Фармако-токсикологическая характеристика препарата фенилгидразина гидрохлорид тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат ветеринарных наук Кошутин, Станислав Валерьевич

• Кошутин, Станислав Валерьевич
• кандидат ветеринарных наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Кошутин, Станислав Валерьевич

Список сокращений, встречающихся в тексте.

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1 Характеристика основных нарушений углеводного обмена.

1.2 Этиология и патогенез сахарного диабета.

1.3 Лекарственные средства, применяемые при патологии углеводного обмена.

2. Собственные исследования.

2.1 Материалы и методы.

2.2 Изучение безвредности препарата.

2.2.1 Определение острой токсичности.

2.2.2 Определение местнораздражающего и сенсибилизирующего действия.

2.2.3 Изучение подострой токсичности.

2.2.4 Изучение хроничекой токсичности.

2.3 Сравнительная оценка сахароснижающих свойств фенилгидразина гидрохлорида в модельных экспериментах.

2.3.1 Изучение сахароснижающей способности фенилгидразина гидрохлорида, новорапида и манинила.

2.3.2 Изучение сахароснижающей способности фенилгидразина гидрохлорида in vitro.

2.4 Клинические исследования препарата.

3. Обсуждение результатов.

4. Выводы.

5. Практические предложения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако-токсикологическая характеристика препарата фенилгидразина гидрохлорид»

Сахарный диабет принято определять как группу заболеваний, характеризующихся гипергликемией, вызванной дефицитом синтеза, секреции инсулина или нарушением его рецепции (Гой-Толлот И., Даминет С., 2001). Одним из важнейших принципов лечения сахарного диабета у животных является восстановление и поддержание нормального уровня гликемии (Fleeman L.M., Rand J.S., 2000; Kley S. et al., 2004). Избыточная концентрация глюкозы оказывает непосредственное токсическое действие на Р-клетки островков Лангерганса (Гой-Толлот И., Даминет С., 2002), а также потенцирует развитие таких клинических признаков, как полиурия, полидипсия (Ling G. V. et al., 1977) и т.д., устранение которых по мнению многих авторов является первоначальной целью лечения сахарного диабета (Linda М. Fleeman, Jacquie S. Rand, 2000; Нельсон P. У., 2002). Пренебрежение контролем уровня сахара в крови ведет к появлению осложнений, таких как уевит (Feldman Е. С., Nelson R. W. et al., 1996), диабетическая катаракта (Schultz R.O. et al., 1984; Yee R.W. et al., 1985; Meyer L.A. et al., 1988; Larsson L. et al., 1996; McNamara N.A. et al., 1998; Beam S. et al., 1999; Rosenberg M.E. et al., 2000; Good K.L. et al., 2003), диабетическая нефропатия (Карпенко Л.Ю., Солонкова Н.П., 2006), диабетическая полиневропатия (Strokov I.A. et al., 2003), нарушение секреции тестостерона (Tibblin G. et al., 1996; Morano S., 2003; Анциферов М.Б., Котешкова О., 2007), эндотелиальная дисфункция (Williams S.B. et al., 1998; Kawano H. et al., 1999), пародонтит (Максудов M.M. 1981; Еловикова Т.М., 1989; Пущенко А.А, Щербак А.В., 1991; Османов И.К, Никитина Н.И., 1992; Лемецкая Т.И., 1997; Звигинцев М.А., 1998;) и т.д.

На сегодняшний день введение инсулина - основной способ лечения сахарного диабета (Fleeman L.M., Rand J.S., 2000), который не всегда является эффективным. Также дополнительная терапия, включающая изменения диеты, физические упражнения, лечение сопутствующих растройств, применение пероральных гипогликемических средств в большинстве случаев не дает желаемого результата (Нельсон Р. У., 2002; Карпенко Л.Ю., Солонкова Н.П., 2006). Кроме того, ветеринарные врачи всего мира постоянно сталкиваются с осложнениями при инсулиновой терапии, такими как выработка антител на инъецируемый инсулин, рецидивность клинических признаков и т.д. Нельзя также забывать, что действию инсулина могут препятствовать такие сопутствующие расстройства как панкреатиты, спонтанный гиперадренокортицизм, гипотироидизм и т.д. (Нельсон Р. У., 2002). Длительное применение препаратов группы инсулина может вызвать резистентность к ним, для преодоления которой необходимо применение комбинированной терапии, включающей использование новейших препаратов. В тоже время добавление к препаратам инсулина негормональных сахароснижающих средств снижает суточную потребность в инсулине и способствует улучшению общего течения заболевания (Балаболкин М.И., 1990; Ефимов А.С., 1990).

Все вышеперечисленное дает возможность утверждать что проблема сахарного диабета остается до конца не решенной. Поэтому разработка новых сахароснижающих средств представляет большой теоретический и практический интерес, являясь при этом одной из наиболее важных задач современной науки.

Уже с 1887 года, благодаря выдающемуся немецкому ученому Э. Фишеру, известна способность замещенного гидразина вступать в реакцию с моносахарами с образованием плохо растворимых в воде озазонов. Уникальным соединением гидразина является фенилгидразина гидрохлорид. Изучение возможности применения данного соединения в качестве сахароснижающего средства является актуальной задачей для ветеринарной фармакологии.

Вышеизложенное и послужило основанием для проведения наших исследований.

