Эффективность нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов, их сочетания с оральным антикоагулянтом и раннего назначения статина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Кистенева, Ирина Валерьевна

• Кистенева, Ирина Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кистенева, Ирина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ - ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о патогенезе острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST.

1. 2. Современные подходы к лечению острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST.

1.2. 1. Дезагреганты.

1. 2. 1. 1. Аспирин.

1. 2. 2. Антитромбины.

1. 2. 2. 1. Нефракционированный гепарин (НФГ), общий механизм действия и фармакологические свойства.

1.2.2. 2. Низкомолекулярные гепарины (НМГ), общий механизм действия и фармакологические свойства.

1. 2. 2. 3. Антикоагулянты непрямого действия (АНД), общий механизм действия и фармакологические свойства.

1. 2. 3. Ингибиторы З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзима А редуктазы (статины), общий механизм действия и фармакологические свойства.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2. 1. Объект исследования.

2. 2. Методы исследования.

2. 2. 1. Методы исследования тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

2. 2. 2. Методы исследования коагуляционного гемостаза.

2. 2. 3. Определение провоспалительных маркеров.

2. 2. 4. Определение показателей липидного спектра.

2. 2. 5. Определение маркеров некроза миокарда.

2. 2. 6. Определение активности трансаминаз.

2. 2. 7. Реологические характеристики крови.

2. 2. 8 Коронаровентрикулография.:.

2. 2. 9. Исследование функционального состояния эндотелия периферических артерий.

2. 2.9. 1. Исследование эндотелийзависимой вазодилатации.73 2. 2. 9. 2. Исследование эндотелийнезависимой вазодилатации.

2. 2. 10. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Длительность гепаринотерапии в исследуемых группах.

3. 2. Сравнительная оценка <<конечных точек».

3.2. 1. Сравнительная оценка «конечных точек>> на 8-е сутки после рандомизации.

3.2.2. Сравнительная оценка «конечных точек» на 15-е сутки после рандомизации.

3. 2. 3. Сравнительная оценка «конечных точек» на 30-е сутки после рандомизации.

3.2.4. Сравнительная оценка «конечных точек» на 150-е сутки после рандомизации.

3.3. Показатели коагулограммы.

3.3. 1. Динамика концентрации фибриногена в исследованных группах

3.3.2. Динамика концентрации РФМК в исследованных группах.

3. 3. 3. Динамика MHO в исследованных группах.

3.3.4. Динамика тромбинового времени в исследованных группах.

3.3.5. Динамика концентрации антитромбина III в исследованных группах.

3.3.6. Динамика уровня АЧТВ в исследованных группах.

3. 4. Показатели липидного спектра.

3.5. Показатели воспаления.

3. 5. 1. Динамика уровня серомукоидов.

3.5.2. Динамика уровня С-реактивного белка.

3.5.3. Динамика уровня цитокинов.

3.6. Результаты исследования эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации в группе симвастатина исходно и на 150 сутки наблюдения

3. 6. 1. Эндотелийзависимая вазодилатация.

3. 6. 2. Эндотелийнезависимая вазодилатация.

3.7. Оценка безопасности гепаринотерапии в исследованных группах

3.7. 1. Сравнительная оценка геморрагических осложнений.

3. 7. 2. Влияние на функцию тромбоцитов.

3. 8. Оценка безопасности терапии симвастатином и фенилином.

3. 8. 1. Динамика активности ACT.

3. 8. 2. Динамика активности AJIT.

3. 8. 3. Динамика активности КФК.

3.9. Клинические случаи

3. 9. 1. Клинический случай 1.

3. 9. 2. Клинический случай 2.

3. 9. 3. Клинический случай 3.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.:.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов, их сочетания с оральным антикоагулянтом и раннего назначения статина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST»

Актуальность проблемы

Атеросклероз в настоящее время признан одной из важнейших медицинских проблем. Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ в 2000 году доля смертей от сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности (The World Health report, Geneva, 2001). В России в настоящее время 55% общей смертности взрослого населения составляют заболевания сердечно-сосудистой системы.

Согласно данным последних многоцентровых исследований, из всех больных, госпитализированных в отделение интенсивной терапии по поводу острого коронарного синдрома (ОКС), до 70% составляют пациенты с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (ИМ) без стойкой элевации сегмента ST на электрокардиограмме [204]. В основе возникновения этих состояний лежит повреждение (эрозия, разрыв) атеросклеротической бляшки, осложненное тромбозом и вазоспазмом [205]. Хотя назначение аспирина и гепарина позволяет значительно снизить риск смерти или нового ИМ в течение госпитального периода (на 50-70%) [87, 206, 208, 183, 94], больные с ОКС без элевации ST составляют группу высокого риска повторных ишемических событий после выписки из стационара. Наибольшая частота осложнений отмечена в сроки до 3 месяцев [226], при этом смертность больных до 6 месяцев от момента госпитализации достигает уровня, характерного для больных с крупноочаговым ИМ и составляет от 8 до 13% [204].

До сих пор основным антитромботическим препаратом, используемым в сочетании с аспирином у больных с ОКС без подъема сегмента ST, остается нефракционированный гепарин (НФГ). В последнее время альтернативой НФГ стали низкомолекулярные гепарины (НМГ), одним из преимуществ которых является надёжный, длительный и предсказуемый эффект при подкожном введении [16, 20, 37, 52, 95]. Однако данные различных авторов о продолжительности эффекта после курсового лечения НМГ разноречивы [95, 115, 116, 117]. Не выработано также общего мнения по поводу продолжительности курса лечения НМГ.

На основании данных о том, что повышенная активность свертывающей системы крови сохраняется от трех до шести месяцев, а стабилизация (заживление) атеросклеротической бляшки происходит только через 2-3 месяца от момента возникновения ОКС, предложена гипотеза о необходимости проведения длительной антикоагулянтной терапии [145]. В связи с этим в последнее время вновь возрос интерес к антикоагулянтам непрямого действия (АНД) [26], тем не менее исследований по использованию АНД в комбинации с НМГ при ОКС без подъема сегмента ST не проводилось.

