Эффективность гепатопротекторов лохеина и эплира в комплексной терапии экспериментальных злокачественных новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Малиновская, Елена Анатольевна

• Малиновская, Елена Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Малиновская, Елена Анатольевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные методы терапии онкологических заболеваний: ограничения и перспективы развития.

1.2. Роль иммунной системы в контроле за ростом опухоли. Возможность применения иммуномодулирующих воздействий в комплексной терапии рака.

1.3. Побочные эффекты химиопрепаратов и способы их коррекции.

1.3.1. Основные ограничения применения противоопухолевых препаратов.

1.3.2. Свободные радикалы - основные медиаторы токсических реакций. Способы коррекции иммуно- и миелосупрессии.

1.3.3. Основные побочные эффекты циклофосфана.

1.3.4. Влияние цитостатических препаратов на печень. Гепатопротекторные средства в терапии злокачественных опухолей.

1.4. Преимущества растительных препаратов, использующихся в комплексной терапии рака.

1.5. Лохеин и эплир - гепатопротекторные средства природного происхождения. Предпосылки их использования в комплексной терапии злокачественных опухолей.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Модели злокачественного роста и клеточные линии.

2.3. Характеристика препаратов.

2.4. Методы экспериментальной онкологии.

2.5. Определение функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

2.5.1. Получение клеток-эффекторов.

2.5.2. Методы оценки функциональной активности клеток.

2.6. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты исследований.

3.1. Гепатопротекторы в комплексной терапии злокачественных новообразований.

3.1.1. Влияние лохеина и эплира на эффективность цитостатической терапии экспериментальных опухолей.

3.1.2. Влияние гепатопротекторов в режиме монотерапии на рост и метастазирование экспериментальных опухолей.

3.1.3. Влияние гепатопротекторов на образование метастазов в печени.

3.1.4. Влияние гепатопротекторов на метастазирование карциномы легких Льюис при удалении первичного опухолевого узла.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность гепатопротекторов лохеина и эплира в комплексной терапии экспериментальных злокачественных новообразований»

Актуальность работы.

На современном этапе развития онкологии возможности дальнейшего повышения эффективности лечения путем монотерапии злокачественных опухолей традиционными методами (лекарственная и лучевая терапия, хирургическое вмешательство) практически исчерпаны. Для улучшения результатов лечения все чаще используются комбинации основных методов воздействия, разрабатываются принципиально новые подходы к лечению рака (фотодинамическая терапия, генотерапия, использование моноклональных антител и т.п.) (Хансон К.П. и др., 1996; Якубовская Р.И., 2000; Adam R., 2003; Cerosimo R., 2003; Барышников А.Ю., 2004). К сожалению, показатели общей онкологической смертности за последние десятилетия изменились незначительно. Даже возможность успешного лечения первичной опухоли не исключает гибели больного от метастазов, которые часто существуют уже на момент постановки диагноза (Новиков В.И. и др., 1999), и прогноз для больных местнораспространенными и метастатическими формами рака остается немногим лучше, чем 30 лет назад, несмотря на широкое использование химиотерапевтических средств (Хансон К.П. и др., 1996; Olivotto I. et al., 2003).

В настоящее время химиотерапия стала неотъемлемым компонентом комплексного лечения многих злокачественных опухолей. Хотя существует ряд опухолей, при которых на сегодняшний день возможно полное излечение методами химиотерапии (хорионэпителиома матки, лимфогранулематоз, злокачественные опухоли яичка, острый лимфобластный лейкоз), в большинстве случаев ее резервов недостаточно для полной регрессии опухоли и эрадикации метастатических очагов, в связи с чем повышение эффективности цитостатического лечения является одной из актуальных проблем онкологии (Поддубная И.В., 1998; Переводчикова Н.И., 2001; Mamon Н. et al., 2005).

Принципы современной химиотерапии опухолей предполагают введение максимально переносимых доз цитостатиков с целью наиболее полного повреждения опухолевых клеток. Побочные эффекты цитостатической терапии - выраженная миелотоксичность, иммуносупрессия, гепатотоксичность — часто приводят к необходимости прекращения лечения и/или снижению доз противоопухолевых агентов (Богуш Т.А., Богуш Е.А., 1995; Mackall С. et al., 1995; Kirwan J. et al., 2003). Гепатотоксическое действие цитостатической терапии приводит, во-первых, к снижению ее эффективности в связи с ингибирующим влиянием на ферментные системы, способствующие проявлению специфической активности цитостатиков, во-вторых, к увеличению их токсичности вследствие снижения детоксицирующей функции печени (Богуш Т.А. и др., 2001; King P., Perry М., 2001; Jaeschke Н. et al., 2002). Ключевую роль в этих процессах играет монооксигеназная система печени, осуществляющая одновременно активирующую и детоксицирующую функции, при этом показано, что нарушение активности монооксигеназ часто наблюдается при онкологических заболеваниях. В исследованиях ряда авторов получены данные о том, что путем стимуляции монооксигеназ может быть достигнуто повышение эффективности противоопухолевой цитостатической терапии у больных с сопутствующими патологическими изменениями печени (Богуш Т.А. и др., 2000; Block К., Gyllenhaal С., 2002; Baldwin A. et al., 2003).

Гепатопротекторные средства широко применяются для лечения поражений печени различной этиологии. Несмотря на то, что перечень средств с гепатозащитным действием довольно внушителен (растительные полифенолы, препараты фосфолипидов, витамины, аминокислоты и т.д.), наибольшее распространение в терапии патологии печени занимают препараты, содержащие силимарин (легалон, карсил, силимар, силибор и др.) и фосфолипидные комплексы, среди которых лидером является эссенциале форте (Егоров В.А. и др., 1999).

Широкий спектр точек приложения препаратов природного происхождения предполагает возможность влияния на многие системы организма, контролирующие рост и метастазирование злокачественных опухолей (Немцова Е.Р. и др., 2002). Показано в частности, что препараты, содержащие силимарин, способны оказывать опухолепротекторное действие, ингибируя развитие новообразований, индуцированных химическими канцерогенами, при этом эффект обусловлен преимущественно антиоксидантными свойствами соединений (Zhao J., Agarwal R., 1999; Zhao J. et al., 2000; Manna S. et al., 1999; Zhu W. et al., 2001).

Иммуномодулирующее действие — обязательный компонент действия многих препаратов природного происхождения, при этом именно антиоксидантные свойства могут быть принципиально важными для восстановления нормального функционирования иммунокомпетентных клеток в условиях повреждающих воздействий, связанных с активацией процессов липопероксидации (рост опухоли, цитостатическая терапия, операционный стресс) (Олейник А.В., 1985; Пальмина Н.П., Бурлакова Е.Б., 1985; Афонина Г.Б. и др., 1998; Новоселова Е.Г. и др., 1998; Муфазалова Н.А., 2002). Существуют многочисленные сведения о том, что повышение эффективности цитостатической терапии препаратами растительного происхождения реализуется через вовлечение иммунологических механизмов (Пашинский В.Г., Яременко К.В., 1983; Иваницкая Л.П., Вядро М.М., 1989; Новиков В.И. и др., 1999; Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П., 2000).

