Биологическая активность и механизмы действия низкомолекулярных метаболитов из наземных растений и морских беспозвоночных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Попов, Александр Михайлович

• Попов, Александр Михайлович
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Попов, Александр Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ш БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ

МЕТАБОЛИТОВ РАСТЕНИЙ И МОРСКИХ ГИДРОБИОНТОВ

1.1. ТРИТЕРПЕНОВЫЕ И СТЕРОИДНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (САПОНИНЫ) - БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА МЕМБАНОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ 1.1. Общая характеристика тритерпеновых и стероидных гликозидов fсапонинов).

1.2.2. Химическое строение, распространение и функциональное значение тритерпеновых и стероидных гликозидов. 1.3. Роль стеринов в мембранной активности тритерпеновых и стероидных гликозидов. 1.4. Роль агликона, углеводной цепи, вида биологической модели в мембранотропной активности сапонинов.

1.1.5. Медико-биологические свойства сапонинов и их применение.

1.1.6 Фармакологические свойства препаратов из корня женьшеня и его гликозидов.

1.1.7. Противоопухолевая активность минорных гликозидов женьшеня. 1.8. Краткая характеристика биологических свойств гликозидов голотурий.

1.2. СТЕРИНЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

1.2.1. Стерины как структурные компоненты клеточных и модельных мембран.

1.2.2. Влияние стеринов на мембранную проницаемость.

1.2.3. Стерины как "рецепторы" мембранотропных соединений.

1.3.МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ФЕНОЛЬНЫХ И ХИНОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ РАСТЕНИЙ И МОРСКИХ ГИДРОБИОНТОВ

1.3.1. Общая характеристика.

1.3.2. Противоопухолевая и антимикробная активности.

1.3.3. Антиоксидантная активность.

1.4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОРСКИХ АЛКАЛОИДОВ И ДРУГИХ » ЦИТОСТАТИКОВ

1.4.1. Общая характеристика.

1.4.2. Механизмы противоопухолевой активности морских алкалоидов и других цитостатиков.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ ЦИТОСТАТИКОВ МОРСКИХ БЕСПОЗВОНОЧНЫХ

И ОСОБЕННОСТИ ИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ.

Ь 3.2. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛИФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

РАСТЕНИЙ И МОРСКИХ БЕСПОЗВОНОЧНЫХ.ПО

3.3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТРИТЕРПЕНОВЫХ И СТЕРОИДНЫХ ГЛИКОЗИДОВ.

3.4. ВТОРИЧНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ КАК СОСТАВНАЯ ЧАСТЬ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК (БАД).

4.3АКЛЮЧЕНИЕ.

5. ВЫВОДЫ.'.

6.ЛИТЕРАТУР А.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Сокращение Полное название

1. АД Асцидидемин

2. АОА Антиокислительная активность

3. АФК Активные формы кислорода

4. БАВ Биологически активные вещества

5. БАД Биологически активные добавки

6. БЛМ Бислойные липидные мембраны

7. ВГР Внутриклеточный глюкокортикоидный рецептор

8. ДПФХ Дипальмитоилфосфатидилхолин

8. Кон А Конканавалин А

10. МБР Модификаторы биологических реакций

11. ОК Олеаноловая кислота

12. ПОЛ Перекисное окисление липидов

13. ппд Протопанаксадиол

14. ппт Протопанаксатриол

15. ПФК Полифенольный комплекс

16. РХ Ризохалин

17. СГФ Суммарная гликозидная фракция

18. сод Супероксиддисмутаза

19. ФГА Фитогемаглютинин

20. ФЛ Фосфолипид

21. ФХ Фосфатидилхолин

22. X Хинон

23. хн2 Хинон восстановленный

24. Хол Холестерин

25. цзк Циклин-зависимая киназа

26. цнс Центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологическая активность и механизмы действия низкомолекулярных метаболитов из наземных растений и морских беспозвоночных»

До настоящего времени основным источником биологически активных веществ (БАВ), биологически активных добавок (БАД) и лекарственных средств остается растительный и животный мир нашей планеты. Лекарственные средства природного происхождения и их аналоги занимают около половины всех используемых в медицинских целях препаратов, и их доля в последнее десятилетие имеет тенденцию к постоянному увеличению. В связи с этим направленный скрининг новых БАВ из различных природных объектов и изучение их механизма действия представляют собой одну из важнейших задач современной биохимии и биотехнологии. Особый интерес вызывает поиск новых соединений, обладающих высокой противоопухолевой активностью и имеющих необычный механизм действия на опухолевую клетку. Этот интерес подкрепляется надеждой выхода на новые необычные структуры и разработку на их основе нового поколения препаратов, эффективно останавливающих рост различных видов резистентных опухолей.

Наряду с традиционными источниками лекарств - флорой и фауной поверхности суши -поистине колоссальный мир обитателей Мирового океана открыл перед современными исследователями еще большие перспективы и возможности, поскольку значительная часть морских гидробионтов все еще остается не обследованной на наличие БАВ. Многие метаболиты, выделенные из морских гидробионтов, относятся к тем же структурным классам соединений, что и вторичные метаболиты растений. Однако большинство соединений морского генеза имеют необычное химическое строение и уникальный механизм биологического действия.

Условия обитания в морской среде сильно отличаются от таковых для обитателей суши, что оказывает значительное влияние на процессы биосинтеза и метаболизма в этих объектах. Своеобразие биосинтетических процессов связано с использованием компонентов морской среды. Морская вода содержит много различных катионов и анионов, в том числе 19 г/л хлорид-аниона, 1-3 г/л сульфат- и нитрат-анионов, 0,065 г/л бромид-анионов и других. Гапогенирование и сульфатирование часто встречается в различных группах терпеноидов, алкалоидов, фенольных и хиноидных соединений морского генеза. Поэтому вторичные метаболиты морских гидробионтов составляют предмет особого интереса со стороны химиков, биологов и медиков, исследующих возможности выделения БАВ, а также пути и способы создания на их основе новых лекарственных средств.

Предпринятые в последние годы усилия по реализации национальных программ по поиску лекарственных средств из растений и морских гидробионтов привели к открытию интересных в фармакологическом и структурном отношении соединений природного происхождения. К настоящему моменту число выделенных и охарактеризованных низкомолекулярных метаболитов природного происхождения составляет около 200 тысяч соединений. Из них около 12 тысяч - вторичные метаболиты морских гидробионтов. Многие природные соединения используются в чистом виде как лекарственные средства. Однако большинство выступают как "лидерные молекулы", на структурной основе которых получают новые эффективные лекарственные и биохимические препараты. Так, противоопухолевые средства растительного происхождения на основе таксола (паклитаксель) ^ и камптотецина, созданные в 90-е годы прошлого столетия, находят все более широкое применение в клинической практике для лечения резистентных опухолей. Препараты из морских асцидий - экстеинасцидин (ЕТ-723) и асцидидемин, прошли все стадии клинических испытаний на около 1000 онкологических больных, и их массовое применение планируется с 2003 года.

На данном этапе можно выделить три наиболее актуальные и важные направления исследований природных вторичных метаболитов и их аналогов: 1) эффективный поиск и изучение спектра биологической активности индивидуальных низкомолекулярных БАВ, включая выяснение их биологической роли в организме-продуценте; 2) исследование механизма биологического действия на клеточном и молекулярном уровнях с выходом на селективные рецепторы-мишени и 3) разработка новых лекарственных средств и БАД на основе вторичных метаболитов растений и морских гидробионтов.

Исходя из вышесказанного, цель настоящей работы состояла в изучении биологической активности и некоторых сторон механизма действия вторичных метаболитов растений и * морских беспозвоночных с использованием различных биологических и модельных систем, а также разработка и изучение медико-биологических свойств новых БАД, созданных на основе природных источников получения вторичных метаболитов.

В задачу исследования входило:

1. Провести скрининг экстрактов из растений и морских беспозвоночных для определения вторичных метаболитов, обладающих противоопухолевой, антимикробной, цитотоксической, алкопротекторной, гепатопротекторной и другими видами биологической активности.

