Эффективность наносомальной формы фактора роста нервов при экспериментальной ишемии головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Хосравани, Масуд

• Хосравани, Масуд
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хосравани, Масуд

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I «Обзор литературы»

1.1. Фактор роста нервов (ФРН]

1.1.1. Введение

1.1.2.Структура ФРН 14 1.1. 3. Синтез эндогенного ФРН 16 1.1. 4. Рецепторы нейротрофинов 17 1.1.4.1. Тгк рецепторы 17 1.1. 4. 2. Рецепторы р75 19 1.1. 5. Биологические эффекты фактора роста нервов 20 1.1.5.1. Влияние ФРН на периферическую нервную систему 20 1.1. 5. 2. Влияние ФРН на центральную нервную систему 21 1.1. 5. 3. Влияние ФРН на ткани, не относящиеся к нервной системе

1.1. 6. Клиническое применение ФРН

1.2. Основополагающее наночастиц препаратов

1.2.1.введение

1.2.2. Размера наночастицы

1.2.3. Поверхность наночастиц

1.2.4. Суспензия и оседание наночастиц

1.2.5. Магнитные и оптические свойства

1.2.6. Наночастицы как система доставки лекарств.

1.2.6.1. Введение

1.2.6.2. Полимерные мицеллы

1.2.6.3. Самоагрегированные мицеллы

1.2.6.4. Мономолекулярная мицелла

1.2.6.5. Сшитые мицеллы

1.2.6.6. Доставка лекарств в мозг

1.2.6.7. Липопротеины

1.2.6.8. Твердые липидные наночастицы

1.2.6.9. Нанокапсулы с липидным ядром

1.2.6.10. Липиды, покрытые субмикронными частицами

1.2.6.11. Нанокапсулы

1.2.6.12. Дендримеры в качестве наночастиц

1.2.6.13. Нано кристаллы/нано суспензии препаратов

1.2.6.14. Клетки и разрушенные клетки (клетки «тени»)

1.2.6.15. Аэрозоли

1.2.6.16. Магнитные наночастицы

1.2.6.17. Э(}Асомы

1.2.6.18. Липосомы 48 1.2.7. Наночастицы - средства направленного транспорта лекарств 49 I. 2.7.1. Введение

I. 2.7. 2. Модифицирование поверхности наночастиц

I. 2.7.3. Наносистемы как средство направленного транспорта 54 лекарств в центральную нервную систему

1.2.7. 3.1. Транспорт полярных веществ в мозг

1.2.7. 3. 2. Транспорт пептидов через гематоэнцефалический барьер

I. 2.7. 3. 3. Транспорт лекарственных веществ - субстратов Р-гликопротеина в мозг

I.3. Экспериментальное моделирование различных видов инсультов

ГЛАВА II «Материалы и методы исследования

II.1. Материалы и методы, используемые для получения и оценки качества 65 экспериментальной лекарственной формы

11.1.1.Материалы и методы, используемые для синтеза полибутилцианоакрилатных 65 наночастиц

II .1.1.1. Вещества и реактивы, используемые для синтеза ПБЦА-наночастиц

II. 1.1.2. Методы, используемые для синетза ПЦА-наночастиц

11.1.1.3. Материалы и методы для оценки качества полученных ПБЦА-наноча'стиц

II.1.1.3.1. Изучение стабильности ПБЦА-наночастиц

II. 1.1.3.2. Ресуспендируемость

11.1.1.3.3. Определение размеров наночастиц

11.1.1.3.4. Электронно-микроскопическое изучение формы и размеров наночастиц

II. 1.2. Материалы и методы, используемые для получения наосомальной формы ФРН

II. 1.2.1. Вещества и реактивы

И. 1.2.2. Методика сорбции ФРН на поверхности ПБЦА-наночастиц

II. 1.2.2.1. Приготовление суспензии наночастиц с сорбированным ФРН

II. 1.2.2.2. Приготовление суспензии наночастиц с сорбированным ФРН, покрытых ПС

II. 1.2.3. Определение степени сорбции ФРН на поверхности ПБЦА- наночастиц

11.2. Материалы и методы, используемые при изучении возможности направленного 68 транспорта ФРН через ГЭБ с помощью ПБЦА-наночастиц, покрытых ПС

И. 2.1. Животные

II. 2.2. Изучение проникновения ПБЦА наночастиц через ГЭБ.

II.2.2.1. Морфологическое исследование наночастиц в головном мозге с помощью флуоресцентной микроскопии.

II. 2.2.2. Морфологическое исследование наночастиц в головном мозге с помощью электронной микроскопии.

11.2.3. Изучение направленного транспорта ФРН через ГЭБ с помощью ПБЦАнаночастиц, покрытых ПС

II. 2.3.1. Вещества и материалы

II. 2.3.2. Приготовление рабочих растворов

II. 2.4. Методы оценки еффективности ФРН на модели интрацеребральной

Посттравматыческой гематомы

II. 2.4.1.Моделырование интрацеребральной постттравматыческой гематомы

II.2.4.2.Оценка еффективности ФРН при интрацеребральной посттравматыческой гематомы

11.2.4.2.1.Изучение неврологического статуса крыс с ИПГ

11.2.4.2.2.Изучение координации движений крыс с ИПГ П.2.4.2.3.Динамика выживания крыс с ИПГ

Н.2.4.2.4.Исследование оринтировочно-исследовательского поведения и двигательной активности животных с ИПГ в условиях методики открытого поля

Н.2.4.2.5.Влияние веществ на обучение и помять крыс с ГИ

Н.З. Количественное определение ФРН в тканях мозга экспериментальных

Животных

11.3.1. Подготовка проб

11.3.2. Приготовление гомогената-лизата ткани головного мозга

11.3.3. Иммуноферментный анализ

11.3.3.1. Приготовление реагентов

11.3.3.2. Схема проведения анализа

ГЛАВА III «Получение экспериментальной лекарственной формы и оценка ее 80 качества»

III.1.Синтез полибутилцианоакрилатных наночастиц

III.1.1.Выбор условий проведения синтеза ПБЦА-наночастиц

III. 1.1.1. Выбор скорости перемешивания

III. 1.1.2. Выбор стабилизатора и его концентрации

III. 1.1.3. Выбор pH полимеризационной среды

III. 1.2. Схема синтеза ПБЦА-наночастиц

Ш.2.0ценка качества полученных наночастиц

III. 2.1. Изучение стабильности ПБЦА-наночастиц

III. 2.2. Ресуспендируемость

III. 2.3.Определение размеров наночастиц с помощью фотонной корреляционной 86 спектроскопии

III.2.4. Электронно-микроскопическое изучение формы и размеров наночастиц

III. 2.4.1. Определение формы и размеров наночастиц методом трансмиссионной 86 электронной микроскопии

III.2.4.2. Изучение абсорбции полисорбата-80 на поверхности ПБЦА-наночастиц

III. 2.4.3. Разработка метода контрастированеия ПБЦА-наночастиц

III. 2.4.3.1. Контрастирование ПБЦА наночастиц.

III. 2.4.3.2. Изучение абсорбции полисорбата-80 на поверхности контрастированных 88 ПБЦА- наночастиц.

III.3. Получение наносомальной формы ФРН

III. 3.1. Сорбция ФРН на поверхности ПБЦА-наночастиц

III. 3.2. Определение степени сорбции ФРН на поверхности ПБЦА- наночастиц

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность наносомальной формы фактора роста нервов при экспериментальной ишемии головного мозга»