В настоящее время не вызывает сомнений, что дисфункция эндотелия (ДЭ) является ключевым моментом, инициирующим атерогенез и способствующим прогрессии атеросклероза, что в конечном итоге приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию ИМ [15]. Дисфункция эндотелия тесным образом связана с нарушениями метаболизма липидов [89, 90, 106, 193, 196, 220]. Статины, согласно экспериментальным данным, способствуют стабилизации бляшек не только вследствие снижения содержания липидов крови, но и за счет так называемых плейотропных эффектов, среди которых отмечают противовоспалительные и антитромботические, а также способность статинов положительно влиять на эндотелий, восстанавливая его сосудодвигательную, барьерную функции [4].

В связи с этим обсуждается целесообразность раннего назначения статинов в первые часы развившегося острого коронарного синдрома. Однако известно лишь одно специальное исследование MIRACL по изучению эффективности и безопасности раннего назначения статинов при ОКС без подъема сегмента ST, причем результаты исследования оказались неоднозначными, и целесообразность использования статинов в раннем периоде обострения КБС все еще обсуждается экспертами.

Перечисленные обстоятельства определяют актуальность выбранной темы и целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования

Изучить влияние низкомолекулярного гепарина надропарина, а также его сочетания с фенилином в сравнительном аспекте с нефракционированным гепарином и его сочетанием с фенилином, а также раннего назначения симвастатина на клиническое течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

Задачи исследования

1. Изучить частоту рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда на 8-й - 15-й - 30-й - 150-й дни после начала лечения у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в зависимости от назначения им надропарина, нефракционированного гепарина или сочетанного назначения гепаринов с фенилином, а также при раннем назначении им симвастатина

2. Оценить профиль безопасности, сравнив частоту побочных явлений (геморрагических осложнений, тромбоцитопении) при проведении терапии надропарином, НФГ и их сочетанием с фенилином.

3. Провести сравнительную оценку влияния терапии гепаринами и их комбинацией с фенилином на динамику показателей коагулограммы.

4. Разработать рекомендации по дифференцированному назначению фенилина в зависимости от риска повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепарина.

5. Оценить влияние симвастатина на динамику показателей липидного спектра, маркеров воспаления, сосудодвигательную функцию эндотелия и оценить безопасность раннего назначения симвастатина больным с ОКС без подъема сегмента ST.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Терапия НФГ позволяет раньше добиться клинической стабилизации состояния больных, чем при лечении надропарином. Влияние надропарина на конечные точки не уступает по эффективности действию нефракционированного гепарина.

2. Сочетанное лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином и фенилином, либо НФГ и фенилином способствует достоверному уменьшению частоты коронарных событий: частоты рецидивов стенокардии за 15 дней и частоты развития комбинированной конечной точки (рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда) за 150 дней по сравнению с монотерапией гепаринами.

3. Раннее назначение симвастатина больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST способствует достоверному уменьшению частоты комбинированной конечной точки (рецидивов стенокардии, повторных ИМ, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда) за 150 дней и приводит к более ранней клинической стабилизации состояния больных (в среднем на трое суток).

Научная новизна

Впервые проведено исследование клинической эффективности сочетания надропарина и НФГ с фенилином при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и выявлена его высокая эффективность.

Проанализирована ассоциация частоты развития ранних коронарных осложнений в зависимости от концентрации в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Разработана математическая модель риска повышения концентрации РФМК в крови после отмены гепарина с целью дифференцированного назначения орального антикоагулянта.

Впервые проведено исследование клинической эффективности раннего назначения симвастатина больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и выявлена его высокая эффективность.

Практическая значимость

Использование разработанной математической модели риска повышения концентрации в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепарина даёт возможность дифференцированного назначения фенилина в адекватные сроки при лечении больных с ОКС без подъема сегмента ST. Раннее назначение симвастатина приводит к более быстрой стабилизации клинического состояния пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.

Апробация диссертации

Результаты исследования были доложены на:

• 4-й ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН (Кемерово, 2000);

• Всероссийской научно-практической конференции "Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии" (Томск, 2001);

• I научно-практической конференции скорой медицинской помощи Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (Томск, 2003);

• конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (Омск, 2003);

• X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2003);

• конференции молодых ученых в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004);

• заседании областного общества кардиологов г. Томска (Томск, 2004);

• XI российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004);

• Международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (Санкт-Петербург, 2004).

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, а также в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУВПО Сибирского государственного медицинского университета г.Томска.

Научные публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 1 статья в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 204 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (227 источников), иллюстрирована 26 таблицами и 40 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Кистенева, Ирина Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST нефракционированным гепарином способом непрерывной внутривенной инфузии позволяет раньше (в среднем на 4 суток) добиться клинической стабилизации состояния больных, чем при лечении низкомолекулярным гепарином надропарином.

2. Частота неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, леченных нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином надропарином, в течение 150 дней наблюдения статистически не различается.

3. Сочетанное лечение больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином и фенилином, либо нефракционированным гепарином и фенилином способствует достоверному уменьшению частоты коронарных событий: частоты рецидивов стенокардии в течение 15 дней и комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий в течение 150 дней наблюдения по сравнению с монотерапией гепаринами.

4. При сочетанной терапии больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином и фенилином, либо нефракционированным гепарином и фенилином достоверно реже наблюдается «синдром рикошета» за счет уменьшения риска тромбообразования.

5. Терапия надропарином не приводит к снижению уровня антитромбина III, в то время как лечение нефракционированным гепарином снижает уровень антитромбина III.

6. Геморрагические осложнения и гепарин-индуцированные тромбоцитопении при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST надропарином, нефракционированным гепарином и их сочетанием с фенилином встречаются с одинаковой частотой.

