Фармакологическая активность производных 'бета'-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Ханжина, Юлия Борисовна

• Ханжина, Юлия Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ханжина, Юлия Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК И ПОИСКУ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ДИКАРБОНО-ВЫХ КИСЛОТ (Обзор литературы).

1.1 .Фармакологическия коррекция транспортных функций почечных канальцев

1.2. Поиск биологически активных веществ в ряду производных дикарбоновых кислот и продуктов их циклизации.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемых синтетических веществ.

2.2. Методы фармакологического скрининга

ГЛАВА 3. КОМПЬЮТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВИДОВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ Р-(2-БЕНЗИМИДАЗО-ЛИЛ)- ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ.

ГЛАВА 4. СТРУКТУРНО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОИЗВОДНЫХ Р-(2-БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ.

4.1. Первичная оценка фармакологической активности.

4.2. Изучение острой токсичности.

4.3. Взаимодействие производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты с барбитуратами.

4.4. Изучение противосудорожной активности производных (3-(2- бензи-мидазолил)пропионовой кислоты.

4.5. Аналитическая активность производных р-(2-бензимидазолил)-пропионовой кислоты.

4.6. Противовоспалительная активность производных (3-(2-бензимидазо-лил)пропионовой кислоты.

4.7. Влияние производных р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты на выделительную функцию почек.

4.8. Изучение гипогликемической активности производных р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты.

4.9. Антибактериальная и фунгицидная активность производных р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты.

ГЛАВА V ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРОСУЛЬФАБЕНА

5.1. Влияние просульфабена на водный диурез.

5.2. Влияние просульфабена на спонтанный диурез.

5.3. Влияние просульфабена на экскрецию воды, креатинина и электролитов после водной нагрузки

5.4. Влияние просульфабена на экскрецию воды, креатинина и электролитов после солевой нагрузки.

5.5. Влияние просульфабена на деятельность почек в хроническом эксперименте

5.6. Влияние просульфабена на объем внутрисосудистой жидкости и концентрацию электролитов в плазме крови

5.7. Влияние просульфабена на уровень простагландинов Е2 плазме крови у белых крыс.

5.8. Влияние просульфабена на активность калликреин-кининовой системы.

5.9. Изучение острой токсичности просульфабена.

5.10. Изучение хронической токсичности просульфабена.

5.11. Изучение ульцерогенного действия просульфабена.

5.12. Изучение местнораздражающего действия просульфабена.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая активность производных 'бета'-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты»

Актуальность проблемы. Поиск новых фармакологически активных веществ, осуществляющих регуляцию изменения объема и нарушения электролитного состава жидкостей организма, механизмов мочеобразования и функции почек относится к важным проблемам экспериментальной фармакологии.

Современная клиника располагает обширным арсеналом мочегонных препаратов, среди которых наиболее эффективными являются фуросемид, этакри-новая кислота, клопамид, гипотиазид, амилорид, спиронолактон и др. Их применение, однако, нередко сопровождается побочными эффектами: метаболический алкалоз, гипокалиемия, гиперлипидемия и др. [12, 15, 56, 86, 127, 128].

Поэтому важной проблемой современной экспериментальной фармакологии остается создание новых более эффективных и менее токсичных лекарственных препаратов, обладающих диуретической активностью [29, 91, 116, 121].

Среди различных классов органических веществ наше внимание привлекли производные дикарбоновых кислот, которые являются естественными метаболитами и принимают участие в важнейших биохимических реакциях живого организма. Малая токсичность, способность оказывать нормализующее влияние на выделительную функцию почек производных пропионовой кислоты может быть использована для целенаправленного синтеза биологически активных соединений с целью создания на их основе высокоэффективных диуретических лекарственных препаратов, которые могут быть использованы для лечения заболеваний почек [73, 94,114,115,124,198].

Вышеизложенное послужило основанием для изучения фармакологической активности 53-х впервые синтезированных производных Р-(2-бензими-дазолил)пропионовой кислоты.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Национальной фармацевтической академии Украины (номер государственной регистрации 02.93.0002479 шифр темы ВН 10.08.0029.93), а также целевой программы создания высокоэффективных диуретических препаратов.

Цель исследования. Целью данного исследования является создание диуретического препарата на основании изучения зависимости фармакологической активности от химической структуры новых синтетических производных (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. С помощью комплекса программ "ОРАКУЛ" провести логико-структурный анализ результатов компьютерного прогноза видов фармакологической активности 53-х веществ в ряду производных (3-(2-бензимидазолил)-пропионовой кислоты.

2. Провести фармакологический скрининг 53-х впервые синтезированных производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты на адекватных, унифицированных экспериментальных моделях определения нейротропной, проти-восудорожной, анальгетической, противовоспалительной, диуретической, гипо-гликемической и антимикробной активностей в опытах на лабораторных животных и различных штаммах микроорганизмов.

3. Провести сопоставительный анализ зависимости структура-активность производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты по результатам компьютерного прогноза и фармакологического скрининга.

4. Отобрать наиболее активные вещества, обладающие диуретической, анальгетической, противовоспалительной и гипогликемической активностью для проведения расширенного доклинического изучения.

5. Изучить специфическую активность и хроническую токсичность отобранного соединения в соответствии с требованиями Министерств Здравоохранения Российской Федерации и Украины.

Научная новизна исследования. Впервые проведен компьютерный прогноз и фармакологический скрининг производных |3-(2-бензимидазолил)про-пионовой кислоты. Сопоставительный анализ результатов компьютерного прогноза и экспериментального фармакологического скрининга позволил выявить субстанции, обладающие выраженной диуретической, анальгетической и противовоспалительной активностями.

Установленные закономерности зависимости структура-активность впервые синтезированных производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты явились основанием для проведения синтеза новых веществ с заданной фармакологической активностью. Сравнительный анализ результатов фармакологического скрининга позволил отобрать для доклинического изучения соединение 50: 4-сульфамоил-М-бензамид-Р-(2-бензоксазолил)пропионовой кислоты; получившее условное название просульфабен, проявляющее выраженное диуретическое действие.

Изучена специфическая активность и хроническая токсичность новой субстанции просульфабена.

Практическая значимость. Впервые изучена зависимость фармакологической активности от химической структуры 53-х впервые синтезированных производных (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты. Отобраны перспективные фармакологические вещества для экспериментального доклинического изучения специфической активности, обладающие диуретическим, анальгети-ческим и противовоспалительным действием.

Проведено доклиническое изучение просульфабена, проявляющего выраженный диуретический эффект, который не оказывает раздражающего и ульце-рогенного действия, что позволяет рекомендовать его в качестве диуретического препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Разработаны и внедрены методические рекомендации для химиков-синтетиков, отражающие выявленные закономерности зависимости между структурой и фармакологической активностью в ряду производных |3-(2-бензимида-золил)пропионовой кислоты. Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах фармакотерапии, фармакологии, биохимии и микробиологии Национальной фармацевтической академии Украины и кафедрах фармакологии, органической и неорганической химии Запорожского государственного медицинского университета, а также при проведении научно-исследовательских работ по модификации химической структуры с целью повышения эффективности целенаправленного синтеза органических веществ.

