Диссертация Особенности углеводного обмена у детей с острым лейкозом, находящихся на полихимиотерапии по программам БФМ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ

КАЗАХСТАН Научный Центр педиатрии и детской хирургии

УДК 616.155.392-036.11-053.2-08:615.28:612.015.32

На правах рукописи

ШУБАЕВА ГАЛИЯ САБЫРЖАНОВНА

ОСОБЕННОСТИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ПО ПРОГРАММАМ БФМ

14.00.09 - Педиатрия

ДИССЕРТАЦИЯ

На соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор К.О.Омарова

доктор медицинских наук, профессор Р.Б.Базарбекова

Республика Казахстан Алматы 2002

СОДЕРЖАНИЕ

Введение..............................................................................4

Глава 1. Обзор литературы. Современное состояние проблемы нарушений углеводного обмена при остром лейкозе у детей....................................................................................7

1.1    Патогенез нарушений углеводного обмена при первичной активной стадии острого лейкоза..........................................8

1.2    Влияние химиотерапии на углеводный обмен детей с острым лейкозом.....................................................................11

1.3    Лечение нарушений углеводного обмена при остром лейкозе у детей...........................................................................19

Глава 2. Материалы и методы исследования................................21

2.1    Клиническая характеристика больных.................................21

2.2    Основные методы исследования........................................28

Глава 3. Характеристика нарушений углеводного обмена у детей с острым лейкозом..................................................................32

3.1    Нарушенная гликемия натощак.........................................32

3.2    Нарушенная толерантность к глюкозе.................................35

3.3    Сахарный диабет............................................................45

3.4    Динамика инсулинемии...................................................54

3.5    Панкреатиты при остром лейкозе.......................................59

3.6    Профилактика и методы коррекции нарушений углеводного обмена.........................................................................65

Заключение........................................................................68

Выводы.............................................................................75

Практические рекомендации...................................................75

Список литературы...............................................................76

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГКС - глюкокортикостероиды

ИРИ - иммунореактивный инсулин

НГН - нарушенная гликемия натощак

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

НУО - нарушения углеводного обмена

ОЛ - острый лейкоз

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ПХТ - полихимиотерапия

СД - сахарный диабет

ТТГ - тест на толерантность к глюкозе

УЗИ - ультразвуковое исследование

FAB - Франко-Америко-Британская классификация

SRG - группа стандартного риска

MRG - группа среднего риска

HRG - группа высокого риска

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

В настоящее время опухолевые заболевания, в том числе лейкозы, являются одной из важнейших проблем в медицине. Современные интенсивные программы полихимиотерапии (ПХТ) позволили получать полную ремиссию острых лейкозов (ОЛ) в 75-80% случаев /1,2,3/. Одной из таких программ ПХТ является германская программа БФМ. В программе предусмотрена интенсивная схема введений цитостатических препаратов, в том числе глюкокортикостероидных гормонов и обширная сопроводительная терапия. Тщательный контроль за изменениями в гомеостазе позволяет выявлять развивающиеся патологические процессы на ранних сроках острого лейкоза, что позволяет избежать развития более глубоких изменений в организме, улучшить качество жизни больного, проводить в полном объеме ПХТ. Углеводный обмен определяет основной энергетический гомеостаз организма. Глюкоза является главным субстратом метаболизма углеводов. Гликемия имеет строго определенный уровень, и какие-либо отклонения ведут к нарушению обмена веществ в целом /4,5/. Регуляция углеводного обмена осуществляется взаимодействием целого ряда гормонов. С одной стороны, это инсулин, который обладает гипогликемизирующим действием, с другой - контринсулярные гормоны (катехоламины, кортизол, соматотропный гормон, глюкагон, тиреоидные гормоны), наоборот, повышающие уровень гликемии /6/.

При ОЛ происходит поражение многих органов и систем, в том числе эндокринной системы. Изменения в эндокринной системе происходят не только при ОЛ, но также и при других онкологических заболеваниях у детей /7,8,9,10/. В литературе уделено большое внимание исследованию гипоталамо-гипофизарной системы /11,12,13,14/, функции надпочечников /11,13,15,16,17/, половых желез /13,17,18/, щитовидной железы /14,19-21/ при ОЛ и других опухолях. Исследования же инкреторной функции поджелудочной железы в литературных источниках встречаются относительно редко /22,23/. При лейкозе наблюдается лейкозная инфильтрация ткани поджелудочной железы, что отражается на функциях этого органа, в том числе на инкреторной функции /22/. Замечено также изменение инсулиназной и инсулиназо-ингибирующей активности крови и лимфатической системы у больных лейкозом /22,24/. Глюкокортикостероиды (ГКС) и некоторые цитостатические препараты оказывают контринсулярный эффект /4,25/. У больных ОЛ нередко наблюдается развитие панкреатита на фоне ПХТ, что также может повлиять на углеводный обмен /22,26/. Все эти факторы ведут к возникновению у ряда детей с ОЛ нарушений углеводного обмена (НУО) вплоть до развития сахарного диабета (СД). Однако в приведенных работах не отражены данные об инсулинемии, что дало бы возможность раскрыть некоторые важные стороны патогенеза НУО при ОЛ. В последние годы в зарубежной литературе часто встречаются работы по исследованию стимулирующего воздействия инсулина и инсулиноподобного фактора роста на опухолевые клетки, в том числе и лейкозные /27,28/. Инсулиноподобный фактор роста повышен в опухолевых гематопоэтических клетках. Исследования, посвященные изучению частоты и характера НУО у детей с ОЛ на фоне ПХТ по программе БФМ, не проводились.

Приведенные выше сведения свидетельствуют об актуальности данной темы, что определило направления наших исследований.

Цель исследования: Определить характер нарушений углеводного обмена у детей с острым лейкозом при полихимиотерапии по программе БФМ и на основе полученных данных разработать пути их коррекции.

Задачи:

1.    Установить частоту и структуру нарушений углеводного обмена у детей с острым лейкозом на программе БФМ.

2.    Изучить особенности течения сахарного диабета у детей с острым лейкозом.

3.    Изучить динамику базального уровня иммунореактивного инсулина в сыворотке крови на этапах полихимиотерапии и ее связь с показателями углеводного обмена.

4.    Разработать методы коррекции выявляемых нарушений углеводного обмена.

Научная новизна

Впервые установлена частота и структура нарушений углеводного обмена у детей с острым лейкозом, получающих полихимиотерапию по программе БФМ. Показано, что транзиторные нарушения углеводного обмена представлены нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и сахарным диабетом. Выявлено, что в основе нарушений углеводного обмена у детей с острым лейкозом в большинстве случаев лежит относительная инсулиновая недостаточность, обусловленная резистентностью периферических тканей к инсулину. Установлено, что в отдельных случаях нарушения углеводного обмена обусловлены гипоинсулинемией вследствие лейкозной инфильтрации островков Лангерганса, а также угнетения Р-клеток на глюкокортикостероидной терапии.

Практическая значимость

Дано обоснование необходимости динамического исследования углеводного обмена у детей с острым лейкозом. Обоснована целесообразность назначения детям с развившимся на фоне острого лейкоза сахарным диабетом инсулинотерапии, несмотря на имеющуюся у большинства больных относительную инсулиновую недостаточность.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в работу Республиканского детского онко-гематологического центра (РДОГЦ) при Научном центре педиатрии и детской хирургии (НЦПиДХ) и отделения онкогематологии областной детской больницы в г.Караганде.

Апробация диссертации и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и ревматологии» (1999г.), Республиканской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии» (1999г.).

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.    Острый лейкоз у детей нередко сопровождается нарушениями углеводного обмена, представленными нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом.

2.    Нарушения углеводного обмена у детей с острым лейкозом являются транзиторными с нормализацией показателей углеводного обмена на фоне ремиссии лейкоза и окончания интенсивного курса полихимиотерапии.

3.    Риск возникновения нарушений углеводного обмена у больных острым лейкозом в процессе лечения по программе БФМ обусловлен как действием собственно лейкемического процесса, так и побочным действием глюкокортикостероидов и цитостатических препаратов.

4.    При сахарном диабете, развившемся у детей с острым лейкозом, показана инсулинотерапия, несмотря на имеющуюся у большинства больных относительную инсулиновую недостаточность.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПРИ ОСТРОМ

ЛЕЙКОЗЕ У ДЕТЕЙ

Во всех регионах земного шара увеличивается число гемобластозов, наиболее часто встречающимся из которых является лейкоз. Это объясняется, прежде всего, повышением радиоактивного фона, концентрации химических канцерогенов в окружающей среде. Все эти экологические факторы оказывают выраженное влияние на организм человека, на его иммунную систему /29/.

В лечении лейкозов достигнуты значительные успехи. Интенсификация, систематизация ПХТ позволили увеличить частоту и длительность полной клинико-гематологической ремиссии /30/.

ОЛ является злокачественным опухолевым заболеванием кроветворной системы. Поскольку кровь является жидкой тканью организма, с током крови опухолевые клетки попадают в различные органы, где происходит лейкемическая инфильтрация тканей. При лейкозе наблюдаются нарушения со стороны многих органов и систем организма, различные обменные нарушения. Описываются в литературе нарушения липидного и белкового обмена /31-33/. К числу обменных нарушений относится и НУО.

По литературным данным, НУО наблюдается почти у всех 100% больных лейкозом /22/. В большинстве случаев это транзиторные, часто клинически невыраженные нарушения. Однако при развитии глубоких НУО может значительно ухудшиться общее состояние больного, что приводит к затруднениям в проведении ПХТ. Так как метаболизм углеводов является одним из основных видов обмена в человеческом организме, необходимо его детальное изучение /4/. Поддержание нормального гомеостаза глюкозы зависит от 3-х очень точно скоординированных процессов: 1) секреция инсулина; 2) утилизация глюкозы периферическими тканями, прежде всего мышцами и печенью, поскольку жировая ткань, хоть и является инсулинзависимой, отвечает за утилизацию 1 -2% потребляемой глюкозы, а также внутренними органами; 3) продукция глюкозы печенью /34/. Дефекты на любом из этих уровней могут приводить к НУО.

В развитии НУО у детей с ОЛ играют роль факторы, связанные с самим ОЛ, а также связанные с побочным действием ПХТ /22/.

1.1 Патогенез нарушений углеводного обмена при первичной активной стадии

В литературе немало работ, посвященных изучению сочетания злокачественных опухолевых заболеваний с сахарным диабетом, частоты такого сочетания, уточнению их первичности, особенностей проявления, характера и тяжести заболеваний с позиции взаимосвязи /35-41/. Большинство авторов сходятся во мнении, что развитие рака у больных СД является случайным, так как нет достоверных данных о этиологической роли СД в таких случаях /22/. При развитии же СД на фоне раковых заболеваний имеются данные о явном содействии или самого опухолевого процесса или побочного эффекта противоопухолевой терапии на развитие СД. Считается, что почти все случаи СД на фоне рака обратимые, временные /35,36/. Другое дело, что при сочетании взаимно осложняется их течение.

При первичной активной стадии лейкоза происходит внекостномозговой рост опухолевых клеток. Такие очаги лейкемической инфильтрации встречаются почти во всех паренхиматозных органах. По данным литературных источников, у больных ОЛ наблюдаются изменения со стороны поджелудочной железы, которые можно выявить с помощью ультразвукового исследования (УЗИ): увеличение размеров, отечность, повышение эхогенности паренхимы поджелудочной железы /26/. Такие изменения могут свидетельствовать о специфическом процессе, характерном для лейкоза, а также сопутствующим развитием панкреатита. Лейкемическая инфильтрация паренхимы поджелудочной железы приводит к сдавливанию кровеносных сосудов, лимфатических и экзокринных протоков, смещению нормальной ткани органа /22,42/. Эти изменения приводят к нарушению как экзокринной, так и эндокринной функции поджелудочной железы. При сдавливании экзокринных протоков, ферменты могут начать свое действие в ткани собственно поджелудочной железы, не попав в крупные протоки и двенадцатиперстную кишку. Это приводит к разрушению, вплоть до некроза ткани. Развивается панкреатит, который может протекать атипично при ОЛ /26/. Все эти патологические изменения в поджелудочной железе не могут не отражаться на работе островков Лангерганса, ответственных за эндокринную функцию поджелудочной железы. Это приводит к нарушению синтеза инсулина, к качественным и количественным недостаткам вырабатываемого Р-клетками инсулина. Не исключено также, что даже при нормальном синтезе инсулина происходит нарушение секреции, выхода гормона в кровяное и лимфатическое русло /22/.

В исследовании Yetgin S. с соавторами для выявления нарушений метаболизма глюкозы, развившихся задолго до начала ПХТ у детей с ОЛ предложено определение гликированного гемоглобина в крови /43/. Гликированный гемоглобин, как известно, указывает на факт гипергликемии, который имел место от нескольких недель до нескольких месяцев назад. При обследовании на индукционной терапии гипергликемия была обнаружена у 23% детей, из них у 15% детей уровень гликированного гемоглобина был выше нормы. Ни у одного пациента не было избыточной массы тела. Только у одного ребенка был в семейном анамнезе сахарный диабет. Обнаружено, что у детей с начальным количеством лейкоцитов в периферической крови >20*109/л уровень гликированного гемоглобина был значительно выше, чем у пациентов с количеством лейкоцитов менее указанного уровня. Данный факт также указывает на этиологическую роль лейкозной инфильтрации паренхимы поджелудочной железы, в том числе островкового аппарата, в развитии НУО, так как при значительном гиперлейкоцитозе наблюдается более выраженный гиперпластический синдром, обусловленный инфильтрацией различных органов бластными клетками. Величина гликированного гемоглобина возвращалась к норме после достижения полной ремиссии, то есть состояние углеводного обмена улучшалось по мере исчезновения активности лейкозного процесса.

Способствует развитию НУО у детей в первичной активной стадии лейкоза также лейкозная инфильтрация печени /44,45/. Этот орган, обладающий разносторонними функциями, является центральным в регуляции всех видов обмена веществ в целом организме /4,34/. В частности, в печени происходят процессы синтеза гликогена, гликогенолиз и глюконеогенез.

При гистологическом исследовании поджелудочной железы у больных лейкозом обнаруживаются глубокие деструктивнодистрофические изменения, вплоть до некробиоза и некроза ацинозной ткани. При многократных обострениях панкреатита, которые из-за атипичного течения могут протекать без клинических проявлений, происходят рубцовые изменения в поджелудочной железе. Инсулярный аппарат остается морфологически относительно более сохранным, имеет тенденцию к гиперплазии. Относительная морфологическая сохранность островкового аппарата еще не говорит

о его функциональной полноценности, так как описываются случаи прижизненного наблюдения у больных ОЛ клинически выраженного сахарного диабета при отсутствии анатомических повреждений в островках Лангерганса на аутопсии /22/. То же наблюдается у больных сахарным диабетом, не страдающих лейкозом, что достаточно хорошо изучено и доказано множеством исследований диабетологов в мировой практике /46/.

Имеются также исследования, отражающие инсулиназную активность лимфатической системы у больных ОЛ. По некоторым данным, при ОЛ повышена активность протеолитического фермента инсулиназы в лимфатической системе, что может объяснить возникновение дефицита инсулина /22/. При этом возможно полное разрушение инсулина под действием инсулиназы в лимфатическом русле, в результате чего наблюдается абсолютное снижение уровня инсулина в крови. Не исключено также, что снижается только активность инсулина или происходит частичное изменение структуры инсулина. При этом может увеличиться доля проинсулина и других биологически неактивных предшественников полноценного инсулина /47-52/. Это не отражается на общем содержании иммунореактивного инсулина (ИРИ), который определяют в крови при радиоиммунном анализе. Радиоиммунный метод определения инсулина в крови является точным, удобным и признанным во всем мире современным методом /53/. Считается, что 5-10% ИРИ его количества составляет проинсулин, не проявляющий активности. Для дифференцировки компонентов ИРИ при глубоких исследованиях можно проводить определение проинсулина, С-пептида и др /49,53/.

Известно также, что существуют ингибиторы протеолитических ферментов. Рагялене Л.А. выявила повышение инсулиназо-ингибирующей активности крови у детей, больных ОЛ при первичной активной стадии и при рецидиве, а во время ремиссии эта активность уменьшается /24/. Такие изменения наблюдались также у больных с другими онкологическими заболеваниями. Выявление указанных изменений предложено в качестве прогностического признака и диагностического показателя для доклинического выявления рецидивов. Отмечено, что инсулин, как один из факторов роста, оказывает митогенное действие. Приведены данные об участии протеолитических ферментов и их ингибиторов в процессах пролиферации и метастазирования.

В исследованиях последних лет встречается много работ по определению инсулина и инсулино-подобного фактора роста I в опухолевых, в том числе лейкозных клетках. Выявлено повышение содержания этих субстратов в малигнизированных гемопоэтических клетках, увеличение количества рецепторов к ним на клеточной мембране, а также стимулирующее влияние этих веществ на лейкемические клетки человека in vitro /27,28,54,55/.

По данным авторов, изучавших функцию гипофизарнонадпочечниковой системы у детей с острыми лейкозами, активность этой системы повышается. Большинство авторов считают это компенсаторными механизмами, которые включаются при стрессовых ситуациях /11,15,16/. Повышается содержание эндогенных ГКС, что может также являться причиной развивающихся НУО. Отмечается увеличение уровня соматотропного гормона у детей /10,12/. Половые же гормоны имеют тенденцию к снижению /13,17/.

1.2 Действие полихимиотерапии на углеводный обмен детей с острым лейкозом

По результатам обзора мировой и отечественной литературы, относительно редко встречаются работы по изучению углеводного обмена у детей с лейкозами на ПХТ /56/. В имеющихся исследованиях особое внимание уделено стероидному диабету.

Как известно, стероидный диабет развивается на фоне лечения стероидными гормонами - чаще глюкокортикостероидами, реже половыми гормонами. ГКС придается большое значение во всех областях клинической медицины, они включены в настоящее время в арсенал неотъемлемых средств современной терапии /5/. Использование ГКС в антилейкемической терапии началось в конце 40-х - начале 50-х годов /41,57/. Первыми были использованы кортизон и адренокортикотропный гормон, позже стали применяться преднизолон и дексаметазон. Было выявлено, что чувствительность к ГКС при лечении ОЛЛ выше, чем при ОМЛ.

За период клинического использования ГКС накоплен огромный опыт относительно показаний, противопоказаний к их применению, возможных побочных эффектов. Развитие побочных эффектов зависит от индивидуальных особенностей, предрасположенности организма больного, дозы, длительности гормональной терапии, сопутствующих заболеваний и применяемых одновременно препаратов. Среди побочных эффектов ГКС терапии на первый план выступает экзогенный синдром Кушинга, включающий снижение толерантности к глюкозе и СД. Развиваются также остеопороз, ожирение, пептические язвы, снижение сопротивляемости к инфекциям, психические нарушения и др. /5,58,59/.

Диабетогенное действие стероидных гормонов известно с 1941 г., после экспериментальных работ Ингля /60/. Стероидный диабет может развиваться во всех случаях применения ГКС. Несмотря на то, что о стероидном диабете известно уже давно, механизмы патогенеза и предрасполагающие факторы остаются не до конца известными /61/.

В литературе имеется небольшое количество работ по изучению стероидного диабета, развивающегося у детей с лейкозами /60,62/. При этом большинство их проводилось в 70-х годах, и лишь несколько выполнено в последние годы. В этих единичных работах не упоминается об исследовании уровня инсулинемии при стероидном диабете, в то время как сведения об инсулинемии могут помочь раскрыть некоторые важные моменты патогенеза этого патологического процесса, осложняющего лечение ГКС.

По данным различных авторов, частота НУО, развивающихся на фоне лечения ГКС, различна.

Так, по данным Степановой Т.В. с соавторами, стероидный диабет у детей, больных ОЛЛ, находившихся на ПХТ встречался в 8,7% /63/. Средний возраст детей составил 13,5 лет, то есть чаще всего диабет наблюдался в подростковом возрасте. В числе этих детей девочек было больше, чем мальчиков. Авторы отмечают, что стероидный диабет развивался на 2-3 неделях приема гормонов, гликемия максимально повышалась до 34ммоль/л. В некоторых случаях встречался кетоацидоз. У детей, имевших диабет на фоне лечения преднизолоном, наблюдалось повторное проявление симптомов стероидного диабета на фоне приема дексаметазона. Для лечения стероидного диабета применялся инсулин, доза которого подбиралась индивидуально и составляла 0,5-1,0 ЕД/кг в сутки /63,64/.

В работе Афанасьева Г.Г. указывается на то, что у больных лейкозом при лечении их преднизолоном развитие стероидного диабета реально у 1 -2% больных при дозе гормона в 40-80 мг/сутки /60/. Диабет возникал через месяц приема ГКС, при получении суммарной дозы более 1250 мг. То есть автор делает акцент на зависимости проявления стероидного диабета от кумулятивной дозы ГКС. Также автор отмечает, что преходящий характер стероидного диабета говорит о важной роли внепанкреатических факторов в развитии этого заболевания. В лечении была применена инсулинотерапия в дозе 16-68 ЕД в сутки в сочетании с диетой, что позволяло компенсировать диабет.

Юсубов Р.А. приводит данные о том, что у больных различными формами лейкоза до лечения только у 3,8% больных была отмечена гипергликемия натощак /22/. Для выявления скрытых НУО автором использовался метод двойной сахарной нагрузки с составлением сахарной кривой. При использовании этой методики явные диабетогенные кривые были выявлены у 36% больных. Выявлено, что у больных имеет место запаздывание как максимального подъема, так и возвращения к исходной цифре показателя сахара в крови. Это, как известно связано со скрытой недостаточностью инсулярного аппарата поджелудочной железы, его неспособностью своевременно и в достаточной мере реагировать на алиментарную гликемию. Далее установлено, что цитостатическая и в особенности кортикостероидная терапия преднизолоном и триамцинолоном вызывают заметные сдвиги в углеводном обмене почти у всех 100% обследованных. По результату обследования больных до и после лечения установлена частота СД - 6,6%. Автором предложена щадящая терапия со снижением дозы ГКС в этих случаях и ограничением внутривенных вливаний глюкозных растворов, а также применение инсулина в комплексе с панкреатином, желчегонными и липотропными препаратами.

