Эффекты совместного применения преднизолона и гепатопротекторов при экспериментальном хроническом гепатите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Коваленко, Михаил Юрьевич

• Коваленко, Михаил Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Коваленко, Михаил Юрьевич

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Влияние глюкокортикоидов на метаболизм печени и механизм их действия при заболеваниях печени.

2.2. Гепатозащитные средства природного происхождения.

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Влияние преднизолона и гепатозащитных средств фосфо-липидной природы на течение экспериментального хронического ССЦ-гепатита.

4.2. Влияние преднизолона и гепатопротекторов, содержащих полифенолы, на течение экспериментального хронического СС14-гепатита.

4.3. Действие преднизолона и гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, на показатели фиброза печени при экспериментальном хроническом ССЦ-гепатите.

4.4. Действие преднизолона и гепатопротекторов, содержащих полифенолы, на показатели фиброза печени при экспериментальном хроническом СС^-гепатите.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффекты совместного применения преднизолона и гепатопротекторов при экспериментальном хроническом гепатите»

Актуальность темы. 15-30% человечества страдает от заболеваний печени и нуждается в медицинской помощи [148]. В России каждый десятый взрослый житель страдает заболеваниями органов пищеварения [63]. В последние годы отмечается тенденция к неуклонному росту данной патологии [83]. Летальность при неопухолевых заболеваниях печени и билиарной системы в России (исключая холелитиаз и холецистит) по .данным ВОЗ составляет 15,726,2 случая на 100000 населения [169]. Положение осложняется тяжелой экономической ситуацией в стране, распространением наркомании, экологическими проблемами, связанными с загрязнением окружающей среды, процессами урбанизации и индустриализации [51, 105]. В настоящее время число ксенобиотиков, которые могут поступать в организм человека с водой, пищей, воздухом, составляет несколько тысяч [17]. Любая тяжелая экзоагрес-сия, проявляющаяся инфекционным, химическим и другим воздействием на организм, сопровождается нарушением функции печени - органа, обеспечивающего активную детоксикацию.

Широкое распространение хронических поражений печени и недостаточная эффективность современной фармакотерапии этих заболеваний определяют необходимость создания лекарственных средств и методов лечения, способных препятствовать прогрессированию и вызывать обратное развитие диффузных воспалительно-дистрофических нарушений и фиброза печени. Применяемые в настоящее время для лечения хронического активного гепатита и цирроза печени глюкокортикоиды у ряда пациентов проявляют недостаточную терапевтическую эффективность и обладают разнообразным побочным действием [119, 145].

Представляется целесообразным изучить при хронической токсической патологии печени действие гепатопротекторов, введенных совместно с наиболее часто применяемым в гепатологии глюкокортикоидом - преднизоло-ном с целью выбора гепатозащитных средств, способных повышать эффективность фармакотерапии и корригировать побочное действие глюкокорти-коидов. В этом аспекте перспективными гепатопротекторами являются созданные на кафедрах фармакологии и технологии лекарств СГМУ совместно с НИИ химии нефти СО РАН, Иркутским НИИ органической химии СО РАЯ, Тихоокеанским институтом биоорганической химии ДВО РАН средства эп-лир (комплекс фосфолипидов, сульфолипидов, тиолов и каротиноидов илового осадка озера Западной Сибири), лохеин (жидкий экстракт солянки хол-мовой, содержащий полифенолы, сапонины, стерингликозиды, аминокислоты и бетаин), максар (комплекс полифенолов маакии амурской). Действие оригинальных препаратов не уступает или превосходит эффекты эталонных гепатопротекторов эссенциале (фосфолипиды и витамины группы В) и лега-лона (флавоноиды силибин, силикристин, силидианин из расторопши пятнистой).

Эплир, эссенциале, лохеин, максар и легалон оказывают антиоксидантное действие, ослабляют гиперферментемию, нормализуют спектр мембранных фосфолипидов, стабилизируют лизосомы, улучшают биоэнергетику, экскреторную и антитоксическую функции печени, оказывают противонекротиче-ское и антипролиферативное влияние при острых и хронических формах гепатита [20, 31].

Цель работы. Экспериментальная оценка терапевтической эффективности гепатопротекторов эплира, эссенциале, лохеина, максара и легалона при их совместном применении с преднизолоном на фоне хронического гепатита, вызванного у крыс тетрахлорметаном (ССЦ); изучение возможности коррекции гепатопротекторами побочного действия преднизолона.

Задачи исследования.

1. Оценить терапевтическое действие комбинации преднизолона с эплиром, эссенциале, лохеином, максаром и легалоном на синдромы цитолиза и холе-стаза при хроническом гепатите, вызванном у крыс СС14.

2. Изучить возможность устранения гепатопротекторами нарушений обмена белка, углеводов и липидов в печени при лечении экспериментального хронического ССЬггепатита преднизолоном.

3. Установить влияние комбинации преднизолона и гепатозащитных средств на синтез коллагена, гликозаминогликанов и формирование фиброза печени в условиях длительного токсического воздействия СО4.

Научная новизна работы. Впервые изучена возможность повышения терапевтического действия преднизолона и коррекции его побочных эффектов с помощью гепатозащитных средств при хроническом гепатите, вызванном у крыс СОф Установлено, что эплир и лохеин повышают способность преднизолона уменьшать гиперферментемию и гипербилирубинемию, препятствовать развитию некроза и фиброза печени. Эплир и лохеин являются также корректорами гиперлипидемии и гипопротеинемии, возникающих под влиянием терапии преднизолоном токсического гепатита. Максар не изменяет лечебное действие преднизолона в отношении гиперферментемии и гиперби-лирубинемии, усиливает противонекротическое и антипролиферативное влияние преднизолона, является корректором его нежелательных эффектов -гиперлипидемии и гипопротеинемии. Эссенциале и легалон не усиливают терапевтическое влияние преднизолона на активность ферментов и содержание билирубина в крови, повышают его способность сокращать зону некроза в печени, корригируют гиперлипидемию, потенцируемую преднизолоном. Легалон также повышает антипролиферативное действие преднизолона.

Практическая значимость работы. Экспериментально обоснована целесообразность совместного применения преднизолона и эплира, преднизолона и лохеина с целью повышения эффективности фармакотерапии хронического гепатита и коррекции побочного действия преднизолона. Максар усиливает противонекротическое и антипролиферативное действие преднизолона, нивелирует его побочные реакции. Комбинированное введение преднизолона с эссенциале и легалоном менее эффективно.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. ССи при введении крысам в течение 15-и и 30-и дней вызывает хронический гепатит с развитием некроза гепатоцитов, цитолиза, холестаза, фиброза печени, гипогликемии, гипопротеинемии и гиперлипидемии.

2. Преднизолон, эплир, эссенциале, лохеин, максар и легалон, введенные на фоне хронического ССЦ-гепатита, сдерживают развитие гиперферментемии, гипербилирубинемии, гипогликемии, уменьшают некроз и фиброз печени. Преднизолон усугубляет гипопротеинемию и гиперлипидемию. Гепатопро-текторы нормализуют содержание белка и липидов в крови.

3. Эплир и лохеин, примененные совместно с преднизолоном, усиливают лечебное действие и корригируют побочные эффекты этого глюкокортикои-да. Максар повышает противонекротическое и антипролиферативное влияние преднизолона, устраняет его нежелательные эффекты. Эссенциале и легалон, усиливают противонекротический эффект преднизолона, корригируют гиперлипидемию. Легалон также повышает антипролиферативное действие преднизолона.

Апробация и публикации. Материалы настоящего диссертационного исследования докладывались и обсуждались на 3-м съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (г. Новосибирск, 1997), конференции фармакологов Сибири и Дальнего Востока (г. Томск, 1997), юбилейной конференции, посвященной 35-летию ЦНИЛ (г. Томск, 1997), 6-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (г. Томск, 1998). По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного механизму действия глюкокортикоидов и гепато-протекторов при заболеваниях печени, 4-х глав, отражающих результаты экспериментальных исследований, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 144 стр., иллюстрирована 11 таблицами и 10 рисунками. Библиография включает 321 источник, из них 142 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Коваленко, Михаил Юрьевич

выводы

1. При хроническом гепатите, вызванным у крыс введением CCI4 в течение 15-и и 30-и дней, возникают гиперферментемия, гипербилирубинемия с нарушением глюкуронирования билирубина, гиперлипидемия, гипопро-теинемия, гипогликемия, некроз и фиброз печени. Метаболические нарушения более выражены при ССЦ-гепатите, прогрессировавшем на протяжении 30-и дней.

2. Преднизолон, введенный с лечебной целью при токсическом гепатите, вызывает обратное развитие гиперферментемии и гипербилирубинемии, умеренно повышает глюкуронирование билирубина; сдерживает прогрес-сирование гипогликемии; усиливает гиперлипидемию и гипопротеине-мию; уменьшает некроз и фиброз печени.

3. Гепатопротекторы эплир, эссенциале, лохеин, максар и легалон, введенные на фоне токсического гепатита, вызывают регресс гиперферментемии и гипербилирубинемии; стимулируют конъюгацию билирубина; нормализуют содержание липидов, белка и глюкозы в крови; уменьшают количество некротизированных гепатоцитов и фиброз печени.

4. Преднизолон в сочетании с эплиром или лохеином при ССЦ-гепатите эффективнее каждого препарата в отдельности уменьшает в крови активность трансаминаз, фосфатаз и у-глутамилтранспептидазы; снижает уровень билирубина и улучшает его глюкуронирование; препятствует возникновению некроза и уменьшает содержание компонентов соединительной ткани - гликозаминогликанов и оксипролина в печени. Эплир и лохеин ослабляют побочные эффекты преднизолона - гиперлипидемию и ги-попротеинемию. Лохеин в комбинации с преднизолоном повышает концентрацию глюкозы в крови эффективнее, чем препараты в эксперименте с раздельным введением.

5. Комбинация преднизолона и максара при ССЦ-гепатите снижает активность ферментов и содержание билирубина в крови не больше, чем препа

112 раты в условиях монотерапии. Максар умеренно повышает концентрацию глюкозы в крови, усиливает противонекротическое и противосклеротиче-ское действие преднизолона, а также устраняет его нежелательные эффекты - гиперлипидемию и гипопротеинемию.

6. Эссенциале и легалон, введенные совместно с преднизолоном на фоне хронического ССЦ-гепатита, не изменяют лечебное влияние преднизолона в отношении гиперферментемии, гипербилирубинемии и гипопротеине-мии; умеренно повышают содержание глюкозы в крови; увеличивают противонекротический эффект преднизолона; уменьшают гиперлипидемию. Легалон в отличие от эссенциале усиливает противосклеротическое действие преднизолона.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГК оказывают многообразное действие на метаболизм печени. При заболеваниях печени они стабилизируют мембраны гепатоцитов, уменьшают воспаление и пролиферацию соединительной ткани. Преднизолон обладает значительной терапевтической эффективностью при хронических поражениях печени. Применение этого ГК в гепатологии носит характер как патогенетической, так и заместительной терапии в связи со вторичной функциональной недостаточностью коры надпочечников, сопровождающей хроническую патологию печени [18, 145, 196, 300].

В наших экспериментах хроническое поражение печени моделировали с помощью СС14. Этот токсикант позволяет воспроизводить все патологические изменения, свойственные хроническим заболеваниям печени у человека. На фоне ССЦ-гепатита возможно оценить эффективность и установить механизм действия лекарственных средств [20, 59, 72].

