глюкокортикостероиды

ИРИ - иммунореактивный инсулин

НГН - нарушенная гликемия натощак

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

НУО - нарушения углеводного обмена

ОЛ - острый лейкоз

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ПХТ - полихимиотерапия

СД - сахарный диабет

ТТГ - тест на толерантность к глюкозе

УЗИ - ультразвуковое исследование

FAB - Франко-Америко-Британская классификация

SRG - группа стандартного риска

MRG - группа среднего риска

HRG - группа высокого риска

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1.    Шубаева Г.С. Нарушения углеводного обмена и сахарный диабет у детей с лейкозами на фоне полихимиотерапии // Сборник трудов научно-практической конференции молодых ученых и специалистов “Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии”.-г.Алматы, 1999.-с.98-99.

2.    Шубаева Г.С., Омарова К.О., Базарбекова Р.Б. Углеводный обмен при остром лимфобластном лейкозе в динамике полихимиотерапии у детей // Педиатрия и детская хирургия Казахстана.-2000.-№1.-с.31-35.

3.    K.O.Omarova, R.B.Bazarbekova, G.S.Shubaeva. Diabetes mellitus and the state of carbohydrate metabolism in leukaemic children // The 10thAsian Congress of Pediatrics.-Taipei, Taiwan, 2000.-PP09, 260.

4.    Манжуова Л.Н., Искакова А.К., Шубаева Г.С., Омарова К.О. Осложнения на фоне химиотерапии острых лейкозов у детей // Материалы III Республиканской Научнопрактической конференции “Экология и здоровье детей”.-г.Астана, 2000.-с.127-129.

5.    K.O.Omarova, R.B.Bazarbekova, G.S.Shubaeva. Diabetes mellitus and other violations of carbohydrate metabolism in children with acute leukaemia against a background of chemotherapy // The 22nd International Congress of Chemotherapy.-Amsterdam, 2001.-P6.001.

6.    Шубаева Г.С. Осложнение острого лейкоза у детей нарушением углеводного обмена // Труды II съезда детских онкологов и гематологов России.-г.Ростов-на-Дону, 2001.-с.203.

7.    Шубаева Г.С. Этиопатогенетические аспекты и клинические особенности стероидного диабета у детей при лейкозах// Материалы I(V) съезда детских врачей Республики Казахстан.-г.Астана, 2001.-с.70.

8.    Шубаева Г.С. Выявление и коррекция нарушений углеводного обмена у детей с острыми лейкозами // Сборник трудов III Международной конференции молодых ученых-медиков стран СНГ “Современные проблемы теоретической и клинической медицины”.-г.Алматы, 2001.-с.230-231.

9.    K.O.Omarova, R.B.Bazarbekova, G.S.Shubaeva. Carbohydrate metabolism in children with acute leukemia// Medical Pediatric Oncology.- 2001, September.-V.37.-№3.-SIOP XXXIII Meeting-Abstracts.-p.261.-P209.

10.    Шубаева Г.С. Клинико-биохимическая характеристика состояния углеводного обмена у детей с острым лейкозом // Монголын гастроэнтеролог эмч нарын нийгэмлэгийн улирал тутамын сэт^л “ОНОШ”.-2002.-№01(13).-с.25-32.

11.    Шубаева Г.С., Морозова И.П. Ультразвуковые изменения в поджелудочной железе на УЗИ у детей с острым лейкозом// Педиатрия и детская хирургия Казахстана. -2002.-№2.-с.45-46.

22

23