7. Раннее назначение симвастатина больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST приводит к более ранней клинической стабилизации состояния больных (в среднем на 3 суток) и способствует достоверному уменьшению частоты развития комбинированного критерия неблагоприятных коронарных событий в течение 150 дней наблюдения, не сопровождаясь клинически значимыми побочными эффектами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST рекомендуется применение надропарина в дозе 86 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов подкожно, либо нефракционированного гепарина способом непрерывной внутривенной инфузии с обязательным достижением терапевтического уровня АЧТВ (1,5-2,5 раза по сравнению с исходным). Длительность курса лечения не менее 48 часов. Окончание курса гепаринотерапии определяется клинической стабилизацией состояния пациента.

Для предотвращения развития «синдрома рикошета» рекомендуется в течение первых суток госпитализации по предложенному нами способу выявлять пациентов с высоким риском повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов после отмены гепаринов и назначать таким пациентам непрямой антикоагулянт. Фенилин рекомендуется назначать с третьего-пятого дня лечения гепаринами в дозе 60 мг/сутки, затем оптимальную терапевтическую дозу фенилина подбирать при условии поддержания уровня MHO 2-3, что позволит улучшить результаты лечения без увеличения частоты геморрагических осложнений.

При лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST рекомендуется раннее (в первые часы) назначение симвастатина в дозе 40 мг/сутки, что позволит скорее добиться клинической стабилизации состояния пациентов и улучшит отдаленные результаты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кистенева, Ирина Валерьевна, 2004 год

1. Агеев Ф.Т. Возможности ультразвуковой допплер-эхокардиографии в оценке нарушений сердечной гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью / Ф.Т. Агеев, Т.Ш. Джахангиров, Первез Гхани // Кардиология. 1994. - №12. - С. 12 - 17.

2. Антипов С.И. Эффективность различных способов введения нефракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина (дальтепарина) при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST/ С.И. Антипов: Дис. .канд. мед. наук. Томск, 2002. - 116 с.

3. Активная роль лейкоцитов крови в развитии нарушений гемостаза при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии / А.А. Громов и др. // Тез. докладов Сибирской кардиологической конференции, Новосибирск, 1996. С. 58 - 59.

4. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // Русский Медицинский Журнал. 2001. - Т.9, №13-14. - С. 578-583.

5. Арутюнов Г.П. Статины и острый коронарный синдром. Мы на пороге нового стандарта лечения / Г.П. Арутюнов // Сердце. 2002. - №1. - С. 44-46.

6. Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг Томск: Изд-во Том. ун-та, 1980. -310 с.

7. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. Москва: Медицина, 1993. - 176 с.

8. Беленков Ю.Н. Неинвазивные методы диагностики ишемической болезни сердца / Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1996. - №1. - С. 4 -11.

9. Белопухов В.М. Коагуляционные и реологические показатели при синдроме повышенной вязкости крови/ В.М. Белопухов // Лаб. Дело. -1991.-№4.-С. 29-31.

10. Бобров Л. Л. Возможности ультразвукового исследования в кардиологической практике / Л.Л. Бобров, А.Г. Обрезан, С.Г. Трущенко // Вестник рентгенологии и радиологии . 1996. - №2. - С. 18 — 21.

11. Васильева Е.Ю Изменения тромбоцитарного гемостаза при различных патогенетических вариантах стенокардии / Е.Ю. Васильева, А.В. Шпектор, И.А. Беспалько // Противотромботическая терапия в клинической практике. 1996. - Часть I. - С. 58-60.

12. Вышлов Е.В. Применение фенилина в комплексной противотромботической терапии острого инфаркта миокарда / Е.В. Вышлов: Дисс. . канд. мед. наук. Томск, 1997. - 122 с.

13. Грацианский Н.А. Методы коррекции дислипидемий у больных ИБС. Русский Медицинский Журнал. 2001. - Т.9, №12. - С. 513-523.

14. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения // Кардиология 1996. №11.- С. - 4 - 16.

15. Грацианский Н. А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики / Н.А. Грацианский // Кардиология. — 1997.-Т. 37, № 11.-С. 4- 17.

16. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. II. Современное состояние проблемы лечения / Н.А. Грацианский // Кардиология. 1997. - №1. - С. 8 - 23.

17. Грацианский Н.А. Статины как противовоспалительные средства / Н.А. Грацианский // Кардиология. 2001. - №12. - С. 14 - 26.

18. Диастолическая функция ЛЖ у больных ИБС с локальными сократительными нарушениями / Е.В. Гальперин и др. // Тез. докл. 1 Конгр. Ассоциации кардиологов стран СНГ, г. Москва, 1997 г. С. 92.1./

19. Добровольская Т.И. Диагностическое значение комплексного исследования ферментов и белков крови при инфаркте миокарда / Т.И. Добровольская // Клин, медицина. 1963. - №1. - С. 67-73.

20. Добротворская Т.Е. Острый коронарный синдром и низкомолекулярные гепарины / Т.Е. Добротворская, Н.М. Медынцев // Русский Медицинский Журнал. 1999. - Т. 2, №10. - С. 506 - 509.

21. Каган-Пономарев М.Я. Коагулогические факторы, связанные с развитием повторного инфаркта миокарда / М.Я. Каган-Пономарев, А.Б. Добровольский, И.И. Староверов// Кардиология. 1994. - №2.-С. 118-121.

22. Каган-Пономарев М.Я. Коагулогические особенности у больных инфарктом миокарда при раннем спонтанном и медикаментозном восстановлении коронарного кровотока / М.Я. Каган-Пономарев, А.Б. Добровольский, И.И. Староверов// Кардиология. 1994. - №11.-С. 4- 10.

23. Карпов Р.С. Современные проблемы атеросклероза: Взгляд клинициста: Актовая лекция. Томск: Сибирский издательский дом, 2003.-39 с.

24. Карпов Ю.А. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипидные механизмы действия статинов / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, №10. - С. 418-423.

25. Кильдишев Г.С. Общая теория статистики / Г.С. Кильдишев. Москва: М.- статистика, 1980. - 432 с.

26. Кириченко JI.JI. Лечение непрямыми антикоагулянтами / Л.Л. Кириченко // Кардиология. 1988. - № 10. - С. 109 - 113.