В исследовании D.Stensel с соавторами приводится пример 3 пациентов с стероидным сахарным диабетом и еще 3 детей с острым панкреатитом, возникшими на фоне ПХТ ОЛ /26/. Гликемия составляла 152-447мг%. При панкреатитах были выраженные клинические проявления и характерные изменения на УЗИ, тогда как уровни диастазы в крови и моче зачастую оставались нормальными. Больным назначался инсулин в дозе от 5 до 27 ЕД в сутки, диета, трасколан, симптоматическая терапия.

По данным Р.Агпег, у пациентов, перенесших трансплантацию почек, и получавших после этого гормональную терапию ГКС, наблюдалось развитие различных осложнений, в числе которых отмечаются нарушения углеводного обмена в виде нарушенной толерантности к глюкозе и стероидного диабета /65/. Характеризуя стероидный диабет, автор отмечает, что в 25% случаев диабет был персистирующим, а ещё в 22% - транзиторным. Случаи стероидного диабета коррелировали с дозой гормона, возрастом и массой тела пациентов, однако не отмечалось ассоциации с HLA-A и -B антигенами.

Есть также литературные данные о развитии стероидного диабета у ревматических пациентов. В исследовании Raul-Ariza-Andraca C. наблюдалось 27 ревматических больных со стероидным диабетом и столько же ревматических больных без диабета с одинаковыми возрастно-половыми показателями, которые получали преднизолон /61/. В каждом случае учитывались семейный анамнез по сахарному диабету, индекс массы тела, сопутствующая терапия, доза и длительность гормональной терапии, определялись также базальный уровень инсулина в сыворотке, С-пептид, гормон роста и глюкагон. По полученным данным, только кумулятивная доза преднизолона являлась фактором, ассоциировавшим с развитием стероидного диабета. Так, коэффициент разницы по кумулятивной дозе преднизолона в группах пациентов составил 6,35. Значительных отличий уровня инсулина в сыворотке крови у пациентов двух групп не отмечалось, но коэффициент инсулин/глюкоза был более низким в группе со стероидным диабетом (0,104+/-0,05), чем в контрольной группе (0,163+/-0,07) (р<0,05). По результатам своих исследований авторы высказывают мнение о том, что высокая кумулятивная доза преднизолона независимо от других наследственных или индивидуальных предрасполагающих факторов может вызывать развитие стероидного диабета. С этим можно не согласиться, так как среди пациентов, получающих одинаковую дозу гормонов, встречаются дети и с НУО, и без них. Хотя, безусловно, вид, доза и длительность гормонотерапии играет важную роль в возникновении НУО.

По данным литературы, изменения в обмене углеводов в организме при приеме ГКС имеют сложный механизм. ГКС влияют на углеводный обмен таким образом, что с одной стороны происходит усиление глюконеогенеза из аминокислот и других соединений, а с другой - снижается способность периферических тканей потреблять глюкозу /4,5/. В связи с этим развивается риск гипергликемии. При этом контринсулярное действие ГКС осуществляется как путем прямого действия на чувствительные к инсулину ткани и глюконеогенез, так и с помощью потенцирования действия других диабетогеннных гормонов - СТГ, глюкагона и катехоламинов /4,41,46,53/.

Механизмы стимулирующего действия ГКС на глюконеогенез были предметом оживленной дискуссии, широко отраженной в литературе. Известно, что ГКС активируют все ключевые ферменты глюконеогенеза /4,66,67/. Но в результате разносторонних исследований было установлено, что вне организма ГКС не оказывают присущего им стумулирующего влияния на активность ферментов глюконеогенеза и интенсивность продукции глюкозы из лактата, пирувата, глицерина, аланина и метаболитов цикла Кребса /4,6/. Кроме того, при сравнительном изучении динамики активности ферментов и синтеза глюкозы в печени показано, что повышение активности ферментов под влиянием ГКС происходит позднее, чем увеличение синтеза глюкозы. Это привело к сомнениям в физиологической специфичности стимуляции глюконеогенеза ГКС и было сделано заключение о том, что такой эффект не является результатом прямого действия ГКС на печень и другие органы, а обусловлен ее адаптивной реакцией в ответ на мобилизацию предшественников глюкозы из периферических тканей. Значит, действие ГКС начинается с их катаболического эффекта на белки и влияния на жировой обмен /46,53,68/. Образующиеся в большом количестве аминокислоты, глицерин и другие субстраты стимулируют активацию ключевых ферментов, катализирующих глюконеогенез, который происходит в основном в печени и почках. Результаты многих исследований показали, что при приеме ГКС в процессе включения в глюкозу и гликоген в печени меченые аминокислоты в значительной мере выделяются из лимфоидной и соединительной ткани, но не из скелетной мускулатуры /4,69/. По современным представлениям, ГКС больше ингибируют синтез белка в скелетной мускулатуре, но почти не влияют на его катаболизм в мышечной ткани. Аминокислоты служат не только субстратами, но и модуляторами глюконеогенеза, причем не только под действием ГКС /6,69,70/. Так, аминокислоты в организме увеличивают активность    L-сериндегидратазы, аланинаминотрансферазы,

аспартатаминотрансферазы и фосфоенолпируват-карбоксикиназы. Аккумуляция в печени аминокислот и, возможно, других предшественников глюкозы, освобожденных из лабильных тканей, начинается не ранее 3 часов после введения ГКС. Субстратная активация ферментов и процессов глюконеогенеза приводит к повышенному образованию глюкозы в печени и почках, избыток которой выделяется в циркуляцию, вызывая гипергликемию /71,72/.

Наряду с усилением глюконеогенеза, ГКС повышают абсорбцию углеводов из тонкого кишечника, что сопровождается повышением аппетита с преимущественной тягой к блюдам, содержащим большое количество углеводов /53,73/. Повышение продукции и поступления глюкозы извне влекут за собой увеличение выработки инсулина. Р-клетки островкового аппарата поджелудочной железы начинают усиленно функционировать. Это, видимо, объясняет анатомическую гипертрофию островков Лангерганса, наблюдающуюся у детей с ОЛ /22/. Индуцированный гиперинсулинизм может привести к ожирению, что известно из клинических наблюдений и экспериментальных исследований. Неравномерное распределение жира (преимущественно на лице, шее и туловище) в данной ситуации объясняется, по-видимому, неадекватной локальной контррегуляцией инсулином и ГКС биосинтеза липидов из глюкозы /4,74,75,76/. Увеличивается утилизация глюкозы инсулинзависимыми тканями. Этот компенсаторный процесс поддерживает гликемию в нормальных пределах определенное время, продолжительность которого зависит от индивидуальных особенностей каждого отдельного организма и, возможно ещё каких-то предрасполагающих факторов. Однако с течением времени гиперинсулинемия приводит к формированию инсулинорезистентности. Постепенно может развиться нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), которая выявляется с помощью тестов с пищевой или глюкозной нагрузкой: при ещё нормальных цифрах гликемии натощак, будет наблюдаться повышение постпрандиальной гликемии /77-79/. Это связано со снижением способности Р-клеток вследствие их перенапряжения отвечать выбросом инсулина на повышение гликемии /6,34,46,80-83/. То есть при сохраняющейся базальной гиперинсулинемии отмечается снижение стимулированной секреции инсулина. Вследствие этого нарушается транспорт глюкозы в клетки, за этим следует угнетение процессов гликолиза, окисления глюкозы, включения глюкозы в белки, липиды и нуклеиновые кислоты. Словом, нарушаются все механизмы превращения и утилизации глюкозы в тканях /84-88/.

Есть также данные о ингибирующем действии свободных жирных кислот на утилизацию глюкозы в периферических тканях. По данным некоторых авторов, вследствие нарушения при лейкозе липидного обмена, а также в силу повышенного содержания эндогенных и экзогенных ГКС происходит увеличение в крови свободных жирных кислот /89-93/.

Во многих исследованиях получены данные о том, что малая эффективность инсулина при гиперинсулинемии может быть связана и с изменением структуры инсулина. Это, в свою очередь, влечет за собой потерю его биологической активности при сохранении иммунологических свойств. Установлено существование нескольких химических форм инсулина, отличающихся изменениями полипептидной цепи гормона. Указанные изменения возникают на стадии превращения проинсулина в инсулин и сопровождаются значительным ослаблением специфического физиологического действия гормона. В этих условиях выраженная инсулиновая недостаточность будет сочетаться с нормальным или повышенным уровнем гормона при определении его в крови радиоиммунным методом /51,52,94/. В нормальных физиологических условиях доля проинсулина и его интермедиатов, которые биологически намного менее активны, чем инсулин составляет не более 10% от общего количества ИРИ. При исследованиях в этом направлении, на примере больных СД II типа было доказано, что на ранних стадиях заболевания с небольшой гипрегликемией натощак имеет место истинная гиперинсулинемия, тогда как при гликемии натощак >10 ммоль/л наблюдается снижение биологически активного инсулина /95-100/.

Известно, что при гипергликемии и гиперинсулинемии происходит уменьшение количества инсулиновых рецепторов на поверхности клеток /101-103/. Есть также данные о возможности ГКС непосредственно уменьшать количество рецепторов к инсулину на мембранах клеток /46/. Инсулиновые рецепторы - это тетрамерная белковая структура, являющаяся составной частью мембраны клетки. После связывания инсулина с рецептором весь комплекс погружается в цитоплазму, разрушается в лизосомах, остатки инсулина возвращаются к мембране. Тонкие механизмы транспорта глюкозы через клеточную мембрану остаются не совсем ясными /46,104/. В большинстве клеток это осуществляется с помощью белков-транспортеров, подходящих из цитоплазмы к мембране. Гипергликемия также снижает на 40-50% количество белков-транспортеров глюкозы /102,105,106/. Таким образом, развивается снижение чувствительности или резистентность периферических тканей к инсулину, вследсвие чего становится невозможным транспорт избыточной глюкозы в клетки инсулинзависимых тканей. Происходит торможение гликолиза, окисления глюкозы, включения глюкозы в белки, липиды и нуклеиновые кислоты /107/. В результате может повыситься уже не только постпрандиальная гликемия, но и гликемия натощак, НТГ может перейти в СД. Кроме всего сказанного, при резистентности к инсулину, обусловленной влиянием ГКС, важную роль играют нарушения пострецепторных механизмов, в частности снижение активности тирозинкиназы, являющейся внутрицитоплазматической структурной частью инсулиновых рецепторов /46/.

При дальнейшем развитии патологических процессов и увеличении гипергликемии вследствие глюкозотоксичности и истощения Р-клеток происходит снижение уровня инсулина в крови, то есть развивается абсолютная инсулиновая недостаточность /108,109/. Получается своего рода «замкнутый круг». Инсулинзависимые ткани заблокированы, а независимые от инсулина ткани, в первую очередь эритроциты, эндотелий, мозговой слой почек, нервная система, подвергаются повреждающему действию гипергликемии /110/. В связи с этим повышается также риск развития сердечно-сосудистых изменений /111-114/.

Выраженность этих патологических изменений у разных детей различна от минимальной до значительной, что доказывает, как было отмечено выше, существование предрасполагающих факторов /115/.

Среди других стероидных гормонов, кроме ГКС, в литературе встречаются данные об обратной ассоциации с частотой НУО уровня андрогенов у мужчин и прямая ассоциация эстрадиола у женщин /77,116/. Подробных сведений о механизме такой связи НУО с содержанием мужских и женских половых гормонов не приводится. Половые стероидные гормоны не применяются для лечения ОЛ, хотя они могут применяться у пациентов с ОЛ при сопутствующих патологиях, требующих их назначения.

По Ravina A. с соавторами при стероидном диабете отмечается повышенная потеря хрома в организме с мочой /117/. Такой эффект проявлялся через 3 дня от начала терапии ГКС. До назначения ГКС выделенный с мочой хром составил 155+/-28 нг/день, а через 3 дня приема гормональной терапии был равен 244+/-33 нг/день. С помощью дополнительных введений хрома в рацион питания в виде пиколината хрома в дозе 600 микрограмм в день нескольким пациентам удалось снизить уровень гликемии с более, чем 13,9ммоль/л до 8,3ммоль/л, а также уменьшить дозу гипогликемических лекарств на 50%.

На основании вышеизложенного можно сказать, что стероидный диабет является очень сложным по развивающимся изменениям в обмене веществ организма патологическим процессом. По проведенному анализу литературных данных большинство авторов склоняется к мнению о том, что стероидный диабет по своим механизмам развития является подобным СД 2 типа /65,68,116/. Это связано с наблюдаемой у пациентов со стероидным диабетом гиперинсулинемией и резистентностью к инсулину. Хотя, безусловно, есть и различия, в частности в первоначальности звеньев патогенеза /118/.

В развитии НУО у детей с ОЛ могут играть роль также и часто встречающиеся панкреатиты, которые развиваются на фоне ПХТ /22,26/. Они возникают, вероятно, вследствие токсического воздействия цитостатических препаратов и протеолитических ферментов, высвобождающихся из разрушенных бластных клеток. При воспалении ткани поджелудочной железы наблюдается застой в экзокринных протоках, из-за чего происходит активация ферментов в крови, переваривание собственной ткани железы, возможен некроз /119/. Впоследствии могут образоваться рубцовые изменения, разрастание соединительной ткани. При лейкозах встречаются как острые, так и хронические панкреатиты. Иногда панкреатит протекает атипично, некоторые признаки панкреатита могут быть расценены как проявления других осложнений, которых при ОЛ наблюдается множество.

В литературе имеются данные о диабетогенном действии цитостатических препаратов, в частности L-аспарагиназы. Однако механизм такого действия неясен, предполагается торможение синтеза инсулина /25,120/. Известно также, что L-аспарагиназа может вызывать панкреатит /26,64/. Вероятно, имеет значение и тот факт, что при лечении ОЛЛ лечение L-аспарагиназой проводится, как правило, на фоне приема ГКС. Более частое наблюдение НУО на таких этапах ПХТ ОЛЛ связано, видимо, с взиамным потенцированием диабетогенных эффектов L-аспарагиназы и ГКС.

На течение и выраженность НУО у детей с лейкозами, находящихся на ПХТ, влияют в некоторых случаях сопутствующие гепатиты /44,121/. При лейкозах часто развиваются как инфекционные гепатиты, так и токсические, вследствие побочного действия химиопрепаратов. Так как основные процессы углеводного обмена происходят в печени, патологические изменения в этом органе, безусловно, отрицательно сказываются на гомеостазе обмена углеводов /122/.

НУО при ОЛ не ограничиваются НТГ и СД. В литературе встречаются работы, в которых указывается на случаи гипогликемии, наблюдавшиеся при острых лейкозах. В исследовании Halonen P. с соавторами приводятся случаи гипогликемии с повышением кетоновых тел в крови у детей с ОЛЛ после интенсивного курса ПХТ /45,123/. Исследовалась толерантность к 16-часовому ночному голоданию. Гликемия была в пределах 2,0-2,6ммоль/л и не вызывала клинических проявлений. За время наблюдения на поддерживающей терапии было отмечено, что толерантность к ночному голоданию и кетоновые тела нормализовались через 3-8 месяцев. Причина гипогликемии не известна, но некоторые авторы связывают ее со снижением уровня глюкозо-6-фосфатазы, развивающейся из-за лейкозной инфильтрации печени /45/. Можно также предположить, что причиной гипогликемии является гиперфункция инсулярного аппарата поджелудочной железы под действием ГКС, сохраняющаяся еще некоторое время после отмены гормонов.

1.3. Лечение нарушений углеводного обмена при остром лейкозе у детей.

Назначение диетотерапии является непременным условием при НУО /124,125/. Без соблюдения диеты невозможно достижение положительного результата в лечении СД. Основным в диете при СД является исключение быстроусвояемых углеводов. Известно также, что употребление животных и растительных белков способствует снижению послепищевой гликемии /126,127/. При НТГ применяется только диетотерапия.

Общепринятым лечением СД 2 типа, помимо диетических мероприятий, является применение пероральных сахароснижающих препаратов, в некоторых случаях считается целесообразным назначение инсулинотерапии /128,129,130/. И хотя с учетом предполагаемых механизмов развития диабета при ОЛ в ряде случаев (стероидный диабет) также можно было применять пероральные препараты, в литературе мы встретили данные о применении только инсулина /22,26,63-65,131/. Думаем, что это не случайно. Видимо, это связано с побочными токсическими эффектами пероральных сахароснижающих препаратов на печень и почки. А ведь у детей с ОЛ почти всегда нарушена функция почек и печени вследствие специфичных для лейкоза изменений, сопутствующих заболеваний и действия интенсивной ПХТ. По литературным данным, почечная патология у детей с ОЛ встречается с частотой 24-68°%, в том числе острая почечная недостаточность наблюдается в 11% случаев с ОЛЛ и 7,4% при ОМЛ /132/. Кроме того, в последнее время возросла заболеваемость детей с ОЛ вирусными гепатитами - 40,4% /121/. Помимо инфекционных гепатитов, как было отмечено выше, у детей с лейкозом иногда встречаются токсические гепатиты.

Препараты же инсулина, особенно современные генноинженерные препараты человеческого инсулина, не обладают гепато- и нефротоксичностью. Кроме того, введение экзогенного инсулина способствует снижению гиперфункции островкового аппарата поджелудочной железы /5,129/. В ряде работ приведенных в главе 1.2 имеются сведения о применении инсулина для лечения СД у больных лейкозом, а также стероидного диабета у больных с другими заболеваниями. Дозы и схема инсулинотерапии указаны не во всех работах.

При панкреатитах назначается также специальный диетический стол. Известно применение в лечении панкреатитов ингибиторов протеолиза. В литературе имеются данные об эффективности применения при сочетании СД с патологией поджелудочной железы контрикала и гепарина /133/.

Таким образом, больные с ОЛ представляют группу риска развития НУО, которые в свою очередь могут оказывать отрицательное влияние на течение основного заболевания, общее состояние больного ребенка, нарушить гомеостаз организма, привести к затруднениям в проведении ПХТ. Актуальна проблема поиска эффективных мер по профилактике и лечению патологий в углеводном обмене у детей с ОЛ. В литературе мало современных работ, посвященных исследованию углеводного обмена у детей с ОЛ. Имеющиеся единичные работы не раскрывают патогенез этих нарушений, охватывают небольшое количество детей. Все это обусловило выбор настоящей темы и определило цель и задачи нашего исследования.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В нашем исследовании основным направлением явилось изучение состояния углеводного обмена при ОЛ у детей. Проводилась оценка изменений углеводного обмена в зависимости от варианта лейкоза и срока проведения ПХТ по используемым протоколам.

2.1 Клиническая характеристика больных.

Всего под наблюдением находилось 118 детей в возрасте от 1 года до 17 лет с ОЛ. Все они были взяты под наблюдение с момента установления диагноза ОЛ. Большинство обследованных составили дети с ОЛЛ - 96(81%), детей с ОМЛ было 22(19%). При ОЛЛ оценка общего состояния больных с применением предусмотренных программой БФМ критериев тяжести позволила разделить их на три группы: стандартного (SRG), среднего (MRG) и высокого риска (HRG) (рисунок 1).

Также была обследована контрольная группа из 15 человек, в которую вошли дети, не страдающие ОЛ и не имеющие НУО: 10 мальчиков и 5 девочек в возрасте от 3 до 14 лет. В контрольной группе исследовался только базальный уровень ИРИ в сыворотке крови радиоиммунным методом.

Распределение детей с острым лейкозом по вариантам

Среди больных ОЛ превалировали мальчики - 69(58,5%). Девочки составили 49(41,5%) (таблица 1). Превалирование мальчиков над девочками особенно выражено у детей с ОЛЛ HRG. Среди детей же с ОМЛ отмечается, наоборот, небольшое превалирование девочек над мальчиками.

Таблица 1.

Группа

обследованных

детей

Мальчики

Девочки

Всего

n

%

n

%

n

%

ОЛЛ

SRG

14

58,3

10

41,7

24

20,3

MRG

32

57,1

24

42,9

56

47,5

HRG

13

81,2

3

18,8

16

13,6

ОМЛ

10

45,4

12

54,6

22

18,6

Всего

69

58,5

49

41,5

118

100,0

Возрастные показатели детей с ОЛ представлены в таблице 2. Как видно из этой таблицы, среди обследованных преобладают дети в возрасте 8-12 лет.

Распределение детей с острым лейкозом по полу


Распределение детей с острым лейкозом по возрасту


Таблица 2.

Группа

обследованных

детей

Количество детей в возрасте

Всего

1-3 лет

4-7 лет

8-12 лет

13 лет и более

ОЛЛ

SRG

4

13

6

1

24

MRG

9

14

15

18

56

HRG

1

1

12

2

16

ОМЛ

-

6

8

8

22

Всего

14

34

41

29

118

В группе детей с ОЛЛ наблюдается аналогичная ситуация. В то же время среди пациентов с ОЛЛ SRG преобладают дети в возрасте 4-7 лет, среди детей с ОЛЛ MRG больше всего оказалось больных в возрасте старше 13 лет, а среди пациентов с ОЛЛ HRG в основном встречались дети в возрасте 8-12 лет. В группе детей, больных ОМЛ, не было ни одного ребенка в возрасте 1 -3 лет, чаще всего встречались дети в возрасте 8-12 и старше 13 лет.

Средний возраст детей с ОЛЛ составил 8,7±0,46 лет, что достоверно отличается от среднего возраста детей с ОМЛ, который был равен 10,6±0,86 годам, в основном за счет группы детей с ОЛЛ SRG (таблица 3).

Таблица 3.