2. Изучить спектр биологической активности вторичных метаболитов растений и морских беспозвоночных и определить основные принципы и индивидуальные особенности их действия на различные биологические и модельные системы.

3. Разработать новые БАД на основе лекарственных растений и морских беспозвоночных, действующими началами которых являются вторичные метаболиты.

4. Провести оценку лечебно-профилактических свойств этих БАД с использованием экспериментальных моделей.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа содержит 38 рисунков и 26 таблиц; диссертационный материал изложен на 221 странице. Список литературы содержит 343 источника, в том числе 252 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Попов, Александр Михайлович

8. Результаты исследования фармакологических и физиолого-биохимических свойств ^ разработанных БАД указывают на системный и направленный характер их действия на организм и подтверждают обоснованность совместного использования вторичных метаболитов растений и морских беспозвоночных в составе природных комплексов.

195

4ЛАКЛЮЧЕНИЕ

Освоение биологических ресурсов суши и Мирового океана переживает сейчас период подъема, что является новой качественной основой для биотехнологических работ, а также путей и способов создания лекарственных средств. Судя по результатам проведенных исследований, вторичные метаболиты из наземных растений и морских беспозвоночных обладают широким спектром медико-биологической активности, который включает противоопухолевые, иммуномодулирующие, антимикробные и многие другие положительные свойства. Высокая биологическая активность вторичных метаболитов из растений и морских беспозвоночных и их синтетических аналогов может служить объективной предпосылкой их успешного применения в клинической практике, а также эффективного использования в качестве биохимических маркеров отдельных ферментов, белков-рецепторов и специфических ингибиторов важных метаболических путей. В зависимости от спектра биологической активности и особенностей механизма действия конкретного природного метаболита решается судьба его дальнейшего исследования и медико-биологического использования. В некоторых случаях прослеживается прямая связь между биологической активностью вторичных метаболитов и их функциональной ролью в организме-продуценте.

До последнего времени, при создании новых БАД, как правило, использовались экстракты и БАВ из растительных и животных организмов наземного происхождения. Практически невостребованными для этих целей оставались БАВ из морских гидробионтов, в том числе и вторичные метаболиты из морских беспозвоночных. Эти метаболиты отличаются от веществ наземных организмов как химическим строением, так и особенностями биологического действия. Уникальность химических структур вторичных метаболитов из морских беспозвоночных и их высокая биологическая активность привлекают все большее внимание.

Научно обоснованное применение различных БАВ из морских беспозвоночных в сочетании с известными компонентами лекарственных наземных растений и морских макрофитов открывает перспективы создания лекарственных средств нового поколения с более широким и эффективным спектром биологического действия.

Не приходится сомневаться в том, что всестороннее изучение новых вторичных метаболитов из наземных растений и морских беспозвоночных принесет ещё немало интересных открытий. Успех на этом пути может быть достигнут только при фундаментальном изучении химической структуры, спектра биологической активности, особенностей механизма действия и функциональной роли этих метаболитов в организмепродуценте.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Попов, Александр Михайлович, 2003 год

1. Альберте Б., Брей Д., Льюс Дж., Рефф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. М.: Мир, 1994. -517с.

2. Анисимов М.М. Тритерпеновые гликозиды и структурно-функциональные свойства мембран // Биологические науки. 1987. № 10. С. 49-63.

3. Антонов В.Ф., Иванов А.С., Корепанова Е.А., Петров В.В. Использование ионочувствительных электродов и модельных бислойных мембран для изучения пассивного транспорта ионов // Биофизика мембран. М: ВИНИТИ АН СССР, 1975. Вып. 5. С. 166-203.

4. Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость мембран. М.: Наука, 1982. -150с.

5. Ахрем А.А., Титов Ю.А. Стероиды и микроорганизмы. М.: Наука, 1970. -526с.

6. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. Киев: Наукова думка, 1976.-260с.

7. Березов Т.Т. Руководство по лабораторным занятиям по биологической химии. М.: Медицина, 1987.-285с.

8. Богатский А.В., Назарова II.Ю., Назаров Е.И., Кинтя П.К., Бобейко В.А. Модификаторы бислойных липидных мембран среди стероидных гликозидов // Доклады АН СССР. 1980. Т. 252. С. 235-237.

9. Болдырев А.А. Введение в биомембранологию. М.: Изд-во МГУ, 1990. -208с. П.Бондарев А.И., Зарудий Ф.С., Русаков И.А. Солодка (Обзор) // Хим.-фарм. журн. 1995. №10. С. 33-39.

10. Брюне Б., Сандау К., Киетен фон А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути // Биохимия. 1998. Т. 63. С. 966-975.

11. Бузников Г.А., Подмарев В.К. Морские ежи Strongylocentrotus drohachinensis, St. nudus, St. intermedins // Методы биологии развития. M.: Наука, 1975. С. 188-223.

12. Н.Брехман И.И. Женьшень. Л.: Медгиз, 1957. -179с.

13. Винк Д.А., Водовоз Й., Кук Дж.А., Кришна М.С., Ким С., Коффин Д., ДеГрафф В., Делюка A.M., Либманн Дж., Митчелл Дж.Б. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний // Биохимия. 1998. Т. 63, Вып. 7. С. 948-957.

14. Гончарова Т.А. Энциклопедия лекарственных растений: лечение травами (в 2-х томах). М.: Изд. Дом МСП, 1997. -528с.

15. Гранкина В.П., Надеждина Т.П. Солодка уральская // Новосибирск: Наука, 1991. -152с.

16. Деканосидзе Г.Е., Чирва В.Я., Сергиенко Т.В., Уварова Н.И. Исследование тритерпеновых гликозидов. Установление строения и синтез. Тбилиси: Мецниереба, 1982. -151с.

17. Драник Г.Н., Гриневич Ю.Н., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. Киев: Здоровье, 1994. -288с.

18. Еляков Г.Б., Оводов Ю.С. Гликозиды аралиевых // Химия природ, соедин. 1972. № 6. С. 697-709.

19. Еляков Г.Б., Стоник В.А. Терпеноиды морских организмов // М.: Наука, 1986. -270 с.

20. Ермишкин Л.Н., Зильберштейн А.Я. Ионные каналы, образуемые антибиотиками. Структура и свойства // Биофизика мембран. ВИНИТИ АН СССР, 1982. Т. 2. С. 82-160.

21. Журавлев Ю.Н., Коляда А.С. Araliaceae: женьшень и другие. Владивосток: Дальнаука, 1996. -280с.

22. Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Динамическая структура липидного бислоя. М.: Наука, 1981.-293с.

23. Калинин В.И., Левин B.C., Стоник В.А. Химическая морфология: тритерпеновые гликозиды голотурий. Владивосток: Дальнаука, 1994. -284с.

24. Кейтс М. Техника липидологии. Выделение, анализ и идентификация липидов. М.: Мир,1980. -322с.

25. Клаус Дж. Лимфоциты. Методы. М.: Мир, 1990. -289с.

26. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. Минск: Беларусь, 1982. С. 202-204.

27. Лев А.А. Моделирование ионной избирательности клеточных мембран. М.: Наука, 1976. -208с.

28. Макухо Л.В., Волколупова О.П. Использование экспресс-метода при изучении цитостатического действия некоторых противоопухолевых антибиотиков // Антибиотики.1981. Т. 26, №3. С. 130-133.

29. Малиновская Г.В., Маханьков В.В., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Изучение химического состава товарных корней Panax ginseng И Химия природ, соедин. 1991. № 2. С. 204-205.

30. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993. -736 с.

31. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Н.: Наука, 1989. -344с.

32. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования. Справочник. М.: Медицина, 1987. С. 168-170; С. 170-171; С. 247-248.

33. Михайлов И., Шретер А. Современные препараты из лекарственных растений. М.: Изд. Дом МПС, 1999. -336с.

34. Николаев С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы. Н.: Наука, 1992. -155с.

35. Новиков В.Л. Синтез и свойства вторичных метаболитов некоторых высших растений и морских беспозвоночных и родственных им соединений // Успехи в изучении природных соединений. Владивосток: Дальнаука, 1999. С. 33-84.