27. Косырев А.Б. Протромбиновый тест: методика выполнения и клиническое значение / А.Б. Косырев, А.Б. Добровольский //Ассоциация медицинской лабораторной диагностики. Информационный бюллетень. — 1995. №2. — С. 34 — 38.

28. Криночкин Д.В. Особенности течения и ранний прогноз инфаркта миокарда по данным клинико-эхокардиографического обследования / Д.В. Криночкин : Автореф. дис. . канд. мед. наук. Тюмень, 1996. -23 с.

29. Кузник Б.И. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов / Б.И. Кузник, З.С Баркаган // Гематология и трансфузиология. 1991. - № 11. -С. 22-25.

30. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: Российские рекомендации / Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Москва, 2001.-23 с.

31. Лишманов Ю.Б. Диагностические возможности сцинтиграфии миокарда с короткоживущими радионуклидами / Ю.Б. Лишманов // Сибирский медицинский журнал. 1996. - №1. — С. 45 - 48.

32. Лишманов Ю.Б. Сцинтиграфия в ядерной кардиологии / Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов. Томск, 1997. - 88 с.

33. Манак Н. А. Пути дифференцированного и индивидуализированного выбора антиангинальных препаратов и лечения больных стабильной стенокардией / Н.А. Манак: Автореф. дис. . д-ра мед наук. Минск, 1993.-31 с.

34. Мареев В.Ю. Роль снижения уровня холестерина в улучшении прогноза больных, перенесших инфаркт миокарда / Мареев В.Ю. // Русский Медицинский Журнал. 1999. - Т.7, №15.

35. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков. Москва: Медицина, 1987. - 368 с.

36. Моисеев З.С. Низкомолекулярные гепарины / З.С. Моисеев // Клин, фармакол. тер. 2000. - №9. - С.72 - 79.

37. Нестабильная стенокардия; опыт использования эноксапарина / И.С. Явелов, Е.В. Покровская, О.В. Аверков, Н.А. Грацианский // Клин, фармакол. тер. 1999. - №8. - С. 31 - 33.

38. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология, клиническое применение / Г.Б. Башкаков, Т.М. Калишевская, М.Т. Голубева, М.Е. Соловьева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - №4. - С. 66-76.

39. Никитин Ю.П. Ингибиторы АПФ и статины: клиническая эффективность и вазопротективные эффекты / Ю.П. Никитин. -Новосибирск: серия «Врачебный практикум», 2002. 64 с.

40. Опыт применения низкомолекулярного гепарина (фраксипарина) при инфаркте миокарда / М. П. Савенков, М.В. Борщевская, А.Л. Гвоздков, Е.Н. Семенова // Терапевтический архив. 1996. — №11. - С. 8 - 12.

41. Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии: материалы конференции // Под ред. Р.С. Карпова. — Томск, 2001. 229 с.

42. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия ОКС без подъёма сегмента ST / Е.П. Панченко // Consilium Medicum. -Т.З, №10. С. 472 -479.

43. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда / Е.П. Панченко // Русский Медицинский Журнал. 1997. - Т.7, №1. - С. 728 - 732.

44. Панченко Е.П. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский // Кардиология. 1996. - № 5. - С. 4 - 10.

45. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. М., 1999. - 464 с.

46. Перепеч Н.Б. Диагностика и лечение острого коронарного синдрома: от понимания принципов к реализации стандартов/ Н.Б. Перепеч // Русский Медицинский Журнал. 2002. - Т.10, №19. - С. 882-889.

47. Преображенский Д.В. Вторичная профилактика после инфаркта миокарда / Д.В. Преображенский // Кардиология. 1993. - № 4. - С. 72 -79.

48. Руксин В.В. // Тромбозы в кардиологической практике / В.В. Руксин. -СП-б.: Невский Диалект. М. Бином, 1998. - 126 с.

49. Сидоренко Б.А. Эноксапарин и другие низкомолекулярные гепарины в кардиологии / Б.А. Сидоренко, Н.В. Заикина, Д.В. Преображенский // Кардиология. №10. - 1998. - С. 82 - 90.

50. Симвастатин при лечении гиперлипидемии у больных стабильной стенокардией / С.М. Янбаева и др. // Тез. докл. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2002. - С. 44.

51. Соловьев Г.М. Кардиохирургия в эхокардиографическом исследовании / Г.М. Соловьев, JI.B. Попов, Ю.В. Игнатов Москва: Медицина, 1990. - 239 с.

52. Сопина Н.В. Агрегационные свойства тромбоцитов у больных с осложненным течением острого инфаркта миокарда / Н.В. Сопина // Врач. дело. -1990. № 9. - С. 8 - 10.

53. Сорокин Е. В. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск / Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, №9.-С. 352-354.

54. Сусеков А.В. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике / А.В. Сусеков // Терапевтический архив. 2001. - №4. - С. 76-80.

55. Сыркин A.JI. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ / A.JI. Сыркин, А.В. Добровольский // Русский медицинский журнал. -2001.-Т.9, №18.-С. 5 15.

56. Шалаев С.В. Низкомолекулярные гепарины в лечении острых коронарных синдромов: альтернатива нефракционированному гепарину или новые возможности? / С.В. Шалаев, И.В. Медведева, И.В. Овчинников // Кардиология. 1999. - №11. - С. 62 - 68.

57. Шевченко О.П. Симвастатин и острофазные маркеры у больных со стабильной стенокардией напряжения / О.П. Шевченко, А.О. Шевченко, З.С. Арапханова // Тез. докл. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 2002. — С. 204.

58. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клиническогоисследования) / В.В. Кухарчук и др. // Кардиология. — 2003. №5. - С. 42-47.

59. Явелов И.С. Антитромбины в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST: современное состояние проблемы / И.С. Явелов // Consilium Medicum. 2000. - Т.2, №11. - С. 454 - 460.

60. Acute coronary thrombosis: the role of plaque disruption and its initiation and prevention / Davies M. // Eur. Heart J. 1995. - Vol.16. - P. 3-7.