Цель и задачи исследований

Основная цель исследований заключалась в изучении фармако-токсикологических свойств препарата феиилгидразина гидрохлорид.

В связи с этим необходимо было решить следующие задачи:

1. Выяснить безвредность (токсичность) препарата.

2. Определить эффективность фенилгидразина гидрохлорида при лечении сахарного диабета.

3. Провести клинические исследования препарата и разработать рекомендации по применению фенилгидразина гидрохлорида в качестве гипогликемического средства в ветеринарии.

Научная новизна работы

Впервые для ветеринарии предложен гипогликемический препарат фенилгидразина гидрохлорид, определена его токсичность и эффективность в сравнительном аспекте с другими гипогликемическими средствами.

На основании исследований установлена сахароснпжающая активность фенилгидразина гидрохлорида. Изучена возможность коррекции уровня гликемии у кошек.

Подана заявка на патент Российской Федерации «Фенилгидразина гидрохлорид для лечения сахарного диабета у кошек».

Практическое значение работы

Разработаны рекомендации по применению фенилгидразина гидрохлорида в качестве гипогликемического средства в ветеринарии (Одобрены и рекомендованы Координационным советом по животноводству и ветеринарии Северо-Западного научно-методического центра Россельхозакадемии (протокол № 2 от 13.10.2009 г.)).

Отработаны схемы и дозы применения фенилгидразина гидрохлорида для лечения гипергликемии при сахарном диабете у кошек. Предложена рациональная лекарственная форма препарата для перорального применения.

Данные о гипогликемическом действии фенилгидразина гндрохлорида могут быть использованы в учебном процессе.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 18 и 19 международной, межвузовской конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2006, 2007), на второй всероссийской научно-практической конференции «Ветеринарная медицина — теория, практика и обучение» (Санкт-Петербург, 2007), на первом международном конгрессе ветеринарных фармакологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства» (Санкт-Петербург, 2008), на семинаре RSAVA «Ветеринарная медицина домашних животных» (Казань, 2008), на международной научной конференции профессорско-преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов ФГОУ ВПО «СПбГАВМ» (Санкт-Петербург, 2009), на 63-й научной конференции молодых ученых и студентов СПбГАВМ (Санкт-Петербург, 2009), а также на первом международном съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2009), на Всероссийском конкурсе на лучшую научную работу среди аспирантов и молодых ученых высших учебных заведений Министерства сельского хозяйства РФ по направлению «Ветеринария», диссертационная работа была признана одной из лучших, автор был награжден- дипломом и почетной грамотой (Москва, 2009), на Всероссийской выставке научно-технического творчества молодежи автору были вручены свидетельство, диплом и медаль (удостоверение № 77) «За успехи в научно-техническом творчестве» (Москва, протокол № 13 от 25 июня 2009 г.).

Публикации

Учитывая высокое значение научных публикаций для внедрения результатов исследований лекарственных средств в практику (Ушкалова Е.А., 2005) по теме диссертации опубликовано 9 научных работ, одна из них в рецензируемом журнале ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 8 фото и 2 рисунками. Список литературы включает 203 источника, в том числе 109 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Кошутин, Станислав Валерьевич

4. Выводы

1. Фенилгидразина гпдрохлорид проявляет высокую гипогликемическую активность при пероральном применении белым крысам с экспериментальной моделью сахарного диабета. Назначение его в дозе 0,09 г/кг снижало уровень сахара в крови животных на 4,49 ммоль/л, что соответствует 10,42 мг глюкозы при учете массы животного, равной 172,5 ±7,5 г.

2. ЛД50 фенилгидразина гидрохлорида для белых мышей и белых крыс при пероральном введении составляет соответственно 191 мг/кг и 265 мг/кг.

3. Препарат не обладает сенсибилизирующими свойствами и в водных разведениях более 1 : 100 не оказывает местнораздражающего действия

4. Применение фенилгидразина гидрохлорида в дозе 0,09 г/кг в течение 10 дней не оказывает токсического действия на организм животного, назначение в течение 3 месяцев снижает количество гемоглобина, эритроцитов и лейкоцитов в крови и повышает уровень щелочной фосфатазы.

5. Подкожное введение препарата новорапид в рекомендуемой дозе 1 ЕД/кг, вызывало снижение уровня сахара на 5,1 ммоль/л, что соответствует 11,83 мг глюкозы. Т.е. по эффективности фенилгидразина гидрохлорид существенно не уступает новорапиду. Действие фенилгидразина гидрохлорида проявлялось на 10 минут раньше чем у новорапида. Достоверного снижения уровня гликемии у животных, которым вводили манинил не обнаружено.

6. При сравнении действия препаратов фенилгидразина гидрохлорид и манинил в модельном эксперименте (in vitro) в крови, полученной от лабораторных животных установлено, что фенилгидразина гидрохлорид снижал уровень глюкозы крови в соотношении 1:1. При этом манинил не проявлял гипогликемического действия.

7. Применение фенилгидразина гидрохлорида в дозе 0,09 г/кг при терапии кошек больных сахарным диабетом способствует снижению постпрандиального сахара в среднем на 3,8 ±1,18 ммоль/л (р<0,05).