Актуальность темы

Коррекция и терапия различных патологий центральной нервной системы (ЦНС) актуальной задачей современной фармакологии. Однако, многие потенциально активные лекарственные средства(соединения петпидной природы, фактор роста нервов, четвертичные биогенные амины и др. ) не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и, следовательно, не могут использоваться в клинике с целью лечения заболеваний ЦНС [64, 78, 89, 120,132,134, 148].

Для направленной доставки лекарственных веществ в мозг было предложено несколько способов, среди которых осмотическое открывание ГЭБ, подавление функций Р-гликопротеина, внутримозговое и интраназальное введения, использование генетически модифицированных вирусных векторов и магнитовоосприимчивых систем доставки и липосомальных форм лекарств [8, 9, 15, 19, 21, 22, 67, 74, 80, 87, 149, 150, 151, 154,158,181]. Весьма перспективным для решения поставленной задачи является применение нанотранспортных систем, а именно полимерных наночастиц [15, 17, 56, 57, 82, 106, 108, 138]. Субмикронные размеры наночастиц предоставляют возможность преодоления физиологических барьеров и достижения ими различных тканей с последующим результативным клеточным захватом [118, 127, 141]. Кроме того, включение лекарственного вещества в нанотранспортную систему позволяет модифицировать и контролировать характеристики их высвобождения. Известно, что покрытие наночастиц полисорбатом-80 способствует их проникновению через ГЭБ, что позволяет доставить частицы в мозг [32, 110, 114].

Способность полимерных частиц, покрытых полисорбатом-80, доставлять лекарственные вещества в мозг, показана на примере таких препаратов, как даларгин, аналогов энкефалинов (пептидов) [11, 27, 104], тубокурарин и прозерин (полярные соединения) [10, 13, 18], лоперамид и доксорубицин (субстраты для Р-гликопротеина) [12, 87].

В последнее время все большее внимание уделяется нейротрофическим факторам [61, 84]. Нейротрофины - факторы роста нервной ткани, семейства белков, относящиееся к классу цитокинов. Наиболее изученным нейротрофином является фактор роста нервов (ФРН) [120]. ФРН регулирует выживаемость симпатических и чувствительных нейронов периферической нервной системы, а также холинергических нейронов ЦНС [75, 129, 139]. Кроме того, ФРН влияет на выделение медиаторов (ацетилхолина, глутамата и др.) в нервно-мышечных синапсах и синаптосомах гиппокампа [167,170].

Потеря холинергических нейронов является одной из наиболее весомых причин развития нейродегенеративных заболеваний. Учитывая это, весьма перспективным является применение ФРН для терапии ряда патологий ЦНС [16, 66]. Существенным моментом, ограничивающим применение ФРН в клинике, является его низкая способность проникать через ГЭБ ввиду гидрофильности и высокой молекулярной массы [61].

Для преодоления этого препятствия использовали такие способы, как интраназальное введение и введение ФРН в желудочки мозга, использование генотерапии, липосомальных систем доставки, а также введение конъюгированных форм ФРН [67, 80, 85, 126, 169, 181]. Не все из предложенных подходов обеспечивают транспорт ФРН в ЦНС, кроме того, некоторые из них имеют ряд существенных недостатков, таких как инвазивность, риск развития кровотечений и образования гематом, риск развития опухоли (при трансплантации генетически модифицированных клеток), возможность развития хронического болевого синдрома, необходимость присутствия медицинского персонала и. т. д. [67, 85, 169, 181].

Исходя из данных современной литературы, можно заключить, что на сегодняшний день нет приемлемого способа направленного транспорта ФРН через ГЭБ, пригодного для использования в клинической практике [61, 85].

Цель и задачи планируемого исследования

Цель исследования

Целью данного исследования является оценка эффективности наносомальной формы фактора роста нервов при экспериментальной ишемии головного мозга, а также изучение возможности направленного транспорта ФРН в мозг при внутривенном введении с помощью ПБЦА-НЧ, покрытых ПС-80.

Задачи исследования

1. Получить экспериментальную наносомальную форму ФРН на основе ПБЦА-наночастиц, покрытых полисорбатом-80;

2. Изучить степень сорбции ФРН на поверхности ПБЦА-наночастиц с/без последующего покрытия их полисорбатом-80;

3. Провести определение наночастиц и концентрации ФРН в тканях мозга экспериментальных животных после системного введения наносомальной формы ФРН, на основе ПБЦА-наночастиц, без покрытия полисорбатом 80 и покрытых ПС-80.

4. Исследовать нейропротекторное действие наносомальной формы ФРН на основе ПБЦА-наночастиц, без покрытия полисорбатом 80 и покрытых ПС-80 на модели гемморагического инсульта.

Научная новизна

Впервые проведены измерения концентрации ФРН в тканях мозга экспериментальных животных после внутривенного применения ФРН, сорбированного на ПБЦА-НЧ, покрытых ПС-80.

Впервые показана эффективность наносомальной формы ФРН на основе ПБЦА - наночастиц при экспериментальном геморрагическом инсульте.

Практическое значение работы

Показана возможность доставки ФРН в мозг с помощью ПБЦА-НЧ, покрытых ПС-80 при внутривенном введении.

Проведенные исследования и полученные результаты в дальнейшем могут служить основой для разработки инновационных лекарственных препаратов для профилактики и лечения заболеваний ЦНС, обусловленных нарушением кровообращения.

Работа внедрена в учебный процесс на кафедре фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Полученные в работе данные использовались при написании учебника «Общественное Здравоохраненине», использующегося в Тегеранском Государственном медицинском Университете (Иран).

Основные положения, выносимые на защиту

1. ПБЦА-НЧ, покрытые ПС-80, обеспечивают доставку ФРН в ЦНС при внутривенном введении;

2.Концентрация ФРН в тканях мозга экспериментальных животных при внутривенном введении ФРН, сорбированного на ПБЦА-НЧ, покрытых ПС-80, достоверно увеличивается по сравнению с данными группы интактных животных.