Средний возраст детей с острым лейкозом

Группа

обследованных

детей

Средний возраст, лет

ОЛЛ

SRG

6,5±0,65**

MRG

9,4±0,66

HRG

10,0±0,81

Всего ОЛЛ

8,7±0,46*

ОМЛ

10,6±0,86

Всего

9,1±0,41

Примечание: * - р<0,05 ** - р<0,01

Диагноз ОЛ у обследованных больных устанавливался на основании анамнестических, субъективных и объективных данных, результатах лабораторно-инструментального исследования.

Основными жалобами, предъявляемыми при поступлении в клинику, являлись слабость, снижение аппетита, бледность, повышение температуры тела, похудание, боли в конечностях, головные боли, кровотечения, высыпания на коже, увеличение живота и лимфоузлов.

Из анамнестических данных было установлено, что заболевание начиналось у большинства детей с различных инфекционных осложнений (43,8%). Так как наша работа посвящена исследованию углеводного обмена, уточнялось отягощение наследственности нарушениями углеводного обмена, ранее наблюдавшимися или имеющимися у родных больного ребенка. Число детей с наследственностью, отягощенной по нарушениям углеводного обмена, было незначительным - 2 (1,6%). Ни в одном случае НУО не отмечались в анамнезе детей.

При объективном обследовании больных были выявлены следующие синдромы: интоксикационный, геморрагический, гиперпластический, болевой, анемический.

Диагноз ОЛ устанавливался на основании гемограммы, миелограммы и иммунофенотипирования бластных клеток.

В гемограмме выявлялись типичные для ОЛ изменения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения или гиперлейкоцитоз, бластемия.

В миелограмме обнаруживалась бластная трансформация костного мозга различной степени: от 25% до тотальной. По морфологическим данным бластных клеток дети с ОЛЛ и ОМЛ были подразделены на группы по классификации FAB (рисунок 2).

По иммунофенотипированию бластных клеток костного мозга с помощью моноклональных антител у детей с ОЛЛ были определены иммунологические варианты заболевания. Наиболее часто встречался common-вариант - 59%, затем следует Т-клеточный вариант - 23%. Пре-В-вариант составил 13%, а пре-пре-В-вариант - 5% (рисунок 3).

Детям с ОЛЛ проводилась ПХТ по программе БФМ-90. До начала лечения определялся фактор риска, который вычислялся по номограмме с учетом абсолютного количества бластов в периферической крови, размеров печени и селезенки. На 33-ий день от начала лечения по существующим критериям больные были распределены по 3 группам риска: SRG, MRG, HRG. Дети из SRG и MRG получали лечение по протоколам 1, М и 2. В HRG детям проводилась ПХТ по 1 протоколу до 33-го дня, а затем по блокам высокого риска (HR-блоки).

Протокол 1 состоит из 2 фаз. 1-фаза включает пероральный прием

ГКС преднизолона из расчета 60 мг/м в течение 28 дней с

последующим трехэтапным снижением дозы, которое продолжается

9 дней, затем преднизолон полностью отменяется. Парентерально

22 вводится винкристин 1,5 мг/м и даунорубицин 30 мг/м по 4 раза в

дни 8, 15, 22 и 29. Вводится также L-аспарагиназа 10000 ЕД/м2

каждые 3 дня с 12 по 33 дни протокола, всего 8 раз.

Распределение детей с острым лейкозом по FAB-классификации

а) ОЛЛ


5%

Рисунок 3.

Распределение детей с острым лимфобластным лейкозом по иммунологическим вариантам


2-фаза включает 2 введения высокодозированного циклофосфана (1000 мг/м ) в дни 36 и 64 протокола с соответствующей сопроводительной терапией; меркаптопурин через рот из расчета 60 мг/м2 в течение 29 дней, 4 четырехдневных блока цитозара 75 мг/м2.

На протяжении 1 протокола каждые 2 недели для профилактики специфического поражения центральной нервной системы производились люмбальные пункции с внутритекальным введением метотрексата в возрастной дозировке.

Протокол М состоит из 4 введений высокодозированного метотрексата в течение 36 часов с интратекальными введениями метотрексата с перерывами в 2 недели, на фоне соответствующей сопроводительной терапии. На протяжении всего протокола дети принимают меркаптопурин 25 мг/м .

Протокол 2 включает в себя, так же как и 1 протокол, 2 фазы. 1 фаза состоит из приема дексаметазона через рот из расчета 10 мг/м2 в течение 21 дня с последующим трехэтапным снижением дозы за 9 дней. Также проводится введение винкристина (1,5 мг/м2), адриамицина (30 мг/м) в дни 8, 15, 22, 29 и 4 введения L-аспарагиназы (10000 ЕД/м2) в дни 8, 11, 15, 18.

Во 2 фазе предусмотрены 1 введение высокодозированного циклофосфана 1000 мг/м в день 36, а также 2 четырехдневных блока цитозара. Принимается тиогуанин 60 мг/м в течение 14 дней и 2 эндолюмбальных введения метотрексата.

После каждого протокола предусмотрены двухнедельные перерывы.

Дети из HRG до 33 дня получали ПХТ по 1 протоколу, а затем продолжали лечение в виде HR-блоков, которые длятся по 5 дней. HR-блоки включают дексаметазон через рот в дозе 20 мг/м2 в течение 5 дней. Применяются также различные комбинации цитостатических препаратов, в том числе высокодозированных. На каждом блоке проводится люмбальная пункция с введением цитостатических препаратов. HR-блоки проводятся на фоне соответствующей сопроводительной терапии. Между блоками предусмотрены перерывы в 2-3 недели.

Больным с ОМЛ проводилась ПХТ по программе БФМ-87. Вначале проводился протокол индукции, включающий введение цитозара, даунорубицина, вепезида и интратекальные введения цитозара в возрастной дозировке. Затем следует трех- или четырехнедельный перерыв.

Следующий этап ПХТ - протокол консолидации, который состоит из двух фаз. 1 фаза включает гормональную терапию преднизолоном, доза которого составляет 40 мг/м2, что ниже, чем на 1 фазе 1 протокола, но длительность также равна 28 дням, затем следует постепенная отмена гормона. В течение 28 дней дается тиогуанин, проводится по 4 введения винкристина и адриамицина в дни 1, 8, 15, 22 и 4 четырехдневных блока цитозара 75 мг/м2. После 1 фазы возможен перерыв до 2 недель.

Во 2 фазе назначались тиогуанин, 2 блока цитозара и 2 введения циклофосфана. Каждые 2 недели на протоколе консолидации производилось эндолюмбальное введение цитозара.

Через 2 недели проводились протоколы интенсификации 1 и 2, которые состоят из 5 дней. В них включали вепезид и высокодозированный цитозар на фоне сопроводительной терапии. Между протоколами интенсификации 1 и 2 были перерывы до 4 недель.

У детей с ОЛЛ из MRG и HRG, а также у детей с ОМЛ проводилась лучевая терапия центральной нервной системы после окончания химиотерапии.

2.2 Основные методы исследования

Для выявления возможных НУО все дети с ОЛ были подвергнуты обследованию согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) (1999г.) /120/.

Дети с ОЛЛ для удобства анализа и сравнения результатов обследования были подразделены в зависимости от получаемого лечения на 2 группы: 1) дети, входящие в SRG и MRG; 2) дети, входящие в HRG. Больные ОМЛ на группы не подразделялись, так как все они получали одинаковую ПХТ.

Пациенты с ОЛЛ SRG и MRG обследовались на этапах: до начала ПХТ; в середине периода приема преднизолона на 1 протоколе; в середине проведения М протокола; в середине периода приема дексаметазона на 2 протоколе.

Дети с ОЛЛ HRG обследовались до начала лечения и на HR-блоках ПХТ.

Больным с ОМЛ обследование проводилось до начала ПХТ, после протокола индукции, в середине периода приема преднизолона на протоколе консолидации, а также между протоколами интенсификации 1 и 2.

В некоторых случаях исследование углеводного обмена проводилось по показаниям раньше предусмотренного срока. Иногда по показаниям исследования позже проводились повторно.

Обследование на каждом этапе лечения ОЛ начиналось с определения у каждого ребенка гликемии натощак глюкозооксидазным методом с помощью наборов реактивов «Оксохром глюкоза С» LACHEMA (Чехия). За норму гликемии натощак принимались цифры в пределах 3,3-5,5ммоль/л. Согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету (СД) обнаруженная гликемия натощак >5,5 но <6,1ммоль/л выделялась как нарушенная гликемия натощак (НГН). При гликемии натощак >6,1ммоль/л исследование повторялось. При не менее чем дважды обнаруженной гликемии натощак >6,1ммоль/л устанавливался диагноз СД.

При цифрах гликемии натощак <6,1 ммоль/л проводился тест на толерантность к глюкозе (ТТГ). Проводился он утром на фоне не менее чем трехдневного неограниченного питания и обычной физической активности, с предшествовавшим ночным голоданием в течение 10-16 часов. После забора капиллярной крови натощак за время, не превышающее 5 минут, дети принимали глюкозу из расчета 1,75 г/кг массы тела, но не более 75 г в виде 25-30% раствора. Через

2 часа повторно брали пробу крови на глюкозу. Если гликемия до

нагрузки была 3,3-5,5ммоль/л, а после нагрузки <7,8ммоль/л, то это считалось нормальной толерантностью к глюкозе. При гликемии до нагрузки <6,1ммоль/л, а после нагрузки >7,8, но <11,1ммоль/л говорили о нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ). В случаях же, когда гликемия до нагрузки составляла >6,1ммоль/л и/или после нагрузки >11,1ммоль/л, диагностировался СД.

Исследовалось содержание глюкозы в моче с помощью диагностических полосок «PHAN» LACHEMA (Чехия). Тест основан на ферментативной (глюкозооксидаза/пероксидаза) реакции, которая не зависит от рН, присутствия кетоновых тел и восстанавливающих веществ. Реагентами в полосках являлись глюкозооксидаза 1 ЕД, пероксидаза 1 ЕД и тетраметилбензидин 230 мкг. Содержание глюкозы в моче, прямо пропорциональное интенсивности окраски в зеленый цвет, выражалось в ммоль/л. В норме допустимо содержание глюкозы в моче <2,8ммоль/л.

У детей с СД для выявления кетоза и кетоацидоза определялось присутствие кетоновых тел в моче. Анализ проводился также индикаторными тест-полосками «PHAN» LACHEMA (Чехия). Тест основан на реакции Легала, реагент - нитропруссид натрия 142 мг. Результат выражался в ммоль/л.

Согласно рекомендациям ВОЗ (1999г.), в зависимости от результатов обследования все дети были разделены на группы: с нормальным углеводным обменом, НГН, НТГ, СД (таблица 4).

При биохимическом исследовании ликвора определялось и содержание в нем глюкозы. Глюкоза в ликворе определялась по той же методике, что и гликемия. За норму считались цифры в пределах 2,7-3,8 ммоль/л.

Кроме того, для оценки функции инсулярного аппарата поджелудочной железы определялся базальный уровень ИРИ в сыворотке крови радиоиммунным методом с применением реактивов «рио-ИНС-ПГ-1251», произведенных ГП «ХОП ИБОХ НАНБ» (Беларусь). Исследование проводилось на базе Клинического госпиталя ветеранов Великой Отечественной Войны. Результаты считывались с многопробного сцинтилляционного счетчика «WALLAC 1470 WIZARD TM FACIT E 560» (Финляндия). Подсчет данных произведен на ЭВМ программой «Multi Calc Routine». За норму принимались значения от 19 до 160 пмоль/л. Так как этот анализ является недостаточно распространенным, изготовители реактивов рекомендуют в каждой лаборатории уточнять значения концентраций инсулина, соответствующие нормальным. Поэтому базальный уровень ИРИ был определен также в контрольной группе детей.

Таблица 4.

Диагноз СД и гипергликемии других категорий (ВОЗ, 1999)

Диагноз

Концентрация глюкозы в цельной капиллярной крови, ммоль/л

Норма:

натощак

3,3 - 5,5

через 2 ч после нагрузки глюкозой

<7,8

СД:

натощак

>6,1

через 2 ч после нагрузки глюкозой

>11,1

Нарушенная толерантность к глюкозе:

натощак

<6,1

через 2 ч после нагрузки глюкозой

>7,8 и <11,1

Нарушенная гликемия натощак: натощак

через 2 ч после нагрузки глюкозой

-5,6

<7,8

Всем детям проведено УЗИ поджелудочной железы. У детей с диагнозом панкреатита, выставленным за время наблюдения, определялась активность а-амилазы в крови и моче методом Каравея со стойким крахмальным субстратом. Результат считался нормальным при активности фермента в крови в пределах 16-30 мг крахмала, а в моче - в пределах 28-160 мг крахмала. Единицей измерения являлось количество крахмала в мг, гидролизированного 1 мл биологически активной жидкости за 1 час инкубации при 370С.

Таким образом, учитывая, что использованные нами программы ПХТ больных ОЛ предполагают несколько этапов, продолжающихся в течение длительного времени, и транзиторный характер выявленных НУО, каждый больной проходил обследование согласно описанному выше порядку несколько раз.

Для решения задач, связанных с анализом и обработкой данных, за последние годы был выработан мощный арсенал методов математической статистики, реализованных на персональных компьютерах /134,135,136/. Они позволяют обрабатывать и анализировать результаты клинико-лабораторных исследований, выявлять закономерности и делать обоснованные выводы и прогнозы /137/.

При исследовании были собраны некоторые выборочные совокупности лабораторно-клинических данных, характеризующих изучаемые показатели. Данные сведены в таблицы. Каждая строка такой таблицы содержит результаты наблюдения одного ребенка на различных стадиях лечения. Данные являются не полнокомплектными, так как содержат пропуски. Затем данные были преобразованы к виду, диктуемому выбранным статистическим методом анализа, и экспортированы в соответствующий пакет программ (Statistica StatGraphics) /138,139,140,141/. С помощью MS Excel были проведены сортировка исходных данных, всевозможные группировки и статистические расчеты, а также построены разнообразные диаграммы /142,143,144,145/. Оценены следующие основные статистики для наших показателей: меры расположения -математическое ожидание (арифметическое среднее) М, стандартная ошибка средней т, медиана (med), мода (mod); меры рассеяния -дисперсия S=s2, стандартное или среднеквадратическое отклонение s, размах R, коэффициент вариации и.

При сравнении средних значений двух выборочных совокупностей с числом данных, соответственно, nj и п2, нами использовался статистический /-критерий Стьюдента. Для заданного уровня значимости Р (равного в наших исследованиях 0,01 или 0,05) и числа степеней свободы nj +п2 - 2 находим табличное значение критерия Стьюдента. Если это значение больше расчетного, то гипотеза о равенстве средних принимается, в противном случае - отвергается /136,140/.

Для реализации поставленных в диссертационной работе задач нами применялись офисная система Microsoft Excel XP и современные пакеты статистического анализа Statistica 5.5 и StatGraphics 5.0 на базе персонального компьютера Pentium III 700, которые позволили нам провести обработку и анализ данных, систематизировать их, обобщить и интерпретировать полученные результаты.

Вышеописанный объем исследований, на наш взгляд позволил с достаточной степенью достоверности судить о состоянии углеводного обмена у детей и его изменениях на разных этапах ПХТ.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ

3.1 Нарушенная гликемия натощак

Как отмечено ранее, у всех детей на каждом этапе исследовался исходный уровень гликемии натощак (таблица 5).

Таблица 5.

Показатели исходной гликемии натощак у детей с острым лейкозом на этапах лечения

Диагноз

Этап

n

Г ликемия, ммоль/л

ОЛЛ

До лечения

80

4,5±0,07

1 протокол

78

4,4±0,09

SRG,

MRG

М протокол

71

4,3±0,08

2 протокол

68

4,2±0,11**

ОЛЛ

До лечения

16

4,3±0,23

HRG

HR-блоки

16

4,2±0,16

До лечения

22

4,3±0,17

ОМЛ

Индукция

22

4,5±0,16

Консолидация

22

4,7±0,13

Интенсификация

19

4,5±0,14

Всего

414

4,4±0,04

Примечание: n - число определений исходной гликемии натощак; ** - р<0,01.

Средние показатели гликемии натощак на всех этапах наблюдения у детей с ОЛЛ SRG и MRG не выходили за пределы нормальных цифр. При сравнении гликемии натощак на всех этапах ПХТ с этапом до начала лечения отмечено, что она оказалась достоверно ниже на 2 протоколе. Это объясняется, видимо, наблюдавшейся у детей на 2 протоколе повышенной базальной инсулинемией (см. гл.3.4). Исходная гликемия натощак в среднем у детей с ОЛЛ HRG и ОМЛ также не превышает норму. Отличий указанного показателя в этих группах в зависимости от этапа исследования не наблюдалось.

В то же время индивидуальный анализ показателей гликемии натощак позволил обнаружить у ряда детей как НГН, так и СД (таблица 6).

Таблица 6.

Виды и частота нарушений углеводного обмена по результатам определения исходной гликемии натощак у детей с острым лейкозом на этапах обследования

Диагноз

Этап

Вид патологии

n

НГН

СД

ОЛЛ

До лечения

80

4

-

1 протокол

78

5

4

SRG,

MRG

М протокол

71

-

-

2 протокол

68

7

3

ОЛЛ

До лечения

16

2

-

HRG

HR-блоки

16

2

1

До лечения

22

2

1

ОМЛ

Индукция

22

-

-

Консолидация

22

2

-

Интенсификация

19

1

-

Всего

414

25

9

Примечание: n - число определений исходной гликемии натощак

Как видно из таблицы 6, количество случаев НГН было различным на различных этапах наблюдения среди детей с ОЛЛ SRG и MRG. На М протоколе случаи НГН отсутствовали и встречались в основном на

1 и 2 протоколах, включающих в комплекс лечения преднизолон и дексаметазон. Это доказывает основную роль ГКС в развитии НУО у этих детей.

В группе детей с ОЛЛ HRG НГН встречалось в 4 случаях, из них 2 случая - до начала ПХТ и 2 случая - на HR-блоках. Среди детей с ОМЛ НГН была обнаружена в 5 случаях, в основном на этапе до начала ПХТ и на консолидации, включающей ГКС, а на фоне индукции отсутствовали. Это показывает большое значение активного лейкозного процесса и действия ГКС в развитии НУО при ОМЛ.

По исходной гликемии натощак был выявлен один случай СД при ОМЛ до начала ПХТ и 8 случаев СД - при ОЛЛ на фоне приема ГКС, как в период приема максимальных доз преднизолона и дексаметазона

- в 6 случаях, так и в период их снижения - в двух случаях.

Средняя исходная гликемия натощак при патологии углеводного обмена у детей с ОЛ представлена в таблице 7.

Таблица 7.

Показатели исходной гликемии натощак при остром лейкозе у детей с патологией углеводного обмена

Вид патологии

Диагноз

Этап

НГН

СД

гликемия,

ммоль/л

Гликемия,

ммоль/л

ОЛЛ

До лечения

5,8±0,10

-

1 протокол

5,8±0,08

6,9±0,28

SRG,

MRG

М протокол

-

-

2 протокол

5,8±0,06

7,7±0,45

ОЛЛ

До лечения

5,9±0,15

-

HRG

HR-блоки

5,8±0,20

7,2±0,00

До лечения

5,9±0,15

7,0±0,00

ОМЛ

Индукция

-

-

Консолидация

5,8±0,00

-

Интенсификация

5,8±0,00

-

Всего

5,8±0,03

7,1±0,18

Всего было выявлено 25 случаев НГН. Из них 2 случая наблюдались у одного и того же ребенка, только на различных этапах. Таким образом, частота НГН среди детей с ОЛ составила 20,3%(24). Средний уровень гликемии натощак в группе больных с НГН составил 5,8±0,03ммоль/л.

3.2 Нарушенная толерантность к глюкозе

Во всех случаях, когда гликемия натощак была <6,1ммоль/л, согласно требованиям Комитета экспертов ВОЗ, проводился тест на толерантность к глюкозе (ТТГ). По результатам ТТГ не было диагностировано ни одного случая НГН, поскольку в 22 из них гликемия через 2 часа оказалась в пределах >7,8, но <11,1ммоль/л, что позволило диагностировать НТГ. В 3 определениях показатели гликемии натощак оказались <6,1ммоль/л, но через 2 часа после нагрузки глюкозой они превышали 11,1ммоль/л, в связи с чем, у них был диагностирован СД. Таким образом, НГН в качестве самостоятельной формы НУО в процессе наблюдения перестала существовать.

Средний уровень гликемии натощак при проведении ТТГ у детей с ОЛ, также как и средняя исходная гликемия натощак, оказался в пределах нормальных цифр на всех этапах наблюдения (таблица 8).

Таблица 8.

Показатели гликемии натощак у детей с острым лейкозом при проведении теста на толерантность к глюкозе на этапах

обследования

Диагноз

Этап

n

Г ликемия, ммоль/л

ОЛЛ

SRG,

MRG

До лечения

80

4,5±0,08

1 протокол

74

4,3±0,10

М протокол

71

4,3±0,08

2 протокол

65

4,2±0,11*

ОЛЛ

HRG

До лечения

16

4,4±0,21

HR-блоки

15

4,4±0,17

ОМЛ

До лечения

21

4,4±0,17

Индукция

22

4,5±0,16

Консолидация

22

4,7±0,14

Интенсификация

19

4,4±0,17

Всего

405

4,4±0,04

* - р<0,05

n - число проведенных ТТГ

В каждой группе больных ОЛ средний показатель гликемии на этапах ПХТ сравнивался с показателем гликемии до начала ПХТ. Только на 2 протоколе у детей с ОЛЛ SRG и MRG гликемия натощак при проведении ТТГ, также как и исходная гликемия натощак, оказалась достоверно ниже, чем до ПХТ. Это также связано, видимо, с гиперинсулинемией на этом этапе ПХТ (см. гл.3.4). У детей с ОЛЛ HRG и ОМЛ гликемия на ПХТ достоверно не отличалась от гликемии до ПХТ. Показатели средней гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой при проведении ТТГ у детей с ОЛ оказались в пределах нормы (таблица 9). На М протоколе гликемия оказалась достоверно ниже, чем до начала ПХТ, это связано, видимо, с тем, что на этом этапе нет ГКС и, как правило, бывает уже достигнута ремиссия основного заболевания. При анализе каждого случая в отдельности выявлено 33 случая НТГ и 5 случаев СД (таблица 10). Необходимо отметить, что несколько случаев НТГ наблюдались у одних и тех же детей, но на различных этапах. Поэтому количество детей с НТГ среди пациентов с ОЛ составило 22% (26 больных - 14 мальчиков и 12 девочек).