Результаты исследования специфической активности и безопасности про-сульфабена использованы для подготовки нормативно-технической документации в Министерства Здравоохранения Российской Федерации и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Апробация работы. Диссертационная работа доложена на совместном заседании кафедр фармакотерапии с фармакокинетикой, фармакологии, микробиологии, патологической физиологии, биохимии, фармацевтического анализа и фармакогнозии Национальной фармацевтической академии Украины. Отдельные фрагменты работы были представлены на научных конференциях, указанных в списке опубликованных работ по теме диссертации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, экспериментальной части и обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 115 отечественных и 139 иностранных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 30 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ханжина, Юлия Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Компьютерный метод анализа «структура-активность» позволил оптимизировать поиск химических соединений с заданными свойствами среди прэиз-водных (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты.

2. Результаты компьютерного прогноза производных р-(2-бензимидазолил)-пропионовой кислоты подтверждены экспериментальными данными по определению диуретической, противосудорожной, анальгетической, противовоспалительной, гипогликемической и антимикробной активностей, а также показали возможность использования компьютерных программ «ОРАКУЛ» для оптимизации поиска биологически активных веществ.

3. Выраженным депримирующим действием обладает соединение 32, которое увеличивает продолжительность действия этаминал-натрия на 114,9%, а также проявляет антиконвульсивную активность.

4. Соединение 47 оказывает выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие и по активности сопоставимо с диклофенаком.

5. Экспериментальные исследования производных Р-(2-бензимидазолил)про-пионовой кислоты позволили выявить соединение 50: 4-сульфамоил-Ы-бенз-амид-р-(2-бензоксазолил)пропионовой кислоты (условное название - просульфабен), обладающий диуретической активностью, которое по фармакологическим эффектам может быть потенциальным лекарственным препаратом.

6. Просульфабен обладает натрийуретическим и диуретическим эффектом за счет уменьшения реабсорбции натрия, улучшения фильтрационной функции почек, повышения биосинтеза простагландинов ПГЕг и активности калликреин-кининовой системы.

7. Просульфабен является малотоксичным веществом, при длительном применении не влияет на морфоструктуру жизненно важных органов и не оказывает ульцерогенного действия.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты экспериментального изучения зависимости фармакологической активности от химической структуры производных (3-(2-бенз-имидазолил)пропионовой кислоты используются при проведении научно-исследовательских работ и в учебном процессе на кафедрах фармакотерапии с фармакокинетикой, фармакологии, органической химии, биохимии и микробиологии Национальной фармацевтической академии Украины и кафедрах фармакологии, органической и неорганической химии Запорожского государственного медицинского университета.

Результаты экспериментального доклинического изучения специфической активности 4-сульфамоил-Ы-бензамид-[3-(2-6ензоксазолил)пропионовой кислоты (условное название - просульфабен), обладающего выраженной диуретической активностью,будут использованы для составления нормативно-технической документации на новое фармакологическое вещество с целью представления в Министерства Здравоохранения Российской Федерации и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На первом этапе исследований с помощью комплекса компьютерных программ «ОРАКУЛ» осуществлено предварительное прогнозирование возможных видов фармакологической активности производных (3-(2-бензимидазолил)-пропионовой кислоты. Методом математического анализа были отбраны перспективные вещества, что явилось основанием для проведения скрининговых исследований.

В рамках анализа зависимости структура-активность была проведена первичная оценка фармакологической активности и параметров острой токсичности производных (3-(2-бензимидазолил)про пионовой кислоты.

Установлено, что острая токсичность (ЛД50) производных N-ариламидов (3-[2-(5-11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты находится в пределах от 290 до 2540 мг/кг. По классификации К.К. Сидорова [93] из 53 изученных соединений 24 (45,3%) вещества относятся к малотоксичным и 29 (54,7%) являются практически нетоксичными органическими веществами.

В ряду алкиламидов р-(2-бензимидазолил)- пропионовой кислоты острая токсичность варьировала от 530 мг/кг до 2540 мг/кг. Наименее токсичным было соединение 2, ЛД50 которого равно 2540 мг/кг. Замена гидроксиэтильного (со-ед.2) радикала на атом водорода (соед. 1), гидроксипропильный (соед. 3), бензильный (соед. 4), фенилэтильный (соед. 5) и децильный (соед. 6) заместители приводит к повышению острой токсичности.

Среди производных М-ацил-(3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты, ЛД50 их находится в диапазоне 910-2535 мг/кг. Наиболее токсичным было соединение 10 (ЛД50 равно 910 мг/кг). Замена нитрофенильного (соед. 10) радикала на бензильный (соед. 7), этилкарбоксильный (соед. 11) и метильный (соед. 13) заместители способствует уменьшению острой токсичности.

Малотоксичными оказались большинство производных 1Ч-сульфацил-|3-(2бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 14-19),ЛД50 которых находится в пределах от 735 мг/кг до 1535 мг/кг. Наименее токсичным (ЛД50 = 1535 мг/кг) было соединение 16, а замена в 4-м положении метального (соед. 16) заместителя на 4-аминокарбоксиметильный (соед. 15) радикал, нитрогруппу (соед. 17, 18) и атом хлора (соед. 19) приводит к повышению острой токсичности.

Производные Ы-алкил-Р-(2-бензимидазолил »пропионовой кислоты (соед. 20-27), содержащие алифатические заместители, оказались более токсичными, ЛД5о которых варьировала в интервале от 429 мг/кг до 1230 мг/кг. Наиболее токсичным было соединение 26 (ЛД50 = 429 мг/кг), которое имеет гексадециль-ный заместитель, а его замена на пропильный (соед. 27), октановый (соед. 25), изопропильный (соед. 24), пропеновый (соед. 23) и изопентильный (соед. 22) заместители приводила к уменьшению острой токсичности.

В ряду производных N-алкиламидов р-[2-(5-11-бензоксазолйл)]пропионо-вой кислоты (соед. 28-42) наиболее токсичным (ЛД50 равно 290 мг/кг) было соединение 42. Замена этилфенильного (соед. 42) радикала на бензильный (соед. 41), циклогексильный (соед. 40), бутильный (соед. 39), пропильный (соед. 37) заместители приводит к снижению острой токсичности.

Введение в молекулу N-алкиламидов |3-[2-(5-11-бензоксазолил)]пропионо-вой кислоты вместо нитрогруппы (соед. 36-42) атома водорода (соед. 28-35) также способствует уменьшению острой токсичности. В данном ряду наименее токсичным было соединение 28, ЛД50 которого равно 1695 мг/кг. Замена атома водорода (соед. 28) на метальный (соед. 29), гидроксиэтильный (соед. 30), пропильный (соед. 31), бутильный (соед. 32), циклогексильный (соед. 33), бензильный (соед. 34) и этилфенильный (соед. 35) заместители приводит к возрастанию острой токсичности.