61. Alpert J. S. Issues in antithrombin therapy for UA/NSTEMI /J. S. Alpert, A. J. Budaj, E. P. Gurfinkel and T. D. Henry // Eur. Heart J. 2001. - Vol. 21. -P. 1406-1432.

62. Anand S.S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis / S.S. Anand, S. Yusuf // JAMA. 1999. - Vol. 282. - P. 2058-2067.

63. Andersson L.O. Anticoagulant properties of heparin fractionated by affinity chromatography on matrix-bound antithrombin III and by gel filtration / L.O. Andersson, T.W. Barrowcliffe, E. Holmer // Throm. Res. 1976. -Vol. 9.-P. 583 -585.

64. Angiographic trials of lipid-lowering therapy: end of an era? / G.R. Thompson et al. // Br. Heart J. 1995. - Vol. 74. - P. 343-347.

65. Anticoagulation and Thrombolytic. Practical consideration / C.M. Kessler // Chest. 1989. - Vol. 95, N 5. - P. 2455-2565.

66. Antithrombotic therapy in the primary prevention of acute myocardial infarction / G.J. Miller // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol. 64. - № 4. - P. 29B-32B.

67. Antithrombotic Trialists, Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevetion of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002. - Vol. 324. - P. 71-86.

68. Ardission D. Thrombin activity and early outcome in unstable angina / D. Ardission, P. Merlini, G. Gamba // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1634-1639.

69. Are statins anti-inflammatory? Issues in the design and conduct of the pravastatin inflammation C-reactive protein evaluation / P.M. Ridker // Curr Cardiol Rep. -2000. Vol. 2. - P. 269-273.

70. Atherosclerosis an inflammatory disease /R. Ross // N Engl J Med. - 1999. -Vol. 340. - P. 115-126.

71. Biasucci L.M. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease / L.M. Biasucci, G. Liuzzo, C. Colizzi, V. Rizzello // Ital. Heart J. 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 164-171.

72. Biasucci L.M. Elevated levels of C-reactive protein at discharge predict recurrent instability / L.M. Biasucci, G. Liuzzo, R.L. Grillo et al. // Circulation. 1999. - Vol. 98. - P. 731-733.

73. Bishoff H. A new generation HMG-CoA reductase inhibitor II. Inhibition of cholesterol biosynthesis In rats and dogs / H. Bishoff, D. Petzinna // (Abstr.) XI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. 1992.

74. Blakenhorn D.H. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). The MARS Research Group / D.H. Blakenhorn, S.P. Azen, D.M. Kramsch // Ann Intern Med.-1993.-Vol. 119,№ 10.-P. 969-976.

75. Bonetti P. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? / P. Bonetti, L. Lerman // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 225 - 248.

76. Bradford R.H. Expanded Clinical evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study results / R.H. Bradford, C.L. Sher, A.N. Chremos // Arch. Intern. Med. -1991.-Vol.151 P. 43-49.

77. Burke F.A. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly / F.A. Burke, A.L. Tang // N Engl J Med. 1997.-Vol. 336.-P. 1276-1282.

78. Cairns J.A. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. Results of a Canadian multicenter trial / J.A. Cairns, M. Gent, J. Singer // N Engl J Med. 1985.-Vol. 313.-P. 1369-1375.

79. Campbell R. Management strategies for a better outcome in unstable coronary artery disease / R. Campbell, L. Wallentin, V. Verheugt // Clin. Cardiol. 1998. - Vol. 21, №5. - P. 314-322.

80. Casino P.R. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients / P.R. Casino, C.M. Kilcoyne, A.A. Quyyumi, J.M. Hoeg, J.A. Panza //Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 25412547.

81. Celermajer D. S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet. 1992. - Vol. 340, № 8828. — P. 1111 — 1115.

82. Choonara I.A. The relathionship between inhibition of vitamin K1 2,3-epoxide reductase and reduction of clotting factor activity with warfarin / I.A. Choonara, R.G. Malia, B.P. Haynes // Br J Clin Pharmacol. 1988. -Vol. 25.-P. 1-7.

83. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. -2001.-Vol. 345.-P. 494-502.

84. Cohen M. A comparison of low-molecular-weght heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study

85. Group / M. Cohen, С. Demers, E.P. Gurfinkel // N Engl J Med. -1997. -Vol. 337, №7.-P. 452.

86. C-reactive protein as a marker for acute coronary syndromes / F. Mach // Eur. Heart J.- 1997.-Vol. 18.-P. 1897-1902.

87. Danesh J. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses / J. Danesh, P. Whincup, M. Walker et al. // BMJ. 2000. - Vol. 321 (7255). - P. 199-204.

88. Davies M. J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extra-cellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content / M.J. Davies, P J. Richardson, D.R. Katz, J. Mann // Br. Heart J. 1993. - Vol.69. -P. 377-381.

89. Davies M. Thrombosis and acute coronary artery lesions in sudden cardiac death / M. Davies, A. Thomas // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 310. - P. 1137-1140.

90. Dobrucki L.W. Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium / L. W. Dobrucki, L. Kalinowski, I.T. Dobrucki, T. Malinski // Med. Sci. Monit. 2001. - Vol.7, № 4. - P. 622 - 627.

91. Dose-ranging trial of enoxaparin for unstable coronary artery disease: results of TIMI 11A / Antman E.M. // J Am Coll Cardiol.- 1997. № 29. -P. -1474-1482.

92. Elucidation of the role of plaque instability and rupture in acute coronary events / V. Fuster // Am J Cardiol. 1995. - Vol. 76 (suppl C). - P. 24-33.t

93. Endo A. A new hypocholesterolaemic agent that specifically inhibits 3— hydroxy-3-methylglytaril coenzym A reductase / A. Endo, J. Monacolin // Antibiot. 1979. - Vol. 28. - P. 334-336.

94. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? / D.S. Celermajer // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30, № 3. - P. 325 - 333.

95. Expression of thrombomodulin in atherosclerotic lesions and mitogenic activity of recombinant thrombomodulin in vascular smooth muscle cells / G. Tohda et al. // Arter. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 1861 -1869.