Таблица 9.

Показатели гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой при проведении теста на толерантность к глюкозе у детей с острым лейкозом на этапах обследования

Диагноз

Этап

n

Г ликемия, ммоль/л

ОЛЛ

SRG,

MRG

До лечения

80

6,3±0,13

1 протокол

74

6,0±0,15

М протокол

71

5,9±0,10*

2 протокол

65

6,1±0,17

ОЛЛ

HRG

До лечения

16

6,2±0,30

HR-блоки

15

6,1±0,34

ОМЛ

До лечения

21

6,3±0,29

Индукция

22

6,1 ±0,21

Консолидация

22

6,5±0,23

Интенсификация

19

6,1±0,19

Всего

405

6,1±0,06

Примечание: n - число проведенных ТТГ; * - р<0,05

Таблица 10.

Виды и частота нарушений углеводного обмена, обнаруженных у детей с острым лейкозом при проведении теста на толерантность к глюкозе

Диагноз

Этап

n

Вид патологии

НТГ

СД

ОЛЛ

SRG,

MRG

До лечения

80

6

1

1 протокол

74

8

-

М протокол

71

-

-

2 протокол

65

7

3

ОЛЛ

HRG

До лечения

16

2

-

HR-блоки

15

2

1

ОМЛ

До лечения

21

3

-

Индукция

22

1

-

Консолидация

22

3

-

Интенсификация

19

1

-

Всего

405

33

5

Примечание: n - число проведенных ТТГ

НТГ выявлялась при предшествовании как НГН, так и нормальной гликемии натощак. Большинство случаев НТГ отмечалось в группе детей с ОЛЛ SRG и MRG. Клинически НТГ никак не проявлялась. В качестве примера приводим следующие данные:

Больная К.., 16лет, с диагнозом: ОЛЛ, L 2, MRG, соттоп-вариант. Наследственность отягощена по нарушениям углеводного обмена - у бабушки со стороны матери отмечался сахарный диабет 2 типа в старческом возрасте. До начала ПХТ при исследовании углеводного обмена патологии не выявлено, базальный уровень инсулинемии (110,9пмоль/л), а также результаты УЗИ поджелудочной железы были в норме. На 1 протоколе, в середине периода приема преднизолона, при определении исходной гликемии натощак показатель оказался на верхней границе нормы - 5,5ммоль/л. Далее при проведении ТТГ гликемия до нагрузки составила 5,4ммоль/л, а после - 7,9ммоль/л. При повторном проведении ТТГ на другой день гликемия до нагрузки была равна 5,7ммоль/л, а после - 8,0ммоль/л. Так, была установлена НТГ. Жажды, сухости кожи и слизистых не наблюдалось. Объем принимаемой внутрь жидкости и выделяемой мочи за сутки не превышал норму. Уровень глюкозы в ликворе составил 3,6ммоль/л. Глюкозурии не было. Отмечалась базальная гиперинсулинемия - 195,9пмоль/л. При УЗИ поджелудочной железы выявлены реактивные изменения в паренхиме: зернистость, эхоплотные включения. Больной была назначена диета с исключением из рациона легкоусвояемых углеводов, что соответствует лечебному столу №9, в остальном диета была физиологической. До отмены преднизолона не проводили внутривенных введений растворов глюкозы. При исследовании через неделю гликемия была нормальной.

На М протоколе НУО не отмечались.

На 2 протоколе по определению исходной гликемии натощак была выявлена НГН - 5,6ммоль/л. Далее при проведении ТТГ гликемия до нагрузки составила 5,9ммоль/л, а после - 9,1ммоль/л. При повторном ТТГ до нагрузки гликемия была равна 5,7ммоль/л, а после нагрузки -8,8ммоль/л. Таким образом, уже во второй раз у больной была установлена НТГ. Клинических проявлений, как и на 1 протоколе, не отмечалось. Глюкоза в ликворе составила 3,7ммоль/л, в моче однократно - 5,5ммоль/л. Гиперинсулинемия стала выше, чем на 1 протоколе - 252,7пмоль/л. В поджелудочной железе при УЗИ выявлены эхоплотные включения в паренхиме. Принимались такие же меры коррекции углеводного обмена, как и на 1 протоколе. Через неделю гликемия нормализовалась.

Средние показатели гликемии при НТГ и СД в ходе проведения ТТГ представлены в таблицах 11 и 12.

Частота встречаемости НУО (НТГ и СД) оказалась различной в разных группах больных в зависимости от этапа наблюдения (рисунок 4). Очевидно, что НТГ у детей с ОЛЛ SRG и MRG чаще встречалась на фоне терапии ГКС на 1 и 2 протоколах, у детей с ОЛЛ HRG - с одинаковой частотой до начала ПХТ и HR-блоках. У детей с ОМЛ - с одинаковой частотой до начала ПХТ и на консолидации. Только на фоне М протокола НТГ вовсе не встречалась. Частота патологии углеводного обмена оказалась выше в группах детей с ОЛЛ HRG и ОМЛ по сравнению с детьми с ОЛЛ SRG и MRG, хотя большинство случаев НУО приходилось на группу детей с ОЛЛ SRG и MRG. Такое обстоятельство связано с тем, что количество детей с ОЛЛ HRG и ОМЛ было значительно меньшим, чем количество детей с ОЛЛ SRG и MRG. Поэтому даже небольшое абсолютное количество детей дало высокий процентный показатель. При накоплении детей в более продолжительном периоде времени наблюдения, возможно, картина частоты в процентах оказалась бы иной.

Таблица 11.

Средние показатели гликемии в ходе проведения теста на толерантность к глюкозе у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе

Диагноз

Этап

Гликемия, ммоль/л

Натощак

Через 2 часа

ОЛЛ

SRG,

MRG

До лечения

5,5±0,35

8,7±0,48

1 протокол

5,5±0,23

8,3±0,29

М протокол

-

-

2 протокол

5,6±0,15

8,7±0,27

ОЛЛ

HRG

До лечения

5,9±0,05

8,2±0,10

HR-блоки

5,7±0,25

9,0±0,05

ОМЛ

До лечения

5,8±0,15

8,8±0,55

Индукция

5,5±0,00

8,5±0,00

Консолидация

5,3±0,48

8,7±0,13

Интенсификация

6,2±0,00

8,3±0,00

Всего

5,6±0,10

8,6±0,13

Таблица 12.

Средние показатели гликемии в ходе проведения теста на толерантность к глюкозе у больных с сахарным диабетом

Диагноз

Этап

Гликемия, ммоль/л

Натощак

Через 2 часа

ОЛЛ

SRG,

MRG

До лечения

6,0±0,00

11,8±0,00

1 протокол

-

-

М протокол

-

-

2 протокол

5,8±0,15

14,2±1,34

ОЛЛ

HRG-

До лечения

-

-

HR-блоки

5,7±0,00

13,8±0,00

ОМЛ

До лечения

-

-

Индукция

-

-

Консолидация

-

-

Интенсификация

-

-

Всего

5,8±0,10

13,6±0,86

Частота нарушений углеводного обмена на различных этапах наблюдения у детей с острым лейкозом

а) ОМЛ

б) ОЛЛ (SRG+MRG)



в) ОЛЛ (HRG)

До начала ПХТ в группе детей ОЛЛ SRG и MRG НТГ наблюдалась в 7,5%(6) случаев. Это указывает на роль ОЛЛ в возникновении НТГ. Причиной НТГ до ПХТ являлась прежде всего лейкозная инфильтрация поджелудочной железы, подтверждением чего является выявление у детей с НТГ до начала ПХТ в этой группе гипоинсулинемии у 1/3 детей, а также увеличения размеров поджелудочной железы у половины детей. Увеличение размеров говорит о лейкозной инфильтрации поджелудочной железы, возможно отечности тканей, поэтому вследствие нарушения поступления в кровь гормона возникает гипоинсулинемия. Эти результаты соответствуют литературным данным. Не исключено также, что гипоинсулинемия связана еще и с повышением инсулиназной активности лимфатической системы. У остальных 2/3 детей с НТГ базальный уровень ИРИ в крови был в норме. В этих случаях НТГ связана, видимо, с понижением чувствительности периферических тканей к инсулину вследствие патологических изменений в организме, связанных с ОЛЛ или снижением стимулированной секреции инсулина. Во всех 6 случаях НТГ до ПХТ наблюдались изменения на УЗИ поджелудочной железы. Как было указано выше, у

3 детей выявлено увеличение размеров, кроме того, у двух детей -реактивные изменения в паренхиме и у одного ребенка выявлено как увеличение размеров, так и реактивные изменения в паренхиме. Подробные данные об изменениях на УЗИ поджелудочной железы, встречавшихся у детей с ОЛ приведены в главе 3.5.

То, что НТГ чаще всего встречалась на лечении ГКС, показывает значительное действие на углеводный обмен ГКС и их большую роль в развитии НТГ в сравнении с действием основного заболевания.

Так, на 1 и 2 протоколах НТГ имела одинаковую частоту - 10,3%, абсолютное количество детей с НТГ на 1 протоколе составило 8, а на

2 протоколе - 7. При этом у 62,5%(5) детей с НТГ на 1 протоколе наблюдалась гиперинсулинемия, в 37,5%(3) инсулин в крови был в норме, а гипоинсулинемии не наблюдалось. На УЗИ у 5 детей наблюдались реактивные изменения в паренхиме, и у 3 детей поджелудочная железа была в норме, а увеличения размеров железы не отмечалось, в отличие от этапа до начала ПХТ, что может свидетельствовать об уменьшении лейкозной инфильтрации и отечности. У одного ребенка с нормальным уровнем ИРИ в крови и реактивными изменениями в паренхиме поджелудочной железы на УЗИ клинически отмечались признаки панкреатита.

На 2 протоколе, также как и на 1 протоколе, у большинства детей с НТГ наблюдалась гиперинсулинемия - в 85,7%(6) случаев, в остальных 14,3%(1)отмечалась гипоинсулинемия. На УЗИ у двух детей отмечено увеличение размеров поджелудочной железы, у двух детей - реактивными изменениями в паренхиме, а у остальных 3 детей были нормальные показатели. У одного ребенка с гиперинсулинемией и увеличением размеров поджелудочной железы был панкреатит.

Патогенез развития НУО на фоне лечения ГКС рассмотрен в главе 1.2. Видимо, дексаметазон по сравнению с преднизолоном имеет более выраженное действие на углеводный обмен, в связи с чем, на 2 протоколе сдвиги в углеводном обмене наблюдались чаще, несмотря на меньшую продолжительность приема гормона. Гипоинсулинемия на 2 протоколе, вероятно, показывает истощение Р-клеток после компенсаторной усиленной секреции инсулина под действием ГКС. Замечено, также, что панкреатит у детей с НТГ встречался только на фоне приема ГКС.

Необходимо также отметить, что у 3 детей из группы ОЛЛ SRG и MRG НТГ наблюдалась вначале на 1 протоколе, а затем снова развивалась на 2 протоколе. Из 2 детей с НТГ, наблюдавшейся на этапе до ПХТ, в последующем развился СД: у одного ребенка на 1 протоколе, а у другого на 2 протоколе. Такие случаи еще раз доказывают возможную предрасположенность некоторых детей к развитию НУО в определенных условиях.

В группе детей с ОЛЛ HRG НТГ встречалась с одинаковой частотой как до начала ПХТ, так и на HR-блоках - по 12,5%(2). Из этого можно сделать вывод о том, что у детей этой группы в развитии НТГ роль основного заболевания и действия ПХТ, включающей ГКС одинакова, в отличие от детей с ОЛЛ SRG и МRG. Это, видимо, связано с меньшей продолжительностью приема дексаметазона на НR-блоках. Ни у кого из детей с НТГ в этой группе детей в последующем не наблюдалось развития СД. У детей с НТГ до начала ПХТ углеводный обмен нормализовался на фоне ПХТ, и, напротив, у детей с нормальным углеводным обменом до ПХТ развилась НТГ на фоне НК-блоков ПХТ. То, что у детей с ОЛЛ BRG при НТГ не отмечалось гипоинсулинемии, говорит о ведущей роли снижения чувствительности к инсулину в патогенезе НТГ в этих случаях.

У детей из группы ОМЛ частота НТГ составила до ПХТ 13,6%(3), на протоколе индукции - 4,6%(1), на консолидации - 13,6%(3), на интенсификации - 5,3%(1). До ПХТ во всех 3 случаях отмечалось низкое содержание базального ИРИ в крови. На УЗИ у одного ребенка отмечено увеличение размеров поджелудочной железы, еще у одного

- реактивные изменения в паренхиме, и у одного - нормальные показатели. В последующем углеводный обмен нормализовался в двух случаях, а в одном случае НТГ наблюдалась и на протоколе индукции. На последующих этапах ПХТ углеводный обмен у этого ребенка полностью нормализовался.

На фоне ГКС во время протокола консолидации НТГ встречалась у

3 детей. Из них в двух случаях инсулин в крови был повышенным и в одном - нормальным. При УЗИ поджелудочной железы в одном случае выявлено увеличение размеров, еще в одном - реактивные изменения в паренхиме и еще в одном - нормальные показатели.

На протоколе интенсификации НТГ наблюдалась у одного ребенка. НТГ у этого ребенка отмечалась повторно, так как она наблюдалась также до начала ПХТ. Базальная инсулинемия была в норме, на УЗИ отмечались реактивные изменения в паренхиме.

По приведенным данным можно сделать заключение о том, что у детей с ОМЛ патологические процессы вследствие основного заболевания и гормональной терапии ГКС имеют одинаковое значение в развитии НТГ. Известно, что при ОМЛ гиперпластический синдром бывает менее выраженным, чем при ОЛЛ. По данным УЗИ поджелудочной железы также замечено, что увеличение ее размеров на этапах до начала ПХТ встречается чаще у детей с ОЛЛ, чем с ОМЛ. Несмотря на это, до начала ПХТ НТГ наблюдалась чаще при ОМЛ, чем при ОЛЛ. При этом, как было отмечено, во всех случаях НТГ до начала ПХТ при ОМЛ наблюдалась гипоинсулинемия. Все это связано, вероятно, не с объемом лейкозной инфильтрации, а с высокой злокачественностью ОМЛ. Как видно из приведенных данных, частота НУО при ОМЛ на протоколе консолидации, включающем преднизолон, ниже, чем при ОЛЛ на 1 протоколе, также включающем преднизолон. Это обусловлено, видимо, с более высокой дозировкой гормона на 1 протоколе (60мг/м в сутки) по сравнению с протоколом консолидации (40мг/м2 в сутки).

Распределение случаев пониженной, нормальной и повышенной базальной инсулинемии при НТГ среди детей с ОЛ на всех этапах наблюдения представлено в таблице 13.

Глюкозурия, свидетельствующая о повышении гликемии выше почечного порога, который различен у каждого отдельного ребенка, но в среднем составляет 8,8-9,5ммоль/л, наблюдалась в 11 случаях НТГ, то есть в 33% (таблица 14). Средний уровень глюкозурии составил 3,3±0,61ммоль/л. Почечный порог для глюкозы может снижаться при лечении ГКС /5/.

Уровень глюкозы в ликворе у детей с НТГ оказался на верхней границе нормы - 3,8±0,09ммоль/л, что было достоверно выше, чем у всех обследованных детей с ОЛ (таблица 15).

Таблица 13.

Базальный уровень ИРИ при НТГу детей с острым лейкозом

Базальный уровень ИРИ

n

Средний показатель ИРИ, пмоль/л

Пониженный

21,2%(7)

12,6±2,16

Нормальный

36,4%(12)

109,8±18,11

Повышенный

42,4%(14)

267,4±62,52

Примечание: n - количество определений

Таблица 14.

Характеристика глюкозурии у детей с острым лейкозом при нарушениях углеводного обмена

Показатели

НТГ

СД

Количество случаев

11

14

Средний уровень глюкозы в моче, ммоль/л

3,3±0,61

6,6±1,45 *

Примечание: * - р<0,05

Таблица 15.

Средний уровень глюкозы в ликворе у детей с острым

лейкозом

Группа детей

Количество

определений

Уровень глюкозы в ликворе, ммоль/л

НТГ

33

3,8±0,09 **

СД

14

4,3±0,38 **

Общая

414

3,2±0,03

Примечание: ** - р<0,01

Средний возраст детей с НТГ составил 10,2±0,88 лет, что достоверно не отличалось от среднего возраста всех детей с ОЛ (таблица 16). Количество детей в возрасте >12 лет, которых можно отнести к предпубертатному и пубетратному возрасту, составило среди детей с НТГ 42,9%. Это косвенно указывает на особое влияние гормональных перемен, происходящих в организме в этом возрасте, на развитие НТГ.

Таблица 16.

Средний возраст детей с нарушениями углеводного обмена при

остром лейкозе

Группа детей

Средний возраст, лет

НТГ

10,2±0,88

СД

11,0±1,45

Общая

9,1±0,41

3.3 Сахарный диабет

Как известно, СД является глубоким НУО. Дети с СД были выделены нами в отдельную группу. У этих детей рассматривались дополнительно еще некоторые параметры. В 5 случаях СД был установлен с помощью ТТГ, а в остальных 9 случаях - по гликемии натощак.

При многократном исследовании детей с ОЛ на различных этапах было выявлено 14 случаев СД7 Из них 2 случая наблюдались у одного и того же ребенка, только на разных этапах. Таким образом, СД встречался у 11% (13) детей с ОЛ, следовательно, общая частота НУО (НТГ и СД) среди детей с ОЛ составила 33% (39).

Из 13 детей с СД 12 (92,9%) детей были с ОЛЛ и один ребенок (7,1%) с ОМЛ. Среди больных с ОЛЛ 9 составили дети из группы ОЛЛ SRG и MRG, а двое детей - из группы ОЛЛ KRG (рисунок 5). Из всех случаев СД в группе ОЛЛ SRG и MRG один случай наблюдался на этапе до начала ПХТ, 4 случая - на 1 протоколе, 6 случаев - на 2 протоколе. Оба случая СД в группе ОЛЛ KRG выявлены на НК-блоках. Единственный случай СД при ОМЛ наблюдался до начала

ПХТ. Таким образом, среди всех детей с СД 84,6%(11) находились на терапии ГКС и 15,4%(2) до начала ПХТ. На этапах же, не включающих гормоны, и на протоколе консолидации при ОМЛ с преднизолоном в более низкой дозировке, чем на 1 протоколе при ОЛЛ, СД не наблюдался. Очевидна основная роль ГКС, их дозы и в меньшей мере продолжительности приема в патогенезе развития СД у детей с ОЛ. Роль патологических явлений в возникновении СД, связанных непосредственно с ОЛ более выражена при ОМЛ. Такая же тенденция наблюдалась при НТГ.

Распределение случаев сахарного диабета по этапам

наблюдения

Рисунок 5.

Средний возраст детей с СД был равен 11,0±1,45 годам, что достоверно не отличалось от среднего возраста всех исследованных детей с ОЛ (таблица 16). Хотя более половины детей с СД - 7(53,8%)

- составили дети в возрасте >12 лет. Это связано с тем, что всего у двух детей с СД возраст составил <3 лет, и это сказалось на снижении общего среднего возрастного показателя. Но необходимо учесть тот факт, что у этих детей СД был выявлен с помощью ТТГ, а также длительность и выраженность клинических проявлений СД оказались минимальными. Оба ребенка получали терапию инсулином только короткого действия.

Таким образом, следует отметить, что СД наблюдался в большинстве случаев в предпубертатном и пубертатном возрасте. Такое обстоятельство указывает на особую роль гормональных изменений в организме, происходящих в этом возрасте, в возникновении НУО у детей с ОЛ. Среди детей с СД девочек было 8, а мальчиков 5.

При СД, выявленном до начала ПХТ, клинических проявлений диабета не наблюдалось.

У детей с СД, обнаруженным на фоне приема ГКС, то есть стероидным диабетом, с различной степенью выраженности определялись симптомы дефицита инсулина, как-то: жажда, полиурия, сухость кожи и слизистых. Проследить обычную для дефицита инсулина потерю массы тела не удалось, вероятно, в связи с тем, что больные получали глюкокортикостероидную терапию, сопровождающуюся, как известно, появлением избытка массы. Только у 5 детей отмечался умеренно выраженный кетоацидоз с эпизодической кетонурией, при этом у них не наблюдалось запаха ацетона изо рта, отмечалось небольшое учащение дыхания, умеренные преходящие боли в животе.