Известно, что СС14, активируя цитохром Р-450, подвергается распаду с образованием свободных радикалов и электрофильных интермедиатов [54]. При этом происходит усиление процессов липопероксидации на фоне инги-бирования эндогенных антиоксидантов [40]. Продукты биотрансформации СС14 - свободные радикалы активируют перекисное окисление липидов в ЭПР и митохондриях. В ЭПР печени крыс образуются трихлорметилперок-сильные радикалы, превращающие липиды мембран в диеновые конъюгаты. Другие метаболиты СС14 - трихлорметильные радикалы атакуют арахидоно-вую кислоту с формированием пентадиеновых радикалов. Свободные радикалы ССЦ и липидов диффундируют из ЭПР в митохондрии и стимулируют перекисные реакции в мембранах этих органоидов [45, 81, 299]. Взаимодействие альдегидов, возникающих в ходе перекисного окисления липидов, с белками, аминокислотами и фосфолипидами сопровождается образованием оснований Шиффа. При окислении гидроперекисей линолевой и арахидоно-вой кислот появляется малоновый диальдегид. Дальнейшие превращения трихлорметильных радикалов в печени ведут к накоплению хлороформа и фосгена, которые, ковалентно связываясь с белками и липидами, поддерживают перекисное окисление [17,45].

ССЦ и его метаболиты снижают активность супероксиддисмутазы в митохондриях и цитоплазме, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы - в цитоплазме, глутатион-Б-трансферазы - в ЭПР и цитоплазме гепатоцитов [40,45, 54,81,299].

Результатом интенсификации перекисного окисления липидов становятся цитолиз и некроз гепатоцитов, при этом в сыворотке крови увеличивается активность ферментов печеночного происхождения.

Преднизолон как индуктор цитохрома Р-450 усиливает образование свободных радикалов из ССЦ. Несмотря на такую опасность в наших экспериментах преднизолон оказывал терапевтическое действие при хроническом ССЦ-гепатите. По-видимому, при хроническом поражении печени преобладают противовоспалительный, иммунодепрессивный и антипролифератив-ный эффекты преднизолона.

ГК тормозят воспаление в ответ на действие химических агентов, иммунологических стимулов, механических факторов, инфекций, радиации. Они снижают количество лимфоцитов и изменяют их иммунный ответ; ингиби-руют у-интерферон, гранулоцит/моноцит - колониестимулирующий фактор, интерлейкины 1, 2, 3, 6, участвующие в интеграции макрофагов/моноцитов, Т- и В-лимфоцитов; угнетают в базофилах стимулируемое ^Е освобождение гистамина и лейкотриена С4 [166, 197].

Лечебный эффект ГК связан также с повышением синтеза глутатиона -эндогенного антиоксиданта, способного нейтрализовать свободные радикалы. Таким образом глутатион уменьшает негативное воздействие ССЦ на ге-патоциты [156]. ГК тормозят секрецию липолитических и протеолитических ферментов, вызывающих некроз; угнетают синтез и освобождение вазоак-тивных факторов (гистамин, гиалуронидаза) с уменьшением проницаемости артериол и капилляров; ингибируют фосфолипазу А2, что приводит к ограничению освобождения арахидоновой кислоты и синтеза циклических эндо-перекисей, простагландинов, тромбоксана А2; стимулируют образование ли-покортинов - белков с противоотечной активностью; активируют фазу II биотрансформации ксенобиотиков [166, 228].

При введении преднизолона на фоне хронического СС1)-гепатита прекращался некроз паренхимы печени, уменьшался выход в кровь цитолитиче-ских ферментов - АлАТ, локализованной в цитоплазме; АсАТ, расположенной в цитоплазме и митохондриях; у-ГТП, активность которой максимальна в микроворсинках и цитоплазме, а также КФ - маркера лизосом (рис. 5,6).

Под влиянием преднизолона подвергался обратному развитию синдром холестаза, что проявлялось снижением содержания билирубина и активности ЩФ в крови (рис. 6, 7).

Антипролиферативное действие преднизолона характеризовалось сокращением зоны фиброза в печеночной дольке, исчезновением лимфоидно-гистиоцитарных инфильтратов, снижением количества ГАГ и коллагена в гомогенатах печени (рис. 1, 2, 10). ГК подавляют пролиферацию фибробла-стов, выход лейкоцитов в очаг воспаления, тормозят синтез и созревание коллагеновых и неколлагеновых белков соединительной ткани, усиливают катаболизм коллагена.

Преднизолон повышал концентрацию глюкозы в сыворотке крови, сниженную при ССЬггепатите (рис. 8). ГК усиливают гликонеогенез - синтез глюкозы из аминокислот, высвобождающихся при распаде белка, снижают утилизацию глюкозы тканями.

По мере увеличения длительности терапии преднизолоном усиливались его побочные реакции - гиперлипидемия и гипопротеинемия (рис. 8, 9).

ГК прямо не влияют на липолиз, но увеличивают воздействие на него ка-техоламинов. Преднизолон повышает мобилизацию жира с увеличением в крови содержания свободных жирных кислот, ускоряет синтез высших жирных кислот.

Гипопротеинемия, потенцируемая преднизолоном на фоне ССЦ-гепатита, связана со способностью ГК угнетать синтез и ускорять распад белков.

Гепатозащитные средства фосфолипидной природы - эплир и эссенциале обладают значительной терапевтической эффективностью при хроническом гепатите. Действующими веществами эплира являются фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, каротиноиды и тиолы [10]. Активные ингредиенты эссенциале - витамины и фосфатидилхолин сои, эстерифицированный поли-еновыми жирными кислотами (линолевая, линоленовая, олеиновая) [143]. При хроническом ССЦ-гепатите у крыс эплир .и эссенциале препятствуют развитию структурно-метаболических нарушений в печени - дискомплекса-ции печеночных балок, белковой и жировой дистрофии, деструкции ЭПР, митохондрий, лизосом гепатоцитов. Эплир эффективен в существенно меньшей дозе, чем эссенциале [20, 31].

Механизм мембраностабилизирующего действия гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, обусловлен подавлением инициированной ССЦ ли-попероксидации, а также потенцированием функции эндогенных липидорас-творимых антиоксидантов и глутатионзависимой антиперекисной системы гепатоцитов. Гепатопротекторы восстанавливают нормальный спектр фос-фолипидов в мембранах гепатоцитов. В микросомах и митохондриях препараты фосфолипидов препятствуют деструкции фосфатидилхолина в детер-гентный лизофосфатидилхолин; сохраняют нормальное количество основного фосфолипида мембран - фосфатидилхолина. Фосфолипиды как структурные антиоксиданты ограничивают доступ свободных радикалов внутрь мембран к полиеновым жирным кислотам. Гепатопротекторы - фосфолипиды становятся синергистами эндогенных липидорастворимых антиоксидантов и способствуют поддержанию последних в функционально активном состоянии [31,42].

Эплир, поставляя в микросомы и митохондрии фосфатидилэтаноламин, обогащает органоиды этим фосфолипидом, необходимым для создания микроокружения цитохрома Р-450, глюкозо-6-фосфатазы и ферментов цикла трикарбоновых кислот. Каротиноиды, входящие в состав эплира, являются акцепторами алкоксильных, алкильных и перекисных радикалов, так как включают большое количество сопряженных двойных связей. Тиолы эплира стимулируют синтез глутатиона в гепатоцитах и оказывают собственное ан-тиоксидантное действие [31]. Наличие в составе эссенциале а-токоферола обусловливает дополнительный антиоксидантный эффект.

В наших экспериментах эплир и эссенциале, введенные для терапии СС14-гепатита, проявляли высокую гепатозащитную активность. Препараты фос-фолипидов, стабилизируя мембраны гепатоцитов, тормозили выход ферментов из печени в кровь. Эплир и эссенциале активировали глюкуронирование билирубина, угнетенное гепатотоксином. В итоге они повышали коэффициент глюкуронирования билирубина и экскрецию пигмента в желчь. Гепато-протекторы улучшали метаболизм печени, что выражалось уменьшением числа некротизированных гепатоцитов, исчезновением лимфоидно-гистиоцитарных инфильтратов и сокращением зоны фиброза печени. Эплир и эссенциале также нормализовали содержание глюкозы, белка, липидов и триглицеридов в сыворотке крови (рис. 1, 2, 5-10).

Более выраженное гепатозащитное действие эплира по сравнению с терапевтическим эффектом эссенциале, очевидно, связано с широким спектром биологически активных веществ, входящих в состав эплира.

Таким образом, преднизолон проявлял большую терапевтическую эффективность, чем эплир и эссенциале, по влиянию на развитие синдромов цитолиза и холестаза, накопление коллагена в печени и содержание глюкозы в крови. Эплир успешнее преднизолона и эссенциале предотвращал некроз гепатоцитов; эффективнее эссенциале корригировал гипопротеинемию, гипер-липидемию и гипертриглицеридемию. Преднизолон, напротив, усиливал эти негативные реакции.

Преднизолон и эплир, примененные совместно для терапии хронического ССЦ-гепатита, уменьшали активность цитолитических ферментов более эффективно, чем преднизолон, эплир и эссенциале при монотерапии, а также преднизолон в комбинации с эссенциале (рис. 5, 6).

Комбинации преднизолона с эплиром и эссенциале неоднотипно влияли на синдром холестаза. Эплир усиливал лечебное действие преднизолона, при этом содержание билирубина и активность маркера холестаза - ЩФ в крови нормализовались. В случае использования комбинации преднизолона с эссенциале концентрация билирубина и активность ЩФ в сыворотке крови оставались на таком же уровне, как при самостоятельном применении препаратов (рис. 6, 7).

Одной из актуальных проблем гепатологии является предупреждение хронизации патологического процесса. Прогрессирование хронических диффузных заболеваний печени связано с некрозом гепатоцитов и избыточным ростом соединительной ткани, ведущих к структурной перестройке органа. Механизм развития гепатофиброза слоясен и многообразен. В условиях патологии печени коллаген способны синтезировать не только фибробласты, но и звездчатые ретикулоэндотелиоциты и даже сами гепатоциты. Фиброз печени стимулируют многие факторы: вирусная инфекция, токсические агенты, лимфокины, задержка желчеотделения, продукты липопероксидации и распада белка. Установлена корреляция между процессами перекисного окисления липидов, некрозом и образованием соединительной ткани в печени [216, 256, 294, 310]. Количество продуктов перекисного окисления коррелирует с активностью некрозогенного фермента КФ в крови, количеством некротизи-рованных гепатоцитов, площадью фиброза и уровнем компонентов соединительной ткани в печени [20].

Влияние на обмен коллагена в печени оказывают также циклические нук-леотиды. Установлено, что цГМФ участвует в синтезе, цАМФ - в деградации соединительной ткани. Циклические нуклеотиды опосредованно изменяют синтез и секрецию коллагеназы. Нарушение функции аденилатциклазной системы обусловлено высокой активностью процессов липопероксидации и дефицитом простагландинов [43].

Под влиянием комбинации преднизолона с эплиром или эссенциале сокращалось до нормы число некротизированных гепатоцитов, исчезали лимфоидно-гистиоцитарные инфильтраты. Преднизолон и гепатопротекторы снижали содержание ГАГ в ткани печени, что препятствует формированию матрицы для синтеза коллагена; предотвращали переход растворимых фракций коллагена в зрелый, наиболее опасный, нерастворимый коллаген (рис. 1, 2, Ю).

Комбинация преднизолона с эплиром эффективнее каждого препарата в отдельности, а также эссенциале и комбинации преднизолона с эссенциале уменьшала фиброз печени. Содержание коллагена в печени крыс с ССЦ-гепатитом, леченых преднизолоном совместно с эплиром, снижалось до нормы. Уровень коллагена у животных, получавших преднизолон + эссенциале, оставался таким же, как при применении одного преднизолона (рис. 1, 2).