Острая токсичность N-ариламидов р-[2-(5-11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед.43-53) была в пределах от 725 до 1885 мг/кг. Наиболее токсичными были вещества,содержащие нитрогруппу (соед. 43, 51-53) и атом хлора соед. 49), их ЛД50 находилась в диапазоне от 725 мг/кг до 880 мг/кг. Замена нитрогруппы (соед. 43) на атом водорода (соед. 44) приводит к уменьшению острой токсичности.

Исследование влияния (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты на центральную нервную систему было проведено по тесту взаимодействия с барбитуратами. Среди алкиламидов |3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 1-6) большинство веществ проявили синергизм к депримирующему действию барбитуратов, увеличивая продолжительность наркотического сна на 11,630,4 %. Наибольший агонистический эффект был выявлен у соединения 2, которое увеличивало продолжительность этаминал-натриевого сна на 30,4 % (р<0,05).

Среди производных Ы-ацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 7-13) большинство веществ оказало умеренное удлинение наркотического сна на 11,6-35,9 %. Замена этилкарбоксильного (соед. 11) радикала на фе-нильный (соед. 8) и бромбутильный (соед. 12) пролонгирующий эффект снижается с 35,9% до 11,8 %. Вещества, содержащие нитрофенильный в положении 4 (соед. 9) и в 3-м положении (соед. 10) заместители проявили антагонизм к депримирующему действию барбитуратов.

Наличие в структуре Ы-сульфацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 14-19) атома хлора (соед. 19) приводит к пролонгированию снотворного действия этаминал-натрия на 71,2 % (р<0,05). Введение в молекулу бензимидазола вместо атома хлора (соед. 19) 4-аминокарбоксиметильного (соед. 15) и метального (соед. 16) приводит к уменьшению продолжительности наркотического сна у животных. Соединения, содержащие 4- и 2-нитрогруппы (соед. 17, 18), проявили антагонизм к действию барбитуратов, уменьшая продолжительность этаминал-натриевого сна на 11 % и 16,3 % соответственно.

Среди производных >1-алкил-р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 20-27) пролонгирование эффекта барбитуратов наблюдали под действием соединений 20, 21, 26 и 27. Данные вещества увеличивали продолжительность этамкнал-натриевого сна на 48,7-73,2 % (р<0,05). Вещества, содержащие изопентильный (соед. 22), пропеновый (соед. 23), изопропильный (соед. 24) и октановый (соед. 25) заместители проявили антагонизм к действию барбитуратов на 9,5-25,6 % [65].

Большинство Н-алкиламидов-Р-[2-(5-К.-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 28-42) проявили синергизм (54,8-114,9 %) (р<0,05) к снотворному действию этаминал-натрия. Наибольший депримирующий эффект был установлен у соединения 32, которое увеличило продолжительность наркотического сна на 114,9 % (р<0,001). Замена бутильного (соед. 32 радикала на гидро-ксиэтильный (соед. 30), циклогексильный (соед. 33) и бензильный (соед. 34) заместители привело к уменьшению депримирующей активности. Вещества, имеющие нитрогруппу в алкиламидной цепи и в бензоксазолильном фрагменте атом водорода (соед. 36), пропильный (соед. 37), изопропильный (соед. 38) радикалы уменьшили продолжительность наркотического сна на 12,1-34,7 %.

В ряду М-ариламидов-Р-[2-(5-11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 43-53) пролонгирование действия барбитуратов вызвали соединения 47-49, которые увеличили наркотический сон на 83,5-102,3 % (р<0,05).

Введение нитрогруппы (соед. 51-53) в амидный радикал молекулы |3-[2-(5-Я-бензоксазолил)]пропионовой кислоты способствует проявлению антагонизма к действию барбитуратов. Наибольший антагонистический эффект оказало соединение 51, которое уменьшило продолжительность сна у крыс на 14,7 %.

Полученные экспериментальные данные показывают, что среди изученных производных (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты отобраны вещества, обладающие выраженными депримирующими и аналептическими свойствами.

Введение в молекулу производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты бутильного (соед. 32, 39), vieranbHoro (соед. 29) и циклогексильного (соед. 33) радикалов приводит к проявлению выраженных депримирующих свойств, а замена их на изопропильный (соед. 24), октановый (соед. 25) заместители и нитрогруппу (соед. 51-53) способствует проявлению аналептических свойств у исследуемых веществ.

Таким образом, среди всех изученных веществ наибольшим депримирую-щим действием обладает соединение 32, которое по действию превосходит аминазин на 48,3 %

Установлено, что в ряду алкиламидов (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 1-6) слабый защитный эффект оказывают соединения 1-5. Введение децильного (соед. 6) радикала в молекулу алкиламидов приводит к утрате противосудорожной активности.

В ряду М-ацил-р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 7-13) выраженное противосудорожное действие оказало соединение И, которое в дозе 21,6 мг/кг предотвращало наступление судорог и гибель жйвотных. Потенцирование судорожного эффекта аналептиков вызывают соединения 9 и 10. При этом наблюдалось усиление тонико-клонических судорог с четкой фазой тонической экстензии и гибель животных наступала в 40-80 % случаев.

Выраженным аналептическим действием обладают соединения 17 и 18 среди производных М-сульфацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 14-19). После введений соединений 17, 18 у животных уменьшался латентный период развития судорог, которые заканчивались летальным исходом. Замена нитрогруппы (соед. 17, 18) на 4-аминокарбоксиметильный (соед. 15) приводит к проявлению выраженной противосудорожной активности.

Среди Ы-алкил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 20-27) выраженное противосудорожное действие оказывали соединения 20, 21, 26 и 27, которые вызывали полную защиту от судорог и предотвращали гибель животных. Выраженный синергизм к действию судорожных ядов оказало соединение 25, которое содержит октановый заместитель, а его замена на изопропильный (соед. 24), пропеновый (соед. 23), изо-пентильный (соед. 22) приводит к ослаблению потенцирующего действия судорожных ядов.

Анализ взаимодействия аналептиков с производными N-алкиламидов-р-[2-(5-11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 28-42) показал, что наиболее выраженным противосудорожным действием обладает соединение 32, которое предотвращает появление судорог и гибель животных. По антиконвульсивной активности данное соединение сопоставимо с противосудорожной активностью мидокалма и фенобарбитала.

Замена бутильного (соед. 32) радикала на пропильный (соед. 31), метиль-ный (соед. 29), гидроксиэтильный (соед. 30) приводит к ослаблению противосудорожной активности у данных соединений.

Синергизм к действию судорожных ядов проявили соединения 37-38, которые вызвали уменьшение латентного периода наступления судорог, стимулировали тяжесть их течения и гибель большинства животных.

Результаты изучения противосудорожной активности среди N-ариламидов Р-[2-(5-11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 43-53) показали, что соединения 47 и 48 оказали выраженное противосудорожное действие, а соединение 46 и 49 потенцировали действие судорожных ядов, вызывая уменьшение времени наступления судорог и усиление тяжести их течения с последующим летальным исходом большинства опытных животных.

Таким образом, соединение 32 обладает выраженным депримирующим и противосудорожным действием. По антиконвульсивной активности соединение 32 не уступает действию мидокалма и фенобарбитала и может быть рекомендовано для углубленного доклинического изучения.