В качестве примера стероидного диабета приводим следующие данные:

Больная Т., 10 лет, с диагнозом: ОЛЛ, L 2, MRG, пре-пре-В-вариант. Наследственность не отягощена по нарушениям углеводного обмена. До начала ПХТ, на 1 и М протоколах не выявлено патологии углеводного обмена. Базальная инсулинемия до начала ПХТ была нормальной - 101,3пмоль/л, на 1 протоколе стала выше нормы -185,1пмоль/л, на М протоколе снизилась почти до нормы -160,6пмоль/л. При УЗИ поджелудочной железы до начала ПХТ и на 1 протоколе отмечались реактивные изменения в паренхиме в виде зернистости, а на М протоколе картина нормализовалась. На 2 протоколе у девочки развился вирусный гепатит с выраженными симптомами интоксикации, желтухой, диспепсией, гепатомегалией, повышением АЛТ до 2,8ммоль/л, АСТ - до 1,7ммоль/л, гипербилирубинемией до 150,5мкмоль/л. В середине периода приема дексаметазона по исследованию исходной гликемии натощак была обнаружена НГН - 5,8ммоль/л. При проведении ТТГ до нагрузки гликемия была равна 6,0ммоль/л, а после - 13,9ммоль/л. На следующий день гликемия натощак составила 7,0ммоль/л. Таким образом, на 17ый день приема дексаметазона был установлен СД. Базальная инсулинемия была повышена - 208,1пмоль/л. При УЗИ pancreas выявлены реактивные изменения в паренхиме в виде эхоплотных включений. В последующие дни гипергликемия стала нарастать. При этом девочку беспокоила умеренная жажда и полидипсия, при осмотре наблюдалась небольшая сухость кожи и слизистых, был повышен суточный диурез, запаха ацетона изо рта не было. Больной была назначена диета, исключающая легкоусвояемые углеводы. Потребность в инсулине составила в среднем 0,7ЕД/кг в сутки, доза корригировалась по уровню гликемии, инсулин вводился по интенсифицированной схеме. Среднесуточная гликемия была равна в среднем 12,9ммоль/л с максимальным повышением до 36,5ммоль/л, глюкозурия в среднем составила 6,7ммоль/л, однократно в моче были обнаружены кетоновые тела в количестве 1ммоль/л. Нормализация гликемии наступила на 12-ый день от начала снижения дозы, то есть на 4-ый день полной отмены дексаметазона. Следовательно длительность СД составила 15 дней. Несмотря на удерживавшуюся гипергликемию, уже в первые дни после назначения инсулинотерапии отмечалось клиническое улучшение состояния и самочувствия больной.

В группе детей с ОЛЛ SRG и до ПХТ был один случай СД, который был выявлен по результату ТТГ, перед проведением ТТГ по исходной гликемии натощак у больного была установлена НГН. Длительность проявлений СД составила лишь 2 дня, затем на фоне специфической ПХТ гликемия нормализовалась. Клинических проявлений СД не наблюдалось. Средняя суточная гликемия составила 7,4ммоль/л. Базальный уровень ИРИ был ниже нормы, на УЗИ выявлены реактивные изменения в паренхиме.

На 1 протоколе СД наблюдался в 4 случаях. Выявлен был СД в этих случаях по клиническим проявлениям и гликемии натощак. Отмечались значительно выраженные клинические проявления: полидипсия, полиурия, сухость кожи и слизистых, иногда боли в животе, тахикардия, учащение дыхания. Средняя суточная гликемия составила 13,6±1,92ммоль/л. Продолжительность СД в среднем была равна 15,5±2,63 дням. Развитие СД приходилось в среднем на 21,8±4,77 день приема преднизолона. Нормализация гликемии была достигнута в среднем на 15±3,61 день от начала снижения дозы преднизолона и на 9,5±2,50 день после полной отмены гормона. У одного ребенка нормализация гликемии была достигнута еще до полной отмены преднизолона. У двух детей наблюдался кетоацидоз с умеренными клиническими проявлениями и кетонурией. Кетоновые тела в моче в среднем составили 4,0 ммоль/л. В обоих случаях из-за выраженности проявлений СД и плохо поддающейся контролю гипергликемии было начато снижение дозы ГКС на 3 дня раньше предусмотренного протоколом срока. У одного пациента с гиперинсулинемией отмечался панкреатит. При УЗИ поджелудочной железы у двух детей выявлено увеличение размеров и у двух детей -сочетание увеличения размеров с реактивными изменениями в паренхиме. Уровень ИРИ у двух детей был снижен, у одного ребенка

- повышен и у одного - в норме.

В группе детей ОЛЛ SRG и MRG на 2 протоколе наблюдалось 6 случаев СД. У 3 детей СД был выявлен при проведении ТТГ, до проведения ТТГ отмечалась НГН. Клинические проявления СД в двух случаях были умеренно, а в остальных - значительно выраженными. Средняя суточная гликемия была равна 13,5±1,87ммоль/л, что почти одинаково со средней суточной гликемией у детей с СД на 1 протоколе. Базальный уровень ИРИ был сниженным в 2 случаях, а в остальных случаях отмечалась гиперинсулинемия. СД развивался в среднем на 14,7±3,70 день приема дексаметазона. Этот срок оказался достоверно меньше, чем при СД на 1 протоколе, то есть на фоне дексаметазона на 2 протоколе СД развивается раньше. Длительность СД составила 17±4,47 дней, что почти одинаково с продолжительностью СД на 1 протоколе. Нормализация гликемии наступала в среднем на 13,3±2,44 день снижения дозы ГКС и на

6,3 ±2,39 день полной отмены дексаметазона. У двух детей, у которых отмечалось самое позднее развитие СД от начала терапии ГКС и при этом самая короткая длительность СД, гликемия нормализовалась еще до полной отмены гормона. Кетоацидоз умеренной выраженности наблюдался у 3 детей, кетоновые тела в моче составили в среднем 6,1ммоль/л. В этих случаях пришлось в среднем на 4,7±1,76 дней раньше предусмотренного протоколом срока начать снижение дозы дексаметазона. На УЗИ поджелудочной железы у 3 детей отмечались реактивные изменения в паренхиме, у двух детей - увеличение размеров и у одного ребенка поджелудочная железа была в норме.

В группе с ОЛЛ BRG СД наблюдался у двух детей на фоне HR-блоков ПХТ. У одного из них клинические проявления были неярко выраженными, сначала отмечалась НГН, затем при проведении ТТГ был установлен СД. У другого ребенка СД протекал с выраженными клиническими проявлениями и СД был выявлен при определении гликемии натощак. Средняя суточная гликемия у этих детей составила в среднем 10,1±2,30ммоль/л, базальный уровень ИРИ у одного ребенка был в пределах нормы, а у другого - повышенным. СД развивался у обоих детей на 4 день приема дексаметазона и длился в среднем 10±3,00 дней. Нормализация гликемии отмечалась в среднем на 8±2,00 день после отмены ГКС. На УЗИ поджелудочной железы патологии не было выявлено.

У одного ребенка с ОМЛ до начала ПХТ наблюдалось развитие СД, который протекал без клинических проявлений. Длительность СД составила всего 3 дня, затем была достигнута нормализация гликемии. Базальная инсулинемия была в норме. Средняя суточная гликемия составила 8,0ммоль/л.

Во всех случаях СД отмечалась глюкозурия. Средний уровень глюкозы в моче составил 6,6±1,45ммоль/л, что д остоверно выше, чем у детей с НТГ (таблица 14). Уровень глюкозы в ликворе при СД был равен в среднем 4,3±0,38ммоль/л, что достоверно выше, чем у детей с ОЛ в целом и детей с НТГ (таблица 15).

Необходимо отметить, что данные по выявленному до начала ПХТ СД имели некоторые особенности. Средние показатели среднесуточной гликемии и базального уровня ИРИ в крови оказались наименьшими среди всех случаев СД (таблица 17). Длительность СД оказалась очень короткой, показатели углеводного обмена уже в первые дни после начала ПХТ приходили в норму. При этом определение СД и критерии диагностики согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1999г.) в полной мере позволили выставить диагноз СД. По-видимому. под действием специфической ПХТ устраняются обусловленные лейкозным процессом факторы, вызывающие НУО. Такие случаи требуют дальнейшего изучения.

Таблица 17.

Сравнительная характеристика сахарного диабета на различных этапах наблюдения

Параметры

До ПХТ

1 протокол

2 протокол

HR-блоки

С.Г.,

ммоль/л

7,7±0,30

13,6±1,92 *

13,5±1,87 *

10,1±2,30

ИРИ,

пмоль/л

68,0±53,15

83,1±52,64

249,7±139,80

176,6±38,80

Д.СД дни

2,5±0,50

15,5±2,63 **

17,0±4,47 **

10,0±3,00*

С.Д.И.,

ЕД/кг

-

0,7±0,03

0,6±0,06

0,5±0,20

Примечания: С.Г. - среднесуточная гликемия;

Д.СД - длительность СД;

С.Д.И. - среднесуточная доза инсулина * - р<0,05; ** - р<0,01

Большинство среди всех случаев СД составили случаи развития СД на 1 и 2 протоколах в группе детей с ОЛЛ SRG и МRG. Как следует из таблицы 17, среднесуточная гликемия и длительность СД на 1 и 2 протоколах были достоверно выше этих показателей на этапе до начала ПХТ. Длительность СД на HR-блоках была также достоверно выше, чем до ПХТ, но в меньшей степени, а среднесуточная гликемия достоверного отличия не имела. Данный факт говорит о том, что развитие НУО, и в частности СД при ОЛ у детей в первую очередь связано с побочным действием ГКС.

При СД до ПХТ и 1 протоколе средний уровень базальной инсулинемии был в пределах нормы, а на 2 протоколе и HR-блоках, включающих дексаметазон - выше нормы (таблица 17). Несмотря на это достоверность различий ИРИ у детей на разных этапах ПХТ оказалась статистически незначимой. Это связано с тем, что у детей с СД отмечается очень большой интервал между минимальными и максимальными показателями базального уровня ИРИ, и вследствие этого высокий уровень стандартной ошибки.

Во-первых, диапазон нормальных величин базального ИРИ сам по себе является достаточно широким. Во-вторых, при СД у детей с ОЛ встречались случаи как гипоинсулинемии, так и значительной гиперинсулинемии. При этом случаи самого низкого и самого высокого уровня базального ИРИ при обследовании детей с ОЛ оказались именно в группе СД, что доказывает сложность патогенеза СД у детей с ОЛ. Причины различного уровня инсулина при СД у детей с ОЛ рассмотрены далее в настоящей главе и главе 3.4.

В среднем по всей группе детей с СД среднесуточная гликемия составила 12,2±1,12 ммоль/л, базальный уровень ИРИ - 165,7±62,77 пмоль/л, длительность СД - 13,5±2,41 дней, среднесуточная доза инсулина - 0,6±0,05 ЕД/кг.

Анализ частоты, сроков развития СД на фоне различных протоколов и его длительности показал следующее. У детей, лечившихся по 2 протоколу, включавшему дексаметазон, СД развивался чаще, в более ранние сроки и длительность диабета была большей, нежели при лечении по 1 протоколу, включавшему преднизолон (рисунок 6). Создается впечатление о большем диабетогенном влиянии дексаметазона по сравнению с преднизолоном. На лечении по HR-блокам, при кратковременном приеме дексаметазона развитие СД наблюдалось значительно реже. Однако в этих случаях наблюдались более раннее развитие СД от начала приема гормона и поздняя нормализация гликемии после отмены гормона, чем на 2 протоколе. Возможно, это связано с тем,

что доза дексаметазона на HR-блоках в 2 раза выше, чем на 2 протоколе.

Сроки развития сахарного диабета и нормализации гликемии

Рисунок 6.

По результатам исследования базального уровня ИРИ при СД у детей с ОЛ с замечено, что почти в 1/3 случаев наблюдалась гипоинсулинемия. Средний уровень ИРИ в случаях гипоинсулинемии составил 11,1 ± 2,16 пмоль/л (таблица 18). Причины гипоинсулинемии при этом разные. До начала ПХТ она связана, скорее всего, с лейкозной инфильтрацией островкового аппарата поджелудочной железы.

На фоне же ГКС лейкозная инфильтрация уменьшается и при достижении ремиссии исчезает, поэтому гипоинсулинемия в этом случае, видимо, связана с истощением резервных возможностей Р-клеток после усиленной компенсаторной секреции инсулина. Истощение наступает в разные сроки от начала приема ГКС в зависимости от индивидуальных особенностей организма детей, сопутствующей патологии и других факторов. Необходимо отметить, что у 35,7%(5) детей при СД отмечался сопутствующий клинически выраженный вирусный гепатит. Гепатит, безусловно, влияет на углеводный обмен, и усугубляет уже имеющиеся НУО.

Таблица 18.

Уровень базального ИРИ при сахарном диабете у детей с

острым лейкозом

Показатели

Уровень базального ИРИ

сниженный

нормальный

повышенный

n

5(35,7%)

3(21,4%)

6(42,9%)

Средний показатель ИРИ, пмоль/л

11,1±2,16

112,8±17,33

321,0±121,47

Примечание: n - количество случаев

При нормальной базальной инсулинемии развитие СД возможно из-за нечувствительности к инсулину периферических тканей. Не исключаются также недостаточность стимулированной секреции инсулина после приема пищи при нормальных цифрах базального инсулина или повышение фракции проинсулина. Количество случаев СД с нормальным уровнем базального ИРИ и средние цифры при этом указаны в таблице 18.

Случаи СД с гиперинсулинемией показывают, что при приеме ГКС компенсаторно повышается секреция инсулина, но даже значительная гиперинсулинемия уже не способна удерживать углеводный обмен в нормальном состоянии. Возможно также, что повышается уровень неактивной фракции инсулина или снижение стимулированной секреции инсулина. Как видно из таблицы 18, в большинстве случаев при СД наблюдалось нормальное и повышенное содержание базального ИРИ в крови.

Такие результаты согласуются с данными литературных источников, представленными в главе 1. Для более широкого раскрытия патогенеза НУО у детей с ОЛ необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Таким образом, все НУО у детей с ОЛ были транзиторными, и углеводный обмен нормализовался в одних случаях с началом ПХТ, а в других случаях с отменой интенсивной ПХТ и ГКС.

3.4 Динамика инсулинемии

Для оценки функционального состояния Р-клеток поджелудочной железы мы проанализировали данные о базальной секреции инсулина в различных группах детей и на разных этапах. В качестве контрольной группы было отобрано 15 относительно здоровых детей, не имеющих НУО и не страдающих ОЛ. У этих детей также определялся базальный уровень ИРИ крови. При сопоставлении уровня ИРИ в группах детей с ОЛ, имевших НУО (НТГ и СД), детей с ОЛ в целом не зависимо от этапа и состояния углеводного обмена (общая группа) и контрольной группе, в последней он оказался самым низким (таблица 19).

Таблица 19.

Средний уровень базального ИРИ у детей с острым лейкозом

Группа детей

ИРИ, пмоль/л

НТГ

159,7±28,9**

СД

165,7±62,8

Общая

119,2±4,4**

Контрольная

75,9±6,3

Примечание: ** - р<0,01

В общей и контрольной группах ИРИ был в пределах нормы, в группе НТГ - почти на верхней границе нормы, и в группе СД - выше нормы. При сравнении всех других групп с контрольной группой выявлено, что уровень ИРИ достоверно был выше в группе детей с НТГ и общей группе детей с ОЛ. А уровень ИРИ в группе СД достоверно не отличался от контрольной группы, хотя и среднее значение (М) было выше, чем среднее значение в общей группе и группе НТГ. Это связано высоким показателем стандартной ошибки (m), что обусловлено, как уже указывалось выше, присутствием в группе детей с СД как гипоинсулинемии, так и гиперинсулинемии. При сравнении ИРИ в группах НТГ и СД с общей группой различия оказались недостоверными. В этом случае это связано со схожим распределением случаев пониженного, нормального и повышенного базального уровня ИРИ. Достоверного отличия средних показателей ИРИ в группах НТГ и СД не выявлено.

Индивидуальный анализ содержания ИРИ в крови выявил, что у детей с ОЛ в целом на всех этапах наблюдения наряду со случаями повышенной и нормальной инсулинемии отмечались ситуации со сниженным уровнем инсулина в крови (таблица20).

Базальный уровень ИРИ у детей с острым лейкозом


Таблица 20.

Базальный уровень ИРИ

n

Средний показатель ИРИ, пмоль/л

Пониженный

12 (2,9%)

12,9±1,23

Нормальный

311 (75,1%)

88,1±3,65

Повышенный

91 (22%)

246,6±5,93

Всего

414 (100%)

119,2±4,4

Примечание: n - количество определений

В группе детей с ОЛЛ SRG и МRG до ПХТ сниженный уровень базального ИРИ отмечен у 3,7%(3) детей (рисунок 7). На 1 протоколе их число уменьшилось до 2,5%(2), на М протоколе таких случаев не наблюдалось, а на 2 протоколе число детей со сниженным инсулином увеличилось до 4,4%(3). Гиперинсулинемия до ПХТ наблюдалась у 2,5%(2) детей, на 1 протоколе таких детей стало намного больше -29,5%(23), на М протоколе количество детей с гиперинсулинемией вновь уменьшилось до 7,0%(5), а на 2 протоколе - значительно увеличилось до 72,1%(49), составив большинство всех детей, находящихся на этом этапе.

Среди детей с ОЛЛ KRG случаев снижения базального ИРИ не отмечалось. Гиперинсулинемия же наблюдалась до начала ПХТ в 12,5%(2), а на фоне Н^-блоков отмечалась в 3 раза чаще - в 37,5%(6) случаев.

В группе детей с ОМЛ гипоинсулинемия наблюдалась до ПХТ в 13,6%(3), после проведения начального курса ПХТ, протокола индукции, частота гипоинсулинемии уменьшилась до 4,5%(1). Затем на протоколе консолидации и интенсификации случаи со сниженным базальным ИРИ и вовсе не встречались. Гиперинсулинемия, напротив, не наблюдалась до начала ПХТ и на протоколе индукции. На протоколе консолидации повышение базального уровня ИРИ встречалось в 40,9%(9), а на интенсификации - в 5,3%(1) случаев.

Базальный уровень ИРИ у детей с острым лейкозом на этапах

ПХТ

Рисунок 7.

Можно сделать вывод о том, что гипоинсулинемия у детей с ОЛ до начала ПХТ и на ранних этапах ПХТ связана с патологическими процессами, связанными с лейкозом, такими как лейкозная инфильтрация поджелудочной железы, усиление активности инсулиназы, интоксикация и другие, отмеченные в главе 1.1. Гипоинсулинемия же на дальнейших этапах ПХТ, когда уже достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия ОЛ, связана с подавлением Р-клеток после компенсаторной гиперсекреции инсулина.

Гиперинсулинемия, наблюдаемая до начала и на ранних этапах ПХТ объясняется также изменениями в организме вследствие ОЛ -повышение активности стрессовых гормонов и компенсаторно развивающаяся усиленная секреция инсулина и другие еще не до

конца изученные механизмы, приводящие к повышению уровня инсулина в крови при ОЛ.

На фоне ПХТ, особенно при лечении ГКС гиперинсулинемия, как уже указывалось выше, происходит в результате компенсаторной гиперсекреции инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы, которая в свою очередь обусловлена повышенной потребностью в инсулине в условиях усиленного глюконеогенеза, резистентности периферических тканей и других механизмов. То есть при ОЛ может наблюдаться как гипоинсулинемия, так и гиперинсулинемия, что подтверждается данными литературы.

Необходимо отметить, что во всех случаях гипоинсулинемии наблюдались НУО, а при нормо- и гиперинсулинемии НУО отмечались не всегда, а в тех случаях, когда, видимо, компенсаторные механизмы уже были не в состоянии удерживать углеводный обмен в норме.

Среди детей с НУО инсулинемия была нормальной чаще при НТГ, чем при СД (рисунок 8).

Базальная инсулинемия при нарушениях углеводного обмена у

детей с острым лейкозом

И напротив, пониженный и повышенный уровень инсулинемии при СД встречался чаще, чем при НТГ. Это объясняется тем, что СД является более глубокой патологией углеводного обмена, чем НТГ.

Средние цифры ИРИ у детей с ОЛ на различных этапах наблюдения представлены в таблице 21 . Как видно из этой таблицы, самые высокие цифры относятся к этапам ПХТ, которые включают прием ГКС. В группе детей с ОЛЛ SRG и    базальный уровень

ИРИ на 1 и 2 протоколах оказался достоверно выше по отношению к этапу до начала ПХТ, в то время как на М протоколе он достоверно не отличается от уровня до ПХТ. В группе детей с ОМЛ достоверное отличие ИРИ по сравнению с этапом до ПХТ имеется на протоколе консолидации и интенсификации. У детей с ОЛЛ KRG различий в базальном уровне ИРИ в зависимости от этапа наблюдения не отмечается. Повышенным средний уровень базального уровня ИРИ оказался на 2 протоколе у детей с ОЛЛ SRG и и на протоколе консолидации у детей с ОМЛ. Причем на 2 протоколе инсулин был заметно выше нормы, тогда как на протоколе консолидации - почти на уровне верхней границы нормы. Во всех остальных случаях средний уровень ИРИ был в пределах нормы.

До начала ПХТ среди всех групп детей уровень инсулина является сравнительно самым высоким у детей с ОЛЛ KRG, а у детей с ОМЛ относительно самым низким. Это, видимо, связано со специфическими особенностями вариантов лейкоза.

Если сравнить этапы ПХТ, включающие прием преднизолона, то на 1 протоколе при ОЛЛ базальный уровень ИРИ ниже, чем на протоколе консолидации при ОМЛ. Это объясняется тем, что, скорее всего, при более низкой дозировке преднизолона компенсаторная гиперинсулинемия справляется с балансированием гомеостаза углеводного обмена более длительное время, при более высокой дозировке. А при более высокой дозировке, видимо, гиперсекреция инсулина быстро приводит к истощению Р-клеток и постепенно у большинства пациентов инсулинемия нормализуется, а у некоторых начинает снижаться ниже нормы.

Таким образом, у детей с ОЛ выявлена общая тенденция к повышению базальной инсулинемии на фоне ПХТ по сравнению с показателями до ПХТ. Особенно выраженное повышение ИРИ происходило на приеме ГКС, а после отмены гормонов было характерным относительное снижение ИРИ в динамике. На этапах же ПХТ, не включающих ГКС отмечалось снижение уровня ИРИ.

Таблица 21.