Комбинация преднизолона и эплира при токсическом гепатите препятствовала прогрессированию гипопротеинемии и гипогликемии. Гипопротеине-мия возникала при использовании ССЦ и усиливалась в период лечения преднизолоном. Эплир устранял этот побочный эффект ГК. Содержание белка в крови при терапии преднизолоном совместно с эссенциале оставалось пониженным. Концентрация глюкозы в крови в результате лечения преднизолоном совместно с гепатопротекторами увеличивалась в такой же степени, как при действии преднизолона и гепатопротекторов, примененных самостоятельно (рис. 8).

Одним из проявлений хронического гепатита является гиперлипидемия. У крыс с экспериментальным циррозом печени в сыворотке крови повышается количество общих липидов и триглицеридов [48]. Причины гиперлипиде-мии до конца не выяснены. Возможно, имеет значение увеличение синтеза липидов фибробластами соединительной ткани, количество которых повышается при воспалительных процессах в печени. В нашем исследовании гепатопротекторы препятствовали прогрессированию гиперлипидемии, возникающей при введении ССЦ и лечении преднизолоном (рис. 9). Фосфолипиды, входящие в состав препаратов, интенсифицируют катаболизм липидов печени и тем самым уменьшают содержание липидов в сыворотке крови. Большая эффективность эплира в отношении гиперлипидемии объясняется, по-видимому, присутствием в его составе помимо фосфатидилхолина активного липотропного вещества - фосфатидилэтаноламина.

Таким образом, комбинированная терапия преднизолоном и эплиром хронического токсического гепатита приводит к максимальному лечебному эффекту, превосходящему действие сочетания преднизолон + эссенциале, а также преднизолона и гепатопротекторов, введенных самостоятельно.

Растительные полифенолы проявляют антирадикальную активность в процессе обратимого окисления восстановленных фенольных форм в хино-ны. Промежуточными продуктами этой реакции служат малоактивные, неспособные продолжать свободнорадикальное окисление радикалы семихино-нов. Биологически активными веществами лохеина являются флавоноиды, сапонины, стерингликозиды, аминокислоты и бетаин [152, 165]; максара -изофлавоноиды, гидроксилированные стильбены и изофлавоностильбены [75]; легалона - флаволигнаны (силибин, силидианин, силикристин) [121]. Полифенолы, обладающие липофильностью, встраиваются в мембраны гепа-тоцитов и угнетают в них процессы липопероксидации, превращая гидроперекиси полиеновых жирных кислот в нетоксические оксикислоты с обрывом цепей перекисного окисления липидов, предохраняют мембранные фосфоли-пиды от деструкции. Одновременно терапия растительными полифенолами сопровождается сохранением ресурсов восстановленного глутатиона и повышением функции антиоксидантной системы гепатоцитов - глутатионзави-симых ферментов и супероксиддисмутазы. Полифенолы образуют хелатные комплексы с ионами железа и выключают эти катализаторы из реакций сво-боднорадикального окисления, стабилизируют мембраны, ингибируя фосфо-диэстеразу циклических нуклеотидов и вызывая накопление цАМФ в клетках [9,35,312].

В ряду флавоноидов установлена корреляция между антиоксидантной активностью и химическим строением веществ. В молекуле ферутина феноль-ный гидроксил при С4 вследствие влияния карбонильной группы является более подвижным по сравнению с гидроксилом при Сз и легче вступает в окислительно-восстановительные реакции, что обусловливает выраженные антирадикальные свойства. Отсутствие метоксигруппы в 0-положении к гид-роксилу сопровождается уменьшением антиоксидантных свойств (ферамин). Большое значение имеет количество гидроксилов. Например, гиспидин, обладающий тремя гидроксилами и сопряженными двойными связями, сильнее других соединений снижает хемолюминисценцию в липосомах [99]. Согласно этим данным высокая антирадикальная активность характерна для флаво-ноидов лохеина - флавона трицина и флавонола изорамнетина. В молекулах трицина и изорамнетина находятся 3 гидроксила, из них в кольце В при С4 расположен гидроксил, имеющий в 0-положении метоксигруппу. Входящие в состав максара изофлавоны (генистеин, резвератрол, ретузин, маакизин) и гидроксилированные стильбены (пицеатаннол, сцирпусины А и В, маакин, маакин А) имеют в своем составе фенольные гидроксилы с высокой антирадикальной и антиоксидантной активностью [75, 122]. Силибин включает 4 гидроксила, при этом композиция молекулы соответствует строению наиболее эффективных полифенольных соединений [9, 39].

Нормализация барьерной и матриксной функций гепатоцитов под влиянием гепатопротекторов - полифенолов является эффектом, направленным на задержку в лизосомах некрозогенных гидролитических ферментов с предохранением паренхимы печени от развития некрозов.

Антиоксидантные и антинекротические свойства растительных гепатопротекторов коррелируют со способностью тормозить формирование фиброза печени [20].

В наших экспериментах лохеин, максар и легалон проявляли выраженное гепатозащитное действие: нормализовали в крови активность ферментов -индикаторов цитолиза и холестаза; снижали концентрацию билирубина и улучшали его глюкуронирование; оказывали противонекротическое и анти-пролиферативное действие, уменьшали содержание ГАГ и оксипролина в го-могенатах печени; устраняли гипопротеинемию, гипогликемию и гиперлипидемию (рис. 3-10).

Преднизолон эффективнее гепатопротекторов - полифенолов уменьшал активность у-ГТП в сыворотке крови крыс с ССЦ-гепатитом (рис. 6). Максар успешнее преднизолона, лохеина и легалона сдерживал рост активности трансаминаз и КФ в крови (рис. 5). Легалон сильнее преднизолона, лохеина и максара тормозил развитие синдрома холестаза (рис. 6, 7). Преднизолон и максар в равной мере и больше лохеина и легалона повышали уровень глюкозы в крови (рис. 8). Лохеин в максимальной степени стимулировал синтез белка в печени и устранял некроз гепатоцитов (рис. 8, 10). Легалон эффективнее лохеина и максара вызывал регресс гиперлипидемии и гипертригли-церидемии (рис. 9). Все гепатопротекторы примерно в равной степени и намного слабее преднизолона ингибировали синтез коллагена в печени (рис. 4).

Лечение хронического ССЦ-гепатита преднизолоном в комбинации с ге-патопротекторами - растительными полифенолами сопровождалось неоднозначными результатами. Лохеин, оказывающий более выраженное антиокси-дантное влияние, усиливал мембраностабилизирующее действие преднизолона и дополнительно ограничивал выход ферментов и билирубина в кровь, повышал коэффициент глюкуронирования билирубина (рис. 5-7). Лохеин также усиливал способность преднизолона устранять некроз гепатоцитов и разрастание соединительной ткани в печени (рис. 4, 10). Преднизолон в комбинации с лохеином в максимальной степени нормализовал содержание глюкозы в крови (рис. 8). Лохеин осуществлял коррекцию нежелательных эффектов преднизолона - гипопротеинемии, гиперлипидемии и гипертригли-церидемии (рис. 8, 9).

Максар, введенный совместно с преднизолоном для терапии экспериментального ССЦ-гепатита крыс, не изменял действие глюкокортикоида на активность ферментов печеночного происхождения и концентрацию билирубина в крови. Активность ферментов и содержание билирубина оставались на уровне, наблюдаемом при самостоятельном применении препаратов (рис. 5-7). Максар повышал противонекротическое и антипролиферативное действие преднизолона (рис. 4, 10). Комбинация преднизолона с максаром более эффективно устраняла гипогликемию и гипопротеинемию, чем преднизолон и максар при монотерапии; вызывала регресс гиперлипидемии и гипертриг-лицеридемии (рис. 8, 9).

Слабый антиоксидант легалон, введенный совместно с преднизолоном, не усиливал терапевтический эффект преднизолона в отношении гиперфермен-темии, а преднизолон, в свою очередь, ослаблял лечебное действие легалона в отношении гипербилирубинемии (рис. 5-7). Легалон усиливал противонек-ротическое и антипролиферативное влияние преднизолона; повышал уровень глюкозы в крови; не влиял на содержание белка; уменьшал гиперлипидемию и гипертриглицеридемию, возникающие при ССЬргепатите и усиливающиеся при терапии преднизолоном (рис. 4, 8-10).

Таким образом, исследуемые гепатопротекторы - эплир, эссенциале, ло-хеин, максар и легалон, ингибируя перекисное окисление липидов и нормализуя спектр мембранных фосфолипидов, стабилизируют мембраны гепато-цитов, препятствуют развитию цитолиза и холестаза, оказывают противонек-ротическое действие, предотвращают образование соединительной ткани в печени и хронизацию патологического процесса.

Преднизолон, введенный на фоне СС14-гепатита, обладает выраженным антинекротическим и противосклеротическим действием, стабилизирует мембраны гепатоцитов, что сопровождается уменьшением выхода в кровь ферментов печеночного происхождения, снижает содержание билирубина в крови и способствует его конъюгации с глюкуроновой кислотой. Вместе с тем, преднизолон усиливает гиперлипидемию и гипопротеинемию.

Гепатопротекторы эплир и лохеин повышают терапевтическое действие преднизолона при хроническом ССЦ-гепатите, нивелируют его нежелательные эффекты. Эссенциале, максар и легалон не усиливают лечебное влияние преднизолона на активность ферментов и содержание билирубина в крови, повышают его противонекротический эффект, корригирует гиперлипидемию и гипертриглицеридемию. Максар и легалон дополнительно увеличивают антипролиферативное действие преднизолона. Максар также нормализует про-теинемию.

Рис. 5. Влияние преднизолона, эплира, эссенциале, лохеина, максара и легалона, а также комбинаций преднизолона с гепатопротекторами на активность ферментов - индикаторов цитолиза при хроническом СС14-гепатите.

Рис. 7. Влияние преднизолона, эплира, эссенциале, лохеина, максара и легалона, а также комбинаций преднизолона и гепатопротекторов на содержание билирубина в крови крыс с хроническим

ССЦ-гепатитом.

Рис. 8. Влияние преднизолона, эплира, эссенциале, лохеина, максара и легалона, а также комбинаций преднизолона с гепатопротекторами на содержание белка и глюкозы в крови крыс с хроническим СС14-гепатитом.

Рис. 9. Влияние преднизолона, эплира, эссенциале, лохеина, максара и легалона, а также комбинаций преднизолона и гепатопротекторов на содержание липидов и триглицеридов в крови крыс с хроническим СС14-гепатитом. г/л триглицериды Ылипиды

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Коваленко, Михаил Юрьевич, 1999 год

1. A. с. 1510147. Способ получения растительных полифенолов, обладающих гепатозащитным действием / Максимов О.Б., Кривощекова O.E., Степа-ненко Л.С. и др. // Т. 4353742; заявлено 13.10.1987; зарегистрировано в Гос. реестре изобретений СССР 22.05.1989.

2. Абдугафурова М.А. Сравнительное исследование эффективности репа-рирующего действия фосфолипидных препаратов на поврежденные мембраны клеток печени: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1990. - 26 с.

3. Абдулаев Н.Х., Каримов Х.Я. Печень при интоксикациях гепатотропны-ми ядами. Ташкент, 1989. - 95 с.

4. Аврааменко М.М. Регенерация ткани печени на модели ССЦ-гепатоза у крыс под влиянием пирогенала и глюкоманнана в аспекте поисков консервативных путей лечения цирроза печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1971.-16с.

5. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. -383 с.