5. Практические предложения

Разработаны рекомендации по применению фенилгидразина гидрохлорида в качестве гипогликемического средства в ветеринарии (Одобрены и рекомендованы Координационным советом по животноводству и ветеринарии Северо-Западного научно-мегодического центра Россельхозакадемии (протокол №2 от 13.10.2009 г.)).

Отработаны схемы и дозы применения фенилгидразина гидрохлорида при сахарном диабете у кошек. Предложена рациональная лекарственная форма препарата для перорального применения.

Данные о гипогликемическом действии фенилгидразина гидрохлорида могут быть использованы в учебном процессе.

113

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Кошутин, Станислав Валерьевич, 2009 год

1. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали // Проблемы эндокринологии. 2002. - т. 48. - №3 - С.31-36.

2. Андрейченко А.П. Дети и диабет // Врачебное слово. 2006. - №4.-С. 2

3. Анциферов М.Б. Использование Андрогеля при возрастном андрогенном дефиците у больных сахарным диабетом типа 2 / М.Б. Анциферов, О. Котешкова // Врач. 2007. - № 4. - С. 27-31.

4. Анциферов М.Б. Опыт применения препарата Меридиа в практике лечения сахарного диабета типа 2 с ожирением / М.Б. Анциферов, Л.Г. Дорофеева // РМЖ. 2002. -№1:2.- С. 92-94.

5. Анциферов М.Б. Сахарный диабет и депрессивные расстройства / М.Б. Анциферов, О.Г. Мельникова, М.Ю. Дробижев, Т.А. Захарчук // Русский медицинский журнал. 2003. - том 11. - № 27. С. 14801483.

6. Балаболкин М.И. Значение и место Авандшг в комплексной терапии больных сахарным диабетом 2 типа / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // РМЖ. 2007. - С. 1107-1112.

7. Балаболкин М.И. Инсулин и его место в терапии сахарного диабета 1 и 2 типов // Клин. Мед. 1990. - № 4. - С. 63-69.

8. Балаболкин М.И. Лечение сахарного диабета и его сосудистых осложнений (руководство для врачей) / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская М.: Медицина, 2005. - 511 с.

9. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: 1963. - 152 с.

10. Берштейн Л.М. Гиполипидемические и антидиабетические препараты как средство предупреждения и терапии злокачественных опухолей // Тр. 8 Росс, онкол. конгр. М. - 2004. -С. 106-108.

11. Берштейн Л.М. Рецепторный статус опухолей у курящих и страдающих диабетом больных раком молочной железы / Л.М. Берштейн, Е.В. Цырлина, И.Г. Коваленко, Д.А. Васильев // Вопр. онкол. 2005. - Т.51. - С. 187-191.

12. Биохимические методы исследования в клинике (справочник). Под ред. акад. АМН СССР проф. А.А. Покровского -— 1969 652 с.

13. Благосклонная Я. В. Эндокринология : Учебник для медицинских вузов /Я.В. Благосклонная и др. СПб.: СпецЛит, 2004 - 398 с.

14. Бокарев И.Н. Сахарный диабет: Руководство для врачей / И.Н. Бокарев, В.К. Беликов, О.И. Шубина М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 400 с.

15. Браславская Г. М. Докл. Пробл. Эндокринол / Г.М. Браславская, Ю.Н. Штейнгардт // 1976. №4. - С. 13 - 17.

16. Браславская Г. М. Докл. Тер. арх. / Г.М. Браславская, Ю.Н. Штейнгардт // 1977. №1. - С. 84 - 87.

17. Братчиков Е.В. Сахарный диабет у больных колоректальным раком / / Е.В. Братчиков, Л.М. Берштейн // Мат. межгосуд. симпозиума «Современное состояние проблемы колоректального рака» — Тверь /СПб., 1993.-С. 18-19.

18. Будылина С.М. Вкусовое восприятие и гликемическая реакция при нарушении толерантности к глюкозе в динамике / С.М. Будылина, А.А. Давыдов // Физиология человека. 1993. - №19(4). - С. 121127.

19. Будылина С.М. Системный анализ вкусового анализатора:

20. Автореф. дне. . д-ра мед. наук. / С.М. Будылина М. - 1987. - 50 с.

21. Бутрова С.А. Лечение ожирения: современные аспекты / С.А. Бутрова, А.А. Плохая // РМЖ. 2001. - №9: 24. - С. 1140.

22. Бохман Я.В. Руководство по гинекологической онкологии. Л.: Медицина, 1989.-463 с.

23. Гаммова Д.Р. Актуальность применения фитопрепаратов при начальной стадии сахарного диабета у собак / Д.Р. Гаммова // Материалы XV научно-практич. конференции. СПб., 2003. - С. 142- 143.

24. Готовы ли мы лечить метаболический синдром? Первый конгресс по «предиабету» и метаболическому синдрому, Германия. // Ожирение и метаболизм. 2005. - №3(5). - С. 53-55.

25. Гой-Толлот И. // Диагностика и лечение сахарного диабета у собак / И. Гой Толо, И. Легро // Ветеринар. 1998. - № 7-8.

26. Гой-Толлот И. Сахарный диабет у кошки Часть 1. Патогенез и диагностика / И. Гой-Толлот, С. Даминет // Ветеринар. 2001. - № 6.-С. 10-14.