3.ФРН при нанотехнологический доставке в ЦНС обеспечивает протекторное действие при экспериментальном геморрагическом инсульте.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 162 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы, включающего 225 источников, из которых 214 в иностранных изданиях. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 29 рисунками.

Апробация материалов диссертации

Основные материалы диссертации были доложены на: -научно-практической конференции кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ,2010

- на 1-st Iran-Russia Joint Seminar & Workshop on Nano technology, 2005

- на Iran-India Workshop on Nanotechnology, 2006

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Хосравани, Масуд

Выводы

1.Экспериментальные наносомальные формы фактора роста нервов для парентерального введения, стабильны после ресуспендирования и при хранении в лиофилизированном виде.

2. Фактор роста нервов практически полностью (95%) сорбируется из раствора на поверхности полибутилцианакрилатных наночастиц( ПБЦА-НЧ). Полисобат 80(ПС-80) не влияет на степень сорбции ФРН.

3. Полибутилцианоакрилатные наночастицы, покрытые полисорбатом- 80, обеспечивают доставку сорбированного на них ФРН через гемато-энцефалический барьер.

4. Фактор роста нервов, сорбированный на наночастицах, покрытых полисорбатом 80, обладает выраженным нейропротективным эффектом на модели геморрагического инсульта, вызванного интрацеребральной посттравматической гематомой по всем использовавшимся тестам. Образец фактора роста нервов, сорбированного на наночастицах (ПБЦА-НЧ), уступает по активности препарату, покрытому полисорбатом, а ФРН практически не влияет на комплекс нарушений поведения, памяти и неврологических дефицитов развивающихся у крыс после геморрагического инсульта.

Заключение

Одним из наиболее перспективных решений такой глобальной проблемы, как направленный транспорт лекарственных веществ является использование нанотранспортных систем, а именно полимерных наночастиц. Изобилие высоко оптимизированных методов для производства и оценки качества, разнообразие форм и модификаций, доступность полимеров привели к чрезвычайному росту интереса ученых к наночастицам.

Полимерные коллоидные частицы обеспечивают направленный транспорт лекарств, а также способствуют их прохождению через физиологические барьеры, в том числе и ГЭБ. Способность ПБЦА-наночастиц, покрытых ПС-80, доставлять лекарства в мозг ранее была показана на примере как полярных, так и липофильных соединений -субстратов Р-гликопротеина. Исходя из этого, нами было предложено использовать ПБЦА-НЧ, покрытые ПС-80, для доставки ФРН в ЦНС.

Известно, что ФРН потенциально предотвращает гибель центральных холинергических нейронов, которая лежит в основе патогенезе ряда заболеваний ЦНС. Клиническое применение столь перспективного соединения ограничено его весьма умеренным проникновением через ГЭБ.

129

Таким образом, среди изученных образцов наиболее сильным нейропротективным эффектом на модели геморрагического инсульта, вызванного интрацеребральной посттравматической гематомой обладает ФРН+ПБЦА+ПС80 . ФРН+ПБЦА уступает первому по активности, а ФРН практически не влияет на комплекс нарушений поведения, памяти и неврологических дефицитов развивающихся у крыс после геморрагического инсульта.

Следует отметить, что для расширения представлений об особенностях нейропротективной активности каждого из изученных образцов целесообразно провести дополнительные исследования, используя другие дозы и другие схемы введения веществ животным. Вместе с тем, полученные результаты позволяют сделать заключение о в разной степени выраженном как количественно, так и качественно, нейропротективном эффекте исследуемых веществ.

В проведенных нами исследованиях была показана возможность доставки ФРН в мозг с помощью ПБЦА-НЧ, покрытых ПС-80. Как при внутривенном, так и интраназальном введении предполагаемой лекарственной формы отмечено значительное и достоверное увеличение показателей ЛП, что соответствует проявлению антиамнестического действия ФРН, связанного с его центральными эффектами.

При морфологическом изучении тканей мозга экспериментальных животных после введения наночастиц, ПБЦА-наночастицы, покрытые ПС-80, обнаруживались в телах эндотелиоцитов, что свидетельствует о возможности их проникновения через ГЭБ путем трансцитоза.

Способность ПБЦА-НЧ, покрытых ПС-80, обеспечивать транспорт ФРН через ГЭБ подтвердили при измерении концентрации ФРН в тканях мозга экспериментальных животных после системного применения наносомальной формы ФРН. В ходе проведенного исследования максимальный уровень ФРН отмечен при применении ФРН-НЧ-ПС как при внутривенном, так и интраназальном введении. Эти результаты сопоставимы с данными, полученными в экспериментальной модели острой амнезии.

Из полученных в ходе выполнения данной работы результатов можно сделать следующее заключение. ПБЦА-наночастицы, покрытые ПС-80, обеспечивают доставку ФРН в ЦНС и тем самым представляются перспективным средством направленного транспорта нейротрофических факторов.

Для транспорта лекарственных веществ через ГЭБ могут быть использованы различные виды транспортных систем, позволяющие либо действовать через эндогенные механизмы (транспорт глюкозы, аминокислот, трансцитоз, рецептор - зависимый эндоцитоз), либо модифицировать проницаемость ГЭБ. Разнообразие возможностей транспорта веществ в мозг не означает решения проблемы, так как многие методы недостаточно изучены, многие из существующих методов нефизиологичны, что лимитирует их использование. Создание новых и модификация имеющихся носителей, усовершенствование существующих методов доставки лекарств в мозг создаёт предпосылки для доставки в ЦНС ряда потенциально эффективных лекарственных веществ и биологически активных соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хосравани, Масуд, 2010 год

1. Alyautdin RN. Kurakhmaeva KB, Djindjikhashvili 1A, Petrov VE, Balabanyan VU, Voronina ТА, Trofimov SS, Kreuter J, Gelperina S, Begley D. Brain targeting of nerve growth factor using poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles.// 2009 Sep-17(8)P.564-74.

2. Elias Fattal; Drug Delivery. Christine Vauthier. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology: Third Edition, Published on 02 October,page 1183; (2006)

3. Chow TS. Size-dependent adhesion of nanoparticles on rough substrates. J Phys: Condens Matter 15(suppl 2):L83-L87.( 2003)

4. Lamprecht A, Schafer U, Lehr C-M. Size-dependent bioadhesion of micro- and nanoparticulate carriers to the inflamed colonic mucosa.Pharm Res; 18(supple 6):L83-87.( 2001)

5. Barros APH. Synthesis and Agglomeration of Gold Nanoparticles in Reverse Micelles. M.S. thesis, University of Puerto Rico, Mayaguez, PR, (2005)

6. Esenaliev RO. Radiation and nanoparticles for enhancement of drug delivery in solid tumors. WO 2000002590.(2000)

7. Kelly L, Coronado E, Zhao LL, Schatz GC. The optical propertiesof metal nanoparticles: the influence of size, shape, and of metal nanoparticles: the influence of size, shape, and dielectric environment. J Phys Chem B; 107:668-677.( 2003)

8. Получение n перспективы использования в медицине магнитовосприимчивых нерастворимых полиэлектролитных комплексов/ Р.