6. Айткулова А.У. Показатели липидного обмена у больных хроническими гепатитами и циррозами печени // Вопросы гастроэнтерологии и гепатоло-гии. Фрунзе, 1979. - С. 69-72.

7. Акимов Н.П., Раппопорт С.И. III Всесоюзный съезд гастроэнтерологов (обзор материалов съезда) // МРЖ. Р. XVII. Гастроэнтерология. - 1985. - № 1.-С. 1-7.

8. Аксенова В.М. Аденилатная система печени белых крыс при нарушении иннервации и воздействии преднизолона // Реакция тканей и органов на управляемые сигналы. Пермь, 1989. - С. 95-99.

9. Антиоксидантная активность некоторых растительных полифенольных соединений / Сыров В.Н., Хужбактова З.А., Гукасов В.М. и др. // Хим,-фармац. журн. 1987. -№ 1. - С. 59-62.

10. Антиоксидантные свойства и биологическая активность липидов современных озерных осадков различного генезиса / Буркова В.Н., Венгеровский А.И., Опалинская A.M., Писарева М.И. Томск, 1988. - 40 с. - (Препринт. / СО АН СССР).

11. Антицитолитическая активность убихинона-10 при поражении печени хлорированными углеводородами / Виноградова Л.Ф., Хармицкая Е.В., Мир-зоян Ж.А. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994. - № 6. - С. 5457.

12. Апросина З.Т. Аутоиммунный гепатит // Врач. 1998. - № 7. - С. 1315.

13. Апросина З.Т. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции) // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - № 1. - С. 14-18.

14. Арефьева E.H. Лабораторная диагностика // Хирургия печени и желчных путей / Под ред. Альперовича Б.И. Томск, 1997. - Гл. 5, § 2. - С. 64-82.

15. Арушанян Э.Б. Хронофармакотерапия заболеваний // Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. - № 2. - С. 75-77.

16. Арчаков А.И., Карузина И.И. Молекулярные механизмы взаимодействия четыреххлористого углерода с мембранами эндоплазматического рети-кулума печени // Успехи гепатологии. Рига, 1973. - Вып. 5. - С. 14-23.

17. Арчаков А.И., Карузина И.И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 1. - С. 14-23.

18. Астафьева О.В. Глюкокортикоидная недостаточность коры надпочечников при хронических заболеваниях печени // IV Рос. нац. конгр. « Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 1997. - С. 10.

19. Батурина Н.О. Влияние гепатопротекторов на развитие фиброза при хроническом токсическом поражении печени // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1995. - № 1. - С. 34.

20. Батурина Н.О. Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном: Дис. . канд. биол. наук. Томск, 1995. - 125 с.

21. Бацков С.С. Жировой гепатоз: пути фармакологической коррекции // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1997. № 2.-С. 97.

22. Белобородова Э.И. Физиология и патофизиология печени // Хирургия печени и желчных путей / Под ред. Альперовича Б.И. Томск, 1997. - Гл. 3. -С. 29-59.

23. Белобородова Э.И., Кузменко Д.П., Шаловай A.A. Антиоксидантная активность лохеина// Актуал. вопр. гастроэнтерологии: Матер. 2 науч.-практ. конф., Томск, 8-10 сент., 1994. Томск, 1994. - С. 12-13.

24. Белобородова Э.И., Шаловай A.A. Эффективность лохеина при хронических гепатитах // Развитие идей акад. Василенко В.Х. в соврем, гастроэнтерологии. М., 1993. - Т. 1. - С. 41-42.

25. Блинков И.Л., Чехманина О.В. Опыт клинического применения гепато-протективного средства легалона // Клинич. значение препарата легалон: Матер, симпоз. - М., 1981. - С. 113-123.

26. Браатц Р. Фармакодинамика и фармакокинетика силимарина // Клинич. значение препарата легалон: Матер, симпоз. -М., 1981. С. 53-57.

27. Броданова М.Л. Легалон в лечении хронических заболеваний печени // Клинич. значение препарата легалон: Матер, симпоз. М., 1981. - С.83-93.

28. Буеверов А.О. Современная терапия хронических гепатитов // Русский мед. журн. 1997. -№ 22. - С. 1442-1445.

29. Бурьянов A.A., Бенгус Л.М. Моделирование дистрофического процесса в позвоночных сегментах белых крыс введением дексаметазона // Ортопедия, травматология и протезирование. 1996. - № 3. - С. 29-38.

30. Вкторов О.П., Щербак О.В. Есенщале ефективний лпсувальний фактор у Tepanii р13номаштних уражень печшки: юпшко-фармаколопчш аспекти // Фармац. журн. - 1993. - № 2. - С. 83-91.

31. Венгеровский А.И. Эффективность и механизм действия гепатопротек-торов при экспериментальном токсическом поражении печени: Дис. . д-ра мед. наук. Томск, 1991. -310 с.

32. Венгеровский А.И., Белобородова Э.И. Препараты Salsola pollina, и перспективы их использования в терапии заболеваний печени // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. — 1996. № 2-3. - С. 106.

33. Венгеровский А.И., Саратиков A.C. Гепатозащитные фитопрепараты (силимарин, силибор, катерген) // Сиб. мед. журн. 1997. - № 3-4. - С. 59-63.

34. Венгеровский А.И., Седых И.М., Саратиков A.C. Влияние полифенолов маакии амурской на антитоксическую функцию печени // Эксперим. и кли-нич. фармакология. 1993. - № 5. - С. 47-49.

35. Виноградова Л.Ф., Мирзоян Ж.А. Регуляция антиоксидантами изменений экскреторной функции печени при токсическом гепатите // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. - № 5. - С. 50-52.

36. Власова Т.В. Гепатозащитные и желчегонные свойства полифенольно-го комплекса маакии амурской: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск, 1991.-19с.

37. Власова Т.В., Венгеровский A.C., Саратиков A.C. Полифенолы маакии амурской эффективное гепатозащитное и желчегонное средство // Хим,-фармац. журн. - 1994. - № 3. - С. 56-59.

38. Влияние тетрахлоруглерода на состояние компонентов глутатиона печени крыс / Пирцхвалова М.В., Ткемаладзе Л.М., Герасименко Т.И. и др. // Изв. АН ГССР. Сер. биол. 1990. -№ 3. - С. 184-187.

39. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте /

40. Саратиков A.C., Венгеровский А.И., Паульс О.В., Седых И.М. // Фармакология и токсикология. 1990.-№ 5. - С. 42-45.

41. Влияние эссенциальных фосфолипидов на структурные и метаболические изменения в печени крыс при экспериментальном алкогольном поражении / Буко В,У., Немкевич В.В., Мальцев А.Н. и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1994. - № 4. - С. 50-53.

42. Волкова A.A., Дунаева А.Н., Шабунина Е.И. Ближайшие и отдаленные результаты применения эссенциале в лечении детей, больных хроническим гепатитом // Вопр. материнства и детства. 1986. - № 11. - С. 29-31.

43. Вологдина H.H., Танова J1.E. Реактивность скелетной и сердечной мышечных тканей на введение терапевтических доз преднизолона // Морфология. 1996. -№ 2. - С. 42-45.

44. Воскресенский О.Н., Левицкий А.П. Перекиси липидов в живом организме // Вопр. мед. химии. 1970. - № 3. - С. 563-583.

45. Врожденная дисплазия соединительной ткани / Мартынов А.И., Степу-раО.Б., Остроумова О.Д. и др. //Вестн. РАМН. 1998. -№ 2. - С. 47-54.

46. Гаскина Т.К., Горчаков В.Н., Курилович С.А. Ангиопротективный эффект катергена при экспериментальном повреждении печени // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. - № 7. - С. 28-30.

47. Гепатозащитное действие силибинина при экспериментальной интоксикации CCLj / Венгеровский А.И., Чучалин B.C., Морокова Е.А. и др. // Фармакология и токсикология. 1987. - № 5. - С. 67-69.

48. Гепатозащитные свойства солянки холмовой / Саратиков A.C., Венгеровский А.И., Чучалин B.C. и др. // Хим.-фармац. журн. 1990. - № 6. - С. 38-40.

49. Герасименко Н.Ф. Здоровье населения как фактор обеспечения национальной безопасности России // Рос. мед. вести. 1997. - № 3. - С. 5-14.

50. Гистология (введение в патологию) / Под ред. Улумбекова Э.Г., Челы-шеваЮ.А. -М.: ГЭОТАР, 1997. 960 с.

51. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта. -М.: Медицина, 1988. -288 с.

52. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов JI.A. Общие механизмы токсического действия. Д.: Медицина, 1986. - 280 с.

53. Гордиенко А.Д. Влияние гепатопротекторов на функциональную активность митохондрий гепатоцитов крыс в системах in vitro и in vivo // Экс-перим. и клинич. фармакология. 1992. - № 4. - С. 18-19.

54. Горшков В.А. Оценка эффективности эссенциале в лечении и предупреждении алкогольных поражений печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - № 2. - С. 97.

55. Государственная Фармакопея СССР. 11-е изд. - Вып. 1. - М.: Медицина, 1987.-С. 199-251.

56. Григорьев П.Я., Яковенко A.B. Справочное руководство по гастроэнтерологии. М.: МИА, 1997. - 480 с.

57. Губский Ю.И. Коррекция химического поражения печени. Киев: Здоровья, 1989. - 168 с.

58. Гундерманн К.Й. Эссенциальные фосфолипиды в гепатологии: Экспериментальный и клинический опыт // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -1997,-№2.-С. 94.

59. Гуревич B.C. Опыт применения эссенциальных фосфолипидов в кардиологии // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -1997,-№2.-С. 96-97.

60. Действие эссенциале, его комбинации с кордиамином и витамином Е на процессы биотрансформации ксенобиотиков, перекисного окисления ли-пидов и структуру печени крыс с холестазом / Зверинский И.В., Карпович

61. B.Е., Бушма М.И. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - № 1.1. C. 33-36.

62. Дмитриева Т.Б. Здоровье населения и национальная безопасность // Рос. мед. вести. 1997. -№ 3. - С. 15-26.

63. Дроговоз С.М., Порохняк Л.А., Рогожин Б.А. Сравнительная характеристика силибора, лив-52 и легалона при дистрофии печени // Фармация. -1988. -№ 5. -С. 57-59.

64. Дядик В.П., Бычкова В.И. Перекисное окисление липидов и их обмен при вирусном гепатите В и циррозе печени // Врачеб. дело. 1986. - № 11,-С. 114-117.

65. Евдокимова А.Г. Хронический гепатит // Мед. консультация. 1998. -№ 1. - С. 54-59.

66. Евдокимова А.Г. Цирроз печени // Мед. консультация. 1998. - № 2. -С. 17-22.

67. Ерзикян К.Л., Трапков В.А. Гликозаминогликаны: структура и метаболизм // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1988. - № 3. - С. 334-345.

68. Замараева Т.В. Метод определения содержания коллагеновых белков по оксипролину// Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. -С. 262-264.

69. Защитное действие фосфатидилхолиновых липосом при экспериментальном токсическом гепатите / Болданова Н.Б., Мигушина В.Л., Шатинина С.З., Добрынина О.В. // Вопр. мед. химии. 1986. - № 3. - С. 65-68.

70. Золотаревский В.П. Вопросы морфологии и патогенеза хронического гепатита и цирроза печени (по материалам пункционной биопсии, аутопсии и эксперимента): Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1970. - 41 с.

71. Ивашкин В.Т. Алкогольные поражения печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - № 2. - С. 95-96.

72. Изменение фосфолипидного состава и окислительного фосфорилирования в митохондриях печени при гепатите / Алматов К.Т., Мирталипов Д.Т., Касымова Г.М., Абидов A.A. // Вопр. мед. химии. 1986. - № 3. - С. 27-30.