В опытах на крысах изучено влияние исследуемых веществ на чувствительность висцеральных ноцицепторов. Установлено, что среди производных Н-сульфацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 14-19) выраженное анальгетическое действие оказывает соединение 19, которое уменьшает количество корчей на 36,5 %. Замена атома хлора на 4-аминокарбоксиметильный (соед. 15), 4-метильный (соед. 16) заместители и атом водорода (соед. 14) приводит к уменьшению обезболивающего эффекта.

Выраженный анальгетический эффект (32,8 %) (р<0,05) оказывает соединение 26, которое содержит гексадецильный заместитель. Замена данного радикала на метальный (соед. 20) и этильный (соед. 21) приводит к снижению анальгетического эффекта, а введение в алкильный заместитель изопентильно-го (соед. 22), пропенового (соед. 23), изо-пропильного (соед. 24) и октанового (соед. 25) радикалов приводит к утрате анальгетической активности.

Среди N-алкиламидов Р-[2-(5-К-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 28-42) анальгетическое действие оказывало соединение 32, которое уменьшало количество корчей на 35,5 %. Замена бутильного (соед. 32) радикала на нитрогруппу (соед. 36), гидроксиэтильный (соед. 31), циклогексильный (соед. 33) приводит к уменьшению анальгетического эффекта.

В ряду N-ариламиды р-[2-(5-11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 43-53) наибольшим обезболивающим эффектом (43,4 %)(р<0,05) обладало соединение 47. Замена 2-метильного (соед. 47) заместителя на 2-, 3- и 4-нитрогруппы (соед. 51-53) приводит к утрате анальгетических свойств исследуемых веществ.

Таким образом, наиболее активное соединение 47 по анальгетическому эффекту уступает действию анальгина и диклофенака натрия.

Изучение противовоспалительной активности производных Р-(2-бензими-дазолил)пропионовой кислоты (соед. 1-53) на модели каррагенинового отека. Установлено, что в ряду М-сульфацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 14-19) более выраженное противовоспалительное действие оказало соединение 19, которое уменьшало развитие отека на 35,6 %. Замена атома хлора (соед. 19) на атом водорода (соед. 14), 4-аминокарбоксиметильный (соед. 15) и 4-метильный (соед. 16) заместители приводит к снижению активности.

Умеренную противовоспалительную активность оказывают большинство производных Ы-алкил-(3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 2027). Выраженную противовоспалительную активность проявило соединение 21, которое в дозе 9,8 мг/кг уменьшает развитие экспериментального отека на 26%. Введение в бензимидазольный цикл вместо этильного (соед. 21) радикала метального (соед. 20), гексадецильного (соед. 26) и пропильного (соед. 27) заместителей приводит к уменьшению противовоспалительного эффекта [41].

Проявлению противовоспалительной активности производных N-арилами-дов (3-[2-(5-11-бензоксазолш1)]пропионовой кислоты (соед. 28-42) способствует наличие в бензоксазолильном цикле бутильного (соед. 32) радикала. Данное соединение снижает развитие экспериментального отека на 25,5 %. Введение вместо бутильного (соед. 32) заместителя нитрогруппы (соед. 36) и циклогек-сильного (соед. 33) радикала приводит к снижению антиэкссудативной активности.

Среди производных Н-ариламидов-(3-[2-(5-Я-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 43-53) соединение 47 угнетает развития экспериментального каррагенинового отека на 42,4 % (р<0,01).

Таким образом, соединение 47 снижает развитие каррагенинового отека и сопоставим с фармакологическим эффектом диклофенака и анальгина.

Изучение диуретической активности алкиламидов (3-(2-бензимидазолил)-пропионовой кислоты (соед. 1-6) показало, что данные соединения увеличивают диурез на 53,7-83,4 % (р<0,05). Выраженный диуретический эффект (83,4 %) оказало соединение 3, содержащее гидроксипропильный заместитель. Замена данного радикала на гидроксиэтильный (соед. 2), бензильный (соед. 4) и атом водорода (соед. 1) приводит к уменьшению диуретической активности с 83 % до 56,9 %.

Среди производных N-ацил- (соед. 7-13) и М-сульфацил-Р-(2-бензимидазо-лил)пропионовой кислоты (соед. 14-19) выраженный (109,4 %)(р<0,05) мочегонный эффект проявило соединение 19.

В ряду производных М-алкил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 20-27) и N-алкиламидов р-[2-(5-К-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 28-42) мочегонный эффект (177,2 %)(р <0,01) был выявлен у соединения 28, содержащего атом водорода в амидном радикале [112].

Антидиуретический эффект оказало соединение 39, которое вызывало уменьшение диуреза на 41,4 % (р<0,05) по сравнению с контрольной группой.

В ряду исследованных производных N-ариламидов Р-[2-(5-11-бензоксазо-лил)]пропионовой кислоты (соед. 43-53) большинство веществ способствует усилению выделительной функции почек на 28,1-180,3 %. Наибольший диуретический эффект оказывает соединение 50, которое вызвало увеличение диуреза на 205,1 % (р<0,001). Замена сульфамоильного (соед. 50) заместителя на 2- и 4-метильные (соед.47, 48) радикалы, атом хлора (соед. 46) и 3-метоксигруппу (соед. 46) приводит к уменьшению диуреза. Антидиуретический эффект (17,334,9 %) проявили вещества, содержащие нитрогруппу (соед.51-53).

Таким образом, диуретическая активность соединения 50 превосходит мочегонный эффект гипотиазида на 128,8 % и сопоставима с действием фуросемида.

Большинство алкиламидов |3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 1-6) проявили умеренную гипогликемическую активность. В ряду производных Н-ацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 7-13) многие вещества оказали выраженную сахароснижающую активность. Максимальный гипогликемический эффект {29,2 %) наблюдали через 6 часов после введения соединения 13. Замена метального (соед. 13) радикала на 4-нитрофенильный (соед. 9) и этилкарбоксильный (соед. 11) приводит к уменьшению активности.

Гипогликемическую активность проявили также производные N-сульфа-цил- (соед. 14-19) и М-алкил-р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 20-27). Выраженный гипогликемический эффект оказало соединение 19, которое вызывало снижение уровня сахара в крови на 34,4 %. Замена атома хлора на 2- и 4-нитрогруппу (соед. 17, 18), атом водорода (соед. 14) и 4-аминокарбо-ксиметильный радикал приводит к уменьшению сахароснижающего эффекта.

В ряду производных N-алкиламидов- (соед. 28-42) и Ы-ариламидов-(3-[2-(5-Я-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 43-53) наиболее выраженную гипогликемическую активность проявило соединение 36, которое через 6 часов уменьшало уровень сахара в крови на 42,1 %. Замена нитрогруппы в бензокса-золильном цикле (соед. 36) на атом водорода (соед. 35) приводит к уменьшению гипогликемической активности.

Таким образом, гипогликемическая активность соединения 36 превосходит букарбан и глибенкламид на 7,9 % и 12,3 % соответственно.