9. Н. Аляутдин и др. // Всесоюз. конф. Интер-полимер-комплекс. М., 1984. - С. 24-28.

10. Использование магнитного поля для направленного действия курареподобных средств / Р. Н. Аляутдин и др. // Фармакология и токсикология 1985. - №5. - С. 97-99.

11. Доставка лоперамида в мозг с помощью полибутилцианоакрилатных наночастиц/ Р. Н. Аляутдин и др. // Эксперим. и клин, фармакология 1998. - №1. - С. 17-21.

12. Полибутилцианоакрилатные наночастицы, покрытые полисорбатом 80, обеспечивают доставку сорбированного на них тубокурарина в мозг при его перфузии in situ / Р. Н. Аляутдин и др. // Эксперим. и клин, фармакология -1998. №2. - С. 23-27.

13. Аляутдин, Р. Н. Молекулярные механизмы направленного транспорта лекарственных веществ в мозг/Р. Н. Аляутдин // Рос. мед. журн. 2001. - № .2 - С. 3-7.

14. Транспорт лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер/ Р. Н. Аляутдин и др. // Вестн. НИИ молекул, медицины -2003. №3. - С. 1129.

15. Гаврилова, С.И. Психические расстройства в населении пожилого и старческого возраста (клинико-статистическое и клиникоэпидемиологическое исследование): дис. .д-ра. мед. наук 14.00.18 / Гаврилова С. И. М., 1984. - 173с.

16. Наночастицы как средство доставки лекарственных веществ/ Ю. М. Краснопольский http://medi.ru/pbmc/8890101.htmn др. //Вопр. мед. хиии. 1999. -Т. 4, №1. - С. 3-12.

17. Transport of proserine through blood-brain barrier using poly(buthyl cyanoacrylate) nanoparticles coated with polysorbate-80 in rats/ B. A. Abdel et al. // J. European Neuropsychopharmacology. -2005. Vol. 15, №2. - P. 213-214.

18. Study with positron emission tomography of the osmotic opening of the blood-brain barrier for quinidine and morphine/ P. Agon et al. // J. Pharm. Pharmacol. -1988. Vol. 40, N4. - P.539-543.

19. Alyatdin.R.N. Djindjikhashvili.L.A, Khosravani,M., POSSIBILITY OF DELIVERING NERVE GROWTH FACTOR IN AN IN VIVO EXPERIMENT, Pharmacology: experiment and clinics. ©Joint authors,( 2008).

20. Novel chemically modified oligonucleoties provide potent inhibition of P-glycoprotein expression / S.A. Alahari et al. // J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998. - Vol. 286, №1. - P.419-428.

21. Magnetic drug targeting-biodistribution of the magnetic carrier and the chemotherapeutic agent mitoxantrone after locoregional cancer treatment/ C. Alexiou et al. // J. Drug Target. 2003. - Vol. 11, №3. - P. 139-149.

22. TomaliaDA, Esfand R Dendritic-antineoplastic drug delivery system. US 7005124. Patents owned by Dendritic Nanotechnologies, Inc. (DNT); (2006).

23. Passage of peptides across the blood-brain barrier with nanoparticles/ R. N. Alyautdin et al. // Eur. J. Pharm. Sci. 1994. - №3. - P. 91-92.

24. Passage of peptides through the blood-brain barrier with colloidal polymer particles/ R. N. Alyautdin et al. // Brain Res. 1995. - Vol.67, №4. - P. 171174.

25. Interaction of poly(butyl)cyanoacrilate nanoparticles with blood-brain barrier in vivo and in vitro / R. N. Alyautdin et al.// J. Drug Target: 2001. - Vol. 9. -P. 209-221.

26. Nanoparticle as antituberculosis drugs carriers: effect on activety against Mycobacterum tuberculosis in human monocyte-derived macroapages/ Y.V. Anisimova et al. // J. of Nanoparticle Research. 2000. - Vol. 2. - P. 165-171.

27. Synthesis and characterization of poly(ethyl-2-cyanoacrylate) nanoparticles with a magnetic core/ J.L. Arias et al. // J. Control Release. 2001. - Vol. 77, №3. - P.309-321.

28. Mainardes RM and Silva LP Drug delivery systems: Past, present, and future. Curr Drug Targets 5:449-455; (2004).

29. Gutierrez-Millan C, Sayalero ML, Castaneda AZ and Lanao JM Drug, enzyme and peptide delivery using erythrocytes as carriers. / Control Rel 95:27-49; (2004).

30. Systemic administration of nerve growth factor conjugated reverses age-related cognitive dysfunction and prevents cholinergetic neuron atrophy/ C. Backman et al. // J. Neurosci. -1996. Vol. 16, №17. - P. 5437-5442.

31. Saturable transport of peptides across the blood brain barrier/ W. Banks et al. // Life Sci. 1987. - Vol. 41, №11. - P.1319-1338.

32. Hafeli UO The history of magnetism in medicine, in Andra W and Nowak H (eds.), Magnetism in Medicine: A Handbook, 2nd edn. Wiley-VCH: Berlin, 1-25; (2006).

33. Delivering peptides to the central nervous system: dilemmas and strategies/ W. Banks etal. // J. Pharmac. Res. 1991. - Vol. 8. - P.1345-1350.

34. Permeability of the blood brain barrier to peptides: an approach to the development of therapeutically useful analogs/ W. Banks et al. // J. Peptides. -1992. Vol. 13, №6. - P.1289-1294.

35. Barde, Y. A. Trophic factors and neuronal survival/ Y. A. Barde // J. Neuron.- 1989. Vol. 2, №6. - P. 1525-1534.

36. Weissig V, Lasch J, Erdos G, Meyer HW, Rowe TC and Hughes J (1998) DQAsomes: A novel potential drug and gene delivery system made from Dequalinium. Pharm Resl5:334-337.

37. Smith RA, Porteous CM, Gane AM and Murphy MP Delivery of bioactive molecules to mitochondria in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 100:5407-5412; (2003).

38. Moghimi SM, Hunter AC and Murray Nanomedicine: Current status and future prospects. FASEB } 19:311-330; JC (2005).

39. Poly n-butyl cyanoacrylate nanoparticles: a mechanistic study of polymerisation and particle formation/ N. Behan et al. // Biomaterials. 2001. - Vol. 22, №11.- P. 1335-1344.