96. Falk E. Angina pectoris and disease progression editorial; comment. / E. Falk, V. Fuster // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P . 2033-2035.

97. Falk E. Coronary plaque disruption / E. Falk, P.K. Shah, V. Fuster // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 657-671.

98. Fareed J. Low-molecular-weight heparin: pharmacological profile and product differentiation / J. Fareed, W. Jeske, D. Hoppersteadr // Amer. J. Cardiol. -1998.-Vol. 82.-P. 3-10.

99. Ferro D. Simvastatin inhibits the monocyte expression of proinflammatory cytokines in patients with hypercholesterolemia / D. Ferro, S. Parrotto, S. Basili, C. Alessandri // J Am Coll Cardiol. 2000. - Vol. 36. - P. 427-431.

100. Fox K.A. Treatment options in unstable angina: a clinical update / K.A. Fox, E.M. Amman // Eur. Hear.t J. 1998. - Vol. 19. - P. K8-K10.

101. FRISC (Fragmin during instability in coronary artery disease) study group. Low- molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 561—568.

102. FRISC II Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 708-715.

103. FRISC II Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 701-707.

104. Fuster V. Atherosclerotic plaque rupture and thrombosis: evolving concepts / V. Fuster, B. Stein, J.A. Ambrose // Circulation. 1990. - Vol. 82. - P. 4759.

105. Gordon D.J. HDL cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies / D.J. Gordon, J.L. Probstfield, R.J. Garrison // Circulation. 1989. - Vol. 79. - P. 8-15.

106. Gullov A.L. Blodningskomplikationer til peroral anticoagulansbehandling / A.L. Gullov, B.G. Koefoed, P. Petersen // Nord. Med. 1995. - Vol. 110, №4.-P. 114-118.

107. Gurflnkel E. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia / E. Gurflnkel, E. Manos, R. Mejail // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol.2 6. - P. 313-318.

108. Hak A.E. Associations of C-reactive protein with measures of obesity, insulin resistance, and subclinical atherosclerosis in healthy, middle-aged women / A.E. Hak, C.D. Stehouwer, M.L. Bots, K.H. Polderman, C.G.

109. Schalkwijk, I.C. Westendorp, A. Hofrnan, J.C. Witteman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999.-Vol. 19.-P. 1986-1991.

110. Harris T.B. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly / T.B. Harris, L. Ferrucci, R.P. Tracyet al. //Am. J. Med. 1999. - Vol. 106. - P. 506-512.

111. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial // Lancet. 2002. - Vol. 360.-P. 7-22.

112. High density lipoprotein enhancement of anticoagulant activities of plasma protein S and activated protein С / J.H. Griffin et al. // J. Clin. Invest.1999. Vol. 103. - P. 219 - 227.

113. Hill S.A. Reverse cholesterol transport a review of the process and its clinical implications / S.A. Hill, MJ. McQween // Clin. Biochem. - 1997/ -Vol. 294.-P. 829-834.

114. Hirsh J. Low-molecular-weight heparin / J. Hirsh, M. Levine M // Blood. -1992.-Vol.79.-P. 1-17.

115. Holm J. Low-dose warfarin descreases coagulability without affecting prothrombin complex activity / J. Holm, E. Berntorp, R. Carlsson, L. Erhardt // J. Intern. Med. -1993. Vol. 234, №3. - P. 303-308.

116. Holmer E. Heparin and its low molecular weight derivatives: anticoagulant and antithrombotic properties / E. Holmer, K. Soderberg, D. Bergqvist // Haemostasis. 1986.- Vol.16.-P. 1-7.

117. Implications of the Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes-2 (OASIS-2) study andthe results in the context of other trials / K.A. Fox // Am. J. Cardiol. 2001. -Vol. 84.-P. 26M-31M.

118. Kaartinen A. Accumulation of activated mast cells in the shoulder region of human coronary atheroma, the predilection site of atheromatous rupture / A. Kaartinen, A. Penttila, P. Kovanen // Circulation. 1994. - Vol. 90. -P. 1669-1678.

119. Kaartinen M. Mast cell infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture / M. Kaartinen, A. Van der Wal, C. Van der Loos // J. Am. Col.l Cardiol. 1998. -Vol. 32. - P. 606-612.

120. Klein W. Fragmin in unstabe angina pectoris or in non-Q-wave acute myocardial infarction (the FRIC study). Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease study / W. Klein, A. Buchwald, W.S. Hillis et al. // Am. J. Cardiol. 1997. - SO. - P. ЗОЕ—34 E.

121. Klootwijk K.P. Acute coronary syndromes: Diagnosis / K.P. Klootwijk, C.W. Hamm // Lancet. 1999. - Vol.353. - P.10-15.

122. Kluft C. Statins and C-reactive protein letter. / C. Kluft, M.P. de Maat, J.A. Gevers Leuven, B.J. Potter van Loon, M.F. Mohrschladt // Lancet. 1999. -Vol. 353.-P. 1274.

123. Kopp C.W. Expression of human thrombomodulin cofactor activity in porcine endothelial cells / C.W. Kopp, S.T. Grey, J.B. Siegel et al. // Transplantation. 1998. - Vol. 66, № 2. - P. 244-251.

124. Kwak B. Statins as a newly recognized type of immunomodulator / B. Kwak, F. Mulhaupt, S. Myit, F. Mach // Nat Med. 2000. - Vol. 6. - P. 1399-1402.

125. Landin К. Elevated fibrinogen and plasminogen activator inhibitor in hypertension are related to metabolic risk factors for cardiovascular disease / K. Landin, L. Tengbom, U. Smith // J Intern Med. 1990. - Vol. 227. - P. 273-378.

126. Lieberman E. H. Flow-induced vasodilatation of the human brachial artery is impaired in patients < 40 years of age with coronary artery disease / E.H. Lieberman, M.D. Gerhard, A. Uehata et al. //Am. J. Cardiol. -1996. Vol. 78,№ 11.-P. 1210-1214.