Антибактериальная и фунгистатическая активность оценивалась по минимальной подавляющей концентрации (МПК). Установлено, что в отношении спор антракоида (МПК = 62,5 мкг/мл) проявило соединение 6. Среди производных Ы-ацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 7-13) антимикробный эффект проявило соединение 10,при МПК 125-250 мкг/мл подавляют рост золотистого стафилококка, кишечной палочки, палочки брюшного тифа, дизентерийной палочки, антракоида, вульгарного протея, возбудителя трихофитии и аспергиллы. В его структуре содержится 4-нитрофенильный (соед. 10) заместитель.

В ряду производных N-сульфацил- (соед. 14-19), N-алкил- (соед. 20-27), N-алкиламидов- (соед. 28-42) и Ы-ариламидов-Р-[2-(5-11-бензоксазолил)]про-пионовой кислоты (соед. 43-53) соединение 26, 36, 41, 42 и 49 подавляет рост золотистого стафилококка, кишечной палочки, палочки брюшного тифа, спор антракоида и дрожжеподобного грибка при МПК 125-250 мкг/мл. Введение в бензимидазольный цикл вместо гексадецильного (соед. 26) радикала изопен-тильного(соед. 22), метильного(соед. 20) и пропильного (соед. 27) заместителей приводит к уменьшению атимикробной активности.

Таким образом, соединение 42 по антибактериальной и фунгистатической активности сопоставимо с эталонными препаратами сравнения.

Установленные зависимости «структура-активность» в дальнейшем могут быть использованы при целенаправленом синтезе новых производных пропио-новой кислоты.

Проведенный фармакологический скрининг 53-х производных пропионо-вой кислоты позволил отобрать для доклинического изучения соединение 50: 4-сульфамоил-]М-бензамид-Р-(2-бензоказолил)пропионовой кислоты (условное название - просульфабен), обладающий диуретической активностью.

Установлено, что просульфабен в дозах 10, 15, 20, 25, 30 и 35 мг/кг увеличивает мочеотделение за 2 часа на 26,1-132,8%, а за 4 часа - на 52 -213,1%. На основании проведенных исследований была вычислена ЕД50 просульфабена, которая равна 21,5 мг/кг.

Препараты сравнения гипотиазид и фуросемид увеличивают водный диурез за 2 часа на 70,1 и 167,2, а за 4 часа - на 83,7 и 223,4% соответственно.

Таким образом, проведенные исследования показали, что просульфабен в 2,54 раза превосходит диуретический эффект гипотиазида и сопоставим с мочегонным действием фуросемида.

Исследования влияния однократного введения просульфабена на суточное потребление воды, диурез, экскрецию креатинина, ионов натрия и калия показали, что просульфабен при однократном введении имеет тенденцию к повышению суточного потребления воды, усиливает клубочковую фильтрацию почек на 17,2% (р<0,05) и спонтанный диурез 227,4% (р<0,001), а также увеличивает экскрецию натрия на 43,8% (р < 0,05), калия - на 5,2% (р > 0,05).

Гипотиазид увеличивает клубочковую фильтрацию на 5,9% (р>0,05), а фуросемид - на 22% (р<0,05). Под действием гипотиазида увеличилась экскреция ионов натрия на 25,9% (р<0,05) и калия - на 18,2% (р<0,05). Под влиянием фуросемида экскреция натрия усилилась на 50,3% (р<0,05) и калия - на 37,9% (р<0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что просульфабен обладает выраженным диуретическим эффектом, превосходит по действию гипотиазид в 1,73 раза и сопоставим с активностью фуросемида. Однако, преимуществом просульфабена является то, что он выводит на 13% и 32,7% ионов калия соответственно меньше по сравнению с гипотиазидом и фуросемидом.

Исследование водной нагрузки (3% от массы тела крыс) на диурез показало, что просульфабен увеличивает диурез у белых крыс на 223,8% (р<0,001) и по диуретической активности превосходит гипотиазид на 152,7% и сопоставим с действием фуросемида. Под влиянием просульфабена экскреция натрия увеличилась на 39,8% (р<0,05) и калия - на 2,8% (р>0,05). Гипотиазид увеличил экскрецию натрия 35,6% (р<0,05) и калия на 25,2% (р<0,05), а фуросемид соответственно повысил выведение из организма животных натрия на 58,3% (р<0,05) и калия на 41,5% (р<0,05).

Таким образом, при водной нагрузке просульфабен по диуретической активности превосходит гипотиазид в 1,73 раза и сопоставим с действием фуросемида, а его преимуществом является то, что он в 1,25 и 1,41 раза меньше выводит калий по сравнению с гипотиазидом и фуросемидом.

Исследования влияния просульфабена на диурез и экскрецию электролитов на фоне солевой нагрузки проведены в опытах на крысах.Установлено, что под действием просульфабена диурез увеличился на 244,4% (р<0,001), под влиянием гипотиазида - на 82,1% (р<0,05), а под действием фуросемида - на 251,5% (р<0,001). Экскреция натрия увеличилась под влиянием просульфабена на 40,6% (р<0,05), гипотиазида на 32,1% (р<0,05) и фуросемида на 65,9% (р<0,05). Выведение калия просульфабеном усилилось на 5,5% (р>0,05), гипотиазидом - на 22,9% (р<0,05) и фуросемидом на 39,6% (р<0,05).

Таким образом, на фоне солевой нагрузки просульфабен увеличивает диурез в 2,97 раза больше по сравнению с гипотиазидом и сопоставим с действием фуросемида. Преимуществом просульфабена является то, что калий из организма он выводит в 4,2 раза меньше по сравнению с гипотиазидом и в - 7,2 раза меньше в сопоставлении с фуросемидом.

При исследовании влияния просульфабена на спонтанный диурез установлено, что после курсового введения просульфабена и гипотиазида отмечалась тенденция к увеличению количества выпитой воды животными. Спонтанный диурез статистически достоверно увеличился под действием просульфабена на 184-198,3% (р<0,01), а под действием гипотиазида - на 57,3-69,5% (р<0,05). Экскреция креатинина под действием просульфабена увеличилась на 14,9-16,8%, а под действием гипотиазида - на 5,2-6,3%. Выведение электролитов увеличилось под влиянием просульфабена: натрия на 32,5-44,0% (р<0,05) и калия - на 7,4-7,75% (р>0,05). Под действием гипотиазида экскреция натрия возросла на 27,2-32,3% (р<0,05) и калия - на 14,1-25,4% (р<0,05).

Таким образом, при курсовом применении просульфабен вызывал улучшение фильтрационной функции почек и увеличение диуреза в 3,2 раза больше по сравнению с гипотиазидом. Преимуществом просульфабена является его калийсберегающая активность по сравнению с гипотиазидом и фуросемидом.

Установлено, что просульфабен вызывает уменьшение объема внутрисо-судистой жидкости на 24,2%, снижает содержание электролитов: натрия на 19,1% и калия на 3,7%. Гипотиазид уменьшает объем внутрисосудистой жидкости на 9,4% и понижает концентрацию натрия на 8,9% и калия на 11,1%. Под влиянием фуросемида объем внутрисосудистой жидкости уменьшился на 22,3% и понизилась концентрация натрия на 21% и калия на 18,5%.