40. Synthesis and biological activity of polyethylene glycol-mouse nerve growth factor conjugate/ N. Belcheva et.al. // J. Bioconjug. Chem. 1999. - Vol. 10, №6. - P. 932-937.

41. Neurotrophic: key regulator of cell fate and cell shape in the vertebrate nervous system/ M. Bibel et al. // Genes Dev. 2000. - Vol. 14, №23. - P. 2919-2937.50.Weissig V (2003)

42. Duncan R The dawning era of polymer therapeutics. Nat Rev Drug Discov 1: 347-360; (2003).

43. Effect of nerve growth factor on the release of inflammatory mediators by mature human basophils/ S. C. Bischoff et al. // The American Society of Hematology. 1992. - Vol.79, №10.- P. 2662-2669.

44. Tat peptide-mediated cellular delivery: back to basics/ H. Brooks et al. // Adv. drug deliv. rev. 2005. - Vol. 57, №4. - P. 559-577.

45. Pharmacologic treatments of dementia/ L.T. Bonner et al. // Med. Clin. North. Am. 2002. - Vol. 86, №3. - P. 657-674.

46. Bothwell, M. Functional interactions of neurotrophins and neurotrophin receptors/ M. Bothwell // Annu. Rev. Neurosci. 1995. - Vol. 18. - P. 223-253.

47. Long-circulating PEGylated polycyanoacrylate nanoparticles as new drug carrier for brain delivery/ P. Calvo et al. // Pharm. Res. 2001 - №18. - P. 11571166.

48. Quantification and localization of PEGylated polycyanoacrylate nanoparticles in brain and spinal cord during experimental allergic encephalomyelitis in the rat/ P. Calvo et al. // Eur. J. Neurosci. 2002. - Vol. 15, №8. - P. 1317-1326.

49. Cholinergic drugs in pharmacotherapy of Alzheimer's disease/ P. Camps et al. // Mini. Rev. Med. Chem. 2002. - Vol. 2, №1. - P. 11-25.

50. Neurotrophin release by neurotrophins: Implications for activity-dependent neuronal plasticity/ M. Canossa et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. 1997. - Vol. 94. -P. 13279-13286.

51. Begley DJ and Brightman MW Structural and functional aspects of the bloodbrain barrier. Prokai L and Prokai-Tatrai K (eds.) Peptide Transport and

52. Multidrug resistance gene (P-glycoprotein) is expressed by endothelial cells at BBB sites/ C. Cordon-Cardo et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1989. - Vol. 86. - P. 695-698.

53. Phosphatidylinositol 3 kinase and Akt protein kinase are necessary and sufficient for the survival of nerve growth factor-dependent sympathetic neurons/ R.J. Crowder et al. // J. Neurosci. 1998. - Vol. 18. - P. 2933-2943.

54. Reversion of multidrug resistance with polyalkylcyanoacrylate nanoparticles: towards a mechanism of action/ A. C. De Verdiere et al. // Br. J. Cancer. 1997. - Vol. 76, №2. - P. 198-205.

55. A new function for the LDL receptor: transcytosis of LDL across the blood-brain barrier/ B. Dehouck et al. // J. Cell Biol. 1997. - Vol.138, №4. - P. 877889.

56. An electron microscopic study of the blood-brain barrier in the rat, employing silver nitrate as a vital stain/ E.W. Dempsey et al. // J. Biophys. Biochem. Cytol. -1955.-Vol. l.-P. 245-256.

57. Identification and characterization of the glucose transporter of the blood brain barrier/ A.P. Dick et al. // Proc. Natl. Acad. SCI. 1984. - Vol. 81. - P.7233-7237.

58. Particle size and size distribution of poly(butyl-2-cyanoacrylate) nanoparticles

59. B. Transient and controllable opening of the BBB to cytostatic and antibiotic agents by alkylglycerols in rats/ Erdlenbruch et al. // Exp. Brai Res. 2000. -Vol. 135, №3. - P. 417-422.

60. Eveleth, D.D. Nerve growth factor receptors: Structure and function/ D.D. Eveleth // In vitro cell Dev. Biol. 1988. - Vol. 24, №12. - P. 1148-1153.

61. Nerve growth factor: two receptors, multiple functions/ J.M. Frade et al.// J. Bioassays. 1998. - Vol. 20, №2. - P. 137 - 145.

62. Chronic Oral Estrogen Affects Memory and Neurochemistry in Middle-Aged Female Mice/ K. M. Frick et al. // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17, №7. - P. 25432550.

63. Friden, P.M. Receptor-mediated transport of therapeutics across the blood-brain barrier/ P. M. Friden // Microsc. Res. Tech. 1994. - Vol. 27, №6. - P. 495-506.

64. Nerve growth factor is an autocrine factor essential for the survival of macrophages infected with HIV/ E. Garaci et al. // PNAS. 1999. - Vol. 96, №24. - P. 14013 - 14018.

65. Transfer of the nerve growth factor gene into cell lines and cultured neurons using a defective herpes simplex virus vector. Transfer of the NGF gene by a HSV1 vector/ M.D.Geschwind et al. // Mol. Brain. Res. 1994. - Vol. 24. - P. 327335.

66. The role of plasma proteins in brain targeting: species dependent protein adsorption patterns on brain-specific lipid drug conjugate (LDC) nanoparticles/ A. Gessner et al. // Int. J. Pharm. 2001. - Vol. 214, № 2. - P. 87-91.

67. Labeled polycyanoacrylate nanoparticles for human in vivo use/ G.E. Ghanem et al. // Appl. Radiat. Iso. -1993. Vol. 44, №9. - P. 1219-1224.

68. Influence of hypoglycemic coma on brain water and osmolality/ L. Gisselson et al.// Exp. Brain Res. 1998. - Vol. 120, №4. - P. 461-469.

69. Gozes, I. Neuroprotective peptide drug delivery and development: potential new therapeutics/ I. Gozes // Trends Neurosci. 2001. - Vol. 24, №12. - P. 700705.

70. A non-invasive system for delivering neural growth factors across the blood-brain barrier: a review/ A.C. Granholm et al. // Rev. Neurosci. 1998. - Vol. 9, №1,-P. 31-55.

71. The nerve growth factor: biochemistry, synthesis, and mechanism of action/ L. A. Greene et al. // Annu. Rev. Neurosci. -1980. Vol. 3. - P. 353-402.

72. Nasal drug administration: potential for targeted central nervous system delivery/ C. L. Graff et al. // J. of pharmaceutical sciences. 2004. -Vol. 94, №6. - P. 1187-1195.

73. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 80-coated nanoparticles / A. E. Gulyaev et al. // Pharm. Res. 1999. - Vol. 16, №10. - P. 1564-1569.