27. Гой-Толлот И. Сахарный диабет у кошки Часть 2. Актуальность лечения и отдаленные результаты исследования / И. Гой-Толлот, С. Даминет // Ветеринар. 2002. - № 1. - С. 32-39.

28. Гранкина Т.М. Химия / Т.М. Гранкина, А.В. Григорович — Харьков.: Ранок, Веста, 2003. 304 с.

29. Григорян О.Р. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы: Руководство для врачей / О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов М.: 2001.-С. 15-16.

30. Дарвин Ч.Р. Происхождение видов путем естественного отбора. -М.: Просвещение, 1987. 383 с.

31. Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова М., 2006.

32. Дедов И.И. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: состояние проблемы / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. 2002. - №4. - С. 2-6.

33. Дедов И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова М., 2003. - С. 9-11.

34. Дедов И.И. Эпидемиология сахарного диабета / И.И. Дедов, Т.И. Чазова, Ю.И. Сунцов М., 2003. - С.17-33.

35. Демидова Т.Ю. Роль и место Авандии в профилактике сахарного диабета 2 типа / Т.Ю. Демидова, Е.Н. Ерохина, А.С. Аметов // РМЖ. 2006. - том 14. - №26. - С. 1878-1884.

36. Джеллингер П. Постпрандиальная гип ер гликемия и сердечнососудистый риск. // Сахарный диабет. 2004. - №23(2). - С. 4-8.

37. Дробижев М.Ю. Некоторые сложные проблемы переносимости и безопасности психофармакошрапии у больных сахарным диабетом (обзор литературы) / М.Ю. Дробижев, Т. А. Захарчук // Психические расстройства в общемедицинской практике. 2006. — №2.-С. 10-14.

38. Дробижев М.Ю. Эндокринная патология в психиатрии (ожирение, сахарный диабет, гиперпролактинемия) / М.Ю. Дробижев, Е.В. Суркова, Т.А. Захарчук, О.Г. Мельникова М.: Артинфо Паблишинг, 2006. - 84 с.

39. Дроздов В.В. Предпосылки и эксперимент в науке // материалы III международной межвузовской научно-практической конференции аспирантов и соискателей СПБ «ГАВМ» СПб, 2005. - С. 27 - 29.

40. Еловикова Т.М. Лечение поражений пародонта и зубов у больныхсахарньш диабетом 1 типа // Стоматология. 1989. - № 4. - С. 1820.

41. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии М.: Медицина, 1989.

42. Ефимов А.С. Некоторые проблемы клинической диабетологии // Пробл. Эндокринол. 1990. - № 4. - С. 52 - 57.

43. Захарчук Т.А. Нозология депрессий у больных сахарным диабетом. // Психиатрия. 2005. - №5. - С. 32-39.

44. Звигинцев М.А. Стоматологическая реабилитация больных сахарным диабетом: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. / М.А. Звигинцев Омск, 1998. - 43 с.

45. Казаков К.С. Докл. Клин. лаб. Диагн / К.С. Казаков, А.С. Садыков, Ф.К. Ташпулатова, Н.Ю. Шкурина // 1994. № 3. - С. 14 - 17.

46. Калипченко С.Ю. Влияние коррекции гипогонадизма на состояние углеводного обмена у мужчин с сахарным диабетом 2 типа / С.Ю. Калинченко, Ю.А. Тишова// РМЖ. 2006. - том 14, № 13.

47. Карачунский М. А. Докл. Пробл. туб. / М.А. Карачунский, Е.Г. Комлякова, Л.Е. Поспелов // 1997. №5. - С. 23 - 25.

48. Карпенко Л.Ю. Фармакокоррекция сахарного диабета у кошек / Л.Ю. Карпенко, Н.П. Солонкова // Практик. 2006. - № 5. - С. 9699.

49. Кемп П.С. Введение в биологию / П.С. Кемп, К. Арме М.: Мир, 1988.-671 с.

50. Клебанова Е.М. Значение и место формина (метформина) в комплексной терапии метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2. / Е.М. Клебанова, М.И. Балаболкин // Фарматекаю-2006.-С. 3.

51. Куницына М.А. Некоторые особенности течения рака молочной железы у больных сахарным диабетом // Вопр. онкол. 1987. -Т.33(9). - С. 78-81.

52. Лемецкая Т.И. Влияние сопутствующей соматической патологии на тяжесть деструктивных изменений в пародонте // Пробл. нейростоматологии и стоматологии. 1997. - № 2. - С. 26-28.

53. Лютинский СИ. Перспективы использования цитомедшюв для патогенетической терапии болезней животных / С.И. Лютинский, В.Х. Хавинсон // Тез. докл. 1 межвуз. научно-практической конф. -Л.: 1989. С. 55-56.

54. Максудов М.М. Протезирование зубов металлическими коронками у больных сахарным диабетом / М.М. Максудов, P.P. Гусейнов, М.Г. Муртазалиев // Стоматология. 1981. - № 1. - С. 57-58.

55. Микрометоды биохимического и иммуноферментного анализа / под ред. В.В. Меньшикова, 1994. С. 262 - 273.

56. Мычка В.Б. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2 / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium medicum. 2003. - т.5. - №9. - С. 504-509.

57. Недосува Л.В. Применение полусинтетических инсулинов человека при сахарном диабете / Л.В. Недосува, М.И. Балаболкин, К.Т. Цагурия // Сов. Мед. 1991. - № 16. - С. 75 - 78.