Все вышесказанное указывает на перспективность использования гепатопротекторных средств с антиоксидантной активностью для повышения эффективности цитостатической терапии злокачественных новообразований.

Учеными Сибирского медицинского университета и Института химии нефти ТНЦ СО РАН разработаны и изучены оригинальные гепатопротекторы лохеин - экстракт солянки холмовой и эплир - экстракт полярных липидов высокоминерализованных озерных отложений (Саратиков А.С. и др., 1990 а, б). Терапевтический эффект лохеина обусловлен комплексом биологически активных веществ, важнейшими из которых являются глицинбетаин, флавоноиды, стерины и их гликозиды, каротиноиды, соли органических кислот, алкалоиды (Саратиков А.С. и др., 2000). Биологическая активность эплира связана с содержащимся в его составе комплексом фосфо- и сульфолипидов, каротиноидов, тиолов (Саратиков А.С. и др., 1995). Лечебно-профилактическое действие данных гепатопротекторов обусловлено собственными антирадикальными свойствами и способностью регулировать активность антиоксидантных факторов клеток, белковый, липидный и энергетический обмен. По эффективности терапевтического воздействия при повреждениях печени различной этиологии лохеин и эплир не уступают наиболее распространенным препаратам с гепатозащитным действием (легалон, эссенциале), а по ряду показателей (например, защитное действие на нарушенную тетрахлорметаном антитоксическую функцию печени) превосходят их (Саратиков А.С. и др., 2000). На фоне интоксикации циклофосфаном лохеин и эплир снижают общую токсичность цитостатика, препятствуют развитию морфологических нарушений печени, в частности, некрозу гепатоцитов, нормализуют биохимические показатели (Саратиков А.С. и др., 2004). Оба препарата обладают способностью нормализовать либо повышать активность ферментов метаболической биотрансформации (цитохрома Р-450, глутатион-S трансферазы и др.) (Саратиков А.С., Венгеровский А.И., 1999). Получены данные о нормализующем влиянии гепатопротекторов на показатели системы иммунитета у животных с хроническим токсическим гепатитом (Венгеровский А.И. и др., 1988; Перевозчикова Т.В., 2003).

Таким образом, в состав лохеина и эплира входит комплекс различных субстанций, обеспечивающий широкий спектр модулирующих и терапевтических эффектов этих препаратов. Полученные данные о прямом либо опосредованном через регуляцию ферментов биотрансформации антитоксическом действии, способности нормализовать липидно-белковый и энергетический обмен, восстанавливать функции иммунокомпетентных клеток являются многообещающими предпосылками для исследования перспективности применения указанных препаратов с целью повышения эффективности цитостатической терапии.

Целью работы явилась экспериментальная оценка способности лохеина и эплира повышать эффективность цитостатической терапии опухолей и изучение механизмов их биомодулирующей активности.

Задачи:

1. Изучить влияние гепатопротекторов лохеина и эплира на эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей в эксперименте.

2. Оценить противоопухолевое и антиметастатическое действие лохеина и эплира у мышей с перевиваемыми опухолями и их влияние на процесс послеоперационного метастазирования.

3. Исследовать влияние гепатопротекторов на функциональную активность иммунокомпетентных клеток у мышей с экспериментальными злокачественными опухолями.

4. Изучить способность лохеина и эплира модулировать действие цитостатического агента циклофосфана на морфо-физиологические показатели и функциональную активность клеток системы иммунитета.

5. Оценить влияние гепатопротекторов на формирование иммунного ответа, функциональную активность лимфоцитов и макрофагов у здоровых животных.

Научная новизна.

Впервые установлена способность гепатопротекторов лохеина и эплира повышать эффективность цитостатической терапии опухолей. Приоритет полученных данных подтвержден патентом РФ №2225720 от 20 марта 2004 г "Средство, повышающее противоопухолевую и антиметастатическую активность циклофосфана". На перевиваемых опухолях, метастазирующих в легкие и печень, показано умеренное антиметастатическое действие лохеина. Эплир ингибирует образование метастатических колоний в легких.

Оба изучаемых гепатопротектора ингибируют процесс послеоперационного метастазирования.

Установлено, что лохеин и эплир способны снижать токсическое действие высоких доз циклофосфана на ютеточность тимуса и селезенки, модулировать пролиферативную активность лимфоцитов и развитие гуморального иммунного ответа на тимусзависимый антиген на фоне введения циклофосфана.

Показана способность лохеина и эплира нормализовать клеточность тимуса и селезенки, активность натуральных киллеров, пролиферативный ответ спленоцитов, нарушенные при росте злокачественных опухолей у мышей. Изучаемые гепатопротекторые средства повышают цитостатическую активность перитонеальных макрофагов мышей-опухоленосителей, что, по крайней мере частично, определяет антиметастатическую активность препаратов.

Полученные результаты о способности лохеина и эплира модулировать активность клеток системы естественной резистентности (макрофагов и натуральных киллеров) и пролиферативный ответ лимфоцитов дополняют существующие представления об иммунотропной активности данных препаратов.

Научно-практическая значимость.

В эксперименте на примере препаратов лохеин и эплир установлено, что гепатопротекторные средства природного происхождения с антиоксидантной активностью могут использоваться в качестве агентов, повышающих эффективность терапии злокачественных опухолей. Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение клинической апробации лохеина и эплира в комплексной терапии больных со злокачественными новообразованиями.

Представленные в работе данные об иммунотропной активности лохеина и эплира при их применении у интактных животных, у мышей с перевиваемыми опухолями, а также с иммунодепрессией, индуцированной введением высоких доз цитостатика, свидетельствуют о целесообразности включения данных препаратов в комплексное лечение пациентов со сниженной иммунореактивностью и получающих препараты, обладающие иммуно- и гепатотоксичностью.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гепатопротекторы лохеин и эплир способны повышать эффективность терапии злокачественных опухолей циклофосфаном.

2. Лохеин и эплир обладают умеренным собственным антиметастатическим действием, которое может реализоваться за счет повышения функциональной активности лимфоцитов, макрофагов, натуральных киллерных клеток опухоленосителей.

3. Лохеин и эплир способны снижать выраженность иммунодепрессии, вызванной введением противоопухолевого препарата циклофосфана в высоких дозах.

4. У здоровых животных лохеин и эплир модулируют функциональную активность лимфоцитов, макрофагов и натуральных киллеров.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на ежегодных отчетных конференциях молодых ученых НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в 2002, 2003, 2004 гг, конференции, посвященной 70-летию биолого-почвенного факультета ТГУ (Томск, 2003), V конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2004), V молодежной научной конференции СО РАМН "Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины" (Новосибирск, 2004), III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ. Получен патент на изобретение №2225720 от 20 марта 2004 г "Средство, повышающее противоопухолевую и антиметастатическую активность циклофосфана".