74. Biochemistry of nerve growth factor: structure, functions and biosynthesis / K. Hayashi et al. // Seikagaku. 1992. - Vol. 64, №5. - P. 289-307.

75. Nerve growth factor and cholinergic CNS neurons studied in organotypic brain slices. Implication in Alzheimer's disease / C. Hump et al. // J. Neural Transm.-2002. Vol. 62. - P. 253-263.

76. Evaluation of carrier capacity and releaxe characteristics for poly (butyl 2-cyanoacrylate) nanoparticles/ L. Ilium et al. // International J. of Pharmaceutics.- 1986. Vol. 30. - P. 17 - 28.

77. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of Cholinesterase inhibitors/ M. W. Jann et al. // Clin. Pharmacokinet. 2002. - Vol. 41, №10. - P. 719-739.

78. Nanosystems in drug targeting: opportunities and challenges / J. K. Vasirl et al. // Curr. Nanosci. 2005. - Vol. 1, № 1. - P. 47-64.

79. Interaction of drugs with P-glycoprotein in brain capillaries/ L. Jette et al. // Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol. 50, №10. - P. 1701-1709.

80. Jonhagen, M.E. Nerve growth factor treatment in dementia/ M.E. Jonhagen // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2000. - Vol. 14, №1.- P. 31-38.

81. Neurotrophin signal transduction in the nervous system /D. R. Kaplan et al. // Curr. Opin. Neurobiol. 2000. - Vol. 10. - P. 381-391.

82. Peptides crossing the blood brain barrier: some unusual observations / A. J.

83. Kastin et al. // Brain Res. 1999. - Vol. 848. - P. 96-100.

84. The influence of total body hyperthermia on brain heamodynamics and BBB in dogs / H. Katsumara et al. // Acta. Neurosurg. 1995. -Vol. 135, №2. - P. 6269.

85. Human lipoprotein-E receptor-2/ D. Kim et al. // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271. - P. 8373-8380.

86. Synthesis and antinociceptive activity of D-Ala2. Leu-enkephalin derivatives conjugated with the adamantine moiety/ K. Kitagawa [et al.] // Chem. Pharm. Bull. 1997. - Vol. 45, №11.- P. :1782-1787.

87. Comparative study on the cytostatic effects and the tissue distribition of 5-fluorouracil in a free form and bound to polybutylcyanoacrylate nanoparticles in sarcoma 180-bearing mice/ J. Kreuter et al. // Oncology. 1983. - Vol. 40 - P. 363-366

88. Kreuter, J. Nanoparticles-based drug delivery systems/ J. Kreuter // J. control release. 1991. - Vol. 16. - P. 169-176.

89. Kreuter, J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs / J. Kreuter // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. - Vol. 47, №1. - P. 65-81.

90. Direct evidence that polysorbate-80-coated poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles deliver drugs to the CNS via specific mechanisms requiring prior binding of drug to the nanoparticles /J. Kreuter et al. // Pharm. Res. 2003. -Vol. 20, №3.-P. 409-416.

91. P-glycoprotein mediates the efflux of quinidine across the blood-brain barrier/ H. Kusuhara et al. // J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997. - Vol. 283, №2. - P. 574-580.

92. Nerve Growth Factor and Smoking Cessation/ U. E. Lang et al. // Am. J. Psychiatry. 2002. - Vol. 159. - P. 674-675.

93. Targeting rat anti-mouse transferrin receptor monoclonal antibodies through blood-brain barrier in mouse / H.J. Lee et al. // J. Pharmacol. Exp. Therap. -2000. Vol. 292, №3. - P. 1048-1052.

94. Lefauconneir, J. M. The blood brain barrier / J. M. Lefauconneir // J. Physiol. Data. 1998.-Vol. 140, №1.-P. 3-13.

95. New method for the preparation of cyanoacrylic nanoparticles with improved colloidal properties / V. Lenaerts et al. // J. of Pharmaceutical Sciences. 1989. -Vol. 78, No. 12. - P. 121-125.

96. Brain-derived neurotrophic factor rapidly enhances synaptic transmission in hippocampal neurons via postsynaptic tyrosine kinase receptors / E.S. Levine et al. // Neurobiology. 1995. - Vol. 92. - P. 8074-8077.

97. Physiology of the neurotrophins / G.R. Lewin et al. // Annu Rev. Neurosci.- 1996. Vol. 19. - P. 289-317.

98. Pharmacological actions of nerve growth factor-transferrin conjugate on the central nervous system / G.S. Liao et al. // J. Nat. Toxins. 2001. - Vol. 10, №4.- P. 291-297.

99. PEGylated polycyanoacrylate nanoparticles as salvicine carriers: synthesis, preparation, and in vitro characterization/ Y.P. Li et al. // Acta Pharmacol. Scien.- 2001. Vol. 22, №7. - P. 645-650.

100. Inhibitory effects of huperzine B on cholinesterase activity in mice / J. Liu et al. // Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1999. - Vol. 20, №2. - P. 141-145.

101. Improvement of ocular penetration of Amikacin sulfate by association to poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles / C. Losa et al. // J. Pharm. Pharmacology. 1991. - Vol. 4398. - P. 548-552.

102. Millimeter-scale positioning of nerve growth factor source and biological activity in the brain / M. Mahoney et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1999. - Vol. 96. - P. 4536-4539.

103. Neurotrophic factors and axonal growth / A. Markus et al. // Curr. Opin. Neurobiol. 2002. - Vol. 12, №5. - P. 523-531.

104. Full blockade of intestinal P-glycoprotein and extensive inhibition of blood-brain barrier P-glycoprotein by oral treatment of mice with PSC833 / U. Mayer et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100, №10. - P. 2430-2436.

105. Miller, G. Drug targeting: Breaking down barriers / Miller G. // Science. -2002. Vol. 297, №5584. - P. 1116-1118.

106. Molecular targeting of drug delivery systems to cancer / T. Minko et al. // Curr. Drug Targets. 2004. - Vol. 5. - P. 389-406.

107. Long-circulation and target-specific nanoparticles: theory to practice / S.M. Moghimi et al. // Pharmacol. Rev. 2001. - Vol. 58. - P. 283-318.

108. Transferrin and transferrin receptor function in brain barrier systems / T. Moos et al. // Cell Mol. Neurobiol. 2000. - Vol. 20, №1. - P. 77-95.

109. Mori, S. Responses to donepezil in Alzheimer's disease and Parkinson's disease / S. Mori // Ann. N Y Acad. Sci. 2002. - Vol. 977. - P. 493-500.

110. Propidium-iodide-loaded polyaldylcyanoacrylate particles labeling conditions and ooading capacity / R.H. Muller et al. // Colloid Polym. Sci. -1991. - Vol. 269. - P. 147-152 .