73. Изофлавоноиды и стильбены ядровой древесины Maackia amurensis / Максимов О.Б., Кривощекова O.E., Степаненко J1.C., Богуславская JT.E. // Химия природ, соединений. 1985. - № 6. - С. 775-781.

74. Исследование эффективности ряда фармакологических препаратов при ишемии печени / Козлов С.А., Урюпов У.Ю., Томчин А.Б., Киселев E.H. // Вопр. мед. химии. 1991. -№ 3. - С. 31-32.

75. Калинин A.B. Применение эссенциальных фосфолипидов при алкогольных поражениях печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - № 2. - С. 96.

76. Клиническая оценка эффективности айка-фосфата при хронических заболеваниях печени / Демин A.A., Сентякова Т.Н., Арифджанова JI.C., Мана-коваЯ.Л. // Венгерская фармакотерапия. 1990. - № 1. - С. 43-46.

77. Клиническая эффективность новой лекарственной формы препарата карсил при хронических заболеваниях печени / Хворостинка В.Н., Пасле-швили Л.М., Хименко ПЛ., Дьяконова И.Г. // Гастроэнтерология. Киев, 1990.-№22.-С. 85-88.

78. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. 2-е изд. - Минск: Беларусь, 1982. - 316 с.

79. Комаров Ф.И., Ивашкин В.Т. Отечественная гастроэнтерология: прошлое, настоящее, будущее // Вестн. РАМН. 1997. - № 11. - С. 3-6.

80. Конопля E.H., Прокопенко Л.Г. Эссенциале как иммуномодулятор при токсическом поражении печени//Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. -№ 6.-С. 49-51.

81. Коркач В.И. Влияние кортикотропина и глюкокортикоидов на обмен липидов // Врачеб. дело. 1989. - № 4. - С. 33-37.

82. Коррекция диметилсульфоксидом и а-токоферолом нарушений окислительных процессов при остром химическом поражении печени / Гонский Я.И., Корда М.М., Клищ И.Н., Фира Л.С. // Вопр. мед. химии. 1996. - № 1. -С. 30-34.

83. Кунц Э., Гундерманн К., Шнайдер Э. «Эссенциальные фосфолипиды» в гепатологии (экспериментальный и клинический опыт) // Терапевт, арх. -1994,-№2.-С. 66-72.

84. Куркин В.А. Фенилпропаноиды перспективные природные биологически активные соединения. - Самара, 1996. - 131 с.

85. Лечение алкогольных интоксикаций с использованием полифепана, экстракта травы солянки холмовой и капсул фитос-F / Луняк Н.К., Чиркин A.A., Луняк Ю.С. и др. // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. -М., 1997.-С. 76.

86. Лечение больных хроническим гепатитом катергеном / Каркищенко H.H., Окороков А.Н., Федорова Н.Е. и др. // Терапевт, арх. 1990. - № 2. - С. 76-79.

87. Лечение хронических заболеваний печени катергеном / Логинов A.C., Джалалов К.Д., Блок Ю.А. и др. // Терапевт, арх. 1986. - № 2. - С. 73-76.

88. Логинов A.C., Бендиктов Е.А., Петраков A.B. Маркеры перекисного окисления липидов в выдыхаемом воздухе и микросомальное окисление у больных хроническими диффузными заболеваниями печени // Терапевт, арх. 1995.-№4.-С. 50-53.

89. Логинов A.C., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. -М.: Медицина, 1987. 270 с.

90. Луняк Н.К., Луняк Ю.С. Солянка холмовая // Мир здоровья. 1998.3. С. 8.

91. Маевская M.B. Эссенциальные фосфолипиды (эесенциале) в лечении алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - № 5. - С. 36-40.

92. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Ладная М.М. Метаболизм коллагена в печени при хронических диффузных ее поражениях // Успехи гепатологии. -Рига, 1981. Вып. 9.-С. 25-38.

93. Мансурова И.Д. Биохимия печени при болезни Боткина и боткинских циррозах. Душанбе, 1964. - 138 с.

94. Матюшин Б.Н., Логинов A.C. Механизм детоксикации в печени при ее поражениях и гепатотропные препараты // IV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 1997. - С. 82.

95. Матюшин Б.Н., Логинов A.C., Ткачев В.Д. Антиоксидантные системы печени при ее хроническом поражении // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1992. -№ 2. - С. 41-42.

96. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 13-е изд. - Харьков: Торсинг, 1997.-Т. 1.-С. 461, 514-517; Т. 2. -С. 28-33.

97. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Л.: Медицина, 1969. - 423 с.

98. Мертвецов Н.П. Структура и регуляция экспрессии генов тирозина-минотрансферазы и проопиомеланокортина млекопитающих // Вестн. РАМН. 1997,-№8.-С. 10-15.

99. Метаболические предикторы гепатотоксического действия тетра-хлорметана у крыс / Блажиевская Г.И., Яковлева O.A., Медвидь З.С. и др. // Токсикологический вестник. 1998. - № 1. - С. 21-25.

100. Минченко А.Г., Рамазанов В.В., Белинская И.В. Особенности действия дексаметазона и гидрокортизона на биосинтез митохондриальных и ци-топлазматических РНК в печени крыс // Фармакология и токсикология. -1989,-№5.-С. 54-57.

101. Мосунов А.И., Поздняков A.B., Мосунов В.А. Хронические диффузные заболевания печени и их осложнения. Новосибирск, 1997. — 161 с.

102. Назаров П.В. Качественный и количественный состав фосфолипидов биомембран в условиях токсического действия фенола и корригирующие возможности витаминов К и Е: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Уфа, 1997.-20 с.

103. Некоторые вопросы метаболизма коллагена в печени при хроническом гепатите и циррозе / Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Ладная A.A. и др. // Клинич. медицина. 1979. - № 6. - С. 58-62.

104. Нидерау К.У. Эссенциальные фосфолипиды и а-интерферон в лечении хронических гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатоло-гии и колопроктологии. 1997. - № 2. - С. 95.

105. Новое гепатопротекторное средство эплир / Белобородова Э.И., Буркова В.Н., Венгеровский А.И. и др. // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепато-логии. 1998. - № 6-7. - С. 291-292.

106. О применении препарата легалон при хронических заболеваниях печени / Гребнев А.Л., Голочевская B.C., Кузнецов A.C., Дорогунцева H.H. // Клинич. значение препарата легалон: Матер, симпоз. М., 1981. - С. 104-107.

107. Озолиня А.Ж. Биохимические аспекты реактивности соединительной ткани. Рига: Зинатне, 1986. - 82 с.

108. Палеев Н.Р. Справочник терапевта. М.: Медицина, 1995. - Т. 1. - С. 55-67; Т. 2.-С. 363-366.

109. Перевозчикова Т.В. Иммунотропные свойства эплира // Конф., посвященная 35-летию ЦНИЛ: Тез. докл. Томск, 1997. - С. 326-328.

110. Перспективы изучения лекарственных растений Восточной Сибири /

111. Семенов A.A., Чупин С.П., Кузнецова Э.Э. и др. // Бюл. СО АМН СССР. -1982. -№ 4. -С. 41-46.

112. Пирс Э. Гистохимия: Теоретическая и прикладная: Пер. с англ. M.: Изд-во иностр. лит-ры, 1962. - 963 с.

113. Подымова С.Д. Болезни печени. M.: Медицина, 1993. - 480 с.

114. Подымова С.Д. Легалон в лечении хронических диффузных заболеваний печени // Медикал маркет. 1995. - № 20 (4). - С. 36-39.

115. Подымова С.Д. Эффективность легалона при хронических заболеваниях печени // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - № 1. - С. 40-43.

116. Покушалова Т.В., Глебко Л.И., Максимов О.Б. Определение феноль-ных компонентов в спиртовых экстрактах древесины маакии амурской // Химия природ, соединений. 1988. - № 6. - С. 801-804.

117. Порохняк Л.А. Фармакологическая коррекция токсических поражений печени: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1988. -44 с.

118. Поспелова Л.Н. Проблемы диагностики и профилактики болезней органов пищеварения у студентов // Сов. здравоохранение. 1987. - № 7. - С. 34-37.

119. Применение легалона в области педиатрии / Йодл И., Хавловичова Л., Касал П., Сингер Л. // Клинич. значение препарата легалон: Матер, сим-поз.-М, 1981.-С. 129-136.

120. Применение лохеина при заболеваниях гепатобилиарной системы у детей / Бычкова Н.К., Скрипкин О.Г., Просекина Н.М. и др. // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1996. - № 2-3. - С. 39.

121. Природные средства в лечении заболеваний гепатобилиарной системы у детей / Бычкова Н.К., Балашева И.И., Краснов Е.А., Семенюк Л.А. // Сиб.журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1998. - № 6-7. - С. 320.

122. Пухальский А.Л., Калашникова E.JL, Ляшко В.Н. Антипролифератив-ное действие глюкокортикоидов на лимфоциты человека, механизм индивидуальной чувствительности // Тез. докл. 1 Всесоюз. иммунол. съезда, Сочи, 15-17 нояб., 1989.-М., 1989. Т. 1. - С. 359.

123. Разработка лекарственных препаратов на основе комплексного использования плодов расторопши пятнистой / Багинская А.И., Колхир В.К., Глызин В.И. и др. // II Рос. нац. Конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. -М.: РЦ «Фармединфо», 1995. С. 229-230.

124. Разработка состава, технологии и исследование таблеток эплира / Прищеп Т.П., Чучалин B.C., Хоружая Т.Г. и др. // Фармация. 1998. - № 4. -С. 38-40.

125. Регуляция глюкокортикоидами синтеза внутриклеточного холестерина при гиперхолестеринемии / Петриченко И.Е., Фуки И.В., Кошечкин В.А. и др. //Биохимия. 1991 .-№ 12. - С. 2159-2163.

126. Регистр лекарственных средств России (РЛС) / Под ред. Крылова Ю.Ф. 5-е изд. - М.: Ремако, 1997/1998. - 878 с.

127. Редкие холестатические заболевания печени у детей и взрослых: Ме-ждунар. семинар «Фальк», Гамбург, 25-26 янв., 1996. Основные положения докладов // ТОП-медицина. 1998. - № 1. - С. 19-20.

128. Роль гепатоцитов, купферовских и эндотелиальных клеток печени в обмене липопротеидов крови / Панин Л.Е., Усынин И.Ф., Трубицина О.М. и др. //Биохимия. 1994. -№ 3. - С. 353-359.

129. Румянцева Ж.Н., Гудивок Я.С. Поиск гепатопротекторов среди препаратов растительного происхождения // Раст. ресурсы. 1993. - № 1. - С. 8897.

130. Самоховец Л.Ю, Войницки Е.Г. Фармакологические свойства эссен-циальных фосфолипидов по отношению к заболеваниям печени // Эссенци-альные фосфолипиды в терапии заболеваний печени: Симпоз. Основные положения докладов. М., 1997. - С. 8-16.

131. Саратиков A.C., Венгеровский А.И. Новые гепатопротекторы природного происхождения // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - № 1. -С. 8-11.

132. Седых И.М. Влияние гепатопротекторов на антитоксическую функцию печени при экспериментальном гепатите: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск, 1989. - 31 с.

133. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии. М.: Фармединфо, 1996. - 290 с.

134. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина, 1981. - 312 с.

135. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М.: Медицина, 1994. - 544 с.

136. Скакун Н.П. Клиническая фармакология и эффективность эссенциале при заболеваниях печени // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. - № 1,-С. 69-72.