Динамика базального уровня ИРИ у детей с острым лейкозом

на этапах наблюдения

Диагноз

Этап

n

ИРИ, пмоль/л

ОЛЛ

SRG,MR

G

До лечения

80

83,3±3,99

1 протокол

78

133,5±9,23 **

М протокол

71

90,4±4,50

2 протокол

68

200,0±15,14 **

ОЛЛ

HRG

До лечения

16

140,0±37,23

HR-блоки

16

142,7±17,48

ОМЛ

До лечения

22

61,0±6,52

Индукция

22

74,3±6,70

Консолидация

22

160,8±27,95 **

Интенсификация

19

90,0±9,56 **

Всего

414

119,2±4,4

Примечание: n - количество определений; ** - р<0,01

3.5 Панкреатиты при остром лейкозе

Как уже указывалось выше, у некоторых детей при ОЛ развивается картина острых панкреатитов. Так как Р-клетки, вырабатывающие инсулин находятся в поджелудочной железе, не исключается возможность нарушения их функции при патологических изменениях в поджелудочной железе. Морфологические изменения в тканях поджелудочной железы не всегда дают клинические проявления, и, наоборот, при выраженных клинических нарушениях морфологические изменения могут отсутствовать.

Одним из информативных и в то же время неинвазивных методов исследования внутренних органов, в том числе поджелудочной железы является УЗИ. При УЗИ поджелудочной железы у детей с ОЛ в нашей работе выявлялись различные изменения, которые мы подразделили на 3 группы:

1)Увеличение    размеров поджелудочной железы. Наблюдалось увеличение всей железы и отдельных ее частей - головки, тела, хвоста. Размеры оценивались с учетом возрастных нормативов. Причиной увеличения размеров могут быть лейкозная инфильтрация органа и воспалительные процессы.

2)Реактивные    изменения в паренхиме, к которым относились эхоплотные включения, зернистость в паренхиме, повышенная или пониженная эхогенность, тяжистость паренхимы. Эти изменения встречались как отдельно, так и в различных комбинациях. Реактивные изменения в паренхиме могут указывать на воспалительные процессы или изменения, происходящие вследствие ОЛ или действия ПХТ, в том числе ГКС.

3)Сочетание    увеличения размеров поджелудочной железы и реактивных изменений в паренхиме, что указывает на более глубокие изменения в поджелудочной железе.

В группе детей с ОЛЛ SRG и МЯО на этапе до начала ПХТ в 70%(56) случаев отмечались различные изменения на УЗИ поджелудочной железы (рисунок 9). Из них почти половину -36,2%(29) - составили дети с реактивными изменениями в паренхиме, 20%(16) - дети с увеличением размеров железы и 13,8%(11) - с сочетанными изменениями (рисунок 10).

Частота встречаемости изменений в поджелудочной железе на УЗИ у детей с острым лейкозом на этапах наблюдения

Виды и частота изменений в поджелудочной железе при УЗИ у детей с острым лейкозом

а) ОЛЛ SRG и MRG

б) ОМЛ

в) ОЛЛ НШ

50

50

На 1 протоколе случаи с изменениями в поджелудочной железе на УЗИ участились и составили 82%(64). Из них большинство -44,9%(35) также составили реактивные изменения в паренхиме, увеличений размеров железы стало несколько меньше - 19,2%(15), а сочетанных изменений стало больше - 17,9%(14).

Во время М протокола частота изменений в поджелудочной железе уменьшилась почти до уровня, наблюдавшегося до начала ПХТ -69%(49). Среди них увеличилась доля реактивных изменений в паренхиме и достигла 47,9%(34), увеличение размеров наблюдалось в 12,7%(9), сочетанные изменения встречались реже - в 8,6%(6).

На 2 протоколе изменения на УЗИ встречались еще реже - в 64,7%(44). Как и на других этапах, здесь чаще всего встречались реактивные изменения в паренхиме - в 39,7%(27), случаи с увеличением размеров поджелудочной железы составили 14,7%(10), а сочетанные изменения отмечались в 10,3%(7).

Таким образом, изменения на УЗИ поджелудочной железы чаще всего наблюдались на 1 протоколе и реже всего - на 2 протоколе. По мере укрепления ремиссии ОЛ показатели состояния поджелудочной железы на УЗИ улучшались. Действие основного заболевания с одной стороны, и ПХТ с другой дали, видимо, высокую частоту развития изменений в поджелудочной железе на начальных этапах ПХТ. Частота увеличения размеров железы до начала ПХТ связана с лейкозной инфильтрацией органа в период активных проявлений ОЛ.

У детей с ОЛЛ BRG до начала ПХТ патология поджелудочной железы на УЗИ выявлена в 62,5%(10). Из них подавляющее большинство составили реактивные изменения в паренхиме - 50%(8), остальную часть поровну (по 6,25%)составили увеличение размеров железы и сочетанные изменения.

На BR-блоках изменения в поджелудочной железе встречались несколько чаще - в 68,7%(11), большинство составили реактивные изменения в паренхиме - 50%(8). В остальных случаях у 2 детей (12,5%) было только увеличение размеров и у 1 ребенка (6,2%) -сочетание увеличения размеров с реактивными изменениями в паренхиме. То, что у детей в этой группе патологические изменения на УЗИ поджелудочной железы встречались на ПХТ чаще, чем до начала ПХТ связано, по-видимому, с большей агрессивностью терапии в этой группе.

В группе детей с ОМЛ до начала ПХТ на УЗИ поджелудочной железы патологические изменения отмечались реже, чем в группе детей с ОЛЛ - в 45,5%(10). Из них в 4(18,2%) случаях было увеличение размеров железы, в 6 случаях (27,3%) - реактивные изменения в паренхиме, а сочетанных изменений не наблюдалось.

После индукционной терапии изменений на УЗИ стало несколько меньше - 40,9%(9). Из них в 5 случаях (22,7%) отмечались реактивные изменения в паренхиме и у 4(18,2%) - увеличение размеров железы.

На протоколе консолидации изменения в поджелудочной железе отмечались у 50%(11) детей. Из них у 8 детей (36,4%) выявлены реактивные изменения в паренхиме, у 2(9,1%) —увеличение размеров железы и у 1(4,5%) - сочетанные изменения.

На фоне протокола интенсификации патология в поджелудочной железе наблюдалась чаще - в 57,9%(11). Соотношение различных видов изменений было почти таким же, как на протоколе консолидации, только сочетанные изменения встречались чаще: увеличение размеров железы в 1(5,3%) случае, реактивные изменения в паренхиме - в 8(42,1%) и сочетанные изменения - в 2 случаях (10,5%).

Таким образом, при ОМЛ патологические изменения на УЗИ поджелудочной железы встречались реже, чем при ОЛЛ. При этом замечено, что случаи с изменениями в поджелудочной железе учащались на конечных этапах химиотерапии по сравнению с начальными этапами. Среди вариантов изменений в поджелудочной железе, так же как и при ОЛЛ, преобладали реактивные изменения в паренхиме, а в отличие от ОЛЛ реже встречались сочетанные изменения. Эти данные свидетельствуют о том, что на изменения ультразвуковых параметров поджелудочной железы основное влияние оказывает ПХТ и изменения эти менее выраженные, чем при ОЛЛ, что вероятно связано с особенностями ОМЛ и проводимой ПХТ.

При таком разнообразии изменений в поджелудочной железе острые панкреатиты с клиническими проявлениями встречались не всегда. Всего на различных этапах при многократном исследовании детей встречалось 23 случая панкреатита. Из них 3 случая отмечались у одних и тех же детей из группы ОЛЛ SRG и МЯО: у одного ребенка до начала ПХТ, а затем повторно - на 2 протоколе и у двух детей - на

1 протоколе, затем - на 2 протоколе. Таким образом, острый панкреатит наблюдался у 16,9%(20) детей с острым лейкозом (таблица 22).

Панкреатит проявлялся такими симптомами, как боли в животе в области проекции поджелудочной железы, тошнота, рвота, жидкий стул. Выявлялись также характерные изменения в копрограмме.

В группе детей с ОЛЛ SRG и МЯО отмечалось 19 случаев панкреатита: 8 - на 1 протоколе, 7 - на 2 протоколе, 3 - на М протоколе и один случай - на этапе до начала ПХТ.

Таблица 22.

Частота панкреатита и активность диастазы у детей с острым

лейкозом

Диагноз

Количество детей

Активность диастазы, мг крахмала

В крови

В моче

ОЛЛ

SRG, MRG

16

34,9±2,93

203,3±12,26

HRG

2

30,8±4,75

180,5±50,00

ОМЛ

2

28,3±0,25

209,3±20,70

Всего

20

33,8±2,43

201,9±10,73

Среди детей с ОЛЛ BRG панкреатит отмечался у двух детей, оба они находились на BR-блоках. В группе детей с ОМЛ панкреатит наблюдался также у двух детей, один из них был на протоколе индукции, а другой - на протоколе консолидации.

Из всех случаев панкреатита в 14 на УЗИ поджелудочной железы отмечались реактивные изменения в паренхиме, в 6 - смешанные изменения, в одном - только увеличение размеров железы, а в остальных двух показатели были нормальными.

Инсулинемия среди детей с панкреатитом в 9 случаях была повышенной, в 13 - нормальной и в одном - пониженной.

Состояние углеводного обмена у детей на момент выявления панкреатита в 19 случаях было в норме. У двух детей наблюдалась НТГ, из них один ребенок находился на 1 протоколе, а другой - на 2 протоколе. Еще у двух детей отмечался СД, из которых один ребенок находился на 1 протоколе, а другой - на 2 протоколе.

Диастаза в крови в случаях панкреатита не всегда была повышенной. Так в 11 случаях диастаза в крови была выше нормы, а в остальных 12 - в пределах нормы. Диастаза же мочи в большинстве случаев(18) была выше нормы. Средние показатели активности амилазы представлены в таблице 20. Известно, что при остром панкреатите уровень диастазы в крови бывает повышенным. Повышение диастазы в крови происходит параллельно повышению ее в моче. При нормальной работе почек амилаза быстро выделяется с мочой. Поэтому, после приступа панкреатита активность амилазы в моче по сравнению с ее активностью в крови остается повышенной более длительное время - до 7 дней /146/.

Таким образом, панкреатиты у детей с ОЛ чаще встречались при ОЛЛ, чем при ОМЛ, причем в основном на фоне приема ГКС. Это связано с выраженным действием ГКС на поджелудочную железу, что подтверждается литературными данными. Панкреатиты при ОЛ характеризовались в основном выраженными изменениями поджелудочной железы на УЗИ, нормальным и повышенным базальным уровнем ИРИ в крови, повышением диастазы в крови у половины больных и повышением диастазы в моче у большинства пациентов, а также развитием НУО у 20%(4) детей.

3.6 Профилактика и методы коррекции нарушений углеводного обмена

НУО является одним из осложнений, развивающихся у детей с ОЛ. Риск развития НУО, как показали литературные данные и результаты наших исследований, существует и до начала и на фоне ПХТ.

До начала ПХТ НУО развиваются вследствие патологических процессов, непосредственно связанных с ОЛ. Поэтому диагностика на ранних сроках заболевания ОЛ и своевременное начало специфического лечения не только увеличивает вероятность достижения ремиссии и выживаемость при ОЛ, но и дает возможность предотвратить множество осложнений. При ранней диагностике бывает меньше выраженным гиперпластический синдром, а значит и лейкозная инфильтрация поджелудочной железы. Даже при наличии НУО до начала ПХТ начало специфического лечения ОЛ в считанные дни дает нормализацию углеводного обмена.

Для выявления НУО до начала ПХТ необходимо вести динамический контроль гликемии натощак, при выявлении НГН нужно провести ТТГ. При установлении НТГ нами назначалась диета с исключением из рациона питания легкоусвояемых углеводов, что соответствует лечебному столу №9, в остальном диета была физиологической. По возможности не проводили внутривенных введений растворов глюкозы.

При установлении СД также назначался лечебный стол №9, проводилась разъяснительная беседа с пациентами и их родителями об особенной важности соблюдения назначенной диеты. Детям, по возможности, не проводили внутривенных введений растворов глюкозы. Кроме того, во всех случаях СД проводилась инсулинотерапия.

Так как во всех случаях СД, выявленного до начала ПХТ длительность его была кратковременной, клинических проявлений при этом не отмечалось, и гликемия нормализовывалась с началом

ПХТ, этим детям инсулинотерапия не назначалась. Это обусловлено также и тем, что был высок риск развития гипогликемии в случае назначения инсулина.

Как было указано выше, большинство случаев СД у детей с ОЛ составил стероидный СД, связанный со снижением чувствительности к инсулину. Несмотря на то, что при инсулинорезистентности обычно принято назначать пероральные сахароснижающие препараты, нами по нескольким причинам назначалась инсулинотерапия:

1)    При ОЛ у детей часто встречается почечная и печеночная патологии, поэтому из-за побочного токсического действия на эти органы пероральные сахароснижающие средства не назначались.

2)    При стероидном СД у детей с ОЛ отмечается гиперфункция инсулярного аппарата поджелудочной железы. Большинство сахароснижающих таблетированных средств вызывают усиление секреции эндогенного инсулина, что может способствовать быстрому развитию истощения и без того напряженно функционирующих Р-клеток.

3)    Введение экзогенного инсулина позволяет при гиперинсулинемии натощак снизить эндогенную базальную гиперсекрецию, и тем самым уменьшить напряжение Р-клеток, а также восполняет недостаточную секрецию инсулина после приема пищи. В случаях же гипоинсулинемии при стероидном СД назначение инсулинотерапии является обязательным из-за абсолютного дефицита инсулина в организме. Известно, также, что в определенных случаях у больных СД 2 типа для нормализации нарушенных обменных процессов также назначается инсулин.

4)    Транзиторный характер СД у детей с ОЛ обуславливает назначение инсулина лишь на определенный срок, что исключает возможность развития осложнений инсулинотерапии.

В 2 случаях стероидного СД с учетом нормальных показателей базальной гликемии назначались лишь препараты инсулина короткого действия перед основными приемами пищи. Один ребенок находился на 2 протоколе, СД развился позднее, чем у других пациентов - уже на снижении дозы дексаметазона. Длительность и выраженность СД были минимальными в этой группе. Второй ребенок находился на HR-блоках, у него также гликемия была умеренно повышена, длительность СД не превышала 1 недели.

В остальных случаях стероидного СД назначалась интенсифицированная инсулинотерапия, то есть комбинация препаратов инсулина короткого и пролонгированного действия. Инсулин короткого действия назначался 3 раза в день - перед каждым основным приемом пищи, а инсулин пролонгированного действия назначался 2 раза в день - утром и вечером. Таким образом, имитировалась физиологическая секреция инсулина. Проводился тщательный контроль гликемии, глюкозурии, кетонурии в течение суток. Изначально инсулин назначался в дозе 0,3 ЕД/кг в сутки. Замечено, что при стероидном СД требовались относительно высокие дозы инсулина. Даже при назначении достаточно высоких доз инсулина гипергликемия снижалась медленно, и эугликемии достичь было сложно, хотя при этом наблюдалось клиническое улучшение состояния пациентов. Эугликемия быстрее достигалась после начала снижения дозы и после полной отмены ГКС. Доза инсулина корригировалась строго по гликемии, отмена производилась постепенно.

Так, на 1 протоколе средняя суточная доза инсулина составила

0,7±0,03 ЕД/кг, на 2 протоколе - 0,6±0,06 ЕД/кг, на HR-блоках -

0,5±0,20 ЕД/кг. Общая среднесуточная гликемия у всех детей с СД была равна 0,6±0,05 ЕД/кг.

При кетоацидозе проводились соответствующие общепринятые лечебные мероприятия. Кроме того, если еще не было начато снижение дозы ГКС, то оно начиналось, даже если срок начала снижения ГКС, согласно протоколу еще не был достигнут. При этом полная отмена производилась по возможности в срок, предусмотренный протоколом. Тяжелого кетоацидоза у детей, больных ОЛ, не наблюдалось. При адекватной терапии, после снижения дозы ГКС явления кетоацидоза купировались.

Детям с острым панкреатитом назначался лечебный диетический стол №5. С целью ингибиции протеолиза назначался контрикал в общепринятой возрастной дозировке.

Таким образом, раннее выявление НУО, тщательный контроль гликемии позволяют вовремя начать лечебные мероприятия, что в свою очередь способствует скорейшей нормализации углеводного обмена. СД у детей с лейкозами является показанием к назначению инсулинотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Острый лейкоз является одной из актуальных проблем сегодняшней медицины. Применение современных программ химиотерапии дает возможность достигать полной и длительной ремиссии в 75-80% случаев /1,2,3/. Одной из распространенных и эффективных программ лечения ОЛ является программа БФМ /1,29,30/. Однако общеизвестно, что интенсивная ПХТ сопровождается риском развития различных лекарственных осложнений /8,10,132,121/. В частности, замечено, что у детей с ОЛ нередко развивается СД /26,63/. Большинство авторов по патогенетическим механизмам отождествляют сахарный диабет, развивающийся на фоне лечения ГКС, с СД 2 типа /65,68,118/. Последний, как известно, обусловлен либо резистентностью периферических тканей к инсулину, либо (реже) снижением продукции инсулина, либо сочетанными нарушениями /86,88/. Этот тип диабета, как правило, начинается исподволь и нередко обнаруживается случайно. Действие ГКС на углеводный обмен проявляется в усилении гликогенолиза, глюконеогенеза и снижении чувствительности периферических тканей к инсулину /4,5,6/. В то же время наш предшествующий опыт свидетельствует о том, что у некоторых детей с ОЛ развившийся СД характеризуется выраженными клиническими симптомами дефицита инсулина, в том числе кетозом, с чрезвычайно высокой чувствительностью к экзогенному инсулину. Сказанное позволяет предположить, что не всегда СД при ОЛ аналогичен СД 2 типа.

Не исключено, что в определенной мере развитие НУО при ОЛ у детей связано с появлением внекостномозговых очагов лейкозной инфильтрации различной локализации /11,132/. Попав с током крови в те или иные органы, бластные клетки размножаются, сдавливают нормальную ткань органа, кровеносные и лимфатические сосуды и таким образом могут нарушать функцию органа /11,22/. Логично предположить, что при лейкозной инфильтрации поджелудочной железы может нарушаться функция Р-клеток островков Лангерганса /22/. Замечено также изменение инсулиназной и инсулиназо-ингибирующей активности крови и лимфатической системы у больных лейкозом /24/.

Кроме того, при ОЛ нередко наблюдается панкреатит на фоне ПХТ, что также может негативно повлиять на углеводный обмен /22,26/. Трудно исключить также неблагоприятное влияние других, кроме ГКС лекарственных средств, в частности L-аспарагиназы, применяющихся при ПХТ /26,64,120/.

Возникающие НУО не могут не сказаться отрицательно на течении основного патологического процесса /36,112/. Однако несмотря на большую теоретическую и практическую значимость проблемы, она не получила глубокого освящения в литературе. Работ по детальному исследованию состояния углеводного обмена у детей с ОЛ в доступной нам литературе не найдено. Известные нам работы посвящены изучению при ОЛ лишь СД без попытки выявления более тонких НУО /26,60,63,64/. В то же время современная классификация СД предполагает возможность НУО не только по типу явного СД, но и в виде НГН и НТГ.

В связи с этим целью нашего исследования явилось определение характера нарушений углеводного обмена у детей с острым лейкозом при полихимиотерапии по программе БФМ и на основе полученных данных разработать пути их коррекции. Для достижения поставленной цели нами была обследована группа детей, страдающих ОЛЛ и ОМЛ, на разных этапах лечения по современным программам БФМ-90 и БФМ-87. При ОЛЛ оценка общего состояния больных с применением предусмотренных программой БФМ критериев тяжести позволила разделить их на три группы: стандартного (SRG), среднего (MRG) и высокого риска (HRG). Схема ПХТ у детей с ОЛЛ SRG и MRG отличалась от HRG, а все дети с ОМЛ получали ПХТ по одинаковой схеме.

Общее количество обследованных детей составило 118 в возрасте от 1 года до 17 лет. Большинство обследованных составили дети с ОЛЛ (81%), тогда как дети с ОМЛ составили 19%. Мальчиков было 69 (58,5%), а девочек - 49 (41,5%). Средний возраст детей с ОЛ составил 9,1 ±0,41 лет. Всем детям для оценки состояния и выявления нарушений углеводного обмена до начала ПХТ и на всех этапах ПХТ проводилось обследование согласно рекомендациям КЭ ВОЗ по СД от 1999 г. Выявленные НУО были подразделены на НГН, НТГ и СД. Всего было произведено 1224 определения гликемии, из них 819 -натощак и 405 - через 2 часа после нагрузки глюкозой. Кроме того, проведено 414 определений базального уровня ИРИ в сыворотке крови, 414 - уровня глюкозы в ликворе и 414 - УЗИ поджелудочной железы, 47 определений содержания глюкозы в моче, 23 анализа крови и столько же - мочи на активность а-амилазы.

До начала ПХТ у 91,5%(108) детей отмечалась гепатомегалия, которая на основании результатов клинико-лабораторного исследования была расценена как проявления лейкозной инфильтрации печени. На фоне ПХТ у 47(39,8%) пациентов развился вирусный гепатит. При этом отмечалась значительная гипербилирубинемия, повышение в крови активности АЛТ и АСТ.