127. Liuzzo G. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina / G. Liuzzo, L.M. Biasucci, J.R. Gallimore et al. // N Engl J Med. 1994. - Vol. 331. - P.417 - 424.

128. Long-term management the way forward? / L. Wallentin // Clin. Cardiology. - 2000. - Vol. 23 (Suppl. I). - P. 13-17.

129. Louagie Y. Operation for unstable angina pectoris: factors influencing adverse in-hospital outcome / Y. Louagie, J. Jamart, M. Buche et al. // Ann. Thorac. Surg. 1995. - Vol. 59. - P. 1141-1149.

130. Low-molecular-weight heparin for acute ischemic heart disease / C.R. Conti // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20, №5. - P. 415—416.

131. Low-molecular-weight heparin: a valuable resource in therapy of acute coronary syndromes / L. Wallentin // European Heart Journal. 1996. — Vol. 17.-P. 1470- 1476.

132. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti- atheroma Study (MAAS) //Lancet. 1994. - Vol. 344. -P. 633-638.

133. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task

134. Force of the European Society of Cardiology. // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21.-P. 1406-1432.

135. Martz E. Inhibition of immune cell-mediated killing by heparin / E. Martz, B. Benacerraf // Clin. Immunol. Immunopathol. 1973. - Vol. 1. - P. 533546.

136. Mazeri A. The role of plaque fissures in unstable angina: factor or fiction? / A. Mazeri, T. Sanna // Eur. Heart J. 1998. - Vol.19. - P. 2-4.

137. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology / V. Fuster // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 21262146.

138. Merlini P.A. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction / P.A. Merlini, K.A. Bauer, L. Oltrona // Circulation. 1994. - Vol. 90.-P. 61-68.

139. Molecular basis of the acute coronary syndromes / P. Libby // Circulation. -1995. Vol. 91. - P. 2844-2850.

140. Mol M.J. Effects of synvinolin (MK-733) on plasma lipids in familial hypercholesterolaemia / M.J. Mol, D.W. Erkelens, J.A.G. Leuren, A.F.H. Stalenhoef AFH // Lancet. 1986. - Vol. 2. - P. 936-939.

141. Moreno P.R. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture / P.R. Moreno, E. Falk, I.F. Palacios, J.B. Newell, V. Fuster, R. Fallon // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 775778.

142. Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques underlying acute coronary syndromes / E. Falk // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol. 63. - P. 114E-120E.

143. Navab M. HDL and inflammatory response induced by LDL-derived oxidized phospholipids / M. Navab, J.A. Berliner, G. Subbanagounder et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2001. Vol. 21. - P. 481-488.

144. Neri Serneri G.O. Randomised comparison of subcutaneous heparin, intravenous heparin, and aspirin in unstable angina / G.O. Neri Serneri, P. Modesti, G.F. Gensini //Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 1201-1204.

145. New antithrombotic strategies for resistant thrombotic processes / L.A. Harker // J. Clin. Pharmacol. 1994. - Vol. 34. - P. 3-16.

146. New frontiers in the management of unstable coronary artery disease / A.G. Turpie // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 80, №5. - P. 21E—24E.

147. Noll G. The endothelium in acute coronary syndromes / G. Noll, Т.Е. Lusher // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19, Suppl. С. - P. C30 - C38.

148. O'Driscoll G. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month / G. O'Driscoll, D. Green, R.R. Taylor // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1126-1131.

149. Oler A. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis / A. Oler, M. Whooley, J. Oler, D. Grady // JAMA. 1996. - Vol. 276 - P. 811815.

150. Oral anticoagulants in clinical practice / Brozovic M. // Seminars in Haemotology. 1978. -Vol. 15. - P. 27-34.

151. O'Reilly R.A. Determinants of the response to oral anticoagulant drugs in man / R.A. O'Reilly, P.M. Aggeler // Pharmacol. Rev. 1970. - Vol. 22. -P. 35-96.

152. Pasceri V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T. Yeh // Circulation. 2000. -Vol. 102.-P. 2165-2168.

153. Pasceri V. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs / V. Pasceri, J.S. Cheng, J.T. Willerson et al. // Circulation.-2001.-Vol. 103.-P. 2531-2534.

154. Phenindion sensitivity / J. Perkins // Lancet. 1962. - Vol. 1. - P. 127.

155. Pitt B. Pravastatin limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC—1); reduction in atherosclerosis progression and clinical events / B. Pitt, G.B.J. Mancini, S.G. Ellis et al. // J. Am. Col. Cardiol. 1995. - Vol. 26.-P. 1133-1139.

156. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second joint Task Force of European and other Societies on coronary Prevention // Eur. Heart J. -1998. Vol.19. - P. 1434 - 1503.

157. Protective effects of aspirin against myocardial infarction / H. Lewis // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol.309. -P.396-400.

158. Quality Control and Oral Anticoagulation / F.E. Preston // Thrombosis and Haemostatis. 1995.- Vol. 74 (I).-P. 515-520.

159. Redini F. Inhibition of leucocyte elastase by heparin and its derivatives / F. Redini, J.M. Tixier, M. Petitou et al. // Biochem J. 1988. - Vol. 252. -P. 515-519.

160. Ridker P.M. C-Reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, J.E. Buring, N. Rifai // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 836-843.

161. Ridker P.M. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction / P.M. Ridker, N. Rifai, M. Pfeffer, F. Sacks, S. Lepage, E. Braunwald // Circulation. 2000. -Vol. 101.-P. 2149-2153.

162. Ridker P.M. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men / P.M. Ridker, M. Cushman, M.J. Stampfer, R.P. Tracy // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 973-979.

163. Ridker P.M. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P.M. Ridker, N. Rifai, M.J. Stampfer, C.H. Hennekens // Circulation. 2000. - Vol. 18, №101(15).-P. 1767-1772.

164. RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment of low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary disease // Lancet. 1990. - Vol. 336. - P. 827-830.

165. Rosenberg R.D. The heparin-antithrombin system: A natural anticoagulant mechanism /R.D. Rosenberg, R.W. Colman, J. Hirsrt, V.J. Marder // Basic Principles and Clinical Practice. 2nd edn. Philadelphia: Lippincptt. 1987. — P. 137.