137. Скакун Н.П., Мосейчук И.П. Сравнительная эффективность растительных флавоноидных препаратов при остром поражении печени // Фармакология и токсикология. 1991. - № 26. - С. 120-124.

138. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.Л. Клиническая фармакология гепатопротекторов. Тернополь: Збруч, 1995. - 271 с.

139. Скобелева Т.В. Метаболизм основного вещества соединительной ткани на различных стадиях развития экспериментального цирроза печени // Вопр. мед. химии. 1994. - № 5. - С. 17-20.

140. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани. Л.: Медицина, 1969. - 375 с.

141. Современные аспекты мембранной терапии печени / Под ред. Ивашкина В.T. M., 1998. — 20 с.

142. Сорокин A.C., Якобсон Г.С. Изменение активности ферментов углеводного обмена печени после однократной интоксикации крыс четыреххло-ристым углеродом // Вопр. мед. химии. 1979. - № 4, - С. 433-435.

143. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. М.: Аст-раФармСервис, 1997. - С. 458-459.

144. Сравнительное изучение взаимодействия стероидных препаратов с лимфоцитами / Сергеев П.В., Семейкин A.B., Духанин A.C. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994. - № 3. - С. 20-22.

145. Сырчина А.И., Верещагин АЛ., Семенов A.A. Стерины Salsola collina // Химия природ, соединений. 1989. -№ 5. - С. 731-732.

146. Тамаркина А.Д., Неверов И.В., Тулузина И.Г. Энзимологическая оценка эффективности гепатотропного препарата катергена при хронических заболеваниях печени // Сов. медицина. 1985. - № 12. - С. 26-31.

147. Терапия / Под ред. Чучалина А.Г. М.: ГЭОТАР, 1996. - С. 300-320.

148. Тиунов Л.А. Хлоропроизводные алканов // Вредные химические вещества: Углеводороды, галогенпроизводные углеводородов. Л.: Медицина, 1990.-С. 305-354.

149. Тиунов Л.А., Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации //Вести. АМН СССР,- 1988. -№ 1,-С. 62-69.

150. Тун М.А. Перспектива применения фосфолипидных препаратов в ге-патологии // Актуал. вопр. гастроэнтерол.: Матер. 2 науч.-практич. конф., Томск, 8-10 сент., 1994. Томск, 1994. - С. 108-109.

151. Утешев Б.С., Байбурин Ф.Я., Прокопенко Л.Г. Иммуномодулирующее и антиоксидантное действие ß-каротина и эссенциале при нарушении липид-ного обмена // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - №2. - С.41-44.

152. Утешев Б.С., Конопля E.H., Ласкова И.Л. Влияние эссенциале и рибоксина на иммуномодулирующие свойства эритроцитов при токсическом поражении печени // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - № 4. - С. 53-56.

153. Утешев Б.С., Ласкова И.Л. Иммуномодулирующее действие полине-насышенных фосфолипидов // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1995. -№5.-С. 49-52.

154. Утешев Б.С., Ласкова И.Л. Эссенциале как индуктор иммуномодули-рующих свойств у эритроцитов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. -№ 3. - С. 39-42.

155. Утешев Б.С., Ласкова И.Л. Эффективность иммуномодулирующего действия эссенциале и модифицированных им эритроцитов животных // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. -№ 6. - С. 52-55.

156. Фармакокинетични поучвания на препарата биокатехин (цианиданол) / Георгиева Й.Г, Тенчева Ж.В, Михайлова С.А. и др. // Пробл. фармакологии и фармации. 1989. -№ 2. - С. 84-91.

157. Фармакохимические и фитотерапевтические исследования плодов расторопши пятнистой / Куркин В.А., Запесочная Г.Г., Косарев В.В. и др. // IV Рос. нац. Конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 1997. - С. 198.

158. Флавоноиды Salsola collina / Сырчина А.И., Верещагин А.Л., Ларин М.Ф., Семенов A.A. //Химия природ, соединений. 1989. - № 5. - С. 21-22.

159. Флауэр Р., Дейл М. Противовоспалительное действие кортикостерои-дов // Руководство по иммунофармакологии. М.: Медицина, 1998. - С. 246259.

160. Фюльграфф Г., Пальма Д. Фармакотерапия. Клиническая фармакология. Минск, 1996. - С. 237-239, 293-296.

161. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. М.: Медицина, 1988.-302 с.

162. Хазанов А.И., Джанашия Е.А., Некрасова H.H. Показатели смертности при заболеваниях органов пищеварения в России и странах Европы (по данным ВОЗ) // Рос. мед. вести. 1998. - № 2. - С. 17-24.

163. Хакимов 3.3., Рахманов А.Х. Сравнительное изучение влияния гепа-топротекторов и индукторов на фармакокинетику кардиогрина при остром токсическом гепатите в предпубертатном периоде // Эксперим. и клинич. фармакология. 1994. - № 6. - С. 57-59.

164. Чучалин B.C., Дорофеева O.E., Тараканова Е.В. Оптимальная лекарственная форма гепатозащитного средства растительного происхождения // Ак-туал. пробл. фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. -Томск, 1987. Вып. 3. - С. 89-90.

165. Шаловай A.A., Белобородова Э.И., Кузменко Д.И. Сравнительная эффективность лохеина и карсила у больных хроническим активным гепатитом // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1996. ~№ 2-3. - С. 60.

166. Швец П.В. Свободные радикалы, этиопатогенез заболеваний и пути терапевтического воздействия // Словакофарма ревю. 1996. -№4. - С. 7577.

167. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. С.-Пб., 1993. - 480 с.

168. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите / Саратиков A.C., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин B.C. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996 - № 1. - С. 24-26.

169. Яблоков Д.Д. Избранные главы по частной терапии внутренних болезней. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1996. - Ч. 2. - С. 53-138.

170. Ягода A.B. Повреждение клеточных мембран и циклазные системы печени при хроническом гепатите и циррозе // Современные аспекты патогенеза и лечения заболеваний органов пищеварения. Ставрополь, 1988. - С. 520.

171. Яхонтова О.И., Дубанова О.П. Некоторые вопросы коллагенообразо-вания при хронических заболеваниях печени // Терапевт, арх. 1994. - № 2. -С. 13-17.

172. A multicomponent insulin response sequence mediates a strong repressionof mouse glucose-6-phosphatase gene transcription by insulin / Streeper R., Svitek C., Chapman S. et al. // Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 18. - P. 1.1698-11701.

173. A pilot study on the liver protective effect of silybm-phosphatidyl-choline complex (IdB 1016) in chronic active hepatitis / Buzzelli G., Moscarella S., Guisti A. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1993. - № 31. - P. 456-460.

174. Abcouwer S., Bode B., Souba W. Glucocorticoids regulate rat glutamine synthetase expression in a tissue-specific manner // Surg. Res. 1995. - Vol. 59, № l.-P. 59-65.

175. Activity of aminoacyl tRNA synthetase in rat liver tissue during CCL; poisoning / Cacciatore L., De Marco F., Antoniello S. et al. // Enzyme. 1982. - Vol. 27, №3,-P. 199-203.

176. Aging and glucocorticoids: effect on cell signaling mediated through ade-nylyl cyclace / Slotkim T., Thai L., McCook E. et al. // Pharmacol. Exp. Ther. -1996. Vol. 279, № 2. - P. 478-491.

177. Aminoterminal propeptide of type III procollagen: a marker of hepatic fibrosis after bile duct obstruction in the monkey / Ruf G., Mappes H., Koch H. et al. // Hepatogastroenterology. 1996. - Vol. 43, № 7. - P. 121-126.

178. An oral teratology study with dexamethasone in rats / Hajdo E., Druga A., Pons G., et al. // Teratology. 1994. - Vol. 50, № 5. - P. 37.

179. Berg A., Nilson-Ehle P. Direct effects of corticotropin on plasma lipoprotein metabolism in man-studies in vivo and in vitro // Metabolism. 1994. - Vol. 43, № l.-P. 90-97.

180. P-cell activity and hepatic insulin extraction following dexamethasone administration in healthy subjects / Kautzky-Wilier A., Tomaseth K., Clodi M. et al. //Metabolism. 1996. - Vol. 45, №4. - P. 486-491.

181. Blaire S., Caterson I., Cooney G. Glucocorticoid deprivation alters in vivo glucose uptake by muscle and adipose of GTG-obese mice // Am. J. Physiol. -1995. Vol. 269, № 5, Pt. l.-P. 927-933.

182. Brindley D. Role of glucocorticoids and fatty acids in the impairment of lipid metabolism observed in the metabolic syndrome // Int. J. Obes. Relat. Metab.

183. Disord.- 1995.-Vol. 19, Suppl. 1.-P. 69-75.

184. Cadenas E., Merenyi C., Lind J. Pulse radiolysis study on the reactivity of trolox C phenoxyl radical with superoxide anione // FEBS Lett. 1989. - Vol. 253, № 1-2.-P. 235-238.

185. Cadmium affects the activity of rat liver tyrosine aminotransferase and its induction by dexamethasone / Dundjerski J., Butorovic B., Kipic J. et al. // Arch. Toxicol. 1996. - Vol. 70, № 6. - P. 390-395.

186. Castro G., Diaz G., Castro J. Dimethyldisulfide formation during trichlor-methyl radical attack on methionine // Biochem. Pharmacol. 1989. - Vol. 38, № 22.-P. 4145-4147.

187. Chasserot-Golaz S., Beck G., Venetianer A. Biotransformation of 17p-hydroxy-11 p-(4-dimethylaminophenyl)-l 7a-l -propynyl-estra-4,9-dien-3-one (RU 486) in rat hepatoma variants // Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol. 46, № 11. -P. 2100-2103.

188. Christensen E., Gluud C. Glucocorticoids are ineffective in alcoholic hepatitis: a meta-analysis adjusting for confounding variables // Gut. 1995. - Vol. 37, № 1. - P. 113-118.

189. Chrousos G. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis immunemediated inflammation // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332, № 4. - P. 1351-1362.

190. Coleman J., Condie L., Lamb R. The role of CCLj biotransformation in the activation of hepatocytes phospholipase C in vivo and in vitro // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1988. - Vol. 95, № 2. - P. 205-209.

191. Conti M., Malandrino S., Magistretti M. Protective activity of silipide on the liver damage in rodents // Jpn. J. Pharmacol. 1992. - № 4. - P. 315-321.

192. Dexamethasone increases apolipoprotein A-l concentrations in medium and apolipoprotein A-l mRNA abundance from Hep 62 cells / Varma V., Smith T., Sorci-Thomas M., Ettinger W. // Metabolism. 1992. - Vol. 41, № 10. - P. 1075-1080.

193. Dexamethasone induction of metabolism in the rat / Anderson C., Wang J., Kumar G. et al. // Drug Metab. Dispos. 1995. - Vol. 23, № 11. - P. 1286-1290.

194. Dexamethasone metabolism by human liver in vitro. Metabolite identification and inhibition of 6-hydroxylation / Gentile D., Tomlinson E., Maggs J. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. - Vol. 277, № 1. - P. 105-112.

195. Dexamethasone modulates a2-macroglobulin and apolipoprotein E gene expression in cultured rat liver fat-storing (Ito) cells / Ramadori G., Knittel T., Schwogler S. et al. // Hepatology. 1991. - Vol. 14, № 5. - P. 875-882.

196. Differential effects of human recombinant interleukin-1 (3 and dexamethasone on hepatic drug-metabolising enzymes in male and female rats / Ferrari L., Herber R., Batt A., Siest G. // Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol. 45, № 11. - P. 2269-2277.