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов,

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Малиновская, Елена Анатольевна

выводы

1. Лохеин потенцирует противоопухолевое и антиметастатическое действие циклофосфана, применяемого в максимальной и низкой терапевтических дозах при терапии мышей с карциномой легких Льюис (LLC), а также усиливает антиметастатическую эффективность низких доз цитостатика у мышей с меланомой В-16. Эплир усиливает ингибирование образования и роста метастазов LLC низкими терапевтическими дозами циклофосфана.

2. Лохеин и эплир проявляют умеренное антиметастатическое действие на моделях LLC и меланомы В-16 у мышей С57В1/6 (индекс ингибирования метастазирования составил 25 - 79%, торможение роста метастазов - 38 -76%). У мышей с LLC при удалении первичной опухоли оба гепатопротектора ингибируют образование и рост метастатических колоний в легких. На мышах BALB/c показана способность лохеина снижать интенсивность метастазирования аденокарциномы толстого кишечника АКАТОЛ в печени в 1,8 раза.

3. Введение лохеина и эплира мышам с карциномой легких Льюис как на фоне проводимой химиотерапии и хирургического лечения, так и без терапевтических воздействий, оказывает положительное влияние на морфо-физиологические показатели тимуса и селезенки. У нелеченых мышей с LLC гепатопротекторы способствуют нормализации активности натуральных киллеров, спонтанной и КонА-индуцированной пролиферации спленоцитов.

4. Оба изучаемых гепатопротектора стимулируют цитостатическую активность перитонеальных макрофагов у мышей С57В1/6 с карциномой легких Льюис. При блокаде функциональной активности макрофагов каррагенаном лохеин и эплир не ингибируют образование и рост метастатических колоний, что свидетельствует о вовлечении макрофагов в реализацию антиметастатического действия препаратов.

5. Гепатопротекторы лохеин и эплир способны снижать проявления токсического действия высоких доз циклофосфана в отношении морфо-физиологического состояния органов иммунитета и функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

6. Гепатопротекторы при курсовом введении здоровым мышам снижают реакцию гиперчувствительности замедленного типа (на 24 — 37%), повышают митоген-индуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов (на 15%) и активность натуральных киллеров (в 1,8 - 2,3 раза). Эплир повышает цитостатическую активность спленоцитов, а лохеин - клеточность тимуса, количество лейкоцитов в периферической крови, цитостатическую активность перитонеальных макрофагов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Малиновская, Елена Анатольевна, 2005 год

1. Алексеева И.Н., Брызгина Т.М., Павлович С.И., Ильчевич Н.В. Печень и иммунологическая реактивность. Киев: Паукова думка, 1991. -168 с.

2. Аничков Н.М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей // Медицинский академический журнал. 2003. - Т.З, №1. - С.3-13.

3. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические ферменты и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З, №1. - С.8-19.

4. Арцимович Н.Г., Настоящая Н.Н., Казанский Д.Б., Ломакин М.С. Печень как орган иммунобиологической системы гомеостаза // Успехи современной биологии. 1992. - Т.112, вып.1. - С.88-99.

5. Афонина Г.Б., Русин Е.В., Брюзгина Т.С. Изучение антиоксидантной устойчивости иммунокомпетентных клеток // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №6. - С.35-37.

6. Бакуридзе А.Д., Курцикидзе М.Ш., Писарев В.М. Иммуномодуляторы растительного происхождения // Химико-фармацевтический журнал. 1993. - №8. - С.43^17.

7. Балицкий К.П., Шмалько Ю.П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей. Киев: Наукова думка, 1987. - 248 с.

8. Барабой В.А., Бездробная Л.К. Изменения прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза у крыс при введении 7,12-диметил-1,2-бензантрацена // Экспериментальная онкология. 1992. - Т. 14, №1. - С.40-43.

9. Барышников А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2004. №11. - С.6-10.

10. Бережная II.M., Горецкий Б. Интерлейкин-2 и злокачественныеновообразования. Киев, 1992. - 176 с.

11. Бережная Н.М. Интерлейкины в регуляции функций иммунокомпетентных клеток-участников противоопухолевой защиты // Экспериментальная онкология. 1999. - Т.21, №2. - С. 83-96.

12. Бландова З.К., Душкин В.А., Макашенко A.M., Шмидт Е.Ф. Линии лабораторных животных для медико-биологических исследований. -М.: Наука, 1983,- 194 с.

13. Богдашин И.В. Цитостатическое действие клеток иммунной системы на опухолевые клетки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986. - №6. - С.744-746.

14. Богуш Т.А., Богуш Е.А. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов — путь к повышению эффективности лечения злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1995. - Т.41, №2. - С.52-53.

15. Борсук О.С. Коррекция препаратами природного происхождения иммунодефицитных состояний различного генеза: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2003. - 24 с.

16. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей // Вопросы онкологии. 1990. - Т.36, №10. - С. 1155-1162.

17. Венгеровский А.И. Фармакологические подходы к регуляциифункции печени // Бюллетень сибирской медицины. 2002. — №1. - С.25-28.

18. Венгеровский А.И., Паульс О.В., Седых И.М. и др. Фармакологические свойства гепатопротектора эплира // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 100-летию основания ТМИ. Под ред. В.В.Новицкого. Томск, 1988. - С.83.

19. Венгеровский А.И., Маркова И.В., Саратиков А.С. Доклиническое изучение гепатозащитных средств // Ведомости фармакологического комитета. 1999. - №2. - С.9-12.

20. Вершинина С.Ф., Потявина Е.В. Применение природных биорегуляторов в онкологии // Вопросы онкологии. 2003. - Т.49, №2. — С.145-151.

21. Винничук Ю.Д., Спивак С.И., Бережная Н.М. Экспрессия некоторых структур адгезии, пролиферации и активации на опухолевых клетках и лимфоцитах мышей линии С57В1/6 с меланомой В-16 // Экспериментальная онкология. 1999. - Т.21, №3-4. - С.227-231.

22. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник Российской академии медицинских наук. 1998. - №7. — С.43-50.

23. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П. Хемилюминесценция клеток животных // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. 1989. - Т.24. — 176 с.

24. Воронцова A.JI., Кудрявец Ю.И., Фадеев В.А., Балицкий К.П. Антиметастатическое действие интерферона при хирургическом удалении экспериментальных опухолей // Экспериментальная онкология. — 1983. Т.5, №5. - С.45-49.

25. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб.: Сотис, 1999.-152 с.

26. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. — Томск: изд-во ТГУ, 1992. 264 с.

27. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований. Томск: изд-во ТГУ, 2000. -130 с.

28. Грибель Н.В., Пашинский В.Г. Противометастатические свойства сока алоэ // Вопросы онкологии. 1986. — №12. - С.38^40.

29. Гришанова А.Ю., Каледин В.И., Зуева Т.В. и др. Активность и индуцируемость CYP2B, CYP2C и CYP3A в ткани чувствительных и устойчивых к действию циклофосфамида опухолей и печени мышей-опухоленосителей // Биомедицинская химия. 2003. — Т.49, №1. - С.27—34.

30. Громов С.А., Окулов В.Б., Войтенков Б.О. Стимуляция способности макрофагов, активированных иммуномодулирующими препаратами, усиливать рост опухолевых клеток // Цитология. 1988. - Т.30. - C.L127-1128.