36. Овчинников Ю.А., Иванов В.Т., Шкроб A.M. Мембрано-активные комплексоны. М.: Наука, 1974. -463с.40.0ксенгендлер Г.И. Яды и организм. Алкоголь под объективом токсикологии. Л.: Наука, 1991. С. 108-137.

37. Пивоваренко В.Г., Туганёва А.В., Осинская Л.Ф., Холодова Ю.Д. Синтез и антиоксидантная активность изофлавонов, содержащих гидрофильные и липофильные заместители // Хим.-фарм. журн. 1997. № 3. С. 14-18.

38. Попов A.M., Лоенко Ю.Н., Анисимов М.М. Изменение чувствительности опухолевых клеток к действию тритерпеновых гликозидов липосомами // Антибиотики. 1981. № 3. С. 127-130.

39. Попов A.M., Анисимов М.М., Иванов А.С., Корепанова Е.А., Антонов В.Ф. Особенности мембранной активности некоторых тритерпеновых гликозидов // Антибиотики. 1982а. № 4. С. 36-40.

40. Попов A.M., Ровин Ю.Г., Лихацкая Г.Н., Анисимов М.М., Руднев В.В. Особенности действия тритерпенового гликозида голотурина А на бислойные липид-стериновые мембраны //ДАН СССР. 19826. Т. 264, № 4. С. 987-991.

41. Попов A.M., Ровин Ю.Г., Анисимов М.М., Лихацкая Г.Н., Стригина Л.И. Влияние тритерпеновых гликозидов на стабильность бислойных липид-стериновых мембран // Биофизика. 1982в. Т.17. Вып. 5. С. 827-832

42. Попов A.M., Капиновская Н.И., Кузнецова Т.А., Агафонова И.Г., Анисимов М.М. Роль стеринов в мембранотропной активности тритерпеновых гликозидов II Антибиотики. 1983а. №9. С. 656-659.

43. Попов A.M., Агафонова И.Г., Анисимов М.М. Сравнительное изучение рецепции тритерпеновых гликозидов на клетки и липосомы // В кн. "Бислойные липидные мембраны". Владивосток. 19836. С. 137-145.

44. Попов A.M., Лихацкая Г.Н., Ровин Ю.Г., Анисимов М.М., Стригина Л.И. Дискретный характер проводимости бислойных липидных мембран в присутствии каулозида С // Биофизика. 1983в. Т. 28. С. 351.

45. Попов A.M. Изучение мембранотропной активности некоторых тритерпеновых гликозидов: Дис. кандидата биол. наук. ЛГУ, 1984. -182с.

46. Попов A.M., Лямкин Г.П., Артюков А.А., Лоенко Ю.Н., Еляков Г.Б. Изучение фармакокинетики зостерина пектина из морской травы Zostera asialica И ДАН СССР. 1990а. Т. 315,№ 1.С. 232-235.

47. Попов A.M., Макарьева Т.Н., Стоник В.А. Мембранотропная активность ризохалина, выделенного из тропической губки // Биофизика. 19906. Т. 35. С. 883-884.

48. Попов A.M., Макарьева Т.Н., Стоник В.А. Биологическая активность курилостатина -необычного алкалоида из морских губок // Биофизика. 1991а. Т. 36. Вып. 5. С. 830- 832.

49. Попов A.M., Макарьева Т.Н., Федореев С.А., Стоник В. А. Противоопухолевая и цитостатическая активности низкомолекулярных метаболитов из морских тропических губок II Химиотерапия опухолей в СССР. 19916. Вып. 44. С. 61-66.

50. Попов A.M., Стоник В.А. Физиологическая активность фаскаплизина необычного пигмента из морских тропических губок // Антибиотики и химиотерапия. 1991 в. Т. 36. №1. С. 12-15.

51. Попов A.M., Агафонова И.Г., Шенцова Е.Б., Атопкина Л.Н., Самошина Н.Ф., Уварова Н.И. Сравнительное изучение противоопухолевой активности моногликозидовпротопанаксадиола и бетулафолиентриола // Антибиотики и химиотерапия. 1994а. Т. 39, №7. С. 24-29.

52. Попов A.M., Атопкина JI.H., Самошина Н.Ф., Уварова Н.И. Изучение иммуномодулирующей активности тетрациклических тритерпеновых гликозидов даммаранового и голостанового ряда // Антибиотики и химиотерапия. 19946. Т. 39, №7. С. 19-25.

53. Попов A.M., Уткина Н.К. Выделение и противоопухолевая активность пирролохинолиновых алкалоидов из морской губки Zyzzya sp. И Хим.-фарм. журн. 19986. №6. С. 12-14.

54. Попов A.M., Стехова С.И., Уткина Н.К., Ребачук Н.М. Противомикробная и цитотоксическая активности сесквитерпенхинонов и бромированных дифеноловых эфиров из морских губок // Хим.-фарм. журн. 1999. № 3. С. 15-17.

55. Попов A.M., Радченко О.С., Новиков В,JI. Биологическая активность поликарпина и его аналогов // Научная конференция ТИБОХ ДВО РАН «Исследования,в области физико-химической биологии и биотехнологии». Владивосток. 2001в. С. 157-159.

56. Попов A.M. Сравнительное изучение влияния различных стеринов и тритерпеноидов на проницаемость модельных липидных мембран // Журн. эвол. биохим. физиол. 2003. (принята к печати).

57. Попов A.M., Бурцева Т.И., Ли И.А., Семенова Н.В., Козловская Э.П. Влияние бальзамовfb

58. Гербамарин" на функциональное состояние сердечно-сосудистой и гапатобилиарной систем // Биомедицинская химия. 2003. (принята к печати).

59. Ройт А. Основы иммунологии. Пер. а англ. М.: Мир, 1991. -338с.

60. Северин С.Е., Соловьева Г.А. Практикум по биохимии. М.: Изд-во МГУ, 1989. -509с.

61. Сейц И.Ф., Князев П.Г. Молекулярная онкология. Л.: Медицина, 1986. -352с.

62. Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А. Экспериментальные оценки противоопухолевых препаратов в СССР и США. М.: Медицина, 1980. -296с.

63. Стоник В.А., Авилов С.А., Калинин В.И. Биологически активные вещества из голотурий (морских кубышек) // Успехи в изучении природных соединений. Владивосток: Дальнаука, 1999. С. 105-123.

64. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Баптина Л.А., Толстикова Т.Г. Солодка. Неиспользуемые возможности здравоохранения России // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. № 5. С. 57-73.

65. Тронов В.А., Константинов Е.М., Крамаренко И.И. Роль экцизионных механизмов репарации ДНК в индукции апоптоза. Обзор // Биохимия. 2002. Т. 67. С. 882-889.

66. Турова А.Д., Гладких А.С. Экспериментальная и клиническая фармакология сапонинов // Фармакология и токсикология. 1969. Т. 29. № 2. С. 242-249.

67. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов // Биохимия. 2002. Т. 67. Вып. 3. С. 339-352.

68. Уткина Н.К., Макарьева Т.Н. Ароматические метаболиты из морских губок // Успехи в изучении природных соединений. Владивосток: Дальнаука, 1999. С. 18-32.

69. Фейгин A.M., Белоусова И.И., Терешин И.М. Роль структуры стерина в комплексообразовании с полиеновыми антибиотиками // Антибиотики. 1978. № 12. С. 1079-1082.

70. Холодова Ю. Д. Структурно-функциональные особенности мембран с различным содержанием холестерина // Укр. биохим. ж. 1981. Т. 53, № 5. С. 114-130.

71. Челомин В.П., Светашев В.И., Ромашина Н.А., Сова В.В. Липидный состав плазматической мембраны клеток эмбрионов морского ежа St. intermedius в процессе раннего эмбриогенеза // Биология моря. 1977. № 3. С. 75-80.

72. Щербановский Л.Р. Антимикробные свойства сапонинов и стероидных гликоалкалоидов // Раст. ресурсы. 1971. Т. 7. С. 133-141.

73. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. № 6. С. 10-23.

74. Abe Н., Odashima S., Arichi S. The effects of saikosaponins on biological membranes // Planta Med. 1978. V. 34. P. 287-290.