Таким образом, просульфабен уменьшает объем внутрисосудистой жидкости и экскрецию электролитов в большей степени, чем гипотиазид и сопоставим с активностью фуросемида.

Известно, что простагландины (ПГЕг) повышают почечный кровоток, вызывают его перераспределение с шунтированием в юкстамедуллярной зоне коркового вещества, снижением осмотического градиента и реабсорбции осмотически свободной воды в собирательных трубочках нефронов и повышением выделительной функции почек [25].

Изучение влияния просульфабена на количество простагландинов в плазме крови белых крыс с экспериментальными водной и солевой нагрузками было проведено с использованием радиоиммунологического метода. Во всех сериях опытов просульфабен вводили внутрижелудочно в дозе 21,5 мг/кг.

Анализ представленных данных показывает, что содержание простагландинов ПГЕ2 в плазме крови интактных крыс составило 6,12 мМоль/л, а с водной и солевой нагрузками наблюдали тенденцию к повышению их количества.

Под действием просульфабена количества простагландинов ПГЕ2 в плазме увеличилось на 6,5% (р>0,05), а у крыс с водной и солевой нагрузками - на 12,1 и 19,5% (р<0,05) соответственно.

Гипотиазид не оказывал статистически достоверного влияния на уровень простагландинов в плазме крови белых крыс. Содержание простагландинов под влиянием фуросемида у крыс с водной и солевой нагрузками увеличилось соответственно на 16,4% и 20,9% (р<0,05).

Таким образом, просульфабен у животных вызывает повышение содержания простагландинов ПГЕ2, которые увеличивают почечный кровоток в организме белых крыс.

Результаты иследования влияния просульфабена на состояние калликре-ин-кининовой системы показали, что просульфабен повышает уровень каллик-реиногена в плазме крови белых крыс с водной и солевой нагрузками соответственно на 16,9% и 18,2% (р< 0,05), а уровень калликреина увеличился на 17,6% и 21,4% (р< 0,05) по сравнению с контролем. Под действием гипотиазида в большинстве опытов наблюдали тенденцию к увеличению калликреиногена и калликреина у белых крыс. Фуросемид после водной и солевой нагрузок повышал содержание калликреногена в плазме крови соответственно на 18% и 21,2% (р< 0,05), а количество калликреина увеличилось на 21% и 22,7% (р< 0,05) по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, под действием просульфабена повысилось содержание кининов, что является также одним из регуляторов выделительной функции почек. По активности влияния на калликреин-кининовую систему просульфабен превосходит гипотиазид и сопоставим с действием фуросемида.

В опытах на белых мышах установлено, что ЛД50 просульфабена при внутрибрюшинном введении составляет 1085± 26,7мг/кг , при подкожном введении 1235±29,7 мг/кг и при пероральном - 1397±31,6 мг/кг. Признаки токсического действия у мышей проявлялись спустя 15-30 минут после введения просульфабена и имели сходную картину токсического действия.

У большинства животных после введения токсических доз просульфабена уменьшалась двигательная активность, а у некоторых появились клонико-тонические судороги. Гибель животных наступрла в разные периоды времени от 30 минут до 48 часов после введения препарата.

Однако большинство мышей погибало в первые 2-4 часа после введения просульфабена. При пероральном введении просульфабена токсический эффект был менее выражен. Согласно классификации К.К.Сидорова [93], просульфабен относится к практически нетоксичным веществам.

Для характеристики повреждающего действия просульфабена при длительном введении и выявления наиболее чувствительных органов и систем организма была изучена хроническая токсичность на белых нелинейных крысах.

При исследовании хронической токсичности просульфабена в течение трех месяцев установлено, что белые крысы хорошо его переносят, никаких выраженных изменений в общем состоянии и поведении животных в процессе эксперимента не обнаружено. Крысы нормально развивались и прибавляли в массе как в опытных, так и в контрольных группах. В течение всего периода животные активно поедали пищу. По истечении трех месяцев все животные остались живы и были подвергнуты патоморфологическим исследованиям.

Установлено, что после ежедневного введения просульфабена через 45 и 90 дней во всех трех группах животных при водной нагрузке отмечалось усиление выделительной функции почек на 15,7-152,2% по сравнению с контрольной группой. Следовательно, просульфабен не оказывает токсического воздействия на почки при длительном применении.

После изучения хронической токсичности экспериментальных животных, получавших в течение трех месяцев просульфабен, забивали методом мгновенной декапитации. После вскрытия и патоморфологических исследований опытных и контрольных животных установлено, что ткань мозга умеренно полнокровна. Слизистая оболочка гортани, трахеи и бронхов серого цвета, блестящая, клапанный аппарат сердца без патологических изменений. Печень, почки, органы эндокринной системы, слизистая оболочка лоханок, мочеточников и мочевого пузыря без патологии.

Проведенные гистологические исследования показали, что просульфабен не вызывает статистически достоверных изменений в тканях головного мозга, сердца, почек, печени, селезенки и желудка.

Таким образом, на основании изучения хронической токсичности просульфабена установлено, что при длительном применении он не оказывает отрицательного воздействия на общее функциональное состояние животных, не вызывает морфологических и гистологических изменений структуры тканей жизненно важных органов и систем.

Макроскопические исследования желудка и двенадцатиперстной кишки показали, что просульфабен у животных не вызывает повреждений слизистой и симптомов, предшествующих образованию деструкции ткани - инъекции сосудов, сглаженности складок, отека ткани.

В другой серии экспериментов было изучено возможное ульцерогенное действие субстанции просульфабена на животных, голодавших в течение 24 часов. Влияние просульфабена на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки сравнивали с действием аспирина, который обладает выраженным повреждающим действием на желудочно-кишечный тракт. Установлено, что аспирин во всех исследуемых дозах вызывал изъязвление слизистой желудка. Минимальная степень повреждения наблюдалась у аспирина в дозе 25 мг/кг и составила 0,92 балла (индекс изъязвления 0,828). В дозе 100 мг/кг аспирин вызывал поражение слизистой желудка у 100 % животных (индекс изъязвления 3,42).

Просульфабен в дозе 21,5 и 100 мг/кг не вызывал повреждения слизистой и симптомов, предшествующих деструкции тканей. Ульцерогенное действие просульфабена проявилось после введения его в дозе 200 мг/кг. В этой дозе у одного животного наблюдали повреждение слизистой желудка*и кишечника (индекс изъязвления составил 0,01).

В опытах на крысах изучено влияние просульфабена на слизистую желудка и кишечника в условиях экспериментальных язв, вызванных этанолом. Просульфабен в дозах 21,5 и 100 мг/кг не вызывал ослабление степени повреждения слизистой этиловым спиртом по сравнению с контрольной группой. В дозе 200 мг/кг просульфабен не угнетал ульцерогенное действие этанола. Следовательно, ульцерогенное действие просульфабена на слизистую оболочку желудка проявляется лишь в дозе, превышающей ЕД50 в 9,3 раза. В отличие от аспирина просульфабен не потенцирует ульцерогенное действие этилового спирта и не вызывает местнораздражаюго действия.