Средний показатель гликемии натощак, как исходной, так и в ходе проведения ТТГ на всех этапах ПХТ у детей с ОЛ не превышал нормального уровня и был равен 4,4±0,04ммоль/л. Средняя гликемия через 2 часа после нагрузки глюкозой также была в норме -6,1±0,06ммоль/л. Однако индивидуальный анализ показателей гликемии выявил у ряда больных НУО. По результатам анализа исходной гликемии натощак у 20,3%(24) детей на разных этапах наблюдения была выявлена НГН и у 8 детей с учетом того, что гипергликемия обнаруживалась два и более раз - СД. У всех детей с НГН при проведении ТТГ были выявлены более глубокие НУО: у 21 -НТГ и у 3 - СД. У детей с исходной нормальной гликемией натощак при проведении ТТГ в 5 случаях выявлялась НТГ, в двух - СД. Таким образом, НГН в качестве самостоятельной формы НУО в процессе наблюдения перестала существовать. НТГ клинически никак себя не проявляла. Всего НУО были выявлены у 33%(39) детей с ОЛ, из них 22%(26) имели НТГ, 11%(13) - СД. При этом у некоторых детей НУО сначала отмечалось одном, а затем повторно - на другом этапе наблюдения. Таким образом, количество зарегистрированных случаев НУО превышало количество детей с НУО.

Проведенное исследование позволило установить, что НУО при ОЛ у детей встречаются как до начала ПХТ, так и во время ее проведения. Так, всего на всех этапах обследования было выявлено 47 случаев НУО, из которых 27,7%(13) наблюдались до начала ПХТ и 72,3%(34) - на фоне ПХТ, из которых 68,1%(32) отмечались на этапах ПХТ с ГКС и 4,2%(2) - на этапах без ГКС. Таким образом, обнаружение у ряда детей НУО до начала ПХТ доказывает роль ОЛ в возникновении этих нарушений. Однако более частое наблюдение НУО на этапах ПХТ, включающих ГКС (1 и 2 протоколы в группе детей с ОЛЛ SRG и MRG, HR-блоки в группе детей с ОЛЛ HRG и протокол консолидации у детей с ОМЛ) показал, что в развитии НУО у детей с ОЛ главную роль играет все-таки действие ГКС в комплексе ПХТ. Такие данные согласуются с результатами работ других авторов /22-25,60,62/. На этапах же ПХТ, не включающих ГКС, особенно когда уже была достигнута ремиссия ОЛ, НУО встречались значительно реже.

Средний возраст детей с НТГ составил 10,2±0,88 лет, с СД -11,0±1,45 лет. Более половины детей с СД - 7(53,8%) и 12(42,9%) детей в группе НТГ оказались в возрасте >12 лет. Вероятно, это обусловлено физиологически высоким уровнем выработки контринсулярных гормонов в пре- и пубертатном возрасте.

Необходимо отметить, что выявленный до начала ПХТ СД имел некоторые особенности. Средние показатели среднесуточной гликемии и базального уровня ИРИ в крови оказались наименьшими среди всех случаев СД. Длительность этих случаев СД оказалась очень короткой, показатели углеводного обмена уже в первые дни после начала ПХТ приходили в норму. По-видимому в этих случаях ПХТ способствовала уменьшению лейкозной инфильтрации в поджелудочной железе, благодаря чему восстанавливалась нормальная секреция инсулина. Такие случаи требуют дальнейшего изучения.

Во всех остальных случаях (12) СД развивался на фоне гормональной терапии ГКС: два случая - на HR-блоках, 4 - на 1 протоколе и 6 - на 2 протоколе. У одного ребенка СД развивался сначала на 1 протоколе, а затем повторно - на 2 протоколе. Сахарный диабет на фоне ПХТ протекал с клиническими проявлениями дефицита инсулина: наличием жажды, полиурии, кетонурии.

Большинство случаев СД наблюдались на 1 и 2 протоколах в группе детей с ОЛЛ SRG и MRG. Среднесуточная гликемия и длительность СД на 1 и 2 протоколах были достоверно выше этих показателей на этапе до начала ПХТ. Длительность СД на HR-блоках была также достоверно больше, чем до ПХТ, а среднесуточная гликемия достоверного отличия не имела. При СД до ПХТ и 1 протоколе средний уровень базальной инсулинемии был в пределах нормы, а на 2 протоколе и HR-блоках, включающих дексаметазон, -выше нормы.

В среднем по всей группе детей с СД среднесуточная гликемия составила 12,2±1,12ммоль/л, длительность СД - 13,5±2,41 дней, длительность инсулинотерапии - 15,4±2,76 дней, среднесуточная доза инсулина - 0,6±0,05 ЕД/кг.

Анализ частоты, сроков развития СД на фоне различных протоколов и его длительности показал следующее. У детей, лечившихся по 2 протоколу, включавшему дексаметазон, СД развивался чаще, в более ранние сроки и длительность диабета была большей, нежели при лечении по 1 протоколу, включавшему преднизолон. Создается впечатление о большем диабетогенном влиянии дексаметазона по сравнению с преднизолоном. На лечении по HR-блокам, при кратковременном приеме дексаметазона развитие СД наблюдалось значительно реже. Однако в этих случаях наблюдались более раннее от начала приема гормона развитие СД и более поздняя нормализация гликемии после отмены гормона, чем на

2 протоколе. Возможно, это связано с тем, что доза дексаметазона на HR-блоках в 2 раза выше, чем на 2 протоколе.

Глюкозурия, свидетельствующая о повышении гликемии выше почечного порога, который может снижаться при лечении ГКС, наблюдалась в 11 случаях НТГ и всех случаях СД. Средний уровень глюкозурии при СД (6,6±1,45ммоль/л) был достоверно выше (р<0,05), чем при НТГ (3,3±0,61ммоль/л).

Уровень глюкозы в ликворе у детей с СД (4,3±0,38ммоль/л) оказался достоверно выше (р<0,01), чем у детей с НТГ (3,8±0,09ммоль/л) и детей с ОЛ в целом (3,2±0,03ммоль/л).

Следует подчеркнуть транзиторность всех НУО, они определялись только в период интенсивной ПХТ. У 8 детей они наблюдались на двух этапах, у всех остальных детей - только на каком-либо одном этапе.

Мы предполагаем, что генез НУО при ОЛ у детей различен. К данному заключению мы пришли на основании изучения у больных уровня инсулинемии, данных УЗИ поджелудочной железы и гликемии в динамике наблюдения.

Исследование у больных ОЛ базального ИРИ в крови выявило, что средний уровень этого показателя был достоверно выше на фоне ПХТ

- 127,4±12,9пмоль/л, чем до ее начала - 94,8±15,9пмоль/л (р<0,05). Как у детей с ОЛ в целом (119,2±4,4пмоль/л), так и при НТГ (160,2±42,21пмоль/л), а также СД (165,7±62,8пмоль/л) уровень ИРИ в крови оказался достоверно выше, чем в контрольной группе -75,9±6,3пмоль/л (р<0,01).

Приведенные данные могли бы служить основанием для утверждения, что причиной НУО у детей с ОЛ во всех случаях является нарушение чувствительности периферических тканей к инсулину. Однако индивидуальный анализ содержания ИРИ в крови выявил, что у детей с ОЛ наряду со случаями повышенной (269,5±10,90пмоль/л), которая отмечалась в 22,0%(91 определение), и нормальной (88,1±3,65пмоль/л) инсулинемии в 75,1%(311 определений), отмечались ситуации - 2,9%(12 определений) - со сниженным уровнем инсулина в крови (14,0±1,17пмоль/л). При НТГ базальная гиперинсулинемия (267,4±62,52пмоль/л) наблюдалась в 42,4%(14), нормальная инсулинемия (109,8±18,11пмоль/л) - в 36,4%(12) и гипоинсулинемия (12,6±2,16пмоль/л) - в остальных 21,2%(7) случаев. При СД уровень ИРИ (321,0±121,47пмоль/л) был повышен в 42,9%(6), нормальный (112,8±17,33пмоль/л) в 21,4%(3) и снижен (11,1±2,16пмоль/л) в 35,7%(5) случаев. Следовательно, чем глубже были НУО, тем меньше встречалось случаев с нормальной инсулинемией.

Встречавшиеся случаи гипоинсулинемии, то есть абсолютного дефицита инсулина, имели, на наш взгляд, различные механизмы развития. До начала ПХТ и на начальных этапах ПХТ они, видимо, связаны с лейкозной инфильтрацией и сдавливанием островков Лангерганса в поджелудочной железе /22/. Основанием для данного высказывания явились вышеуказанные наши данные по НТГ и СД, выявленным до начала ПХТ. На фоне же длительного приема ГКС и на поздних этапах ПХТ НУО связаны скорее с угнетением функциональной активности Р-клеток после компенсаторной гиперсекреции инсулина /34/ и не только. Кроме того, в литературе встречаются указания о снижении секреции инсулина под влиянием L-аспарагиназы /25,120/.

У детей с ОЛ выявлена общая тенденция к повышению базальной инсулинемии на фоне ПХТ по сравнению с показателями до ПХТ, особенно выраженная на приеме ГКС.

УЗИ поджелудочной железы на разных этапах наблюдения позволило выявить 3 группы нарушений: увеличение органа, реактивные изменения в паренхиме и сочетанные изменения (увеличение органа с реактивными изменениями в паренхиме). Нарушения чаще встречались при ОЛЛ (от 62 до 82% в зависимости от этапа наблюдения), чем при ОМЛ (от 41 до 58%). У детей с ОЛЛ наблюдалась тенденция к снижению, а в группе больных с ОМЛ, напротив, к повышению частоты изменений картины УЗИ поджелудочной железы по мере увеличения срока ПХТ. При обоих вариантах ОЛ на всех этапах наблюдения наиболее часто встречались реактивные изменения в паренхиме. Они достигали на различных этапах от 36,2 до 50% при ОЛЛ и от 22,7 до 42,1% - при ОМЛ. Увеличение размеров pancreas определялось при УЗИ у детей с ОЛЛ в 6,2-20%, а ОМЛ - в 5,3-18,2%. Сочетанные изменения встречались в 6,25-17,9% при ОЛЛ и в 4,5-10,5% при ОМЛ.

Попытка установить связь между изменениями на УЗИ поджелудочной железы с одной стороны и нарушениями углеводного обмена - с другой выявило следующее. НТГ характеризовалась более частой встречаемостью увеличения размеров pancreas по сравнению с больными ОЛ в целом (24,2% и 13,6% соответственно) и почти таким же распределением остальных видов изменений картины УЗИ (реактивные изменения в паренхиме - 42,5% и 39,7%, сочетанные изменения - 9,1% и 7,8% соответственно). При СД увеличение размеров органа и сочетанные изменения встречались почти в два раза чаще, чем у пациентов с ОЛ в целом (28,6% и 14,3% по сравнению с 13,6% и 7,8% соответственно). Таким образом, чем более глубоким являлось НУО, тем более выраженными оказались изменения, выявляемые при УЗИ в поджелудочной железе.

Сопоставление повышенной и пониженной базальной инсулинемии с данными УЗИ pancreas обнаружило, что гипоинсулинемия встречалась только при увеличении размеров железы (66,7%) и сочетанных изменениях (33,3%). Гиперинсулинемия же в 64,5% наблюдалась у детей с реактивными изменениями в паренхиме, в 14% - при увеличении размеров органа, в 12,9% - при нормальных показателях УЗИ и в 8,6% - при сочетанных изменениях. При таком разнообразии изменений в поджелудочной железе острые панкреатиты с клиническими проявлениями встречались у 19,5%(23) пациентов с ОЛ. Панкреатиты, как известно, могут способствовать развитию НУО в случае вовлечения в патологический процесс островков Лангерганса /22,26/. У 19(82,6%) больных с панкреатитом углеводный обмен был в норме, а у 4(17,4%) - нарушен (2 случая СД и 2 - НТГ).

Хотя обычно при относительной инсулиновой недостаточности показано назначение пероральных сахароснижающих препаратов, мы в силу определенных обстоятельств, во всех случаях стероидного СД применяли инсулинотерапию. Основанием для ее назначения были следующие моменты.

Во-первых, у детей с ОЛ нередко имеет место поражение печени и почек. В то же время известно, что почти все пероральные сахароснижающие средства имеют побочное токсическое действие на функцию печени и почек. Применение пероральных сахароснижающих средств на таком фоне может усугубить имеющиеся нарушения и потенцировать токсическое действие цитостатиков. Поэтому мы считаем их назначение детям с ОЛ нежелательным.

Во-вторых, как было указано выше, при стероидном СД, который составил основную массу случаев СД при ОЛ у детей, отмечалась гиперинсулинемия. Многие пероральные сахароснижающие средства усиливают выработку инсулина Р-клетками, что может еще больше усилить гиперсекрецию инсулина на фоне приема ГКС и привести к истощению Р-клеток. И напротив, введение экзогенного инсулина позволяет уменьшить эндогенную гиперсекрецию гормона. Известно также, что около 30% больных СД 2 типа нуждаются в инсулинотерапии /5/.

Итак, как уже отмечалось, НУО при ОЛ полиэтиологичны. В их развитии имеет значение ряд факторов, а именно: основное заболевание, неблагоприятное воздействие ГКС, цитостатиков. Влияние основного заболевания проявляется, видимо, развитием лейкозной инфильтрации pancreas. По литературным данным, у больных с ОЛ при СД в поджелудочной железе морфологически определяются глубокие деструктивные и дистрофические изменения, вплоть до некробиоза и некроза ацинозной ткани. Инсулиновый аппарат остается относительно более сохранным, имеет тенденцию к гиперплазии. Однако морфологическая сохранность островкового аппарата еще не говорит о его функциональной полноценности, так как описываются случаи прижизненного наблюдения у больных ОЛ клинически выраженного сахарного диабета при отсутствии анатомических повреждений в островках Лангерганса на аутопсии /22/.

Создается впечатление, что этот фактор оказывает свое патологическое воздействие только до начала ПХТ. В дальнейшем, в процессе проведения ПХТ большее значение приобретает неблагоприятное влияние медикаментозной терапии. При этом, вероятно, лейкоз, в плане механизмов влияния ГКС на углеводный обмен, не является исключением. Как уже указывалось, по данным литературы, НУО при применении ГКС связаны с активацией гликогенолиза, глюконеогенеза и снижением чувствительности периферических тканей к инсулину. О значении последнего механизма убедительно свидетельствует обнаружение нами на всех этапах обследования в подавляющем большинстве случаев нормальной и повышенной секреции инсулина - 97,1%(402). Известно также, что цитостатические препараты также могут неблагоприятно влиять на различные органы, участие которых доказано в возникновении НУО. Имеется в виду возможность поражения печени с нарушением ее гликогеносинтетической функции и функции глюконеогенеза /25,120,122/.

С учетом сказанного, несмотря на относительный характер дефицита инсулина, мы, как и другие наши коллеги, сочли целесообразным назначение всем больным со стероидным СД инсулинотерапии /22,26,63-65,131/. Двум детям с учетом нормальных показателей базальной гликемии назначались препараты инсулина лишь короткого действия перед основными приемами пищи. В остальных 12 случаях инсулинотерапия назначалась по интенсифицированной схеме с контролем гликемии перед всеми основными приемами пищи и через 2 часа после них, при необходимости - в 22 часа и 3 часа ночи. Терапия инсулином носила временный характер, поскольку все случаи СД в нашем наблюдении были транзиторными.

Наблюдавшийся до начала ПХТ СД вызвал особый интерес, так как он длился не более 3 дней и клинически никак не проявлялся. Критерии диагностики СД согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1999) в полной мере позволяли при этом установить диагноз СД. Гликемия в этих случаях приходила к норме уже в первые дни проведения ПХТ, поэтому в целях коррекции углеводного обмена нами назначалась только диетотерапия. Нормализация углеводного обмена в случаях НТГ достигалась также только с помощью диетотерапии.

Таким образом, НУО являются нередким осложнением ОЛ и ПХТ с применением ГКС у детей. Особенно выражено неблагоприятное влияние дексаметазона, который вызывает более раннее и более длительное нарушение углеводного обмена. Выяснение причин этого явления требует проведения специальных исследований. Своевременное выявление НУО, применение профилактических и лечебных мероприятий необходимо для улучшения качества жизни, общего состояния больных детей, полноценного проведения специфической ПХТ, что в конечном итоге положительно влияет на исход основного заболевания.

Выводы:

1.    Нарушения углеводного обмена у детей с ОЛ встречаются в 33%(39) случаев и представлены нарушенной толерантностью к глюкозе - 22%(26) и сахарным диабетом - 11%(13). Подавляющее большинство сахарного диабета у детей с ОЛ составил стероидный диабет - 84,6%(11).

2.    Нарушения углеводного обмена у детей с ОЛ являются транзиторными с нормализацией показателей углеводного обмена на фоне ремиссии лейкоза и окончания интенсивного курса ПХТ.

3.    Развитие сахарного диабета при ОЛ у детей в большинстве случаев (64,3%) связано со снижением чувствительности периферических тканей к эндогенному инсулину, свидетельством чего является обнаруженное в 21,4% случаев нормальное и в 42,9% - повышенное содержание инсулина в крови.

4.    Частое поражение на фоне полихимиотерапии печени у детей с ОЛ, а также наличие побочных эффектов у большинства таблетированных сахароснижающих препаратов является основанием, для назначения при развитии у них сахарного диабета инсулинотерапии, несмотря на имеющуюся у большинства больных относительную инсулиновую недостаточность.

Практические рекомендации:

1.    До начала полихимиотерапии и на всех ее этапах независимо от наличия клинических признаков нарушения углеводного обмена необходимо проводить исследование состояния углеводного обмена в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету.

2.    Обнаружение нарушенной гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе является показанием для назначения диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов.

3.    При развитии сахарного диабета у детей с ОЛ на фоне полихимиотерапии показана инсулинотерапия, несмотря на имевшуюся у большинства больных относительную инсулиновую недостаточность.

4.    Выбор препаратов инсулина и схемы их введения определяется характером гипергликемии. Постпрандиальная гипергликемия является показанием для назначения препаратов инсулина короткого действия, более глубокие нарушения углеводного обмена

- для интенсифицированной инсулинотерапии.

5.    Дети, имевшие какие-либо нарушения углеводного обмена на фоне терапии острого лейкоза, нуждаются в последующем наблюдении эндокринолога.

Список использованной литературы:

1.    Омарова К. Состояние и стратегические задачи совершенствования онкогематологической службы в Республике Казахстан// Педиатрия и дет.хирургия Казахстана.-2001.-№3.-с.80-83.

2.    Румянцев А.Г., Чернов В.М. Специализированная помощь детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями в РФ: организация и эффективность // Гемат.и трансфуз.-2001.-№3.-с.42-47.

3.    Владимирская Е.Б., Казначеев К.С. Позднее миелосупрессивное воздействие программной химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей // Гемат.и трансфуз.-2000.-№1.-с.3-6.

4.    Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена.-М.: Медицина, 1985.-272с.

5.    Шамбах Х. И др. Гормонотерапия-НогшопШегару in Praxis. Пер.с нем.-М.: Медицина, 1988.-416 с.

6.    Гулый М.Ф., Кавецкий Р.Е. Новое о гормонах и механизме их действия.-Киев, 1977.-360 с.

7.    Carrie C., Artiges V., Fourguet A. et al. Late seqellae in children treated with high dose chemotherapy, TBI and ABMT for metastatic neuroblastoma: growt, endocrine, and school disorders // SIOP XXX Meeting-Abstracts.-1998.-O-152.

8.    Hack-Ki-Kim. Growth, endocrine problems and secondary malignancies following childhood cancer treatment // SIOP XXX Meeting-Abstracts.-1998.-O-188.

9.    Алейникова О.В. Особенности гормонального и электролитного статуса, содержания калия в миелокариоцитах у детей, больных острым лейкозом: Автореф.дис.канд.мед.наук.-Минск, 1989.-14 с.

10.    Кисляк Н.С. Гормональный гомеостаз при остром лимфобластном лейкозе // Педиатрия.-1983.-№9.-с.20.

11.    Головин В.М. Гипоталамо-гипофизарная и надпочечниковая система при острых лейкозах: Автореф.дис.докт.мед.наук.-Кишинев, 1974.-с.30.

12.    Глузман А.Е. Нарушение соматотропной функции гипофиза при острых лейкозах у детей // Гемат.и трансфуз.-1984.-№8.-с.16.

13.    Ахметели Л.И., Зедгинидзе И.Ш. Содержание гипофизарнонадпочечниковых и половых гормонов при различных формах лейкоза // Гемат.и трансфуз.-1988.-№3.-с.11-13.

14.    Конопля Н.Е., Сачевко Н.В., Жаврид Э.А. Влияние химиолучевого лечения на состояние гипофиз-тиреоидной

системы у детей, больных лимфогранулематозом // Вопр.онкол.-

1997.-т.43.-№4.-с.10.

15.    Калашникова Г. Глюкокортикоидная функция коркового слоя надпочечников у детей больных острыми лейкозами: Автореф.дис.канд.мед.наук.-1972.-15с.

16.    Леонова В.Н. Глюкокортикоидная и андрогенная функция коры надпочечников у больных лейкозом и их изменение при лечении преднизолоном и нероболом.-Казань, 1989.-150 с.

17.    Гончарова Н.Д., Гончаров Н.П. Гормональная функция надпочечных и половых желез у больных лейкозами // Вопросы онкологии.-1985.-№11.-с.54-59.

18.    Курмашов В.И. Специфическое поражение половых желез при острых лейкозах у детей // Педиатрия.-1986.-№8.-с.27.

19.    Zadravec Zaletel L., Bratanic N., Jereb B. Thyroid diseases after treatment of childhood cancer // SIOP-ASPH/O Meeting-Abstracts.-1999.-P-240.

20.    Гороховская Г.Н., Верещагина Г.В. и др. Тиреоидный статус организма при лейкозах // Лаб.дело.- 1990.-№10.-с.34-37.

21.    Строев Е.А., Якушин С.С., Приступа А.С. Изучение функции щитовидной железы у больных острым лейкозом // Тезисы докладов III Рос.Нац.конгресса «Человек и лекарство».-М., 1996.-с.214.

22.    Юсубов Р.А. Функциональное состояние поджелудочной железы при различных формах лейкоза: Автореф.дис...д.м.н.-Баку,1973.-45с.

23.    Юсубов Р.А. Лейкоз и сахарный диабет // Сб.науч.трудов Азербайджанского НИИ гематол.и трансфуз.-Баку, 1969.-вып.9.-с.275-281.