75. Agarwal S.K., Rastogi R.P. Triterpenoid saponins and its genins. Review // Phytochemistry. 1974. V. 13. P. 2623-2643.

76. Akiyama Т., Takagi S., Sankawa U., Inari S., Saito H. Saponin-cholesterol interaction in the multibilayers of egg yolk lecithin as studied by deuterium nuclear magnetic resonance: digitonin and its analogies. //Biochemistry. 1980. V. 19. P. 1904-1911.

77. Ang K.K.H., Holmes M.J., Iliga Т., Hamann M.T., Kara U.A.K. In vivo antimalarial activity of the beta-carboline alkaloid manzamine A // Antimicrob. Agent Chemotherapy. 2000. V. 44. P. 1645-1649

78. Агра P., Liu L.F. Topoisomerase-targeting antitumor drugs // Biochim. Biophis. Acta. 1989. V. 989. P. 163-177.

79. Assa Y., Gestetner В., Chet J., Henis Y. Fungistatic activity of lucerne saponins and digitonin as related to sterols // Life Sci. 1972. V. 11, № 13. P. 637-647.

80. Assa Y., Shany S., Gestetner В., Tencer Y., Birk Y., Bondi A. Interaction of alfalfa saponinswith components of the erythrocyte membrane in hemolysis // Biochim. Biophys. Acta. 1973. V. 307. P. 83-91.

81. Austin J. The sterols of marine invertebrates and plants // Advances in steroid biochemistry and pharmacology. New York: Academic Press. Inc., 1970. V. 1. P. 73-86.

82. Bakus G.J. Defensive mechanisms and ecology of some tropical holothurians // Marine Biol. 1968. V. 2, № l.P. 23-32.

83. Bangham A.D., Home R.W. Action of saponin on biological cell membranes // Nature. 1962. V. 196. P. 952-953.

84. Bangham A.D., Standish M.M., Watkins J.C. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids//J. Mol. Biol. 1965. V. 13. P. 238-252.

85. Basu N., Rastogi R.P. Triterpenoid saponins and sapogenins // Phytochemistry. 1967. V. 6. P.1249-1270.

86. Benavente-Garcia O., Castillo J., Martin F. R., Ortuno F. and Del Rio J.A. Uses and properties of Citrus flavonoids // J. Agricul. Food. Chem. 1997. V. 45. P. 4505-4515.

87. Bleau G., Bodley F.N., Longpre J., Chapdelaine A., Roberts K.D. Cholesterol sulphate. 1. Occurrence and possible biological function as on amphypatic lipid in the membrane of the human erythrocyte // Biochem. Biophys. Acta. 1974. V. 352. P. 1-9.

88. Bligh E.G., Dyer W.I. A rapid method of total lipid extraction and purification // Can. J.

89. Biochem. Physiol. 1959. V. 37. P. 911-917.11 l.Bloch К. On the evolution of a biosynthetic pathway // Reflections on Biochemistry. Elmsford.

90. Bors W., Hellers W., Michel C., Saran M. Flavonoids as antioxidants: Determination of radical* scavenging efficiencies // Methods in enzymology. San Diego: Academic Press, 1990. V. 186. P.343.355.

91. Burden D.A., Osheroff N. Mechanism of action of eukaryotic topoisomerase II and drugs targeted to the enzyme // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V. 1400. P. 139-154.

92. Canman C.E., Kastan M.B. Three paths to stress relief// Nature. 1996. V. 384. P. 213-214.

93. Cass A., Finkelstein A., Krespi V. The ion permeability induced in thin lipid membranes by the polyene antibiotics nystatin and amphotericin В // J. Gen. Physiol. 1970. V. 56. P. 100-124.

94. Cestele S., Catterall W.A. Molecular mechanisms of neurotoxin action on voltage-gated sodium channels // Biochimie. 2000. V. 82, № 9-10. P. 883-892.

95. Chan W.H., Yu J.S. Inhibition of UV irradiation-induced oxidative stress and apoptotic * biochemical changes in human epidermal carcinoma A431 cells by genistein // J. Cell. Biochem.2000. V. 78. P. 73-84.

96. Cheeke P.R. Nutritional and physiological implications of saponins. A review // Can. J. Anim. Sci. 1971. V. 51. P. 621-632.

97. Chavali S.R., Campbell J.B. Immunomodulatory effects of orally-administered saponins and nonspecific resistance against rabies infection // Int. Archs Allergy Appl. Immun. 1987. V. 84. P. 129-134.

98. Chavali S.R., Francis Т., Campbell J.В. An in vitro study of immunomodulatory effects of some saponins // Int. J. Immunopharmacol. 1987. V. 9, № 6. P. 675-683.

99. Choi S.Y., Bahn J.H., Jeon S.G., Chung Y.M., Hong J.W., Ahn J.Y., Lee E.H., Cho S.W., Park J.Y., Baek N.I. Stimulatory effects of ginsenosides on bovine brain glutamate decarboxylase // J.

100. Biochem. Mol. Biol. 1998. V. 31. P. 233-239

101. Chung A.U., Lee E., Lee K.Y. et al. Ginsenoside Rgi down regulates glucocorticoid receptor and displays synergistic effects with cAMP // Steroids. 1998. V. 63. P. 421-424.

102. Cimino G.S., de Rosa S., de Stefano S., Spinella S., Sodano G. The zoochrome of the sponge Verongia aerophoba ("uranidine") // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. P. 2925-2927.

103. Clapham D. Calcium signaling// Cell. 1995. V. 80. P. 259-268.

104. Copp B.R., Ireland C.M., Barrows L.R. Wakayin novel cytotoxic pyrroloiminoquinonealkaloid from the Ascidian Clavelina species // J. Org. Chem. 1991. V. 56. P. 4596-4597.

105. Cowell J.L., Kim Kwang-Shin, Bernkeimer A.W. Alteration by cereolysin of the structure of cholesterol-containing membranes // Biochim. Biophys. Acta. 1978. V. 507. P. 230 241.

106. Cullis P.R., De Kruijff B. Lipid polymorphism and the functional roles of lipids in biological membranes // Biochim. Biophys. Acta. 1979. V. 559. P. 399-420.

107. Davis J.N., Kucuk O., Sarkar F.H. Genistein inhibits NF-kappa В activation in prostate cancer cells//Nut. Cancer-lnt. J. 1999. V. 35. P. 167-174.

108. Demel R.A., Bruckdofer R.R., Deenen van L.L.M. Effect of sterol structure on the permeabilityof liposomes of glucose, glycerol and Rb+ // Biochim. Biophis. Acta. 1972. V. 255. P. 321-330.

109. Demel R.A., Jansen J.W.C., Dijck van P.W.M., Deenen van L.L.M. The preferential interaction of cholesterol with different classes of phospholipids // Biochim. Biophis. Acta. 1977. V. 465. P. 1-10.

110. Demel R.A., De Kruijff B. The function of sterols in membranes // Biochim. Biophys. Acta. 1976. V. 457. P. 109- 132.

111. Ding Q., Chichak K., Lown J.W. Pyrroloquinoline and pyridoacridine alkaloids from marine sources // Curr. Med. Chem. 1999. V. 6. P. 1-27.

112. Ding A.H., Nathan C.F., Stuehr D.J. Release of reactive nitrogen intermediates and reactive oxygen intermediates from mouse peritoneal macrophages // J. Immunol. 1988. V. 141. P. 2407* 2414.

113. Hl.Diplock A.T., Charleux J.-L., Crozier-Willi G., Crozier W.G., Kok F.J., Rice E.C., Roberfloid M., Stahl W., Vina-Ribes J. Functional food science and defense against reactive oxidative species // Brit. J. Nutrition. 1998. V. 80. P. 77-112.

114. Dixon R.A. Natural products and plant disease resistance // Nature. 2001. V. 411. P. 843-847.

115. Dourmashkin R.R., Dougherty R.M., Harris J.C. Electron microscopic observations on Rouse sarcoma virus and cell membranes // Nature. 1962. V. 194. P. 1116-1119.•i

116. Dumontet C. Mechanisms of action and resistance to tubulin-binding agents // Expert Opinion Invest. Drugs. 2000. V. 9. P. 779-788.