58. Нельсон Р.У. Осторожно! Диабет! Часть 1 / Р.У. Нельсон // Практик. 2002. - № 3-4. - С. 92-100.

59. Нельсон Р.У. Осторожно! Диабет! Часть 2 Альтернативы инсулиновой терапии при лечении диабета у собак / Р.У. Нельсон // Практик. 2002. - № 5-6. - С. 90-95.

60. Николаев А .Я. Биологическая химия М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 566 с.

61. Новикова Ю.В. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2 типа / Ю.В. Новикова, А.Ю. Рунихин // Эндокринология. 2007. - том 15, №27.

62. Один В.И. Аутоммунный сахарный диабет СПб.: ВМедА, 2003. -344 с.

63. Османов И.К. Влияние ортопедического лечения на состояние тканей протезного ложа больных сахарным диабетом / И.К. Османов, Н.И. Никитина // Аномалии и деформации зубочелюстной системы. 1992. - С. 49-50.

64. Панина Т.В. Оценка токсичности препарата гепопро / Т.В. Панина, Н.И. Малик, Б.В. Уша, Т.В. Мацулевич // Ветеринария. 2007. - № 10.-С. 46-49.

65. Парпиева Н.Н. Докл. Узб. Акад. Наук. 1998. - №2. - С. 56 - 60.

66. Практикум по биохимии / Под. ред. С.Е. Северина М., 1989. - 509 с.

67. Пущенко А.А. Состояние полости рта у больных сахарным диабетом / А.А. Пущенко, А.В. Щербак // Пробл. Эндокринологии. 1991.-№37(3).-С. 39-43.

68. Рахматуллин Э.К. Токсикологическая характеристика препарата требон 10%-ный флоу / Э.К. Рахматуллин, В.О. Бондаренко, Г.В. Кирюткин, Л.П. Степанова // Ветеринария 1996. - № 1. - С. 47-49.

69. Романенко И.А. Способ диагностики доклинической формы нарушения углеводного обмена. Изобретения (заявки и патенты) /

70. И.А. Романенко, В.А. Бобков -М: 1999.-266 с.

71. Сан П. Еще раз о сахарном диабете / П. Саи, Л. Мартина // Ветеринар. 1998. - № 5-6. - С. 33-35.

72. Саи П. Этиопатогенез сахарного диабета у человека и у собаки / П. Саи, J1. Мартина // Ветеринар. 1998. - № 4.

73. Салтыков Б.Б. Диабетическая микроангиопатия / Б.Б. Салтыков, B.C. Пауков М.: Медицина, 2002.

74. Санволд Г.Д. Осторожно! Диабет!: Часть четвертая. Контроль за нарушениями метаболизма глюкозы у собак / Г.Д. Санволд, М.Г. Хайек // Практик 2002. - № 9-10. - С. 124-127.

75. Саноцкий И.В. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений / И.В. Саноцкий, И.П. Уланова М.: Медицина, 1975. - 328 с.

76. Сахарный диабет. Доклад исследовательской группы ВОЗ. Серия технических докладов 947: пер. с англ. Москва, 1999.

77. Стрелков Р.Б. Метод вычисления стандартной ошибки и доверительных интервалов средних арифметических величин с помощью таблицы. Сухуми, 1996.

78. Строков И.А. Роль окислительного стресса в развитии поражения периферического нерва при сахарном диабете / И.А. Строков, В.Ю. Смирнова, С.П. Мясоедов // Актуальные вопросы железнодорожной медицины. 1997. -М. - С. 404-406.

79. Студеникин М.Я. Экология и здоровье детей / М.Я. Студеникин, А.А. Ефимов М.: Медицина, 1998. - 384 с.

80. Сунцов Ю.И. ИНСД: эпидемиология, профилактика, прогноз :автореф. Дис. . д-ра мед. Наук / Ю.И. Сунцов, 1997. 50 с.

81. Суркова Е.В. Сахарный диабет и сопутствующие депрессии / Е.В. Суркова, М.Ю. Дробижев, О.Г. Мельникова, Т.А. Захарчук, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 2003. - №6. - С. 11-16.

82. Торосян А.Г. Лаб. Дело / А.Г. Торосян, В.Н. Титов, А.Г. Мазовецкий и др. / 1988. № 8. - С. 5-7.

83. Убайдулаев А. М. Докл. Пробл. туб./ A.M. Убайдулаев, К.С. Казаков, Н.Н. Парпиева // 2000. №2. - С. 24 - 27.

84. У гол ев A.M. Теория адекватного питания и трофология СПб.: Наука, 1991.-272 с.

85. Ушкалова Е.А. Значение научных публикаций для внедрения результатов клинических исследований лекарственных средств в медицинскую практику // Фарматека. 2005. - №3. - С. 62-68.

86. Физер Л. Реагенты для органического синтеза / Л. Физер, М. Физер -М.: 1971.-т. 4.-31 с.

87. Шальнова С.А. Уроки исследования ОСКАР Эпидемиология и особенности терапии пациентов высокого риска в реальной клинической практике 2005-2006 гг. / С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. - №6(1) - С. 1-7.

88. Шальнова С.А. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР / С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - №5(5). - С. 58-63.