Таким образом, просульфабен обладает натрийуретическим и диуретическим эффектом за счет уменьшения реабсобции натрия, улучшения фильтрационной функции почек, повышения биосинтеза простагландинов ПГЕ2 и активности калликреин-кининовой системы, оказывает минимальные побочные эффекты и обладает малой токсичностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ханжина, Юлия Борисовна, 2002 год

1. A.с.1679756 СССР, МКИЗ С 07 Д 233/08, А 61 К 31/16. Дибензиамид де-цилмалоновой кислоты, проявляющий противосудорожную активность / П.А.Безуглый, И.В.Украинец, В.А.Георгиянц, В.И.Трескач, Н.Г.Сергиенко,

2. B.Н.Савченко, А.В.Туров (СССР).- №4789212.

3. А.с. 1704426 СССР, МКИЗ С 07 Д 277/46, А 61 К 31/425. 4-фенилтиазол-2-амид-4-карбоксималониловой кислоты, проявляющий психостимулирующую активность /П.А.Безуглый, И.В.Украинец Н.Ю.Бевз, В.И.Трескач,

4. A.В.Туров, С.М. Дроговоз, С.И.Сальникова (СССР).- №4809926.

5. А.с.1711455 СССР, МКИЗ С 07 Д 233/25, А 61 К 31/165. Бензиамид 4-мето-ксималониловой кислоты, проявляющий противосудорожную активность / П.А.Безуглый, И.В.Украинец, В.А.Георгиянц, В.И.Трескач, Н.Г.Сергиенко,

6. B.Н.Савченко, А.В.Туров, О.В.Горохова (СССР).- №4876616.

7. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта//2-е изд.,-Л.Медицина, 1963.- 148 с.

8. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг,1997. - С. 280-283.

9. Бензилщенпдразиди 1-Я-4-пдрокси-2-оксох1Нолш-3-карбонових кислот нова группа потенцшних протитуберкульозних засоб1в /Л.В.Украшець, Джарадат Нщаль Амш, П.О. Безуглий та ш.// Вюник фармацп.-2000.-№1.-С.13-15.

10. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1 / Пер. с англ. М. - СПб.: Бином-Невский Диаклект, 1998. - 612 с.

11. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 2 / Пер. с англ. М. - СПб.: Бином-Невский Диаклект, 1998. - 670 с.

12. Берхин Е.Б. Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фармац.журн.-1977.-Т.11, № 5.- С. 3-11.

13. Берхин Е.Б. Фармакология почек и ее физиологические основы.- М.: -Медицина, 1979.- 336 с.

14. Бризицкая А.Н., Соколова Л.А. Поиск биологически активных веществ в ряду производных янтарной кислоты / Реализация научных достижений в практической медицине /16-18 октября 1991 г./: Тез.докл. респ. научн. конф. Харьков, 1991.- С.124.

15. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии.- 1995. -Т.62, № 9. С.1540-1658.

16. Виноградов А.В. Мочегонные средства в клинике внутренних болезней. -М.: Медицина, 1989.-148 с.

17. Вихерт А. М., Соколова Р.Н., Волков В.Н. Ренин-ангиотензиновая система в условиях изменения синтеза простагландинов // Бюлл.экспер. биол.-1986.-№9.-С. 1034-1036.

18. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, B.C. Паукова,-М.: Медицина, 1995.- 640 с.

19. Гаврилов O.K., Кавешликова Б.Ф. Роль простагландинов в системе регуляции агрегатного состояния крови /В кн.: Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови /Под ред. O.K. Гаврилова.- М.: Медицина.-1981.- С. 76-100.

20. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ //М.: Медицина,- 1974.- 143 с.

21. Глезер Г.А. Диуретики. Руководство для врачей.-М.: Интербук-бизнес, 1993.-352 с.

22. Глезер М.Г., Глезер Г.А. Справочник по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. М.: Авицена, ЮНИТИ, 1996. - С. 71-204.

23. Глезер Г.А., Левинзон А.М.О необходимости компенсации потери калия при терапии мочегонными средствами//Клин.мед.-1989.-Т.67,№6.-С.21-26.

24. Глезер Г.А., Левинзон А.М., Курилова Л.П. Побочные эффекты терапии гипо-тиазидом при артериальной гипертонии//Клин.мед.-1985.-Т.63, № 2.-69-73.

25. Глушков Р.Г., Машковский М.Д. Современные тенденции развития поиска и создания новых лекарственных средств.//Хим.-фармац. журн.-1990.-Т.24.-№7.-С.4-10.

26. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.-Рига: Зинатне, 1988.-231 с.

27. Дан М. Простагландины почки // Современная нефропатология:Пер.с анг. / Под ред. С.Клар, С.Массри.-М.:Медицина,1984.- С.80-121.

28. Данис Ю.К., Марчюлёните Д.Ю., Даните Э.Ю. Витамин Е и малоновый диальдегид в сыворотке крови у больных тиреотоксикозом // Пробл. эндокринологии. 1994. - Т.40, № 2. - С. 4-9.

29. Двухкомпонентное ингибирование простагландин-н-синтетазы нестероидными противовоспалительными препаратами / В.К.Муратов, А.Т. Мевх, Н.Ф. Игумнова и др.// Фармакол. и токсикол. 1987.- Т.50, № 1.-С.46-49.

30. Ди Бона Дж.Ф. Катехоламины и нейроадренергическая регуляция функции почек // Почечная эндокринология / Под ред. М.Дж.Данн / Пер.с анг.-М.: Медицина, 1987.-С.422-481.

31. Западнюк М.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. Использование в эксперименте Киев: Высшая школа, 1983.- 378 с.

32. Изученние мембраностабилизирующей активности соединений в ряду производных амидов хинолинтрикарбоновых кислот // J1.B. Воронина, О.И. Набока, В.В. Зленко и др.-Лекарства человеку.-Т.12, №1.-С.35-36.

33. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ / Б.М. Штабский, М.И. Гжегоцкий, М.Д. Гжегоцкий и др. //Санитария и гигиена.- 1980.- № 10.- С. 49-51.

34. Карагуян К.Г. Изучение перекисного окисления и антиокислительной активности липидов // Вопр. Мед. химии.- 1978.- № 1.- С. 73-76.

35. Кашута В.Е., Ханжина Ю.Б. Антиэкссудативная активность производных пропионовой кислоты // Лекарства-человеку.- 2001.- Т. 15, № 2.- С. 24-25

36. Клименко Н.А. Общие принципы противовоспалительной терапии // Харьк. мед. журнал.- 1997.-№ 1. С. 5-11.

37. Клиническая оценка биохимических показателей при заболеваниях внутренних органов / В.Г. Передерий, Ю.В. Хмелевский, Я.Ф. Коноплёва и др. -К.: Здоровья, 1993.- 192 с.

38. Коваль О.Н. Влияние производных аренсульфамидов дикарбоновых кислот на продолжительность этаминал-натриевого сна белых крыс // Сб. науч. статей международ, науч.-практ. конф. Харьков, 1995. - С.87.