31. Дейчман Г.И. Роль естественной резистентности в реакции организма на возникновение, рост и метастазирование опухоли. // Итоги науки и техники. Сер. Онкология. 1984. - Т. 13. - С.46-97.

32. Демидов JI.B., Харкевич Г.Ю., Тимофеев И.В. Успехи и неудачи применения цитокинов в лекарственной терапии некоторых солидных опухолей // Практическая онкология. 2003. - №3. - С.140-147.

33. Егоров В.А., Мошкова JI.B., Куркин В.А. Характеристика гепатопротекторных лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке России // Фармация. 1999. - Т.48, №6. - С.23-25.

34. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты // Вестник Российской академии медицинских наук. 1995. - №6 . - С.53-60.

35. Иваницкая Л.П., Вядро М.М. Модификаторы биологических реакций препараты с иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью // Антибиотики и химиотерапия. — 1989. — Т.39, №7. — С. 530— 534.

36. Игнатович Л.Г., Фрейманис Я.Ф. Простагландины и злокачественные новообразования // Химико-фармацевтический журнал. — 1990. -№11. — С.4-10.

37. Избранные лекции по клинической онкологии / под ред. Чиссова В.И., Дарьяловой С.Л. М., 2000. - 736 с.

38. Кадагидзе З.С., Славина Е.Г. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплексном лечении злокачественных новообразований // Вопросы онкологии. 1995. - Т.41, №2. - С.45-46.

39. Карпова М.Р. Реакции системы крови при инфекционном процессе, протекающем на фоне цитостатической болезни: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Томск, 1999. - 36 с.

40. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы и иммунобиологическая активность (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. -№11. - С.21-32.

41. Кинзирская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В., Фисенко В.П. Гепатотоксическое действие лекарственных препаратов некоторых фармакологических групп // Клиническая медицина. 2003. - №10. - С. 11— 16.

42. Кинзирский А.С. Фармакологическая защита организма от метастазирования злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. — 1995. -Т.41, №2. С.46-47.

43. Киселева Е.П. Механизмы инволюции тимуса и активации системы мононуклеарных фагоцитов при росте экспериментальных опухолей: Автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб., 2002. - 40 с.

44. Ковбасюк С.А. Значение режима введения циклофосфана для его иммуномодулирующего и противоопухолевого эффекта при экспериментальной химиотерапии // Вопросы онкологии. 1985. — Т.31, №7. - С.91-97.

45. Ковбасюк С.А., Юдин В.М., Кравченко С.П. Иммуномодулирующее влияние циклофосфана при различных схемах введения его мышам // Цитология. 1985. - Т.27, №3. - С.316-321.

46. Козлов В. А., Черных Е.Р. Современные проблемы иммунотерапии в онкологии // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2004. - №2. - С.12-19.

47. Козлов A.M., Софьина З.П. О влиянии удаления первичного очага на метастазирование перевиваемых опухолей // Вопросы онкологии. -1980. №7. - С.43-46.

48. Кондратьева А.П. Лучевая терапия злокачественных опухолей // Русский медицинский журнал. 1998. - №10. - С.628-634.

49. Коновалова Н.П., Дьячковская Р.Ф., Волкова Л.М., Кагия В.Т. Потенцирование антиметастатической активности циклофосфана радиосенсибилизатором АК-2123 // Экспериментальная онкология. 1994. — Т.16, №4-6. — С.419-422.

50. Коновалова Н.П., Волкова Л.М., Татьяненко Л.В. и др. Ингибирующий эффект радиосенсибилизатора АК-2123 на экспериментальные метастазы в печени и активный транспорт ионов Са // Вопросы онкологии. 1997. - Т.43, №3. - С.309-312.

51. Конопля Е.Н., Прокопенко Л.Г. Иммуномодулирующее,антиоксидантное и гепатопротекторное действие фитопрепарата «лохеин» // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - Т.42, №7. - С. 12-15.

52. Кропачова К., Мишурова Е. Индукция латентного повреждения печени циклофосфамидом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1989. - №6. - С.756-758.

53. Кулик Г.И. Модификация биологических эффектов противоопухолевых препаратов // Вопросы онкологии. 1989. - Т.35, №7. — С.778-786.

54. Лебедев В.В. Супероксидная теория патогенеза и терапии иммунных расстройств // Вестник Российской академии медицинских наук. -2004. -№2. — С.34-40.

55. Манько В.М., Чижевская М.А., Мастернак Т.Б. и др. Изучение спонтанной и индуцированной митогенами пролиферации спленоцитов у мышей разных линий // Иммунология. 1994. - №4. - С. 17-20.

56. Масная Н.В., Чурин А.А., Борсук О.С., Шерстобоев Е.Ю. Чувствительность иммунокомпетентных клеток мышей линии DBA/2 и C57BI/6 к циклофосфану // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 135, №4. - С.427-431.

57. Метастазирование опухолей: Патогенетические аспекты / под ред. Балицкого К.П. Киев: Наукова думка, 1991. - 200 с.

58. Михаевич О.Д., Горожанская Э.Г. Некоторые особенности перекисного окисления липидов в неизмененных и опухолевых тканях онкологических больных и возможности его коррекции // Экспериментальная онкология. 1994. - №4-6. - С.393-398.

59. Моисеенко В.М. Биотерапия солидных опухолей // Вопросыонкологии. 1998. -№1. - С. 120-125.

60. Моисеенко В.М., Блинов II.IL, Хансон К.П. Биотерапия при злокачественных новообразованиях // Российский онкологический журнал. -1997. -№5. С.57-59.

61. Моисеенко B.C., Хасанова Л.Т., Суколинский В.Н., Морозкина Т.С. Эффективность комплексного действия витаминов А, Е, С с циклофосфаном или адриамицином на рост перевивных опухолей у мышей // Экспериментальная онкология. 1990. - №3. - С.55-57.

62. Морозкина Т.С. Роль витаминов Е и С в развитии злокачественного процесса // Экспериментальная онкология. 1986. - Т.8, №3. - С. 3-10.

63. Муфазалова Н.А. Фармакологическая коррекция иммуно- и гепатотоксических эффектов ксенобиотиков: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Уфа, 2002. - 48 с.

64. Навашин С.М., Вядро М.М. Модификаторы биологических реакций в терапии злокачественных новообразований // Итоги науки и техники. Сер. онкология. 1989. - Т.21. - 186 с.

65. Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Андреева К.Л. и др. Профилактика злокачественных новообразований в эксперименте при помощи средств природного происхождения // Российский онкологический журнал. 2002. -№3. - С.30-34.

66. Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Безбородова О.А., Якубовская Р.И. Антиоксиданты место и роль в онкологии // Российский онкологический журнал. - 2003. - №5. - С.48-53.

67. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. — М.: Медицина, 1999. -136 с.

68. Новоселова Е.Г., Макар В.Р., Семилетова II.B. и др. Участие антиоксидантов в регуляции клеточного иммунитета // Иммунология. — 1998. -№4. С.33-37.