111. Neuronal differentiation signals are controlled by nerve growth factor receptor. Trk binding siles for SHC and PLC gamma / A. Obermeier et al. // EMBO. -1994. Vol. 13. - P. 1585-1590.

112. Na+ dependent glutamate transporters (EAAT1, EAAT2 and EAAT3) of the blood brain barrier a mechanism for glutamate removal / R. O'kane et al. // Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, №45. - P. 31891-31895.

113. Tacrine therapy is associated with reduced mortality in nursing home residents with dementia/ B.R Ott et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 2002. - Vol. 50, №1. P. 35-40.

114. Develppment of ciprofloxacin-loaded nanoparticles: physicochemical study of the drug carrier / M. E. Page-Clisson et al. // J. of Controlled Release. 1998. -Vol. 56. - P. 23-32.

115. Pardridge, W.M. Advances in cell biology of blood brain barrier Transport. Semin / W.M. Pardridge // Cell. Biol. 1991. - Vol. 2, №6. - P. 419-426.

116. Glycopeptide enkephalin analogous produce analgesia in mice: evidence for penetration of blood-brain barrier/ R. Plot et al. // Proc. Natl .Acad. Sci. 1994. -Vol. 91, №15. - P. 7114-7118.

117. Polysorbate-80 coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate (PBCA)-nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells / P. Ramge et al. // Eur. J. Neurosci.- 2000. Vol. 12, №6. - P. 1931-1940.

118. Rattray, M. Is there nicotinic modulation of nerve growth factor? Implications for cholinergic therapies in Alzheimer's disease/ M. Rattray // Biol. Psychiatry. -2001. Vol. 49, №3. - P. 185-193.

119. Robinson, P.J. Facilitation of drug entry into brain by osmotic opening of the blood brain barrier/ P. J. Robinson // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1987. -Vol. 14, №11.-P. 887-901.

120. Robinson P. J. Osmotic opening of the blood-brain barrier and brain tumor chemotherapy/ P. J. Robinson // Neurosci. 1994. - Vol. 2. - P. 34-38.

121. MR and cognitive testing of patients undergoing osmotic blood-brain barrier disruption with intraarterial chemotherapy / S. Roman-Goldstein et al. // Am. J. Neuroradiol. 1995. - Vol. 16, №3. - P. 543-553.

122. The cell biology of the blood-brain barrier / L. L. Rubin et al. // Ann Rev. Neurosci. 1999. - Vol. 22.-P. 11-28.

123. Nanoparticle technology for delivery of drugs across the blood-brain barrier / B. A. Sabel et al. // J. Pharm. Sci. 1998. - Vol. 87, №11. - P. 1305-1307.

124. Neutral aminoacid transport characterization of isolated luminal and abluminal membranes of the blood brain barrier / M. Sanchez et al. // Exp. Brain Res. -1995.-Vol. 23.-P. 14913-14918.

125. Body distribution of 3H-labelled dalaragin bound to poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles after i.v injection to mice / U. Schroeder et al. // Life Sci. 2000. - Vol. 66, №6. - P. 495-502.

126. Hepatic drug targeting: phase I evaluation of polymer bound doxorubicin / L. W. Seymour et.al. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P.1668-1676.

127. Evaluation of folate receptor targeted boronated starburst dendrimer as a potential targeting agent for boron neutron capture therapy / S. Shukla et al. // Bioconjugate Chem. 2003. - Vol. 14. - P.158-167.

128. Doxorubicin encapsulated in sterically stabilized liposomes for the treatment of a brain tumor model: biodistribution and therapeutic efficacy / T. Siegal et al. // J. Neurosurg. 1995. - Vol. 83. - P.1029-1037.

129. Smith, Q. R. Transport of glutamate and other aminoacids at the blood brain barrier/ Q. R. Smith // J. Nutr. 2000. - Vol. 130, №45. - P. 10165-10225.

130. Solomon, B. Active Immunization against Alzheimer's beta-amyloid peptide using phage display technology / B. Solomon // Vaccine. 2007. - Vol. 25, №16. - P. 3053-3056.

131. Sterilization of unloaded polybutylcyanoacrylate nanoparticles / P. Sommerfeld et al. // International J. of Pharmaceutics. 1998. - Vol. 164. -P. 113-118.

132. Cell adhesion, cell junction and blood-brain barrier / J.M. Staddon et al. // Curr. Opinion Neurobiol. 1996. - Vol. 6. - P. 622-627.

133. Tumour necrosis factor-alpha causes an increase in blood-brain barrier permeability during sepsis / N. Tsao et al. // J. Med. Microbiol. 2001. - Vol. 50, №9.-P. 812-821.

134. Characterization of in vitro blood-brain barrier: effects of molecular size and lipophilicity on cerebrovascular endothelial transport rates of drugs / J. Van Bree et.al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988. - Vol. 247. - P. 1233-1239.

135. Symptomatic effect of donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine on cognitive deficits in the APP23 model / D. Van Dam et al. // Psychopharmacology. 2005. - Vol. 15. - P. 126-130.

136. Heurtault B, Saulnier P, Pech B, Proust JE and Benoit JP Physico-chemical stability of colloidal lipid particles, Biomaterials 24:4283; (2003).

137. Dulieu C and Bazile D Influence of lipid nanocapsules composition on their aptness to freeze-drying, Pharm Res 22(2):285; (2005).

138. Heurtault B, Saulnier P, Pech B, Proust JE and Benoit JP Interfacial stability of lipid nanocapsules, Coll SurfB: Biointerf 30:225; (2003).

139. Minkov I, Ivanova Tz, Panaiotov I, Proust JE and Saulnier P Reorganization of lipid nanocapsules at air-water interface: I. Kinetics of surface film formation, Coll Surf B45(l):14; (2005).

140. Minkov I, Proust JE, Saulnier P, Ivanova Tz and Panaiotov I Reorganization of lipid nanocapsules at air-water interface: Part 2. Properties of the formed surface film, Coll SurfB 44(4): 197; (2005).

141. Vonarbourg A, Saulnier P, Passirani C and Benoit JP Electrokinetic properties of noncharged lipid nanocapsules: Influence of the dipolar distribution at the interface, Electrophoresis 26(11 ):2066; (2005).

142. Rawn JD (1989) Biochemistry. Neil Patterson Publishers.

143. Shortencarier MJ, Dayton PA, Bloch SH, Schumann PA, Matsunaga TO and Ferrara KW A method for radiation-force localized drug delivery using gas-filled lipospheres, IEEE Trans Ultrason, Ferroelectrics Freq Control 51(7):822-883; (2004).

144. Trophic effect of exogenous nerve growth factor on rat-striatal cholinergic neurons: comparison between intraparenchymal and intraventricular administration / J.L. Venero et al. // Mol. Pharmacol. 1996. - Vol.49, № 2. - P. 303-310.