117. Elyakov G.B., Kalinovskaya N.I., Stonik V.A., Kuznetsova T.A. Glycosides of marine invertebrates. VI. Triterpene glycosides from hoiothurian Stichopus japonicus 11 Сотр. Biochem. Physiol. 1980. V. 65B. P. 309-314.

118. Engelman D.M., Rothman J.E. The planar organization of lecithin-cholesterol bilayers // J. Biol.

119. Chem. 1972. V. 247, № 11. P. 3694-3697.

120. Epand R.M. Lipid polymorphism and protein-lipid interactions // Biochim. Biophis. Acta. 1998. V. 1376. P. 245-266.

121. Erba E., Bergamaschi D., Bassano L., Damia G., Ronzoni S., Faircloth G.T., D'lncalci M. Ecteinascidin-743 (ET-743), a natural marine compound, with a unique mechanism of action // Eur. J. Cancer. 2001. V. 37. P. 97-105.

122. Fafournoux P., Bruhat A., Jousse C. Amino acid regulation of gene expression // Biochem. J.2000. V. 351. P. 1-12.

123. Fernandez R., Suchard S.J. Syk activation is required for spreading and H2O2 release in adherent human neutrophils//J. Immunology. 1998. V. 160. P. 5154-5162.

124. Fu X., Schmitz F.J., Govindan M. Enzyme inhibitors: new and known polybrominated phenols and diphenyl ethers from four indo-pacific Dysidea sponges // J. Nat. Prod. 1995. V. 38. № 9. P. 1384-1391.

125. Fujii N., Yamashita Y., Saitoh Y., Nakano H. Induction of mammalian topoisomerase I-mediated DNA cleavage and DNA unwinding by bulgarein // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 13160-13165.

126. Gachet Y., Tournier S., Millar J.B.A., Hyams J.S. A MAP-dependent actin checkpoint ensures proper spindle orientation in fission yeast // Nature. 2001. V. 412. P. 352-354.

127. Gestetner В., Assa Y., Henis Y., Tencer Y., Rotman M., Birk Y., Bondi A. Interaction of lucerne saponins with sterols // Biochim. Biophys. Acta. 1972. V. 270. P. 181-187.

128. Ghosh A., Grenberg M.E. Calcium signaling in neurons: molecular mechanisms and cellular consequences // Science. 1995. V. 268. P. 239-253.

129. Gillis C.N. Panax ginseng pharmacology: a nitric oxide link? // Biochem. Pharm. 1997. V. 54. P. 1-8.

130. Glauert A.M., Dingle J.T., Lucy J.A. Action of saponin on biological cell membranes // Nature. 1962. V. 196. P. 953-955.

131. Gorter E., Grendel F., Seder W.A. Saponin hemolysis // Proc. Acad. Sci. Amsterdam. 1931. V. 34. p. 471-473.

132. Gruber K., Hein I., Bruchhangen F.V. Effects of aecin on glucose transport into adipose tissue and into ascites tumor cell //N.-S. Archiv. Pharm. 1971. V. 271, № 1. P. 361-369.

133. Hackett A.M. The metabolism of flavonoid compounds in mammals // Progress in clinical and biological research. New York: Liss A.R., 1986. V. 213.

134. I Iaslam E. Natural polyphenols (vegetable tannins) as drugs: possible modes of action // J. Nat. Prod. 1996. V. 59. P. 205-215.

135. Heftmann E. Biochemistry of steroidal saponins and glycoalkaloids // Lloydia. 1967. V. 30, № 3. 3. 209-230.

136. Heftmann E. Functions of steroids in plants // Phytochemistry. 1975. V. 14. P. 891-901.

137. Hasmeda M., Kweifio-Okai G., Macrides Т., Polya G.M. Selective inhibition of eukaryote protein kinases by anti- inflammatory triterpenoids // Planta Medica. 1999. V. 65. P. 14-18.

138. Higa Т., Ohtani 1.1., Tanaka J. Cytotoxins and other bioactive compounds from coral reef organisms // Acs. Symposium. Series. 2000. V. 745. P. 12-21.

139. Hirata Y., Uemuda D. Halichondrins antitumor polyether macrolides from a marine sponge // Pure Appl. Chem. 1986. V. 58. P. 701-710.

140. Holmes A. Ringing the changes // Nature. 1997. V. 390. P. 560-561.

141. Hormann A., Chaudhuri В., Fretz H. DNA binding properties of the marine sponge pigment fascaplysin // Bioorg. Med. Chem. 2001. V. 9. P. 917-921.

142. Hornstra G., Barth C.A., Galli C., Mensink R.P., Mutanen M., Riemersma R.A., Roberfroid M., Salminen K., Vansant G., Verschuren P.M. Functional food science and cardiovascular system // Brit. J. Nutrition. 1998. V. 80. P. 113-176.

143. Huang C.H. Structural model for the cholesterol-phosphatidylcholine complexes in bilayermembranes // Lipids. 1977. V. 12, № 4. P. 348-356.

144. Jang M., Cai L., Udeani G.O., Slowing K.V., Thomas C.F., Beecher C.W.W., Fong H.H.S.

145. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes // Science. 1997. V. 275. P. 218-220.

146. Jiang B. Progress in studies of novel marine bisindole alkaloids // Clin. J. Org. Chem. 2000. V. 20, №2. P. 168-177.

147. Jin Y.H., Yoo K.J., Lee Y.H. et al. Caspase-3-mediated cleavage of p21 (WAF1/CIP1) associated with cyclin A-dependent kinase 2 complex is a prerequisite for apoptosis in SK-HEP1 cells U J. Biol. Chem. 2000. V. 275, № 39. P. 30256-30263.

148. Kaku Т., Myata Т., Urino Т., Sako I., Kinoshita A. Chemico-pharmacological studies on saponins of Panax ginseng IIM. Arzneim. Forsch. 1975. V. 25, № 4. P. 539-552.

149. Kastan M.B. Molecular determinants of sensitivity to antitumor agents // Biochim Biophys. Acta. 1999. V. 1424. P. 37-42.

150. Kaufmann S.H. Cell death induced by topoisomerase-targeted drugs: more questions than answers // Biochem. Biophys. Acta. 1998. V. 1400. P. 195-211.

151. Kaul T.N., Middleton E., Ogra P.L. Antiviral effects of flavonoids on human viruses // J. Med. Virol. 1985. V. 15. P. 71-79.

152. Kensil C.R. Saponins as vaccine adjuvant // Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys. 1996. V. 13. P.l-55.

153. Kersten G.F.A., Crommelin D.J.A. Liposomes and ISCOMS as vaccine formulations // Biochim. Biophys. Acta. 1995. V. 1241. P. 117-138.

154. Kersten H. D., Zuker I.F. Saponin hemolysis of normal human blood // Am. J. Physiol. 1928. V. 87. P. 274-279.

155. Keukens E.A.J., Vrije de Т., Boom van den C., Waard de P., Plasman H.H., Thiel F., Chupin V., Jongen W.M.F., Kruijff de B. Molecular basis of glycoalkaloid induced membrane disruption // Biochim. Biophys. Acta. 1995. V. 1240. P. 216-228.

156. Kim H.S., Lee J.H., Goo Y.S., Nah Y.S. Effects of ginsenosides on Ca channels and membrane capacitance in rat adrenal chromaffin cells // Brain Res. Bull. 1998b. V. 46. P. 245251.

157. Kim Y.C., Kim S.R., Markelonis G.J., Oh Т.Н. Ginsenosides Rbi and Rg3 protect cultured rat cortical cells from glutamate-induced neurodegeneration // J. Neurosci.Res. 1998c. V. 53. P. 426-432.

158. Kinsky S.C., Luse S.A., Zopf D., Van Deenen L.L., Hazby J. Interaction of filipin and derivatives with erythrocyte membranes and lipid dispersions: Electron microscopic observations // Biochim. Biophys. Acta. 1967. V. 135. P. 844-861.