69. Олейник А.В. Влияние циклофосфана на перекисное окислениелипидов//Вопросы онкологии. 1985. -Т.31, №7. - С.97-101.

70. Пальмина Н.П., Бурлакова Е.Б. Противоопухолевые агенты как инициаторы перекисного окисления липидов // Вестник академии медицинских наук СССР. 1985. - №1. - С.85-91.

71. Пашинский В.Г. Использование лекарственных растений в комплексной терапии заболеваний. Томск, 1988. - 99 с.

72. Пашинский В.Г., Яременко К.В. Проблемы онкологической фармакотерапии. Томск: изд-во ТГУ, 1983. - 204 с.

73. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология. 2001. - Т.З, №2. - С.66-69.

74. Перевозчикова Т.В. Влияние гепатопротекторов на иммунную систему при экспериментальном токсическом гепатите и его лечении преднизолоном: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2003. - 30 с.

75. Поддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы) // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6, №10. - С.621-627.

76. Поддубная И.В. Достижения современной химиотерапии // Современная онкология. 2003. - Т.5, №2. - С.49-58.

77. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник / под. ред. Переводчиковой П.И. М., Медицина, 1993. - 224 с.

78. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения // Современная онкология. 2002. - Т.4, №2. - С.89-90.

79. Ратькин А.В. Коррекция гепатотоксичности циклофосфанаоригинальными гепатопротекторами: Автореф. дис. . канд. фармацевт, наук. Пятигорск, 2003. - 24 с.

80. Рыкова М.С., Спиранде Н.В., Зедгенидзе М.С. Высокочувствительная модификация метода определения активности натуральных киллеров // Иммунология. 1981. — №3. - С.88-90.

81. Сагайдак И.В. Особенности состояния процессов перекисного окисления липидов у больных опухолями печени и их коррекция антиоксидантами: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1994. — 28 с.

82. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин B.C. Гепатозащитные свойства солянки холмовой // Химико-фармацевтический журнал. 1990. - №6. - С.38-40.

83. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Паульс О.В., Седых И.М. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте // Фармакология и токсикология. 1990. - №5. - С.42-45.

84. Саратиков А .С., Венгеровский А.И., Батурина И.О., Чучалин B.C. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1995. Т. 59, №1. -С.24-26.

85. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин B.C. Экстракт солянки холмовой (лохеин) эффективная защита печени. - Томск: STT, 2000.-113 с.

86. Саратиков А.С., Буркова В.И., Венгеровский А.И. и др. Новые гепатопротекторы лохеин, эплир, липроксол // Сибирский онкологический журнал. 2002. - №1. - С.70-72.

87. Саратиков А.С., Ратькин А.В., Фролов В.Н., Чучалин B.C.

88. Коррекция токсичности циклофосфана гепатопротекторами полифенольной природы // Бюллетень сибирской медицины. 2004. - №1. - С.52-55.

89. Сибиряк С.В. Цитокины как регуляторы цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Теоретические и прикладные аспекты // Цитокины и воспаление. — 2003. Т.2, №2. - С. 12-21.

90. Сивашинский М.С. Некоторые пути повышения эффективности химиотерапии больных с диссеминированными солидными опухолями // Вопросы онкологии. 2004. - Т.50, №2. - С.237-242.

91. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович J1.M. Клиническая фармакология гепатопротекторов. Тернополь: Збруч, 1995. - 272 с.

92. Суколинский В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1990. - Т.36, №2. - С.138-144.

93. Суслов А.П. Макрофаги и противоопухолевый иммунитет // Итоги науки и техники. Сер. онкология. 1990. - Т. 19. - 168 с.

94. Сыркин А.Б., Герасимова Г.К., Барышников Ю.А. и др. Экспериментальная химиотерапия злокачественных новообразований на современном этапе//Вопросы онкологии. 1995. - Т.41, №2. - С.41-45.

95. Удинцев С.Н., Крылова С.Г, Фомина Т.И. Повышение эффективности адриамицина с помощью гепатопротекторов растительного происхождения при метастазах аденокарциномы Эрлиха в печень у мышей // Вопросы онкологии. 1992. -№10. - С.1217-1222.

96. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М.: Промедэк, 1993. - 320 с.

97. Хансон К.П., Афанасьев Б.В., Берштейн Л.М. и др. Современные тенденции в развитии биологической терапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1996. - Т.42, №5. - С. 7-12.

98. Хлусова М.Ю., Терновая С.В., Новицкий В.В. Цитогенетический аспекты влияния йодантипирина на постцитотостатическую регенерациюкостного мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2000. Т. 129, прил. 1. - С. 11-14.

99. Хоробрых В.В., Пронин А.В., Киркин А.Ф., Санин А.В. Методы постановки реакции бласттрансформации в микромодификации // Иммунология. 1984. - №3. - С.76-79.

100. Чердынцев Е.С., Борунов Е.В., Щепеткин И.А., Чердынцева Н.В. Хемилюминесценция нейтрофилов с использованием прибора Chemiluminometer-1251 и программы «Lumograf» // Клиническая лабораторная диагностика. 1993. - Т.4, №1. - С. 13-15.

101. Чердынцева Н.В. Иммунологические механизмы противоопухолевого действия модификаторов биологических реакций различной природы: Автореф. дис. . докт. биол. наук. Иркутск, 1999. - 48 с.

102. Чердынцева II.B., Литвяков Н.В., Кокорев О.В. и др. Роль системы иммунитета в противоопухолевой активности модификаторов биологических реакций различной природы // Сибирский онкологический журнал. 2002. - №1. - С.56-61.

103. Чиссов В.И. Современное состояние онкологии и перспективы ее развития // Российский онкологический журнал. 1999. - №4. - С. 50-54.

104. Чмутин Е.Ф., Иванов П.К., Барышников А.Ю. Создание противоопухолевых препаратов на основе моноклональных антител: предпосылки и достижения // Вестник Российской академии медицинских наук. 2004. - №11. - С. 10-16.

105. Экспериментальная онкология на рубеже веков / Под ред. М.И.Давыдова, А.Ю.Барышникова. М., издательская группа РОНЦ им. Н.Н.Блохина, 2003. - 552 с.

106. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / Под ред. З.П.Софьиной, А.Б.Сыркина. М.: Медицина, 1979. - 296 с.

107. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярныхмеханизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал. 2000. - №6. - С.42-50.

108. Якубовская Р.И. Современные подходы к биотерапии рака // Российский биотерапевтический журнал. 2002. - №3. - С.5-14.

109. Яременко К.В., Пашинский В.Г. Злокачественные опухоли. Лечение и лекарственная профилактика. «Элби», 2003.

110. Aboud М, Kingsmore S, Segal S. Role of natural killer cells in controlling local tumor formation and metastatic manifestation of different 3LL Lewis lung carcinoma cell clones // Natural Immunity. 1993. - Vol.12. - P. 1724.

111. Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases // Annals of Oncology. 2003. - Vol.14. -P.13-16.