89. Шудин В.В. Триггерная роль никеля в этиологии возросших аутоиммунных заболеваний // Врач-асппрант. 2006. - №4(13).-С. 306-319.

90. Яблоков А.В. Эволюционное учение / А.В. Яблоков, А.Г. Юсупов -М.: Высшая школа, 1989. 35 с.

91. Abraira С. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial / C. Abraira, J. Colwell, F. Nutall et al. // Arch intern. Med. — 1997. №157. - p. 181-188.

92. American Diabetes Association. Tests of glycemia in diabetes (position statement) // Diabetes Care. 2002. - №23 (suppl 1) - p. 597 - 599.

93. American Diabetes Association: standarts of medical care in diabetes 2007// Diabetes care 2007 - 30(1) - p. 4-41.

94. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2006 // Diabetes Care. 2006. - №29(Suppl. 1). - p. 4-42.

95. Anderson J. Reduction of postprandial hyperglycemia and frequency of hypoglycemia in 1DDM patients on insulin-analog treatment / J. Anderson et al. // Multicenter Insulin Lispro Study Group Diabetes. -№46. p. 265-270.

96. Arner P., Free fatty acids-do they play a central role in type 2 diabetes? // Diabetes Obes Metab. -2001. Vol. 3. - P. 11-19.

97. Baynes J.W. Oxidative stress in diabetes / J.W. Baynes, S.R. Thorpe // Antioxidants in diabetes management // Ed.: L.Packer, N.Y. M.Dekker Inc. 2000. - P. 77-92.

98. Beam S. A retrospective-cohort study on the development of cataracts in dogs with diabetes mellitus: 200 cases / S. Beam, M.T. Correa, M.G. Davidson // Vet. Ophthalmol. 1999. - №2 - p. 169-172.

99. Brownlye M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications //Nature. 2001. - Vol. 414. - P. 813-820.

100. Buelke-Sam J. A reproductive and developmental toxicity study in CD rats of LY275585, (Lys(B28),Pro(B29)) human insulin / J. Buelke-Sam, R.A. Byrd, J.A. Hayt, J.L. Zimmerman // J. Am. Coll. Toxicol. 1994. -№13.-p. 247-260.

101. Casella M. Home monitoring of blood glucose concentration by owners of diabetic dogs / M. Casella, G. Wess, M. Hassig et al. // J. Small Anim. Pract. 2003. - №44. - p. 298 - 305.

102. Casella M. Measurement of capillary blood glucose concentrations by pet owners: a new tool in the management of diabetes mellitus / M. Casella, G. Wess, C.E. Reusch // J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2002. -№38-p. 239-245.

103. Charpentier G. Oral combination therapy for type 2 diabetes // Diabetes Metab Res. Rev . 2002. - №18(Suppl. 3). - p. 70-76.

104. Cleary P. Coronary calcification in the diabetes Control and

105. Complication trial (DCCT/EDIC) cohort for the DCCT/ED1C study group program and abstract of the ADA 63rd Annual Scientific sessions / P. Cleary, T. Orhard, B. Zinman et al. // New Orlean, Louisiana. -2003. June 13-17.

106. Cryer P. Hypoglycaemia in diabetes mellitus. Hypoglycaemia: Pathophysiology, Diagnosis and Treatment // Oxford University Press: New York. 1997. - p. 91-125.

107. Cryer P. Managing Diabetes: Lessons from Type Г diabetes mellitus // Diabetic Med. 1998. №15(Suppl 4). - p. 8-12.

108. Despres J. Abdominal obesity is important component of insulin-resistence sindrom /Nutricion. — 1993. №9. - p. 452-459.

109. DeWitt D.E. Using new insulin strategies in the outpatient treatment of diabetes: Clinical applications / D.E. DeWitt, D.C. Dugdale // JAMA. -2003. №289. - p. 2265-2269.

110. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The absence of a glycemic threshold for the development of longterm complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1996. №45(10). - p. 1289-1298.

111. Dyck P.J. Diabetic polyneuropathy / P.J. Dyck, P.J.B. Dyck //In: Diabetic Neuropathy. Eds: Peter J. Dyck и Peter K. Thomas, 2-nd ed., Philadelphia: W.B.Saunders. 1999. p. 255-278.

112. Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease 11 New England Journal of Medicine. 1986. - №314. - p. 13601368.

113. Elie M. Canine immune mediated diabetes mellitus: a case report / M. Elie, M. Hoenig // Journal of the American Animal Hospital Association. 1995. - №31 - p. 295 - 299.

114. Feldman E. C. Diabetes mellitus. In: / E.C. Feldman, R.W. Nelson et al. // Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. 2nd edn. Philadelphia: W. В Saunders. 1996. - p. 339 - 391.

115. Fineberg S.E. Insulin immune response to lispro human insulin therapy in insulin naive type I and type II patients (Abstract.) / S.E. Fineberg, N.S. Fineberg, J.FL Anderson, M. Birkett // Diabetologia. 1995. -№38. (Suppl.l):A4.

116. Foster S.A. Home blood glucose monitoring / S.A. Foster, J.R. Goode, R.E. Small // Ann. Pharmacother. 1999. - №33 - p. 355 - 363.

117. Gapstur S.M. Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality / P.H. Gann, W. Lowe, K. Liu, L. Colangelo, A. Dyer // JAMA. 2000. - №283(19). - p. 2552-2558.