159. Kokoshka J.M., Capson T.L., Holden J.A., Ireland C.M., Barrows L.R. Differences in the topoisomerase I cleavage complexes formed by camtothecin and wakayin, a DNA-intercalating marine natural product// Anticancer Drugs. 1996. V. 7. P. 758-765.

160. Koh E.G.L., Sweatman H. Chemical warfare among scleractinians: bioactive natural products from Tubastraea faulkneri Wells kill larvae of potential competitors // J. Exp. Marine Biol. Ecol. 2000. V. 251. P. 141-160.

161. Konstantinou A., Mehta R., Runyan C., Rao K., Vaughan A., Moon R. Flavonoids as DNA topoisomerase antagonists and poisons: a structure-activity relationships // J. Nat. Prod. 1996. V. 59. P. 701-703.

162. Krebs H. C. Recent developments in the field of marine natural products with emphasis of biologically active compounds // Fortschr. Chem. Org. Naturst. 1986. V. 49. P. 151-363.

163. Kruijff de B. Lipids beyond the bilayer//Nature. 1997. V. 386. P. 129-130.

164. Kumazawa Y., Takimoto H., Nishimura C., Kawakita Т., Nomoto K. Activation of marine peritoneal macrophages by saikosaponin A, saikosaponin D and saikogenin D // Int. J. Immunopharmacol. 1989. V. 11, № 1. P. 21-28.

165. Labelle E.F., Racker E. Cholesterol stimulation of penetration of unilamellar liposomes by hydrophobic compounds // J. Membr. Biol. 1977. V. 31, № 3. P. 301-305.

166. Lala A., Lin H.K., Bloch K. The effect of some alkyl derivatives of cholesterol on the permeability properties and microviscosities of model membranes // Bioorg. Chem. 1978. V. 7. P. 437-442.

167. Lam E., Kato N., Lawton M. Programmed cell death, mitochondria and the plant hypersensitive response //Nature. 2001. V. 411. P. 848-853.

168. Lee F.C., Ко J.H., Park J.K., Lee J.S. Effects of Panax ginseng on blood alcohol clearance in man // Clin. Exp. Pharmacol. Physiology. 1987. V. 14. P. 543-547.

169. Lee S.J., Ко W.G., Kim J.H., Sung J.H., Lee S.J., Moon C.K., Lee B.H. Induction of apoptosis by a novel intestinal metabolite of ginseng saponin via citochrome C-mediated activation of caspase-3 protease // Biochem. Pharm. 2000. V. 60. P. 677-685.

170. O.Lee Y.N., Lee H.Y., Lee Y.M. Involvement of glucocorticoid receptor in the induction of differentiation by ginsenosides in F9 teratocarcinoma cells // J. Ster. Biochem. Mol. Biol. 1998. V. 67. P. 105-111.

171. Lee Y.J., Pantuck C.B., Pantuck E.J. Effect of ginseng on plasma levels of ethanol in the rats // Planta Med. 1993. V. 59. P. 17-20.

172. Leteurtre F., Fujimori A., Tanizawa A., Chabra A., Mazunder A., Kohlhagen G., Nakano H., Pommier Y. Saintopin, a dual inhibitor of topoisomerases I and II, as a probe for drug-enzyme interactions // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 28702-28707.

173. Lindel Т., Hoffmann H., Hochgurtel M., Pawlik J.R. Structure-activity relationship of inhibition of fish feeding by sponge-derived and synthetic pyrrole-imidazole alkaloids // J. Chem. Ecology. 2000. V. 26. P. 1477-1496.

174. Lindsay B.S., Christiansen H.C., Copp B.R. Structural studies of cytotoxic marine alkaloids: Synthesis of novel ring-E analogues of ascididemin and their in vitro and in vivo biological evaluation // Tetrahedron. 2000. V. 56, № 3. P. 497-505.

175. Lowry О.П., Rosenbrough О.Н., Farr N.J., Randall R.J. Protein measurements with Folin phenol reagent //J. Biol. Chem. 1951. V. 193. P. 265-275.

176. Maloy K.J., Donachie A.M., Mowat A.M. Induction of Thl and Th2 CD4+ T cell responses by oral or parenteral immunization with ISCOMS // Eur. J. Immunol. 1995. V. 25. P. 2835-2841.

177. Markovits I., Linassier C. Inhibitory effects of the tyrosine kinase inhibitor genistein on mammalian topoisomerase II // Cancer Res. 1989. V. 49, № 18. P. 5111-5117.

178. Martin R.B., Yeagle P.L. Models for the lipid organization in cholesterol-phospholipid bilayers inducing cholesterol dimer formation // Lipids. 1978. V. 13. P. 594-597.

179. Matsumoto S., Sidford M.H., Holden J.A., Barrows L., Copp B.R. Mechanism of action studies of cytotoxic marine alkaloids: ascididemin exhibits thiol-dependent oxidative DNA cleavage // Tetrahedron Letters. 2000. V. 41. P. 1667-1670.

180. Meyer K. Die Einflub Einiger EiweiBe und Anderer Kolloide auf die Hamolyse // Arch. Hug. 1908. V. 65. P. 78-80.

181. Minuzzo M., Marchin S., Broggini M., Faircloth G., D'lncalci M., Mantovani R. Interference of transcriptional activation by the antineoplastic drug ecteinascidin-743 // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97, № 12. P. 6780-6784.

182. Mizushina Y., Iida A., Ohta K. Novel triterpenoids inhibit both DNA polymerase and DNA topoisomerase // Biochem. J. 2000. V. 350. P. 757-763.

183. Mochizuki M., Yoo Y.C., Matsuzawa K. Inhibitory effect of tumor metastasis in mice by saponins, ginsenoside-Rb2, 20(R)- and 20 (S)-ginsenoside-Rg3, of Red ginseng II Biol. Pharm. Bull. 1995. V. 18. P. 1171-1174.

184. Molinski T.F. Marine pyridoacridine alkaloids: structure, synthesis and biological chemistry // Chem. Rev. 1993. V. 93. P. 1825-1838.

185. Monte de la S.M., Neely T.R., Cannon J., Wands J.R. Ethanol impairs insulin-stimulated mitochondrial function in cerebellar granule neurons // Cell. Mol. Life Sci. 2001. V. 58. P. 19501960.

186. Moore I.I., Seaman F.C., Hurley L.H. NMR-based model of an ecteinascidin 743-DNA adduct // J. Am. Chem. Soc. 1997. V. 119. P. 5475-5476.

187. Morein В., Hu K.-F. Biological aspects and prospects for adjuvants and delivery systems // New vaccine technologies. Eurekah. Com., 2000. Ch. 16. P. 274-291.

188. Mudd B.J., McManns T.T. Effects of sterol glycosides on the phase transition of dipalmitoyl lecithin // Plant Physiol. 1980. V. 65. P. 78-80.

189. Mueller P., Rudin D.O., Tien N.T., Wescott W.C. Reconstitution of cell membrane structure in vitro and its transformation into an excitable system // Nature. 1962. V. 194. P. 979-980.

190. Muller W.E.G., Sladic D., Zahn R.K., Bassler K.-H., Dogovic N. Gerner H., Gasic M.J., Schroder H.C. Avarol-induced DNA strand breakage in vitro and in Friend erythroleukemia cells //Cancer Res. 1987. V. 47. P. 6565-6571.

191. Nakamura Т., Inoue K., Nojima S. Phosphatidylcholine liposomes containing saponin aglykone diosgenin or tigogenin in place of cholesterol their properties and sensitivities to various saponins // Chem. Pharm. Bull. 1981. V. 29, № 6. P. 1681-1687.

192. Nakamura Т., Inoue K., Nojima S., Sankawa U., Shoji J., Kawasaki Т., Shibata S. Interaction of saponins with red blood cells as well as with the phosphatidylcholine liposomal membranes. // J. Pharm. Dyn. 1979. V. 2. P. 374-382.

193. Nakata H., Kikuchi Y., Tode Т., Hirata J., Kita Т., Ishii K., Kudoh K., Nagata I., Shinomiya N. Inhibitory effects of ginsenoside Rh2 on tumor growth in nude mice bearing human ovarian cancer cells //Jpn. J. Cancer Res. 1998. V. 89. P. 733-740.