197. Differential expression of 11 p-hydroxysteroid dehydrogenase 1 and 2 in the developing ovine fetal liver and kidney / Langlois D., Matthews S., Yu M., Yang K. // J. Endocrinol. 1995. - Vol. 147, № 3. - P. 405-411.

198. Effect of corticosteroids on the expression of cytochromes P-450 and on cyclosporin A oxidase activity in primary cultures of human hepatocytes / Pichard L., Fabre I., Daujat M. et al. // Mol. Pharmacol. 1992. - Vol. 41, № 6. - P. 10471055.

199. Effect of silybinin on biliary lipid composition: Experimental and clinicalstudy / Nassuato G., Jemmolo R., Stazzolosco M. et al. // J. Hepatol. 1991. - № 12.-P. 290-295.

200. Effect of Silymarin (carsil) on the microsomal glycoprotein biosynthesis in liver of rats with experimental galactosamine hepatitis / Tyutyulkova M., Goran-thevaU., Tuneva S. et al. // Meth. and Find. Exp. Clin. Pharmacol. -1983. № 5. -P. 181-184.

201. Effect of stress, adrenalectomy and changes in glutathione metabolism on rat kidney metallothionein content: comparison with liver metallothionein / Giralt M., Gasull T., Hernandez J. et al. // Biometals. 1993. - Vol. 6, № 3. - P. 171178.

202. Effect of the natural bioflavonoid antioxidant Silymarin on superoxide dis-mutase (SOD) activity and expression in vitro / Lang J., Deak G., Muzes G. et al. // Biotechnol. Ther. 1993. - № 4. - P. 263-270.

203. Effects of dexamethasone on the synthesis, degradation and secretion of apolipoprotein B in cultured rat hepatocytes / Wang C., McLeod R., Yao Z., Brin-dley D. // Arterioscler. Tliromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15, № 9. - P. 14811491.

204. Effects of glucocorticoids and sympathomimetic agents on basal and insulin-stimulated glucose metabolism / Paquot N., Schneiter P., Jequier E., Tappy L. // Clin. Physiol. 1995. - Vol. 15, № 3. - P. 231-240.

205. Expression of the peroxisome proliferator-activated receptor a gene is stimulated by stress and follows a diurnal rhythm / Lemberger T., Saladin R., Vazquez M. et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 3. - P. 1764-1769.

206. Farber J., Gerson R. Mechanism of cell injury with hepatotoxic chemicals // Pharmacol. Rev. 1984. - Vol. 36, № 2. - P. 71-75.

207. Gastroprotection induced by silymarin, the hepatoprotective principle of Silybum marianum in ischemia-reperfusion mucosal injury: role of neutrophyls / Alarcon de la Lastra A., Martin M., Motilva V. et al. // Planta Med. 1995. - № 61.-P. 116-119.

208. Gatti G., Perucca E. Plasma concentration of free and conjugated silybin after oral intake of silybin-phosphatidylcholine complex (silipide) in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1994. - № 32. - P. 614-617.

209. Gebhart A., Brabec M. Carbon tetrachloride depresses hepatic phospholipid synthesis in rats // Toxicol. Lett. 1985. - Vol. 24, № 1. - P. 71-78.

210. Gerschbein L. Action of dietary trypsin, pressed coffee oil, silymarin and iron salt on 1,2-dimethylhidrazine tumorigenesis by gavage // Anticancer Res. -1994. № 14.-P. 1113-1116.

211. Glucocorticoid increase rat apolipoprotein A-l promoter activity / Taylor A., Raymond J., Dionne J. et al. // Lipid. Res. 1996. - Vol. 37, № 10. - P. 22322243.

212. Glucocorticoid regulation of hepatic S-adenosylmethionine synthetase gene expression / Gil B., Pajares M., Mato J., Alvarez L. // Endocrinology. 1997. -Vol. 138, №3.-P. 1251-1258.

213. Glucocorticoid regulation of insulin-like growth factor-binding protein-3 / Villafuerte B., Koop B., Pao C., Phillips L. // Endocrinology. 1995. - Vol. 136,5.-P. 1928-1933.

214. Glucocorticoid therapy for immune-mediated disease: basic and clinical correlates / Boumpas D., Chrousos G., Wilder R. et al // Ann. Jntern. Med. 1993. -Vol. 119,№ l.-P. 1198-1208.

215. Glucocorticoid-dependent induction of mterleukin-6 receptor expression in human hepatocytes facilitates interleukin-6 stimulation of amino acid transport / Fischer C., Bode E„ Takahashi K. et al. // Ann. Surg. 1996. - Vol. 223, № 5. - P. 610-618.

216. Glucocorticoids down-regulate pi-adrenergic-receptor expression by suppressing transcription of the receptor gene / Kiely J., Hadcock J., Bahouth S., Malbon C. // Biochem. J. 1994. - Vol. 302, Pt. 2. - P. 397-403.

217. Glucocorticoids in metabolic control during exercise: alanine metabolism / Viru A., Litvinova L., Viru M., Smirnova T. // Appl. Physiol. 1994. - Vol. 76, № 2.-P. 801-805.

218. Glucocorticoids in metabolic control during exercise: glycogen metabolism / Viru M., Litvinova L., Smirnova T., Viru A. // Sports. Med. Phys. Fitness.1994. Vol. 34, № 4. - P. 377-382.

219. Glucocorticoids inhibit mitochondrial matrix acyl-CoA dehydrogenases and fatty acid p-oxidation / Letteron P., Brachimi-Bourouina N., Robin M. et al. // Am. J. Physiol.- 1997.-Vol. 272, №l,Pt. 1. -P. 1141-1150.

220. Glucocorticoids upregulate high-affinity, high-density binding sites in rat hepatocytes / Bocharov A., Huang W., Vishniakova T. et al. // Metabolism.1995. Vol. 44, № 6. - P. 730-738.

221. Hakova H., Misurova E. The effect of silymarin and y-radiation on nucleic acids in rats organs // J. Pharm. Pharmacol. 1993. - № 45. - P. 910-922.

222. Hemolytic anemia and thrombocytopenia induced by cyanidanol / Gandolfo G., Girelli G., Conti L. et al. // Acta Haematol. 1992. - № 88. - P. 96-99.

223. Hennings G. Zum molecularen Wirkungsmechanismus von (+)Cyani-danol-3 // Arzneimittel-Forsch. 1979. - № 29. - P. 720-724.

224. Hepatic cytochrome P-450 3A (CYP3A) activity in the elderly / Hunt C., Westerkam W., Stave G., Wilson J. // Mech. Ageing Dev. 1992. - Vol. 64, № 1-2.-P. 189-199.

225. Hepatoprotective mechanisms of silymarin: no evidence for involvement of cytochrome P450 2Ei / Migues M., Anundi J., Seinz-Pardo L., Lindros K. // Chem. Biol. Interact. 1994. -№ 91. - P. 51-63.

226. Herdt T., Emery R. Therapy of diseases ruminant intermediary metabolism //Vet. Clin. North. Am. Food. Anim. Pract. 1992. - Vol. 8, № 1. - P. 91-106.

227. Hormonal regulation of hepatic enzymes involved in foreign compound metabolism / Prough R., Linder M., Pinaire J. et al. // FASEB J. 1996. - Vol. 10, №12.-P. 1369-1377.

228. Hornsten L., Bylund J., Oliw E. Dexamethasone induces bisallylic hy-droxylation of polyunsaturated fatty acids by rat liver microsomes // Arch. Bio-chem. Biophys. 1996. - Vol. 332, №2. - P. 261-268.

229. Howard C. The biology of hepadnaviruses // Gener. Virol. 1987. - Vol. 67,№7.-P. 1215-1235.

230. Hyperthermic stress modulates the functions of rat liver glucocorticoid receptor / Matic G., Kipic J., Ristic B. et al. // Cell. Biol. Int. 1995. - Vol. 19, № 3. -P. 203-213.

231. Induction of rat-hepatic glucocorticoid-inducible cytochrome P-450 3A by metyrapone / Wright M., Paine A., Skett P., Auld R. // Steroid Biochem. Mol. Biol. 1994. - Vol. 48, № 2-3. - P. 271-276.

232. Induction of rat kidney gluconeogenesis during acute liver intoxication by carbon tetrachloride / Faus M., Lupuanez J., Vargas A., Sanchez-Medina F. // Biochem. J. 1978. - Vol. 174, № 2. - P. 461-467.

233. Induction of the male-specific cytochrome P-450 in 3A2 in female rats by phenytoin / Ghosal A., Sadrieh N., Reik L. et al. // Arch. Biochem. 1996. - Vol.332,№ l.-P. 153-162.

234. Inhibition of instestinal motility and secretion by flavonoids in mice and rats: structure-activity relationships / Di Carlo G., Autore G., Izzo A. et al. // J. Pharm. Pharmacol. 1993. -№ 43. -P. 1054-1059.

235. Jonsson G., Astrom A., Andersson P. Budesonide is metabolized by cytochrome P-450 3A (CYP3A) enzymes in human liver // Drug. Metab. Dispos.1995.-Vol. 23, № l.-P. 137-142.

236. Kirby B. A review of the rational use of corticosteroids // J. Int. Med. Res. 1989. - Vol. 17, № 6. - P. 493-505.

237. Koch H., Bacher J., Loffler E. Silymarin: potent inhibitor for cyclic AMP phosphodiesterase // Meth. and Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1985. -№ 7. - P. 145-147.

238. Krasilnikov M., Bezrukov V., Shatskaya V. Glucocorticoid regulation of phospholipid turnover and protein kinase C activity in mous hepatoma 22 cells // Biochim. Biophys. Acta. 1992. - Vol. 1135, № 1. - P. 91-96.

239. Ku D., Billings R. Relationships between formaldehyde toxicity and glutathione formaton in isolated rat hepatocytes // Chem.-Biol. Interact. 1984. - Vol. 51, № 1. - P. 25-36.

240. Kvale D., Holme R. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1, CD 54) expression in human hepatocytic cell depends on protein kinase C // J. Hepatol.1996. Vol. 25, № 5. - P. 670-676.

241. Lacronique J., Russo-Marie F., Marsac J. Mecanismes d'action cellulairedes glucocorticoides // Rev. fr. allekgol. et immunol. clin. 1990. — Vol. 30, № 4. - P.241-245.

242. Le Y., Xu R. The molecular mechanism of the action of the pharmacological doses of glucocorticoids. Studies on the low-affinity glucocorticoid receptor // Receptor. 1995. - Vol. 5, № l.-P. 63-69.

243. Lee P., Werlin S. The induction of hepatic cytochrome P-450 3A in rats: effects of age // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. - Vol. 210, № 2. - P. 134-139.

244. Lemaigre F., Lause P., Rousseau G. Insulin inhibits glucocorticoid-induced stimulation of liver 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bispho-sphatase gene transcription // FEBS Lett. 1994. - Vol. 340, № 3. - P. 221-225.

245. Link B., Remmer H. Lipid peroxidation elicited by ferrous ions, a model for carbon tetrachloride toxicity? // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. -1981,- Vol. 316, №3.-P. 19.

246. Lipid peroxidation and irreversible damage in the rat hepatocyte model. Protection by the silybin-phospholipid complex IdB 1016 / Gazini R., Comoglio A., Albano E., Poli G. // Biohem. Pharmacol. 1992. - № 28. - P. 2111-2115.

247. Liu H., Correia M. Cobaltous chloride-mediated induction of rat hepatic tryptophan 2,3-dioxygenase: implications for the use of the enzyme to probe the hepatic free heme pool // Cell. Mol. Biol. 1994. - Vol. 40, № 7. - p. 881-889.