145. Progress in drug delivery systems / V. V. Yurasov et al. // Biomed. Res. Found. 1996. - Vol. 5. - C.179-182.

146. Therapeutic efficiency of amphotericin B liposome modified by RMP-7 to transport drug across blood brain barrier / X. B. Zhang et al. // Yao Xue Xue Bao. 2004. - Vol. 39. - P. 292-295.

147. Transport of nerve growth factor encapsulated into liposomes across the blood-brain barrier: in vitro and in vivo studies/ X. B. Zhang et al. // J. Control Release.- 2005.- Vol.20. P.106-119.

148. Cationic liposomes loaded with doxorubicin targeting to the tumor neovasculature in vitro / W. Zhao et al. // Yao Xue Xue Bao. 2007. - Vol. 42, №9. - P.982-988.

149. Kabanov AV and Alakhov VY Pluronic block copolymers in drug delivery: From micellar nanocontainers to biological response modifiers. Crit Rev Ther Drug Can Syst 19:1-72(2002).

150. Kabanov AV, Nazarova IR, Astafieva IV, Batrakova EV, Alakhov VY, Yaroslav and Kabanov VA (1995) Micelle formation and solubilization of fluorescent probes in poly(oxyethylene-b-oxypropylene-b-oxyethylene) solutions. Macromolecules 28: 2303-2314.

151. Kataoka K, Harada A and Nagasaki Y Block copolymer micelles for drug delivery: Design, characterization and biological significance. Adv Drug Del Rev 47:113-131(2001).

152. Macromolecules 32:1140-1146

153. Kim J-H, Emoto K, Iijima M, Nagasaki Y, Aoyagi T, Okano T, Sakurai Y and Kataoka K (1999) Core-stabilized polymeric micelle as potential drug carrier: increased solubilization of taxol. Polym Adv Technol 10:647-654.

154. Guo A, Liu G and Tao J (1996) Star polymers and nanospheres from cross-linkable diblock copolymers. Macromolecules 29:2487-2493.

155. Won Y-Y, Davis HT and Bates FS (1999) Giant wormlike rubber micelles. Science 283:960-963.

156. Rapoport N (1999) Stabilization and activation of Pluronic micelles for tumor-targeted drug delivery. Coll SurfB: Biointerf 16:93-111.

157. Zhang Q, Remsen EE and Wooley KL (2000) Shell cross-linked nanoparticles containing hydrolytically degradable, crystalline core domains. / Am Chetn Soc 122: 3642-3651.

158. Buetuen V, Lowe AB, Billingham NC and Armes SP (1999) Synthesis of zwitterionic shell cross-linked micelles. / Am Chem Soc 121:4288-4289

159. Smidt PC and van Berkel TJC (1990) LDL-mediated drug targeting. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 7:99-119.

160. Pan G, Oie S and Lu DR Biological protein nanostructures and targeted drug delivery. Lu DR and Oie S (eds.) in Cellular Drug Delivery: Principles and Practice, pp. 217-234; (2003).

161. Chung NS and Wasan KM Potential role of the low-density lipoprotein receptor family as mediators of cellular drug uptake. Adv Drug Del Rev 56:13151334; (2004).

162. Miiller RH (1997) Pharmazeutische Technologie, Moderne Arzneiformen, Wiss.1. Verlagsges. Stuttgart.

163. Miiller RH and Runge SA, Solid Lipid Nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery, in Submicron Emulsions in Drug Targeting and Delivery, Benita S (ed.), Harwood Academic Publishers.

164. Fresta M, Cavallaro G, Giammona G, Wehrli E and Puglisi G (1996) Preparation and characterization of polyethyl-2-cyanoacrylate nanocapsules containing antiepileptic drugs. Biomaterials 17:751.

165. Pitaksuteepong T, Davies NM, Tucker IG and Rades T Factors influencing the entrapment of hydrophilic compounds in nanocapsules prepared by interfacial polymerization of water-in-oil microemulsions. Eur } Pharm Biopharm 53:335342; (2002).

166. Speiser PP (1998) Poorly soluble drugs, a challenge in drug delivery, in Muller RH, Benita S and Bohm B (eds.), Emulsions and Nanosuspensions for the

167. Formulation of Poorly Soluble Drugs, Medpharm Scientific Publishers: Stuttgart.

168. Merisko-Liversidge E Nanocrystals: Resolving Pharmaceutical Formulation Issues Associated with Poorly Water-soluble Compounds in Particles, Marcel Dekker: Orlando; (2002).

169. Huter V, Szostak MP, Gampfer J, Prethaler S, Wanner G, Gabor F and Lubitz (1999) Bacterial ghosts as drug carrier and targeting vehicles. / Control Rel 61: 51-63.

170. Paul TR, Knight ST, Raulston JE and Wyrick PB (1997) Delivery of azithromycin to Chlamydia trachomatis-infected polarized human endometrial epithelial cells by polymorphonuclear leucocytes. / Antimicrob Chemother 39:623630.

171. Man J and Gallo JM (1998) Delivery of cytotoxic drugs from carrier cells to tumour cells by apoptosis. Apoptosis 3:195-202.

172. Massover WH (1993) infrastructure of ferritin and apoferritin: A review. Micron24:389A137.

173. Chasteen ND and Harrison PM (1999) Mineralization of ferritin: An efficient means of iron storage. / Struct Biol 126:182-194.

174. Murphy MP and Smith RA (2000) Drug delivery to mitochondria: The key to mitochondrial medicine. Adv Drug Del Rev 41:235-250.

175. Muratovska A, Lightowlers RN, Taylor RW, Wilce 1A and Murphy MP Targeting large molecules to mitochondria. Adv Drug Del Rev 49:189-198. DQAsomes as Mitochondria-Specific Drug and DNA Carriers 433; (2001).

176. Szewczyk A and Wojtczak L Mitochondria as a pharmacological target. Pharmacol Rev 54:101-127; (2002).

177. Brightman M (1992) Ultrastructure of the brain endothelium. Bradbury MWB (ed.) Physiology and Pharmacology of the Blood-Brain Barrier. Handbook of Experimental Pharmacologyl03 Springer: Berlin, Heidelberg, pp. 1-22.

178. Kelly L, Coronado E, Zhao LL, Schatz GC. The optical propertiesof metal nanoparticles: the influence of size, shape, and of metal nanoparticles: the influence of size, shape, and dielectric environment. J Phys Chem B; 107:668-677.( 2003)

179. Miiller, RH (1991) Colloidal Carriers for Controlled Drug Delivery and Targeting. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft: Stuttgart, Germany and CRC Press: Boca Raton.

180. Sahoo SK and Labhasetwar V Nanotech approaches to drug delivery and imaging. Drug Discov Today 8:1112(2003).