194. Nes W.D., Heftmann S.J. The comparison of the triterpenoid and steroid as membrane components //J. Nat. Prod. 1981. V. 44. P. 377-402.

195. Nitta H., Matsumoto K., Shimizu M., Ni X.-H., Watanabe H. Panax ginseng extract improves the performance of aged Fischer 344 rats in radial maze task but not in operant brightness discrimination task// Biol. Pharm. Bull. 1995. V.18. P. 1286-1288.

196. Nishiyama N., Sung Ig Cho, Kitagawa I., Saio H. Malonylginsenoside Rbj potentates nerve growth factor (NGF)-induced neurite outgrowth of cultured chick embryonic dorsal root ganglia // Biol. Pharm. Bull.1994. V. 17, № 4. P. 509-513.

197. Noda Y., Kaiya Т., Konda K., Kawazoe Y. Enhanced cytotoxicity of some triterpenes toward leukemia L1210 cells cultured in low pll media: possibility of a new mode of cell killing // Chem. Pharm. Bull. 1997. V. 45, № 10. P. 1665-1670.

198. Paganga G. and Rice-Evans C.A. The identification of flavonoids as glycosides in human plasma // FEBS Letters. 1997. V. 401. P. 78-82.

199. PapahadjopouIos D., Cowden M., Kirnelberg H. Role of cholesterol in membranes: effects on * phospholipid-protein interactions, membrane permeability and enzymatic activity // Biochim.

200. Biophys. Acta. 1973. V. 330, № 1. P. 8-16.

201. Park J.A., Kim K.W., Kim S. Caspase 3 specifically cleaves p21 (WAF1/CIP1) in the earlier stage of apoptosis in SK-HEP-1 human hepatoma cells // Eur. J. Biochem. 1998. V. 257. P. 242248.

202. Pathak D., Pathak K., Singla A.K. Flavonoids as medicinal agents. Recent Advances // Fitoterapia. 1991. V. 62. P. 371-389.

203. Pedersen M.W. Relative quantity and biological activity of saponins in germinated seeds, roots and foliage of alfalfa//Crop. Sci. 1975. V. 15,№4. P.541-543.

204. Perry N.B., Blunt J.W. and Munro M.H.G., Higo Т., Sakai R. Discorhabdin D, antitumor alkaloid from the sponges Latrunculia brevis and Prianos sp. // J. Org. Chem. 1988. V. 53. P.4 4127-4128.

205. Perry N.B., Blunt J.W., McCombs J.D. Cytotoxic pigments from New Zealand sponges of the genus Latrunculia: Discorhadins А, В and С // Tetrahedron. 1988. V. 44. P. 1727-1734.

206. Pettit G. R., Herald C.L., Herald D.L. Antifungal agents. XIV. Cytotoxic saponins from sea cucumber. // J. Pharm. Sci. 1976. V. 65. P. 1556-1559.

207. Picard P. Steroids tickle cells inside and out // Nature. 1998. V. 392. P. 437-438.

208. Primiano Т., Yu R., Kong A.-N.T. Signal transduction events elicited by natural products that function as cancer chemopreventive agents // Pharm. Biol. 2001. V. 39. P. 83-107.

209. Prochaska H., Scotto K. Use of flavonoids to treat multidrug resistance cancer cells // United ч States Patent. 1993. № 5336685.

210. Raeder E.M.B., Mansfield P.J., Hinkovska-Galcheva V., Shayman J.A., Boxer L.A. Syk activation initiates downstream signaling events during human polymorphonuclear leukocyte phagocytosis//J. Immunology. 1999. V. 163. P. 6785-6793

211. Ransom F. Saponin und Seine Gegengift // Deut. Med. Wochschr. 1901. V. 27. P. 194-209.

212. Rao G.S., Sinshoimer J.E., Cochran K.W. Antiviral activity of triterpenoid saponins containing P-amyrin aglycone // J. Pharm. Sci. 1974. V. 63, № 3. P. 471-473.

213. Rice J.A., Crothers D.M., Pinto A.L., Lippard S.J. The major adduct of antitumor drug cis-diamminedichloroplatinum (II) with DNA bends the duplex by 40° toward the major groove // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 85. P. 4158-4161.

214. Rinehart K.L., Holl T.G., Fregeau N.L. et al. Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770: potent antitumor agents from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata. // J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 4512-4515.

215. Reiter R.J. Oxidative processes and antioxidative defense mechanisms in the aging brain // FASEB J. 1995. V. 9. P. 526-533.

216. Roll D.M., Ireland C.M., Lu H.S.M., Clardy J. Fascaplysin, unusual antimicrobial pigment from the marine sponge Fascaplisinopsis sp. // J. Org. Chem. 1988. V. 53. P. 3276-3278.

217. Rohmer M., Bouvier P., Ourisson G. Molecular evolution of biomembranes: structural equivalents and phylogenetic precursors of sterols // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. V. 76. № 2. P. 847-851.

218. Rose H.G., Oklander M. Improved procedure for the extraction of lipids from human erythrocytes // J. Lipid Res. 1965. V. 6. P. 428-431.

219. Rosenquist E., Michaelsen Т.Е., Vistnes A.I. Effect of streptolysin О and digitonin on egg lecithin cholesterol vesicles // Biochim. Biophys. Acta. 1980. V. 600. P. 91-102.

220. Safavy A., Raisch K., Khazaeli M.B., Buchsbaum D.J., Bonner J.A. Paclitaxel derivatives for targeted therapy of cancer: toward the development of smart taxanes // J. Med. Chem. 1999. V. 42. P. 4919-4942.

221. Sato K., Mochizuki M., Saiki I., Yoo Y.C., Samukawa K., Azuma I. Ihibition of tumor angiogenesis and metastasis by saponin of Panax ginseng, ginsenoside-Rb2 // Biol. Pharm. Bull. 1994. V. 17. P. 635-639.

222. Sayed K.A., Dunbar D.C., Bartyzel P. Marine natural products as leads to develop new drug and insecticides // Biologically active natural products: pharmaceuticals. CRC Press LLC., 2000. P. 233-252.

223. Sayed K.A., Kelly M., Kara U.A.K., Ang K.K.H., Katsuyama I., Dunbar D.C., Khan A.A., Hamann M.T. New manzamine alkaloids with potent activity against infectious diseases // J. Amer. Chem. Soc. 2001. V. 123, №9. P. 1804-1808.

224. Scheuer P.J. Marine natural products and biomedicine // Med. Res. Reviews. 1989. V. 9, № 4. P. 535-545.

225. Schlosser E. Interaction of saponins with cholesterol, lecithin and albumin // Can. J. Physiol.

226. Pharm. 1969. V. 74, № 1. P. 91-94. 279.Schlosser E. Role of saponins in antifungal resistance II. The hederasaponins in leaves of English ivy (Hedera helix L.) // Z. Pflanzenkrankheiten. Pflanzenschutz. 1973. Bd. 80, № 11-12. S. 704-710.

227. Oceanapia sp. and its ecological implications // Marine Biol.1999. V. 135. P. 573-580. 285.Seeman P., Cheng D, lies G.H. Structure of membrane holes in osmotic and saponin hemolysis

228. Sharma R.K., Kalra J. Ginsenosides are potent and selective inhibitors of some calmodulin-dependent phosphodiesterase isozymes // Biochemistry. 1993. V. 32. P. 4975-4978.

229. Shen F., Xue X., Weber G. Tamoxifen and genistein synergistically down-regulate signal transduction and proliferation in estrogen receptor-negative human breast carcinoma MDA-MB-435 cells// Anticancer Res. 1999. V. 19. P. 1657-1662.

230. Shibata S. Saponins with biological and pharmacological activity // New natural products and plant drugs with pharmacological, biological or therapeutical activity. Berlin: Heidelberg. Springer Verlag., 1977. P. 177-196.

231. Shimada S. Antifungal steroid glycosides from sea cucumber// Science. 1969. V. 183. P. 14621463.

232. Shin H.R., Kim J.Y., Yun Т.К. The cancer-preventive potential of Panax ginseng: a review of human and experimental evidence // Cancer causes and control. 2000. V. 11, № 6. P. 565-576.