118. Giannini C. Diabetic Neuropathy / C. Giannini, P.J. Eds Dyck, P.K.Thomas- 2-nd Ed. // Philadelphia. 1999. - P. 279-295.

119. Good K.L. Corneal sensitivity in dogs with diabetes mellitus / K.L. Good, D.J. Maggs, S.R. Hollingsworth, R.W. Nelson // Amer. Journal of Vet. Rec.-2003.- Vol. 64. №1 - p. 7-11.

120. Halimi S., Efficacy of biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes / S. Halimi, P. Raskin, A. Liebl, R. Kawamori, G. Fulcher, G. Yan // Clin Ther. 2005. - №27. Suppl 2. - p. 57-74.

121. Hoenig M. A qualitative assay for beta cell antibodies. Preliminary results in dogs with diabetes mellitus / M. Hoenig, D.L. Dawe // Veterinary Immunology and Immunopathology. 1992. - №32 - p. 195 -203.

122. Howard B.V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus // J. Lipid Res. 1987. -№28.-p. 613-628.

123. Kawano H. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery / H. Kawano, T. Motoyama, O. Hirashima, N. Iiirai, Y. Miyao, T. Sakamoto et al. // J.

124. Am. Coll. Cardiol. 1999. - №34(1). - p. 146-154.

125. Klein R. The medical management of hyperglycemia over a 10-year period in people with diabetes / R. Klein, B.E. Klein, S.E. Moss, K.J. Cruickshanks // Diabetes Care. 1996. - №19. - p. 744-750.

126. Kubo K., Effect of pioglitazone on blood proinsulin levels in patients with type 2 diabetes mellitus // Endocr J. 2002. - №49(3). - p. 323-8.

127. Lajous M. Glycemic load, glycemic index, and the risk of breast cancer among Mexican women / M. Lajous, W. Willett, E. Lazcano-Ponce, L.M. Sanchez-Zamorano, M. Hernandez—Avila, I. Romieu // Cancer Causes Control. 2005. - №16(10). - p. 1165-1169.

128. Larsson L. Structure and function of the corneal endothelium in diabetes mellitus type I and type II / L. Larsson, W.M. Bourne, J.M. Pach et al. //Arch. Ophthalmol. 1996. - №114 - p. 9-14.

129. Larsson S.C. Consumption of sugar and sugar-sweetened foods and the risk of pancreatic cancer in a prospective study / S.C. Larsson, L. Berglcvist, A. Wolk // Am. J. Clin. Nutr. 2006. - №84(5). - p. 1 Hill 76.

130. Leichter S.B. Combination medications in diabetes care: an opportunity that merits more attention / S.B. Leichter, S. Thomas // Clin Diabetes. -2003. -№21.-p. 175-178.

131. Leiter L.A. The AUDIT Study: a worldwide survey of physiciansattitudes about diabetic dyslipidaemia / L.A. Leiter, D.J. Betteridge // Diabetes. 2004. - №53 (suppl 2) - p. A285.

132. Leonard Т. B. Rosiglitazone may reduce insulin resistance related cardiovascular disease risk in patients with type 2 diabetes / T.B. Leonard, A. Bakst, G. Warsi et al. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. -Suppl. 2.-P. 441.

133. Levitan E.B. Is nondiabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of prospective studies / E.B. Levitan, Y. Song, E.S. Ford, S. Liu // Arch. Intern. Med. 2004. -№164(19).-p. 2147-2155.

134. Fleeman L.M. Rand Dog's diabets treatment / L. M. Fleeman, J. S. Rand // Waltham focus / 2000. - №4. - p. 16-23.

135. McComb R.B., Bowers G.N. // Clin.Chem.- 1972. №18. - p. 97.

136. McNamara N.A. Corneal function during normal and high serum glucose levels in diabetes / N.A. McNamara, R.J. Brand, K.A. Poise et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998. - №39 - p. 3-17.

137. Meyer L.A. Corneal endothelial morphology in the rat. Effects of aging, diabetes mellitus, and topical aldose reductase inhibitor treatment / L.A. Meyer, J.L. Ubels, H.F. Edelhauser // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1988. -№29-p. 940-948.

138. Michaud D.S. Dietary glycemic load, carbohydrate, sugar, and colorectal cancer risk in men and women / D.S. Michaud, C.S. Fuchs, S. Liu, W.C. Willett, G.A. Colditz, E. Giovannucci // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. - 14(1). - p. 138-147.

139. Michaud D.S. Dietary sugar, glycemic load, and pancreatic cancer risk in a prospective study / D.S. Michaud, S. Liu, E. Giovannucci, W.C.

140. Willctt, G.A. Colditz, C.S. Fuchs // J. Natl. Cancer Inst. 2002. -№94(17).-p. 1293-1300.

141. Morano S. Pathophysiology of diabetic sexual dysfanction // J. Endocrinol. Invest. 2003. - №26(3). - p. 65-69.

142. Morley J. The elderly Type 2 diabetic patient: special considerations // Diabet. Metab. 1998. - 15(4). - p. 41-46.

143. Nattrass M. The theory of treating Type 2 diabetes // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. - №24(Suppl 3). - p. 2-5.