112. Asad S., Singh S., Ahmad A. et al. Prooxidant and antioxidant activities of bilirubin and its metabolic precursor biliverdin: a structure-activity study //Chemico-Biological Interactions. -2001. Vol.137, No.l. -P.59-74.

113. Baldwin A., Huang Z., Jounaidi Y., Waxman D. Identification of novel enzyme-prodrug combinations for use in cytochrome P450-based gene therapy for cancer// Archives of Biochemistry and Biophysics. 2003. - Vol.409. -P. 197-206.

114. Block К., Gyllenhaal С. Clinical corner: herb-drug interactions in cancer chemotherapy: theoretical concerns regarding drug metabolizing enzymes // Integrative Cancer Therapies. 2002. - Vol.1, No.l. - P.83-89.

115. Boon P., Soon Park C., Soon Park J. Carotenoid action on the immune response // The Journal of Nutrition. 2004. - Vol.134. - P.257S-261S.

116. Brownson D., Azios N., Fuqua B. et al. Flavonoid effects relevant to cancer // The Journal of Nutrition. 2002. - Vol.132. - P.3482S-3489S.

117. Cameron M., Schmidt E., Kerkvliet N. et al. Temporal progression of metastasis in lung: cell survival, dormancy, and location dependence of metastatic inefficiency // Cancer Research. 2000. - Vol.60. - P.2541-2546.

118. Campos M., Godson D., Hughes H., Babiuk L. The role of biological response modifiers in disease control // Journal of Dairy Science. 1993. -Vol.76.-P.2407-2417.

119. Capel I., Thornley A. Lipoperoxide levels, glutathione status and glutathione peroxidase activity in liver and tumors of mice bearing the Lewis lung carcinoma // Cancer Biochemistry Biophysics. — 1983. Vol.6, No.3. - P. 167172.

120. Cerosimo R. Monoclonal antibodies in the treatment of cancer // American Journal of Health-System Pharmacy. 2003. - Vol.60. - P.1531-1548.

121. Chew B. Role of carotenoids in the immune response // Journal of Dairy Science. 1993. - Vol.76. - P.2804-2811.

122. Christofori G. The implications of angiogenesis on tumor invasiveness // Angiogenesis. 1998. - Vol.2. - P.21-23.

123. Craig W. Health-promoting properties of common herbs // American Journal of Clinical Nutrition. 1999. - Vol.70. - P.491S^199S.

124. Cunningham A. A method of increased sensitivity for detecting single antibody-forming cells // Nature. 1965. - Vol.207. - P. 1106-1107.

125. Cupps Т., Edgar L., Fauci A. Suppression of human В lymphocyte function by cyclophosphamide // The Journal of Immunology. 1982. - Vol.128. -P.2453-2457.

126. Das U. A radical approach to cancer I I Medical Science Monitor.2002. Vol.8, No.4. - P.79-92.

127. Dinarello C. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. -1996. Vol.87, No.6. - P.2095-2147.

128. Dohadwala M., Ray P. In vivo protection by protein A of hepatic microsomal mixed function oxygenase system of cyclophosphamide-treated rats // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1985. - Vol.14, No.2. - P.l 35-138.

129. Duffie G., Young M. Tumoricidal activity of alveolar and peritoneal macrophages of C57BL/6 mice bearing metastatic or nonmetastatic variants of Lewis lung carcinoma // Journal of Leukocyte Biology. 1991. - Vol.49, No.l. P.8-14.

130. Feig D., Reid Т., Loeb L. Reactive oxygen species in tumorigenesis // Cancer Research. 1994. -Vol.54, No.7. - P.1890-1894.

131. Fidler I. Regulation of neoplastic angiogenesis // Journal of The National Cancer Institute. Monographs. 2000. - Vol.28. - P. 10-14.

132. Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis // The New England Journal of Medicine. 1995. - Vol.333. - P.l 757-1763.

133. Freudenberg N., Rahner P., Darda C. et al. Early detection of metastasis by alterations in the cellular immune system in the murine liver and blood // Virchows Archiv. 1996. - Vol.428, No.3. - P.187-194.

134. Fromenty В., Pessayre D. Inhibition of mitochondrial beta-oxidation as a mechanism of hepatotoxicity // Pharmacology and Therapeutics. 1995. -Vol.67, Nol.-P.101-154.

135. Futami H., Eader L., Komschlies K. et al. Flavone acetic acid directly induces expression of cytokine genes in mouse splenic leukocytes but not in human peripheral blood leukocytes // Cancer Research. 1991. - Vol.51. -P.6596-6602.

136. Gerhard C. Changing neighbours, changing behaviour: cell adhesion molecule-mediated signalling during tumor progression // The EMBO Journal.2003. Vol.22, No. 10. - P.2318-2323.

137. Giacomo С., Acquaviva R., Lanteri R. et al. Nonproteic antioxidant status in plasma of subjects with colon cancer // Experimental Biology and Medicine. 2003. - Vol.228. - P.525-528.

138. Giordano M., Geffner J., Prat A. et al. Cyclophosphamide modulates arachidonic acid metabolism by peritoneal macrophages // International Journal of Immunopharmacology. 1988. - Vol.10. - P.939-944.

139. Gopalakrishna R., Gundimeda U. Antioxidant regulation of protein kinase С in cancer prevention // The Journal of Nutrition. 2002. - Vol.132. -P.3819S-3823S.

140. Gordon M. Managing anemia in the cancer patient: old problems, future solutions // Oncologist. 2002. - Vol.7. - P.331-341.

141. Gossage C., Deyhim M., Moser-Veillon P. et al. Effect of b-carotene supplementation and lactation on carotenoid metabolism and mitogenic T lymphocyte proliferation // American Journal of Clinical Nutrition. 2000. -Vol.71.-P.950-955.

142. Gurtoo H., Marinello A., Struck R. et al. Studies on the mechanism of denaturation of cytochrome P-450 by cyclophosphamide and its metabolites // The Journal of Biological Chemistry. 1981. -Vol.256. - P. 11691-11701.

143. Gutt C., Riemer V., Kim Z. et al. Impact of laparoscopic surgery on experimental hepatic metastases // The British Journal of Surgery. 2001. -Vol.88.-P.371-375.

144. Haegele A., Gillette C., O'Neill C. et al. Plasma xanthophyll carotenoids correlate inversely with indices of oxidative DNA damage and lipid peroxidation // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. 2000. -Vol.9. - P.421—425.

145. Hale L. Histologic and molecular assessment of human thymus // Annals of Diagnostic Pathology. 2004. - Vol.8. - P.50-60.

146. Hung K., Hayashi R., Lafond-Walker A. et al. The central role of CD4-T cells in the antitumor immune response // The Journal of Experimental Medicine. 1998. - Vol.188, No.12. - P.2357-2368.

147. Igney F., Krammer P. Immune escape of tumors: apoptosis resistance and tumor counterattack // The Journal of Leucocyte Biology. 2002. - Vol.71. -P.907-920.

148. Issels R., Meier Т., Muller E. et al. Ifosfamide induced stress response in human lymphocytes // Molecular Aspects of Medicine. 1993. - Vol.14. -P.281-286.