233. Sichel G., Corsaro C., Scalia M., Di Bilio A.J., Bonomo R. In vitro scavenger activity of some flavonoids and melanins against O2 ~ // Free Radical Biol. Med. 1991. V. 11. p. 1-8.

234. Singer S.J., Nicolson G.L. The fluid mosaic model of the structure cell membranes // Science. 1972. V. 175. P. 720-731.

235. Singh V.K., George C.X., Singh N., Agarwal, Gupta B.M. Combined treatment of mice with Panax ginseng extract and interferon inducer. // Planta Med. 1983. V. 47. P. 234-236.

236. Singleton W.S., Gray M.S., Brown M.Z., White G.Z. Chromatographically homogenous lecithin from egg phospholipids. // J. Am. Oil. Chem. Soc. 1965. V. 42. P. 53-56.

237. Sjolander A., Land van В., Bengtsson K.L. Iscoms containing purified Quillaja saponins upregulate both Thl-like and Th2-like immune responses // Cell. Immunology. 1997. V. 177. P. 69-76.

238. Shen F., Xue X., Weber G. Tamoxifen and genistein synergistically down-regulate signal transduction and proliferation in estrogen receptor-negative human breast carcinoma MDA-MB-435 cells//Anticancer Res. 1999. V. 19. P. 1657-1662.

239. Soldati F. Panax ginseng: standartization and biological activity // Biologically active natural products: pharmaceuticals. CRC Press LLC, 2000. P. 209-232.

240. Soni R., Muller L., Furet P., Schoepfer J., Stephan C., Zumstein-Mecker S., Fretz H., Chaudhuri B. Inhibition of cyclin-dependent kinase 4 (Cdk4) by fascaplysin, a marine natural product // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 275. P. 877-884.

241. Stierle D.B., Faulkner D.J. Two new pyrroloquinoline alkaloids from the sponge Damaria sp. H

242. Tan S., Sagara Y., Liu Y., Maher P., Schubert D. The regulation of reactive oxygen species production during programmed cell death // J. Cell Biol. 1998. V. 141, № 6. P. 1423-1432.

243. Tschesche R., Wulff G. Chemic und Biological der Saponine // Progress in the chemistry of ^ organic natural. Wien: Springer Verlag., 1973. V. 30. P. 461-606.

244. Tschesche R., Wulff G. Constitution and properties of saponins // Planta Med. 1964. V. 12. P. 272-292.

245. Tsien R.Y., Pozzan Т., Rink T.J. Calcium homeostasis in intact lymphocytes: cytoplasmic free calcium monitored with a new, intracellularly trapped fluorescent indicator // J. Cell Biol. 1982. V. 94. P. 325-334.

246. Umehara K., Takagi R., Kuroyanagi M., Ueno A., Taki Т., Chen Y-J. Studies on differentiation-4 inducing activities of triterpenes // Chem. Pharm. Bull. 1992. V. 40, №2. P. 401-405.

247. Urban S., Hickford S.J.H., Blunt J.W., Munro M.H.G. Bioactive marine alkaloids // Current Organic Chemistry. 2000. V. 4. P. 765-807.

248. Valoti G., Nicoletti M.I., Pellegrino A. Ecteinascidin-743, a new marine natural product with potent antitumor activity on human ovarian carcinoma xenografts // Clin. Cancer Res. 1998. V. 4. P. 1977-1983.

249. Vance D.E., Bosch van den H. Cholesterol in the year 2000 // Biochim. Biophys. Acta. 2000. V. ^ 1529. P. 1-8.

250. Vaux D.L. Toward on understanding of the molecular mechanism of physiological cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V. 90. P. 786-789.

251. Vendring J.C. Growth-regulating activity of some saponins // Nature. 1964. V. 203. P. 13011302.

252. Wakabayashi C., Hasegawa H., Murata J., Saiki I. In vivo antimetastatic action of ginseng protopanaxadiol saponins is based on their intestinal bacterial metabolites after oral administration // Oncology Res. 1997. V. 9. P. 411-417.

253. Wakabayashi C., Murakami K., Hasegawa H., Murata J., Saiki I. An. intestinal bacterial metabolite of ginseng protopanaxadiol saponins has the ability to induce apoptosis in tumor cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. V. 246. P. 725-730.

254. Wang B.H., Foo L.Y., Polya G.M. Differential inhibition of eukaryote protein kinases by condensed tannins // Phytochemistry. 1996. V. 43, № 2. P. 359-365.

255. Wang B.H., Lu Z.X., Polya G.M. Inhibition of eukaryote serine/threonine-specific protein kinases by piceatannol // Planta Med. 1998. V. 64, № 3. P. 195-199.

256. Wang B.H., Polya G.M. Inhibition of eukaryote signal-regulated protein kinases by plant triterpene glycosides//Phytochemistry. 1995a. V. 41. P. 55-62.

257. Wang U.K., Morris-Natschke S.L., Lee K.H. Recent advances in the discovery and development of topoisomerase inhibitors as antitumor agents // Med. Res. Rev. 1997. V. 17. P. 367-425.

258. Wang Z., Nishioka M., Kurosaki Y., Nakayama Т., Kimura T. Gastrointestinal absorption characteristics of glycyrrhizin from Glycyrrhiza extract // Biol. Pharm. Bull. 1995b. V. 18. P. 1238-1241.

259. Wendel A. Glutathione peroxidase // Methods Ensym. 1989. V. 77. P. 325-333.

260. West J.R., Pierce D.R. Alcohol and brain development. New York: Oxford University Press, 1986. P. 120-157.

261. Windaus A. Zerstrorung der Giftigkeit von Saponinen Dutch Cholesterin // Ber. Dent. Chem. Ges. 1909. V. 42. P. 238-246.

262. Xiu-Wei Yang, Hattori M., Namba Т., Dao-Feng Chen, Guo-Jun Xu. Anti-lipid peroxidative effect of an extract of the sterns of Kodsura heteroclita and its mayor constituent, Kodsurin, in mice // Chem. Pharm. Bull. 1995. V. 40, № 2. P. 406-409.

263. Yamasaki Y., Ito K., Enomoto Y. and Sutko J.L. Alterations by saponins of passive Ca2+ permeability and Na+-Ca2+ exchange activity of canine cardiac sarcolemmul vesicles // Biochim. Biophys. Acta. 1987. V. 897. P. 481-487.

264. Yang A., Baker B.J., Grimewade J., Leonard A., McClintock J.B. Discorhabdin alkaloids from the Antarctic sponge Latrunculia apicalis II J. Nat. Prod. 1987. V. 58, № 10. P. 1596-1599.

265. YeagIe P.L., Martin R.B., Lala A.K., Lin H.-K., Bloch K. Differential effects of cholesterol and lanosterol on artificial membranes // Proc Natl. Acad. Sci. USA. 1977. V. 74, № 11. P. 49244926.

266. Yuan D., Vitetta E.S., Kettman J.R. Cell surface immunoglobulin XX. Antibody represponsiveness of subpopulations of В lymphocytes bear different isotypes // J. Exp. Med. 1977. V. 145. P. 1421-1435.

267. Yuting C., Rongliang Z., Zhongjian J., Yong J. Flavonoids as superoxide scavengers and antioxidants//Free Radical Biol. Med. 1990. V. 9. P. 19-21.

268. Zanetti G. Rabbit liver glutathione reductase. Purification and properties // Arch. Biochem. Biophys. 1979. V. 198, № 1. P. 241-246.

269. Zewail-Foote M., Hurley L.H. Ecteinascidin 743: a minor groove alkylator that bends DNA toward the major groove // J. Med. Chem. 1999. V. 73. P. 2493-2497.

270. Zhang X., Zhang R., Zhao H., Cai H., Gush K.A., Kerr R.G., Pettit G.R., Kraft A.S. Preclinical pharmacology of the natural product anticancer agent briostatin I, an activator of protein kinase С // Cancer Res. 1996. V. 56. P. 802-808.