248. Lloyd S., Franklin M. Modulation of carbon tetrachloride hepatotoxicity and xenobiotic-metabolizing enzymes by corticosterone pretreatment, adrenalectomy and sham surgery//Toxicol. Lett. 1991. - Vol. 55, № l.-P. 65-75.

249. Löffler E., Koch H. Hemmung der Lipidperoxidation in Humanthrombo-zyten durch Silymarin und verwandte Stoffe // Sei. Pharm. 1983. - № 51. - P. 358-359.

250. Long R., Moore L. Biochemical evaluation of rat hepatocyte primary cultures as a model for carbon tetrachloride hepatotoxicity: comparative study in vivo and vitro // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1988. - Vol. 92, № 2. - P. 295-306.

251. Magliulo E., Scevola D., Caroni G. Investigations of the regenerating liver. Effect of Kupffer's cells // Arzneimittel-Forsch. 1979. -№ 7. - P. 1024-1028.

252. Marra C., Alaniz M. Regulatory effect of various steroid hormones on the incorporation and metabolism of 14C-stearate in rat hepatoma cells in culture // Mol. Cell. Biochem. 1995. - Vol. 145, № l.-P. 1-9.

253. Martens M., Peterson P., Lee C. In vitro effects of glucocorticoid on mitochondrial energy metabolism // Biochim. Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1058, № 2. -P. 152-160.

254. Mechanism of carbon tetrachloride toxicity / Recknagel R., Glende E., Dolak J., Waller R. // Pharmacol, and Ther. 1989. - Vol. 43, № 1. - p. 139-154.

255. Mehendale H., Klingensmith J. In vivo metabolism of CC14 by rats pre-treated with chlordecone, mirex, or phenobarbital // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1988. - Vol. 93, № 2. - P. 245-256.

256. Metabolic acidosis accelerates whole body protein degradation and leucine oxidation by a glucocorticoid-dependent mechanism / May R, Masud T., Logue B. et al. // Miner. Electrolyte Metab. 1992. - Vol. 18, № 2-5. - P. 245-249.

257. Mira L., Silva M., Manso C. Scavenging of reactive oxygen species by si-lybinin dihemisuccinate // Biochem. Pharmacol. 1994. - № 48. - P. 753-759.

258. Mitochondrial genes as sites of primary action of steroid hormones / Demonacos C., Karayanni N., Hatzoglou E. et al. // Steroids. 1996. - Vol. 61, № 4. -P. 226-232.

259. Modulation of fetal and placental metabolic pathways in response to maternal thyroid and glucocorticoid hormone excess / Shafrir E., Barash V., Zeder-man R. et al. // Isr. J. Med. Sci. 1994. - Vol. 30, № 1. - P. 32-41.

260. Mourelle M., Franco M. Erythrocyte defects precede the onset of CCI4-induced liver cirrhosis. Protection by silymarin // Life Sci. 1991. - Vol. 48, № 11.-P. 1083-1090.

261. Muriel P., Mourelle M. Prevention by silymarin of membrane alterations inacute CCU liver damage // Appl. Toxicol. 1990. - Vol. 10, № 4. - P. 275-279.

262. Muriel P., Mourelle M. The role of membrane composition in ATPase activities of cirrhotic rat liver: Effect of silymarin // Appl. Toxicol. 1990. - Vol. 10, №4.-P. 281-284.

263. Narinder K., Neerja S., Anilk G. Effects of dexamethasone on lipid metabolism in rat organs // Ind. J. Biochem. Biophys. 1989. - Vol. 26, № 6. - P. 371-376.

264. Nichols A., Boudinot F., Jusko W. Second generation model for prednisolone pharmacodynamics in the rat // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1989. - Vol. 17,№2.-P. 209-227.

265. Noguchi T., Iritani N., Tanaka T. Molecular mechanism of induction of key enzymes related to lipogenesis // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1992. - Vol. 200, № 2.-P. 206-209.

266. Parker J., Slater T., Wilsson R. Reactions of the carbon tetrachloride related peroxy free radical with amino acids: Pulse radiolysis evidence // Life Sci. -1978. - Vol. 28, № 26. - P. 2617-2620.

267. Pharmacokinetic studies with silymarin in human serum and bile / Lorenz D., Lucker P., Menicke W., Wetzelberger N. // Meth. and Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1984. -№ 6. - P. 655-661.

268. Pilkis S., Granner D. Molecular physiology of the regulation of hepatic gluconeogenesis and glycolysis // Annu. Rev. Physiol. 1992. - Vol. 54, № 5. - P. 885-909.

269. Pisi E., Marchesini G. Mechanisms and consequences and potential for pharmacological intervention in cirrhosis // Drugs. 1990. - Vol. 40, № 3. - P. 65-72.

270. Prevention of galactosamine-induced hepatic damage by picroliv: study on bile flow and isolated hepatocytes / Visen P., Shukla B., Patnaik G., Dhawan B. // Planta Med. 1993. - № 59. - P. 37-41.

271. Prevention of CCLj-induced liver cirrhosis by silymarin / Mourelle M., Muriel P., Favari L., Franco M. // Clin. Pharmacol. 1989. - № 3. - P. 183-185.

272. Protective effects of silybin and tetrandrine on the outcome of spontaneously hypertensive rats subjected to acute coronary artery occlusion / Chen H., Chen S., Zhang T. et al. // Int. J. Cardiol. 1993. - № 41. - P. 103-108.

273. Pyridoxal S^phosphate modulates expression of cytosolic aspartate aminotransferase gene by inactivation of glucocorticoid receptor / Oka T., Komori N., Kuwahata M. et al. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. 1995. - Vol. 41, № 3. - P. 363-375.

274. Qulali M., Grabb D. Glucocorticoids induce rat alcohol dehydrogenase (ADH) mRNA in rat liver // Alcoholism. Clin. Exp. Res. 1991. - Vol. 15, № 2. -P. 352.

275. Regulation of insulin-like growth factor (IGF)-I mRNA and peptide and IGF-binding proteins by interleukin-1 / Fan J., Wojnar M., Theodorakis M., Lang C. // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 270, № 3, Pt. 2. - P. 621-629.

276. Relationship between hepatic lipid peroxidation and fibrogenesis in carbon tetrachloride treated rats: Effect of zinc administration / Camps J., Bargallo T., Gimenez A. et al. // Clin. Sci. - 1992. - Vol. 83, № 6. - P. 695-700.

277. RU 486 prevents the acute effects of Cortisol on glucose and leucine metabolism / Garrel D., Moussali R., De Oliveira A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Me-tab. 1995. - Vol. 80, № 2. - P. 379-385.

278. Rui Y. Advances in pharmacological study of silymarin // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 1991. -№ 86. - P. 79-85.

279. Runge-Morris M. Regulation of expression of the rodent cytosolic sulfo-transferases // FASEB J. 1997. - Vol. 11, № 2. - P. 109-117.

280. Sahlin L. Dexamethasone attenuates the estradiol-induce increase of IGF-I mRNA in the rat uterus // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1995. - Vol. 55, № 1. -P. 9-15.

281. Sanjev K., Vasudevan D., Jayanthi B. Antioxidant role of retinylpalmitate on carbon tetrachloride toxicity // Acta Vitaminol. et Enzymol. 1981. - Vol. 3, № 4.-P. 214-218.

282. Severe clinical rebound upon withdrawal of corticosteroid before interferon therapy: incidence and risk factors / Sheen I., Liaw Y., Lin S., Chu C. // Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol. 11, № 2. - P. 143-147.

283. Shaw J., Hackett A., Griffits L. Metabolism and excretion of the liver protective agent (+)catechin in experimental hepatitis // Xenobiotica. 1989. - № 19. -P. 795-811.

284. Silymarin protects against paracetamol induced lipid peroxidation and liver damage / Muriel P., Garcianina T., Perez-Alvarrez V., Mourelle M. // Appl. Toxicol. - .1992. -№ 12. - P. 439-442.

285. Smuckler E., Gans J. The in vivo incorporation of tritiated thymidine into liver cells nuclear DNA in mice treated chronically with carbon tetrachloride or with diethylmtrosamine // Exp. and Mol. Pathol. 1980. - Vol. 33, № 1. - P. 6573.

286. Soni M., Mehendale H. Protection from chlordecone-amplified carbon tetrachloride toxicity by cyanidanol: Regenerating studies / Toxicol. Appl. Pharmacol. 1991 .-№ 108. - P. 58-66.

287. Speck R., Schranz C., Lauterburg B. Prednisolone stimulates hepatic glutathione synthesis in mice: Protection by prednisolone against acetaminophen he-patotoxicity in vivo // Hepatol. 1993. - Vol. 18, № 1. - P. 62-67.

288. Stimulatory effect of silybinin on the DNA synthesis in partially hepatec-tomized rat livers: non response in hepatoma and other malign cell lines / Sonnen-bichler J., Goldberg M., Hane J. et al. // Biochem. Pharmacol. 1986. - № 35. - P. 538-541.

289. Sutherland C., Tebbey P., Granner D. Oxydative and chemical stress mimic insulin by selectively inhibiting the expression of phosphoenolpyruvate carboxykinase in hepatoma cells // Diabetes. 1997. - Vol. 46, № 1. - P. 17-22.

290. Tantcheva L., Rangelova D., Stoytchev T. Effects of acetysal, dexameth-asone and their combination on drug metabolizing enzyme systems in rat liver microsomes // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1995. - Vol. 20, № 4. - P. 281286.

291. Tappel A. Pathology of cell membranes. New York, 1975. - Vol. 1. - P. 145-150.

292. The effect of long-term ingestion of glucocorticoids on liver and serum plasma in rats / Petrovic G., Ristic V., Vrbaski S. et al. // Physiol. Res. 1993. -Vol. 42, № 1. - P. 45-47.

293. The effect of silybinin (Legalon) on the free radical scavenger mechanisms of human erythrocytes in vitro / Altoriay J., Dalmi L., Sari B. et al. // Acta Physiol. Hung. 1992. - № 80. - P. 375-380.

294. The effects of dexamethasone on DNA synthesis in various tissues of the rat / McEwan P., Soro A., Chithriki B. et al. // J. Patol. 1994. - Vol. 173, Suppl. 2.-P. 186.

295. The influence of dietary vitamin A on triiodothyronine, retinoic acid, and glucocorticoid receptors in liver of hypothyroid rats / Coustaut M., Pallet V., Gar-cin H, Higueret P. // Br. J. Nutr. 1996. - Vol. 76, № 2. - P. 295-306.

296. The metabolism and availability of essential fatty acids in animal and human tissues / Bezard J., Blond J., Bernard A., Clouet P. // Reprod. Nutr. Dev. -1994. Vol. 34, № 6. - P. 539-568.

297. Umpleby A., Russell-Jones D. The hormonal control of protein metabolism // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 10, № 4. - P. 551-570.

298. Van Itallie C. Dexamethasone treatment increases mitochondrial RNA synthesis cell line // Endocrinology. 1992. - Vol. 130, № 2. - P. 567-576.

299. Weller J. Gastrointestinal and hepatic manifestations // Brit. med. J. 1987. - Vol. 294, № 6585. - P. 1474-1475.

300. Weyhenmeyer R., Mascher H., Birkmayer J. Study of dose-linearity of the144pharmacokinetics of silybinin diastereoisomers using a new stereospecific assay // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. -1992. № 30. - P. 134-138.

301. Younes M., Sause C., Siegers C. Deferoxamine and diethyldithiocarbamate on paracetamol-induced hepato- and nephrotoxicity: The role of lipid peroxidation // Appl. Toxicol. 1988. - № 8. - P. 261-265.