149. Jackson R., Harrap A. Computer model of anticancer drug interaction // Pharmacology and Therapeutics. 1979. - Vol.4. - P.245-250.

150. Jacobsen P., Meade C., Stein K. et al. Efficacy and costs of two forms of stress management training for cancer patients undergoing chemotherapy // Journal of Clinical Oncology. 2002. - Vol.20. - P.2851-2862.

151. Jaeschke H., Gores G., Cederbaum A. et al. Mechanisms of hepatotoxicity // Toxicological sciences. 2002. - Vol.65. - P. 166-176.

152. Jilma В., Kamath S., Lip G. Antithrombotic therapy in special circumstances. I pregnancy and cancer // BMJ. - 2003. - Vol.326. - P.37^10.

153. Kakizoe T. Chemoprevention of cancer focusing on clinical trials // Japanese Journal of Clinical Oncology. - 2003. - Vol.33, No.9. - P.421-442.

154. Kakkar A., Williamson R. Antithrombotic therapy in cancer // BMJ 1999. Vol.318. - P.1571-1572.

155. Kakuta S., Tagawa Y., Shibata S. et al. Inhibition of B16 melanoma experimental metastasis by interferon-y through direct inhibition of cell proliferation and activation of antitumour host mechanisms // Immunology. -2002. Vol.105. - P.92-100.

156. Karp J., Szczytkowski J., Gentile C. Noradrenergic responses of peripheral organs to cyclophosphamide in mice // Life Sciences. 2004. - Vol.75.- Р.2077-2089.

157. Kehrer J., Biswal S. The molecular effects of acrolein // Toxicological Sciences. 2000. - Vol.57. - P.6-15.

158. Kliayat D., Bernard-Marty C., Meric J.-B., Rixe O. Biochemotherapy for advanced melanoma: may be it is real // Journal of Clinical Oncology. 2002.- Vol.20, No.10. P.2411-2414.

159. King P., Perry M. Hepatotoxicity of chemotherapy // The Oncologist.- 2001. V.6. -P.162-176.

160. Kirwan J., Symonds P., Green J. et al. A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer // Radiotherapy and Oncology. 2003. - Vol.68. - P.217-226.

161. Knekt P., Kumpulainen J., Jarvinen R. et al. Flavonoid intake and risk of chronic diseases // American Journal of Clinical Nutrition. 2002. - Vol.76. -P.560-568.

162. Kodo H., Bonavida В., Colvin M., Gale R. Dose —response effects of 4-hydroperoxycyclophosphamide on human T and В cell function in vitro // International Journal of Immunopharmacology. 1985. - Vol.7. - P.555-560.

163. Kringsholm В., Christoffersen P. Spleen and portal lymphnode pathology in fatal drug addiction // Forensic Science International. 1984. -Vol.25.-P.233-244.

164. Lahiri-Chatterjee M., Katiyar S., Mohan R., Agarwal R. A flavonoid antioxidant, silymarin, affords exceptionally high protection against tumor promotion in the SENCAR mouse skin tumorigenesis model // Cancer Research. -1999.-Vol.59.-P.622-632.

165. Lampe J. Health effects of vegetables and fruit: assessing mechanisms of action in human experimental studies // American Journal of Clinical Nutrition.- 1999. Vol.70. - P.475S-490S.

166. Lieber C. Cytochrome P-4502E1: its physiological and pathological role // Physiological Reviews. 1997. - Vol.77. - P.517-544.

167. Lin Y., Kuo H., Kuo C. et al. Antioxidant administration inhibitsexercise-induced thymocyte apoptosis in rats // Medicine and Science in Sports and Exercise. 1999. - Vol.31, No.l 1. - P. 1594-1598.

168. Lutsiak C., Semnani R., de Pascalis R. et al. Inhibition of CD4+25+ T regulatory cell function implicated in enhanced immune response by low dose cyclophosphamide // Blood. 2004. - Dec.9 (Epub. ahead of print).

169. Mackall C., Fleisher Т., Brown M. et al. Age, thymopoiesis, and CD4+ T-lymphocyte regeneration after intensive chemotherapy // The New England Journal of Medicine. 1995. - Vol.332. - P. 143-149.

170. Maduro J., Pras E., Willemse P., de Vries E. Acute and long-term toxicity following radiotherapy alone or in combination with chemotherapy for locally advanced cervical cancer // Cancer Treatment Reviews. 2003. - Vol.29.- P.471-488.

171. Malter M., Friedrich E., Suss R. Liver as a tumor cell killing organ: Kupffer cells and natural killers // Cancer Research. 1986. - Vol.46, No.6. -P.3055-3060.

172. Mamon H., Yeap В., Janne P. et al. High risk of brain metastases in surgically staged IIIA non-small-cell lung cancer patients treated with surgery,chemotherapy, and radiation // The Journal of Clinical Oncology. 2005.- Vol.23.-P.1530-1537.

173. Manna S., Mukhopadhyay A., Van N., Aggarwal B. Silymarin suppresses TNF-induced activation of NF-kB, c-Jun N-terminal kinase, and apoptosis // The Journal of Immunology. 1999. - Vol.163. - P.6800-6809.

174. Je Marchand L., Murphy S., Hankin J. et al. Intake of flavonoids and lung cancer // Journal of the National Cancer Institute. 2000. - Vol.92. - P. 154156.

175. Mareel M., Leroy A. Clinical, cellular, and molecular aspects of cancer invasion // Physiological Reviews. 2003. - Vol.83. - P.337-376.

176. Merluzzi V., Faanes R., Choi Y. Restoration of cyclophosphamide-induced suppression of thymus-derived cytotoxic cell generation by normal thymocytes // Cancer Research. 1979. - Vol.39, No.9. - P.3647-3654.

177. Middleton E., Kandaswami C., Theoharides T. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer // Pharmacological Reviews. 2000. - Vol.52. - P.673-751.

178. Mitchell M. Combining chemotherapy with biological response modifiers in treatment of cancer // Journal of the National Cancer Institute. 1988.- Vol.80, No. 18. P. 1445-1450.

179. Mosesson M. Introduction: fibrinogen as a determinant of the metastatic potential of tumor cells // Blood. 2000. - Vol.96, No.10. - P.3301.

180. Moynihan J., Cohen N. The kinetics of recovery of leukocyte number and lymphocyte function following an injection of a single high dose of cyclophosphamide in C3H/HeJ mice // International Journal of Immunopharmacology. 1989. - Vol.11. - P.517-527.

181. Mulder Т., Roelofs H., Peters W. et al. Glutathione S-transferases in liver metastases of colorectal cancer. A comparison with normal liver and primary carcinomas // Carcinogenesis. 1994. - Vol.15. - P.2149-2153.

182. Mullen J., Tanabe K. Viral Oncolysis // The Oncologist. 2002. -Vol.7.-P.106-119.

183. Nair N., Mahajan S., Chawda R. et al. Grape seed extract activates Thl cells in vitro // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 2002. -Vol.9. - P.470-476.