166. Rubins H.B. Distribution of lipids in 8,500 men with coronary heart disease / H.B. Rubins, S.J. Robins, D. Collins et al. // Am. J. Cardiol. 1995. -Vol. 75.-P. 1196-1201.

167. Sacks F.M. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels / F.M. Sacks, M.A. Pfeffer, L.A. Moye et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 10011009.

168. Samama M.M. Mechanisms for the antithrombotic activity in man of low molecular weight heparins (LMWH) / M.M. Samama, L. Bara, G.T. Gerotziafas //Haesmostasis. 1994. - Vol. 24. - P. 105-117.

169. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the

170. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. - Vol. 344. -P. 1383-1389.

171. Schreiber T.L. Randomized trial of thrombolysis versus heparin in unstable angina / T.L. Schreiber, D. Rizik, C. White // Circulation. 1992. - Vol. 86. -P. 1407-1414.

172. Schreiber T.L. Unstable angina or non-Q wave infarction despite long-term aspirin: response to thrombolytic therapy with implications on mechanisms / T.L. Schreiber, G. Macina, P. Bunnell//Am. Heart. J. 1990. - Vol.120. - P. 248-255.

173. Shepard J. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia / J. Shepard, S.M. Cobb, I. Ford, et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group // N Engl J Med. 1995. - Vol. 333. P. 1301-1307.

174. Seiler C. Influence of serum cholesterol and other risk factors on vasomotion of angiographically normal coronary arteries / C. Seiler, O.M. Hess, M. Buechi et al. //Circulation. 1993. - Vol. 88(part 1). - P. 2139-2148.

175. Silbert J.E. The separation of active and inactive forms of heparin / J.E. Silbert, R.D. Rosenberg // Biochem. Biophys. res Commun. 1976. - Vol. 69.-P. 570-577.

176. Smith P. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction / P. Smith, H. Arnesen, I. Holme // N Engl J Med. -1990. Vol. 323. - P. 147 - 152.

177. Stein B. Antithrombotic therapy in cardiac disease: an emerging approach based on pathogenesis and risk / B. Stein, V. Fuster, J.L. Halperin, J. H. Chesebro//Circulation. 1989.-Vol. 80.-P. 1502- 1513.

178. Strandberg Т.Е. Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease / Т.Е. Strandberg, H. Vanhanen, M.J. Tikkanen, // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 118-119.

179. Telford A.M. Trial of heparin versus atenolol in prevention of myocardial infarction in intermediate coronary syndromes / A.M. Telford, C. Wilson // Lancet. 1981.-Vol. l.-P. 1225—1228.

180. The composition of coronary artery plaque / M. Davies // N Engl J Med. -1997.-Vol. 336.-P. 1312-1313.

181. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors / A. Endo // Journal of Lipid Research. 1992. - Vol. 33. - P. 1569-1582.

182. The GRACE Investigators. GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events): a multinational registry of patients hospitalized with acute coronary syndromes // Amer. Heart J. 2001. - Vol. 141. - P. 190-199.

183. Theroux P. Acute coronary syndromes: Unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction / P. Theroux, V. Fuster // Circulation. 1998. - Vol. 97.-P. 1195-1206.

184. Theroux P. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina / P. Theroux, H. Ouimet, J. McCans et al. // N Engl J Med. 1988. - Vol. 319. -P. 1105-1111.

185. Theroux P. Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin / P. Theroux, D. Waters, J. Lam et al. // N Engl J Med. 1992. -Vol. 327.-P. 141-145.

186. Theroux P. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina / P. Theroux, D. Waters, S. Qiu et al. // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 2045-2048.

187. Thompson G.R. Percentage change rather than plasma level of LDL— cholesterol determines therapeutic response in coronary heart disease / G.R. Thompson, J. Holyer, D.D. Waters // Curr. Opinion Lipidol. 1995. - Vol. 6.-P. 386-388.

188. Thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin / L. Wallentin et al. // N Engl J Med. 1995. -Vol. 332.-P. 1330-1335.

189. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11A Trial Investigators. Dose-ranging trial of enoxaparin for unstable angina: resuilts of TIMI 11 A // J Am Coll Cardiol. 1997. - Vol. 29, №7. - P. 1474-1482.

190. Toschi V. Tissue factor predicts the thrombo-genicity of human atherosclerotic components / V. Toschi, R. Gallo, M. Lettino, J. Fallen // Circulation . 1997. - Vol. 95. - P. 594-599.

191. Unstable angina. A classification / E. Braunwald // Circulation. 1989. - Vol. 80.-P. 4104.

192. Vita J.A. Coronary vasomotor responses to acetylcholine relate to risk factors for coronary artery disease / J.A. Vita, C.B. Treasure, E.G. Nabel et al. // Circulation. 1990. - Vol. 81. - P. 491-497.

193. Weiler J.M. Heparin and modified heparin inhibit complement activation in vivo / J.M. Weiler, R.E. Edens, RJ. Linhardt, D.P. Kapelansky // J Immunol.- 1992.- Vol. 148.-P. 3210-3215.

194. What targets should lipid-modulating therapy achieve to optimise the prevention of coronary heart disease? / G.R. Thompson //Atherosclerosis. -1997.-Vol. 131.-P. 1-5.

195. Willich S. Circadian variation and triggers of acute coronary syndromes / S. Willich, S. Klatt, H. Arntz // Eur. Heart J. 1998. - Vol.19. - P.12-23.

196. Wintzen A. R. Risks of long=term oral anticoagulant therapy in elderly patients after myocardial infarction / A.R. Wintzen, J.G.P. Tijssen, W.A. De Vries et al. // Lancet. 1982. - Vol. 1. - P. 64 - 68.

197. Yusuf S. Overview of results of randomized trials in heart disease, unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin and risk factor modifications / S. Yusuf, J. Witte, L. Friedman // JAMA. 1988. - Vol. 260.-P. 2259-2263.