24.    Рагялене Л.А. Инсулиназо-ингибирующая активность крови у детей, больных острыми лейкозами: Автореф.дис.канд.мед.наук.-Минск, 1988.-16с.

25.    Медикал маркет. Раздел «Клиническая фармакология и клиническая медицина»-1994.-№1 (№13).-с.29.

26.    Stensel D., Derwich K., Warzywoda M. Pancreas failure and diabetes mellitus as a complication of treatment of acute lymphoblastic leukemia in children // SIOP-ASPH/O Meeting-Abstracts.-1999.-P.280.-№32.

27.    Sinclair J., McClain., Taetle R. Effects of insulin and insulin-like growth factor I on growth of human leukemia cells in serum-free and protein-free medium // Blood.-1988.-№72:66-72.

28.    Zumkeller W., Burdach S. Insulin-Like Growth Factor System in Normal and Malignant Hematopoetic Cells // Blood.-1999.-№94:3653-3657.

29.    Румянцев А.Г., Самочатова Е.Г., Табет Хамдам. Лечение ОЛЛ у детей по программе BFM // Педиатрия.-1992.-№5.-с.58-63.

30.    Pui Ching-Hon, Crist William M. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia // The Journal of Pediatrics.-1994.-V.124.-№4.-P.491-498.

31.    Иванов Е.П. Информационный анализ состояния обмена липидов при остром лейкозе.-Минск, 1974.-132 с.

32.    Кувшинников В.А. Липидный обмен при остром лейкозе у детей // Зравоохр.Белоруссии .-1984. -№7. -с.25.

33.    Кувшинников В.А. Особенности пищевого статуса и белкового обмена у детей больных острым лейкозом // Вопросы питания.-1990.-№3.-с.24.

34.    Майоров А.Ю. Оценка функциональной активности инсулинового аппарата, периферической чувствительности и кинетики глюкозы у больных с впервые выявленным ИНСД: Дисс...к.м.н.-Москва, 1996.

35.    Volkers N. Diabetes and cancer: scientists search for a possible link[news] // Jour.of the National Cancer Institute.-2000.-92(3): 192-4.

36.    Poulson J. The management of diabetes in patients with advanced cancer // Jour.of Pain & Symptom Management.-1998.-15(3): 147-8.

37.    Андрюхина Н.Н. Сахарный диабет и рак: Дисс...к.м.н.-Нижегородская ГМА, 1998.-197 с.

38.    Melberg N.S., Grand M.G., Rup D. The impact of acute lymphocytic leukemia on diabetic retinopathy // Jour.of Pediatric Hematology/Oncology.-1995.-№17(1):81 -4.

39.    Terreni A.A., DiSalvo A.F. et al. Disseminated Dactylaria gallopava infection in a diabetic patient with chronic lymphoblastic leukemia of the T-cell type // American Journal of Clinical Pathology.-1990.-№94(1):104-7.

40.    Hirayama M., Azuma E. et al. Late-onset unilateral renal dysfunction combined with NIDDM and bronchial asthma following allogenic bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia in a child // Bone marrow transplantation.-1998.-№22(9):923-6.

41.    Дильман В.М. Эндокринологическая онкология.-Л.: Медицина, 1983.

42.    Щербак Е.М. Случай поражения гипофиза и поджелудочной железы при остром лейкозе // Труды Моск.НИИ.-1974.-т.3.-с.67.

43.    Yetgin S., Yalcin S.S., Ozbek N. Clinical value of glycated hemoglobin and fructosamine in the long-term glycemic control of children with acute lymphoblastic leukemia // Acta Pediatrica Japonica.-1998.-№40(1):52-6.

44.    Высоцкая Т.А., Гусева Л.У. и др. Основные причины поражения печени при ОЛЛ у детей // Педиатрия.-1999.-№3.-с.34-37.

45.    Collipp P.J. Hypoglycemia and leukemia // Pediatrics.-1970.-№46:788.

46.    Балаболкин М.И. Сахарный диабет.-М., 1994.

47.    Арбузова М.И., Лобанова А.М., Смирнова О.М. и др. Содержание инсулина и проинсулина у больных с вновь выявленным сахарным диабетом // Пробл.эндокр.-1989.-№5.-с.28-

31.

48.    Лобанова А.М., Арбузова М.И., Смирнова О.М., Анциферов М.Б. Секреция ИРИ и проинсулиноподобного компонента у больных с впервые выявленным сахарным диабетом // Материалы III Всесоюз.съезда эндокр. Тезисы докладов.-Ташкент, 1989.-с.344-345.

49.    Leahy J.L. Increased proinsulin/insulin ratio in pancreas extracts of hyperglycemic rats // Diabetes.-1993.-V.42.-P.22-27.

50.    Yudkin J.S. Circulating proinsulin-like molecules // J.Diabetes Complications.-1993.-V.7.-P. 113-123.

51.    Halban P.A. Proinsulin processing in the regulated and the constitutive secretory pathway // Diabetologia.-1994.-V.37.-Suppl.2.-P.65-72.

52.    Davis S., Piatti P., Monti L. et al. Proinsulin and insulin concentrations following intravenous glucose challenges in normal, obese, and NIDDM subjects // Metabolism.-1993.-V.42.-P.30-35.

53.    Тица Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов: Пер.с англ.-1997.

54.    Chen P.M., Kwan S.H. et al. Insulin receptors on leukemia and lymphoma cells // Blood.- 1983.-№62:251-255.

55.    Филев Л.В., Дыгин В.П. Влияние инсулина на функциональную активность стволовых клеток // Патол.физиол. и эксперим.терапия.-1982.-№5.-с.50-52.

56.    Разина А.А. Уровень основного и углеводного обмена у больных лейкозом в результате комплексного лечения // Труды Тадж.мед.ин-та, 1971.-т.99.-с.56-58.

57.    Иванова А.А. Механизмы антилейкозного действия и возможные пути развития резистентности при использовании глюкокортикостероидов в терапии острых лейкозов // Гемат.и трансфуз.-2000.-№2.-с.12-15.

58.    Tan M.L., Kardos G. et al. Avascular osteonecrosis as side effect of treatment in childhood ALL may not be dependent upon dexamethasone dose // SIOP-ASPH/O Meeting-Abstracts.-1999.-P-239.

59.    Marwaha R.K., Trehan A. Comparative toxicity of dexamethasone and prednisolone during induction chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia // SIOP-ASPH/O Meeting-Abstracts.-1999.-O-135.

60.    Афанасьев Г.Г. Стероидный диабет у больных лейкозами // Врачебное дело .-1972. -№8. -с.34-35.

61.    Raul-Ariza-Andraca C., Barile-Fabris L.A. et al. Risk factors for steroid diabetes in reumatic patients // Archives of Medical Research.-1998.-29(3):259-62.

62.    Wyszkowski J., Armata J., Cyclis R., Halikowski B. Remission in acute drug resistat leukemia complicated with steroid diabetes and severe infection // Polski Tygodnik Lekarski.-1969.-№24(51): 1974-5.

63.    Степанова Т.В., Поздняков А.М., Ширяева Л.И., Трубникова Г.В., Осипова Е.В. Осложнение глюкокортикоидной терапии у больных острым лимфобластным лейкозом при применении программы BFM-90 Минск // Труды участников конференции по противоопухолевой терапии.-М., 1996.-с.97.

64.    Ширяева Л.И., Степанова Т.В., Трубникова Г.В., Осипова Е.В. Особенности течения стероидного сахарного диабета у детей с острым лимфобластным лейкозом // Сб.материалов Х семинара дет.онко-гемат.центров России, Казахстана и Белоруссии.-Воронеж,1996.-с.30.

65.    Arner P., Gunnarson R. et al. Some characteristics of steroid dibetes: a study in renal-transplant recipients receiving high dose corticosteroid therapy // Diabetes Care.-1983.- №6:23-25

66.    Gill A.M., Leiter E.H., Powell J.G. et al. Dexametasone-induced hyperglycemia in obese Avy/a (viable yellow) female mice enttails preferential induction of a hepatic estrogen sulfotransferase // Diabetes. -1994. -№43:999-1004.

67.    Spenney J.G., Eure C.A., Kreisberg R.A. Hyperglycemic, hyperosmolar, nonketoacidic diabetes. A complication of steroid and immunosupressive therapy // Diabetes.-1969.-№18:107-110.

68.    Yamamoto H., Akazawa S., Yamaguchi Y. et al. Effect of cyclosporin A and low dosages of steroid on posttransplantation diabetes in kidney transplant recipients // Diabetes Care.-1991.-№14:867-870.

69.    Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Пер.с англ.-М., 1989.

70.    Nuttall F.Q., Gannon M.C. // Ibid.-1991.-Vol.14.-P.824-838.

71.    Wylie-Rosset J. // Diabetes Care.-1988.-Vol.11.-P.143-148.

72.    Лобов В.В. и др. Влияние дексаметазона на обмен гормонов-регуляторов метаболизма углеводов в постреанимационном периоде // Фармакология и токсикологияю-1990ю-т.53.-№1.-с. 53

54.

73.    Pelletier X., Thouvenot P., Belbraouet S et al. // Ann.Nutr.Metab.-1996.-Vol.40.-P. 109-115.

74.    Бриско П. Диабет: вопросы и ответы.-М., 1997.

75.    Ferrannini E., Haffner S.M. et al. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome // Diabetologia.-1991.-№34:416-422.

76.    Grunfeld B., Balzareti M., Romo M. et al. Hyperinsulinemia in normotensive offspring of hypertensive patients // Hypertension.-1994.-№23:I12-I15.

77.    Tchernov A., Despres J.P., Dupont A. et al. Relation of steroid hormones to glucose tolerance and plasma insulin levels in men. Importance of visceral adipose tissue // Diabetes Care.-1995.-№18:292-299.

78.    Хусаинов К.Д., Чартакова Х.Х. и др. Активное выявление НТГ среди популяции с фактором риска по сахарный диабету у детей // Педиатрия. -1991. -№2 .-с. 15-18.

79.    Егоров Ю.М. Оптимизация диагностики углеводных нарушений при массовом обследовании населения: Дис...к.м.н.-Нижегор.мед.ин-т, 1993.

80.    Hanefeld M., Fisher S., Schmechel H. et al. Diabetes intervention study. Multi-intervention trial in newly diagnosed NIDDM // Diabetes Care.-1991.-V.14.-P.308-317.

81.    Niscanen L., Uustupa M., Sarlund H. et al. Five-year follow-up study on plasma insulin levels in newly diagnosed NIDDM patients and nondiabetic subjects // Diabetes Care.-1990.-V.13.-P.41-48.

82.    Reaven G., Chen J., Hollenbeck C. et al. Plasma insulin, C-peptid, and proinsulin concentracions in obese and nonobese individuals with varying degrees of glucose tolerance // J.Clin.Endocrinol.Metab.-

1993.-V.76.-P.44-48.

83.    Temple R., Clark P., Hales C. Measurement of insulin secretion in type 2 diabetes: problems and pitfalls // Diabetic Medicine.-1992.-V.9.-P.503-512.

84.    Barrett E., Liu L. Hepatic glucose metabolism and insulin resistance in NIDDM and obesity // Clin.Endocrinol.Metab.-1993.-V.7.-P.875-901.

85.    Bonadonna R.C. In vivo metabolic defects in non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) // Horm.Res.-1993.-V.39.-Suppl.3.-P.102-

106.

86.    Barbieri M., Rango E. New aspects of the insulin resistance syndrome: impact on haematological parameters // Diabetologia.-2001.-V.44.-N.10.-P.1232.

87.    DeFronzo R.A. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collision responsible for NIDDM // Diabetes.-1988.-V.37.-P.667-687.

88.    Belfiore F. Insulin sensitivity towards glycemia and blood free fatty acids, as deduced from basal data or oral glucose tolerance test values, in various disease states // Diabetologia.-2001.-V.44.-Suppl.1-A186.-P.712.

89.    Kaplan N.M. The deadly quartet: upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension // Arch. Int. Med.-

1989.-№149:1514-1520.

90.    Arner P., Pollare T., Lithell H. Different aetiologies of type 2 diabetes mellitus in obese and non-obese subjects // Diabetologia.-1991.-V.34.-P.483-487.

91.    Consoli A. Role of liver in pathophysiology of NIDDM // Diabetes Care.-1992.-V.15.-P.430-441.

92.    Marin P., Rebuffe-Serive S., Smith U., Bjorntorp P. Glucose uptake in human adipose tissue // Metabolism.-1987.-V.36.-P. 1154-1160.

93.    Meneilly G., Dawson K., Teeier D. Alterations in glucose metabolism in the elderly patient with diabetes // Diabetes Care.-1993.-V.16.-P.1241-1248.

94.    Беловалова И.М., Князева А.П. и др. Изучение секреции гормонов поджелудочной железы у больных c впервые выявленным сахарным диабетом // Пробл.эндокр.-1988.-№6.-с.3-6.

95.    Демидова И. Сахарный диабет II типа: патогенез и лечение // Врач.-2000.-№1.-с.16-19.

96.    Кило Ч., Уилльямсон Дж. Что такое диабет? Факты и рекомендации.-М., 1993.

97.    Del Prato S., Leoneti F., Simonson D. et al. Effects of sustained physiologic hyperinsulinemia and hyperglicaemia on insulinsecretion and insulin sensitivity in man // Diabetologia.-1994.-V.37.-P.1025-1035.

98.    Scheen A.J. From obesity to type 2 diabetes // Acta Clin.Belg.Suppl.-1992.-V. 14.-P.30-36.

99.    Yki-Jarvinen H. Role of insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM // Diabetologia.-1995.-V.38.-P.1378-1388.

100.    Cerasi E. Insulin deficiency and insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM: is a divorce possible? // Diabetologia.-1995.-V.38.-P.992-997.

101.    Del Prato S., Bonadonna R., Bonora E. et al. Characterization of cellular defects of insulin action in type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Invest. -1993.-V.91. -P.484-494.

102.    Matthaei S., Horuk R., Olefsky J. // Diabetes.-1986.-V.35.-№10.-P.1181-1184.

103.    Zimmerman T., Horber F., Rodriguez N. et al. Contribution of insulin resistance to catabolic effect of prednison on leucine metabolism in humans // Diabetes.-1989.-№38:1238-1244.

104.    Staehr P., Hother-Nielsen O., Levin K. and Beck-Nielsen. Is hepatic insulin resistance a major feature of NIDDM patients with periferal insulin resistance? // Diabetologia.-1994.-V.37.-Suppl.1.-P.A136.

105.    Reaven G.M. Role of insulin resistanse in human disease // Diabetes 1988.-№37:1595-1607.

106.    Groop L., Widen E., Ferrannini E. Insulinresistance and insulin deficiency in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: errors of metabolism or of metods // Diabetologia.-1993.-V.36.-P.1326-1331.

107.    Rett K., Wicklmayr M., Mehnert H. What is the clinical significance of insulin resistance? // J.Cardiovasc.Pharmacol.-1992.-V.20.-Suppl.11.-P.S22-26.

108.    Rossetti L., Giaccari A., DeFronzo R. Glucose toxicity // Diabetes Care.-1990.-V.13.-P.610-630.

109.    Yki-Jarvinen H. Acute and chronic effects of hyperglycemia on glucose metabolism // Diabetologia.-1990.-V.33.-P.579-585.

110.    Томилова Е.Н. Роль структурно-функциональных изменений мемраны эритроцитов в механизмах развития ангиопатий у больных ИЗСД и их фармакологическая коррекция: Дисс...к.м.н.-Рос.мед.акад.последипл.образ., 1996.

111.    Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома Х (синдром инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома // Кардиология.-1999.-№8.-с.37-41.

112.    Bao W.H., Srinivasan S.R., Wattingney W.A., Berenson G.S. Persistence of multiple cardiovascular risk clustering related to syndrome X from childhood to young adulthood // Arch.Int.Med.-1994.-№54:1842-1847.

113.    DeFronzo R.A. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and coronary artery disease: A complex metabolic web // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1992.-№20:S1-S16.

114.    Bonora E., Willeit J., Kiechl S., Oberhollenzer F. et al. U-Shaped and J-Shaped Relationships Between Serum Insulin and Coronary Heart Disease in the General Population.

115.    Демуров Л.М. Полиморфологические маркеры в изучении генетической предрасположенности к сахарному диабету и диабетическим ангиопатиям: Дисс...к.б.н.-М., 1998.-153 с.

116.    Goodmen-Gruen D., Barrett-Conner E. Sex differences in the assotiation of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women // Diabetes Care.-2000.-№23:912-918.

117.    Ravina A., Slezak L., et al. Reversal of corticosteroid-induced diabetes mellitus with supplemental chromium // Diabetic medicine.-1999.-16(2):164-7.

118.    Балаболкин М.И., Креминская В.М. Необходимы ли новые диагностические критерии и классификация сахарного диабета? // Пробл.эндокр.-1999.-№3.-с.21-25.

119.    Кадощук Ю.Т. Острый панкреатит и его осложнения: Дисс...д.м.н.-Мос.мед.акад., 1994.

120.    Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Новая классификация, критерии диагностики и показатели компенсации сахарного диабета // Терапевтический архив.-2000.-№10.-с.5-10.

121.    Омарова К.О., Ахметова Ж.А., Нургалиев Д.Ж., Лысенко И.Б., Жусупбекова Г.Б. Современные методы диагностики и профилактики вирусных гепатитов В, С, G у больных с острым лейкозом: Методич.рекомендации.-Алматы, 2000г.-27 с.

122.    Галиев Н.Э. Современная лучевая диагностика изменений гепатобилиарной системы у детей, больных сахарным диабетом: Дисс...к.м.н.-Казанский ГМУ, 1997.-109 с.

123.    Halonen P., Makipernaa A., Salo N. Tendency to hypoglycemia during maintenance therapy for childhood ALL disappears in 3 to 8 months after cessation of therapy // SIOP-ASPH/O Meeting-Abstracts.-1999.-P.283.

124.    Баташова М.Г. Изменение клинико-метаболических показателей у больных ИЗСД под влиянием диеты, оптимизированной по химическому составу и гликемическим индексам:Дисс...к.м.н.-М., 1996.

125.    Дороднева Е.Ф. Влияние алиментарных факторов на некоторые патогенетические механизмы сахарного диабета: Дисс.к.м.н.-М., 1994.

126.    Шарафетдинов Х.Х., Мещерякова В.А., Плотникова О.А., Черняк О.И. Влияние различных источников белка на уровень послепищевой гликемии у больных сахарный диабетом II типа // Пробл.эндокр.-1994.-№2.-с.14-17.

127.    Шарафетдинов Х.Х., Мещерякова В.А., Плотникова О.А., Мальцев Г.Ю., Гитель Е.П. Влияние пищевых нагрузок на гликемию, уровни инсулина, С-пептида, желудочноингибиторный полипептид у больных сахарный диабетом II типа // Пробл.эндокр.-1999.-№6.-с.6-9.

128.    Анциферов М.Б., Суркова Е.В., Майоров А.Ю. Тактика лечения больных ИНСД: анализ существующих подходов, основные проблемы и пути их решения // Пробл.эндокр.-1994.-№4.-с.8.

129.    Бергер М., Старостина Е.Г., Йогренс В., Дедов И. Практика инсулинотерапии.-Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1995.

130.    Иванова Л.П. Роль и место инсулинотерапии в оптимизации лечения ИНСД: Дисс...к.м.н.- Рос.мед.акад.последипл.образ.,

1994.

131.    Dispenzieri A., Loprinzi C.L. Chemotherapy-induced insulin-dependent diabetes mellitus // Jour.of clinical oncology.-1997.-№15:1287.

132.    Манжуова Л.Н. Особенности функционального состояния почек у детей с острым лейкозом, находящихся на лечении по программам БФМ: Дисс...канд.мед.наук-Алматы, 1999.-с.6, 82.

133.    Дерябина Е.Г. Влияние контрикала и гепарина на показатели протеиназно-ингибиторной активности крови (ПИА), перекисного окисления липидов у больных с ИНСД и патологией поджелудочной железы: Дисс...к.м.н.-Ижевск, 1998.-111с.

134.    Лысенков А.Н. Математические методы планирования многофакторных медико-биологических экспериментов.-М.: Медицина, 1979.

135.    Мерков А.М., Поляков Л.Е. Санитарная статистика.-Л.:Медицина, 1974.-384с.

136.    Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях.- М.: Медицина, 1975.-295с.

137.    Шураков В.В. и др. Автоматизированное рабочее место для статистической обработки данных.-М.: Финансы и статистика,

1990.-190 с.

138.    Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: Подход с использованием ЭВМ. Пер. с англ.-М.: Мир, 1982.-488с.

139.    Большев Л.Н., Смирнов Н.В. Таблицы математической статистики. 3-е изд.-М.: Наука, 1983.-416 с.

140.    Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica - Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. Издание 2-е, стереотипное.-М.: Информационно-издательский дом "Филинъ",

1998.-608 с.

141.    Григорьев С.Г., Перфилов А.М., Левандовский В.В., Юнкеров В.И. Пакет прикладных программ STATGRAPHICS на персональном компьютере (практическое пособие по обработке результатов медико-биологических исследований).-С.-П., 1992.104 с.

142.    Додж М., Кината К., Стинсон К. Эффективная работа с Excel 7.0 для Windows 95. Пер. с англ.-С.-П: Питер, 1996.-1040с.

143.    Закс Л. Статистическое оценивание. Пер. с нем.-М.: Статистика, 1976.-598 с.

144.    Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Статистический анализ данных на компьютере. Под ред. В.Э.Фигурнова.-М.: ИНФРА-М, 1998.-528 с.

145.    Уокенбах Д. Библия пользователя Excel 97. Пер. с англ.-К.: Диалектика, 1977.-624 с.

146.    Козинец Г.И. Интерпретация анализов крови и мочи.-г.Павловск,

1995.