144. Nielsen, N.V. Diabetic polyneuropathy. Corneal sensitivity, vibratory perception, and Achilles tendon reflex in diabetics / N.V. Nielsen, F.S. Lund // Acta Neurol. Scan. 1979. - №59. - p. 15-22.

145. Ohguro, N. Topical aldose reductase inhibitor for correcting corneal endothelial changes in diabetic patients / N. Ohguro, M. Matsuda, Y. Ohashi et al. // Br. J. Ophthalmol. 1995. - №79. - p. 1074-1077.

146. Olsen, T. Corneal thickness in diabetes mellitus / T. Olsen, N. Busted, O. Schmitz // Lancet. 1980. - №1. - p. 883.

147. Ovalle F. Lipoprotein effects of different thiazolidinedione in clinical practice / F. Ovalle, D.S.H. Bell // Endocr Pract. 2002. - Vol. 8. - P. 406-410.

148. Padwal R. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes / R. Padwal, S.R. Majumdar, J.A. Jonson et al. // Diabetes Care. 2005. - Vol.28(3). - P. 736-744.

149. Parulkar A.A. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones / A.A. Parulkar, M.L. Pendergrass, R. Granda-Ayala et al. // Ann Intern Med. -2001.-Vol. 134. P. 61-71.

150. Peter J. Pugh. What is the optimal weight for cardiovascular health? // BMJ. 2001. - №322. - p. 631-632.

151. Porter L. E. Rosiglitazone improves ?-cell function as measured by proinsulin/insulin ratio in patients with type 2 diabetes / L.E. Porter, M.I. Freed, N.P. Jones et al. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - Suppl. 1. -P. 122.

152. Ridley. Sex, errors and the Genome // Natural History. 2001. - Vol. 110. №5.-p. 43.

153. Roach P. Comparison of insulin lispro mixture 25/75 with insulin glargine during a 24-h standardized test—meal period in patients with

154. Type 2 diabetes / P. Roach, J.K. Malone // Diabet Med. 2006. -№23(7).-p. 743-749.

155. Rolla A.R. Insulin analog mixes in the management of type 2 diabetes mellitus // Pract. Diabetol. 2002. - №21. - p. 36-43.

156. Rosenberg M.E. Corneal structure and sensetivety in type I diabetes mellitus / M.E. Rosenberg, T.M. Tervo, I.J. lmmonen et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. -№41 - p. 2915-2921.

157. Rosenstock J.et al. Treatment with fixed-dose combination therapy compared with monotherapy // Diabetes Obesity and Metabolism. -2006. V.8. - p. 650-660.

158. Sai P. Anti-beta-cell immunity in insulinopenic diabetic dogs / P. Sai, M. Debray-Sachs, A. Jondet, W. Gepts, R. Assan // Diabetes. 1984. -№33-p. 135- 140.

159. Schultz R.O. Corneal endothelia changes in type 1 and type II diabetes mellitus / R.O. Schultz, M. Matsuda, R.W. Yee et al. //Am. J. Ophthalmol. 1984. - №98 - p. 401-410.

160. Schultz, R.O. Diabetic keratopathy / R.O. Schultz, D.L. Van Horn, M.A. Peters et al. // Trans Am. Ophthalmol. Soc. 1981. - №79. - p. 180199.

161. Schwedes U. Meal-related structured self-monitoring of blood glucose: effect on diabetes control in noninsulin-treated type 2 diabetic patients / U. Schwedes, M. Siebolds, G. Mertes // Diabetes Care. 2002. - №25. -p. 1928- 1932.

162. Smiley D. Metformin/rosiglitazone combination pill (Avandamet) for the treatment of patients with type 2 diabetes / D. Smiley, G. Umpierres // Expert Opin. Pharmacother. 2007. - V.8(9). - p. 1353-1364.

163. Strokov I.A. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case control study / I.A. Strokov, T.R. Bursa, O.I. Drepa et al. // Acta diabetologica. 2003. -Vol.40.-P. 375-379.

164. The National Steering Committee for Quality Assurance in Capillary Blood Glucose Monitoring. Proposed strategies for reducing user error in capillary blood glucose monitoring // Diabetes Care. 1993. - №16. -p. 493-498.

165. Tibblin G. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913 / G. Tibblin, A. Adierberth, G. Lindstedt, P. Bjorntorp // Diabetes. 1996. - №45 (11). - p. 1605-1609.

166. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effects of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.

167. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)/Lancet. 1998. - №352. - p. 837-853.

168. WHO. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diab. Care. 1999. - №23. - Suppl l.-p. 4-19.

169. Williams S.B. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo / S.B. Williams, A.B. Goldfme, F.K. Timimi, H.H. Ting, M.A. Roddy, D.C. Simonson et al. // Circulation. -1998.-№97(17).-p. 1695-1701.

170. Yee R.W. Corneal endothelial changes in diabetic dogs / R.W. Yee, M. Matsuda, T.S. Kern et al. // Curr. Eye. Res. 1985. - №4 - p. 759-766.

171. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones // N. Engl. J. Med. 2004. - №351. -p. 1106-1118.

172. Yood M.U. Time to pharmacotherapy change in response to elevated HbAlc test results / M.U. Yood, J.E. Lafata, С. Кого, K.E. Wells, M. Pladevall // Curr Med Res Opin. 2006. - №22. - p. 1567-1574.