184. Nathan C., Murray H., Wieble M. Identification of interferon-gamma lymphokine that activates human macrophage oxidative metabolism and antimicrobial activity // The Journal of Experimental Medicine. 1980. - Vol.152.- P.208-210.

185. Naumov G., MacDonald I., Weinmeister P. et al. Persistence of solitary mammary carcinoma cells in a secondary site: a possible contributor todormancy // Cancer Research. 2002. - Vol.62. - P.2162-2168.

186. Noroozi M., Angerson W., Lean M. Effects of flavonoids and vitamin С on oxidative DNA damage to human lymphocytes // American Journal of Clinical Nutrition. 1998. - Vol.67. - P.1210-1218.

187. Olivotto I., Chua В., Allan S. et al. Long-term survival of patients with supraclavicular metastases at diagnosis of breast cancer // The Journal of Clinical Oncology. 2003. - Vol.21. - P.851-854.

188. Pollock R., Lotzova E., Stanford S., Romsdahl M. Effect of surgical stress on murine natural killer cell cytotoxicity // The Journal of Immunology. -1987,- Vol.138. -P.171-178.

189. Prasad K. Multiple dietary antioxidants enhance the efficacy of standard and experimental cancer therapies and decrease their toxicity // Integrative Cancer Therapies. 2004. - Vol.3. - 310-322.

190. Prasad K., Kumar A., Kochupillai V., Cole C. High doses of multiple antioxidant vitamins: essential ingredients in improving the efficacy of standard cancer therapy // Journal of the American College of Nutrition. 1999. - Vol.18, No.l. - P. 13-25.

191. Rejas M., Rojo J., Ojeda G., Barasoain I. Sodium diethyldithiocarbamate restores T lymphocyte proliferation, interleukin-2 production and NK activity in cyclophosphamide-immunosuppressed animals //1.munopharmacology. 1988. - Vol.16 -P.191-197.

192. Rossetti R., Seiler C., de Luca P. et al. Oral administration of unsaturated fatty acids: effects on human peripheral blood T lymphocyte proliferation // The Journal of Leukocyte Biology. 1997. - Vol.62. - P.438-443.

193. Sabbele N., Van Oudenaren A., Benner R. The effect of cyclophosphamide on В cells and 'background' immunoglobulin-secreting cells in mice // Immunopharmacology. 1988. - Vol.15. - P.21-30.

194. Sakurai Т., Yamada M., Simamura S., Motoyoshi K. Antimetastatic effect of recombinant human macrophage-colony-stimulating factor against lung and liver metastatic B16 melanoma // Cancer Immunology and Immunotherapy. -1997.-Vol.44.-P.48-54.

195. Salgado Oloris S., Dagli M., Guerra J. Effect of beta-carotene on the development of the solid Ehrlich tumor in mice // Life Sciences. 2002. — Vol.71. -P.717-724.

196. Schaid D., Buetow K., Weeks D. et al. Discovery of cancer susceptibility genes: study designs, analytic approaches, and trends in technology // Monograhpy of National Cancer Institute. 1999. - Vol.26. - P. 1-16.

197. Schwartz R. Immunodeficiency, immunosuppression, and susceptibility to neoplasms // Journal of the National Cancer Institute Monographs. -2000.-No.8.- P.5-9.

198. Seifried H., McDonald S., Anderson D. et al. The antioxidant conundrum in cancer// Cancer Research. 2003. - Vol.63. - P. 4295-4298.

199. Shanna S., Stolina M., Lin Y. et al. T cell-derived IL-10 promotes lung cancer growth by suppressing both T cell and APC function // The Journal of Immunology. 1999. - Vol.163. - P.5020-5028.

200. Shohat В., Agam G., Brosh S. et al. Adenosine deaminase activity in lymphocyte subpopulations of B-16 melanoma and normal C57BL bearing mice // Immunology Letters. 1984. - Vol.8. - P.307-310.

201. Smith R., Kehrer J. Cooxidation of cyclophosphamide as an alternative pathway for its bioactivation and lung toxicity // Cancer Research.1991.- Vol.51.-Р.542-548.

202. Stoychkov J., Schultz R., Chirigos M. et al. Effects of adriamycin and cyclophosphamide treatment on induction of macrophage cytotoxic function in mice // Cancer Research. 1979. - Vol.39, No.8. - P.3014-3017.

203. Stulnig Т., Berger M., Sigmund T. et al. Polyunsaturated fatty acids inhibit T cell signal transduction by modification of detergent-insoluble membrane domains // The Journal of Cell Biology. 1998. - Vol.143. - P.637-44.

204. Tajima K., Matsumoto N., Ohmori K. et al. Augmentation of NK cell-mediated cytotoxicity to tumor cells by inhibitory NK cell receptor blockers // International Immunology. 2004. - Vol.16, No.3. - P.385-393.

205. Tsunawaki S., Nathan C. Kinetic analysis of superoxide production in lysates of resident and activated mouse peritoneal macrophages and granulocytes // The Journal of Biological chemistry. 1984. - Vol.259, No.7. - P.4305-4312.

206. Wargovich M., Woods C., Hollis D., Zander M. Herbals, cancer prevention and health // The Journal of Nutrinion. 2001. - Vol.131. - P.3034-3036.

207. Wenzel U., Kuntz S., Brendel M., Daniel H. Dietary flavone is a potent apoptosis inducer in human colon carcinoma cells // Cancer Research. -2000. Vol.60. - P.3823-3831.

208. Wiltrout R., Herbennan R., Zhang S. et al. Role of organ-associated NK cells in decreased formation of experimental metastases in lung and liver // The Journal of Immunology. 1985. - Vol.134, No.6. - P.4267-4275.

209. Yoshikai Y., Miake S., Matsumoto T. et al. Effect of stimulation and blockade of mononuclear phagocyte system on the delayed footpad reaction to SRBC in mice // Immunology. 1979. - Vol.38. - P.577-583.

210. Young M., Wheeler E., Newby M. Macrophage-mediated suppression of natural killer cell activity in mice bearing Lewis lung carcinoma // Journal of the National Cancer Institute. 1986. - Vol.76, No.4. - P.745-750.

211. Young M., Aquino S., Young M. Differential induction of hematopoiesis and immune suppressor cells in the bone marrow versus in the spleen by Lewis lung carcinoma variants // Journal of Leukocyte Biology. 1989.- Vol. 45. P.262-273.

212. Yui S., Yamazaki M. Relationship of ability of phospholipids to stimulate growth and bind to macrophages // Journal of Leukocyte Biology. -1987.- Vol.41.-P.392-399.

213. Zhu M., Gong Y., Yalig Z. et al. Green tea and its major componentsameliorate immune dysfunction in mice bearing Lewis lung carcinoma and treated with the carcinogen NNK // Nutrition and Cancer. 1999. - Vol.35, No.l. - P.64-72.

214. Zhu W., Zhang J.-S., Young C. Silymarin inhibits function of the androgen receptor by reducing nuclear localization of the receptor in the human prostate cancer cell line LNCaP // Carcinogenesis. 2001. - Vol.22, No.9. -P.1399-1403.