39. Кузьмин О.Б. Взаимодействие диуретиков с простагландиновой системой почек // Фармакол. и токсикол.-1988.- №1.-С.100-104.

40. Лабораторные животные: Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захарня, Б.В. Западнюк,-Киев: Вища школа, 1983.- 383 с.

41. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. / Меньшиков В.В., Денекторская А.И. Золотницкая Р.П. и др. // Под ред. В.В. Меньшикова.- М.: Медицина.-1987.- 368 с.

42. Лебедев А.А., Дубишев А.В. Клиническая фармакология диуретиков.-Куйбышев, КМН, 1985.-386 с.

43. Лебедев А.А. Новые представления о функции нефрона и о механизмах действия диуретиков // Фармакол.и токсикол. 1996. - № 2. - С.8-13.

44. Левинзон A.M., Глезер Г.А. Гемодинамические механизмы гипотензивного действия гипотиазида и оксодолина //Клин.мед.-1992.-Т.70, № 4.-С.36-40.

45. Левтн С.Я. Похщт 1М-фенщантрашлово1 кислоти з антипротеол1тичною та протизапальною активтстю // Вюник фармаци.-1998.- № 1(17).- С. 3-7.

46. Лемешко В.В. Система микросомального окисления при развитии и старении организма //Биохимия.-1980.-Т. 45, № 11.-С. 1964-1969.

47. Лифшиц В.М., Сидельникова В.И. Медицинские лабораторные анализы. Справочник.- М.:«Триада-Х», 2000.-312 с.

48. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: В 2-х т.М.: Медицина.-1991 ,-С.436-477.

49. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. 14-е изд., пере-раб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая Волна», 2000. - 540 с.

50. Мерсон А.К., Абсава Г.И., Громенков В.Д. Ренальные механизмы натрийу-ретического действия отечественного фуросемида // Клин.мед.-1995.- Т.73, № П.-С. 92-96.

51. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Под ред. Тринуса Ф.П. Управление по внедр. нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1983.- 11 с.

52. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ, предлагаемых в качестве нестероидных противовоспалительных средств / С.М. Дроговоз, Н.А. Мохорт, И.А. Зупанец и др. Киев: ФК МЗ Украины, 1994.- 46 с.

53. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов: Пер. с англ. М.: Медицина, 1985,432 с.

54. Наточкин Ю.В. Основы физиологии почек / В кн. Диурез и диуретики. Л.: Медицина, 1982.- С. 116-120.

55. Некоторые принципы лечения больных гипертонической болезнью диуретиками//Кардиология,- 1993.-T.33.-№ 12.-С. 18-23.

56. Нефрология: Руководство для врачей. В 2-х томах / под ред. И.Е.Тареевой //РАМН.-М.: Медицина 1995.-Т. 1.-496 е., Т.2.-416 с.

57. Нижний С.В., Дмитриева Н.В. Скрининг физиологически активных соединений. М.: Медицина, 1985. - 160 с.

58. Николайчук Н.Н., Ханжина Ю.Б., Кашута В.Е. Взаимодействие с барбитуратами производных пропионовой кислоты // Лекарства-человеку.-2001.-Т. 15, № 1,- С.34.

59. Новые аспекты в развитии и стандартизации метода определения проста-гландинов в биологических жидкостях и тканях / Помойнецкий В.Д., Некрасова А.А., Косых В.Н., Газарян Г.А. //Вопр.мед.химии.-1979.-№ 5.-С. 636-641.

60. М-(Тиазолил-2)амиды 1-11-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот новая группа потенциальных противовоспалительных средств / И.В. Украинец, О.В. Горохова, С.Г. Таран и др.// Химия гетероциклических соединений.- 1994.-№ 10.-С. 1397-1399.

61. Острая токсичность триалкилпроизводного 2-оксо-4-гидроксихинолина/ Л.Г.Савченко, О.И.Набока, В.В.Зленко, И.В. Сенюк // Лекарства-челове-ку. Междунар.сб. науч.тр.У1 науч.-практ.конф.по созданию и апробации новых лек.средств

62. Пасхина Т.С. Калликреин плазмы крови новые функции // Биохимия.-1976.-Т.41,№8.-С.1347.

63. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреи-ногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях //Вопр.мед.химии.-1974.-Т.20, №6.-С.660-663.

64. Первичная оценка противовоспалительной активности среди производных амидов хинолинтрикарбоновых кислот/ О.И. Набока, В.В. Зленко, И.В. Се-нюк и др.-Лекарства-человеку.-Т. 11, №3.-С.233-235.

65. Подход к прогнозированию острой токсичности химических соединений /Л.А. Тюрина, Т.С. Соломинова, С.А. Кирлан и др. // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21-25 апреля Москва, 1998г.- М.-1998. -С.628.

66. Простой специальный скрининг новых химических веществ: Метод. Рекомендации / Под ред. Ф.П. Тринуса. Киев, 1985.- 26 с.

67. Раевский К.С. Фармакология нейролептиков.-М.:Медицина, 1976.-276 с.

68. Раевский О.А. Моделирование связи структура-активность. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ // Хим.-фармац. журн.-1990.- №1.-С.43-46.

69. Ратнер М.Я., Томилина Н.А., Бирюкова Л.С. Клиническая оценка некоторых механизмов действия лазикса при диффузных поражениях почек // Клин.мед. 1989.-Т.67, № 8.- С. 24-29.

70. Райцис А.В., Устинова А.О. Ускоренное определение сахара в крови и спинномозговой жидкости толуидиновым методом // Лаб.дело. 1985.- № 1.-С. 33-35.

71. РЛС аптекарь. Издание третье, переработанное и дополненное. / Под ред. Ю.Ф.Крылова. М.: «РЛС-2001», 2001 - 1584 с.

72. РЛС-Энциклопедия лекарств. Издание восьмое, переработанное и дополненное. / Под ред. Ю.Ф.Крылова. М.: «РЛС-2001», 2000 1504 с.

73. Розенблит А.В., Голендер В.Е. Логико-комбинированные методы в конструировании лекарств. Рига: Зинатне, 1983. - 352 с.

74. Сапегин А.Е., Раевский О.А. Моделирование связи структура-активность. Алгоритм построения классомных моделей прогноза биологической активности // Хим.-фармац.-журн.-1990.- №1.-С.46-48.

75. Сведения о регуляторных механизмах функции почек / И.В.Киреев, И.Б. Самура, А.В. Гай и др. // Лекарства-человеку. Международ, сб. науч. трудов VIII науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек.

76. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография. Волгоград: Издательство «Семь ветров», 1999.-640 с.

77. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии.-М., 2000.-352 с.

78. Сидоренко Б.А. Диуретики в лечении недостаточности кровообращения // Кардиология. 1986. - Т. 16, № 8. - С. 140-150.

79. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических, веществ. М.: Медицина, 1973,- Вып. 13. - С. 47-60.

80. Синтез и биологическая активность производных 4-(1,5-дифенилпиразоли-нил-3)оксаниловой кислоты / В.П. Черных, З.И. Коваленко, А.Е. Шевченко, Л.И. Боряк // Материалы V национального съезда фармацевтов Украины.-Харьков, 1999.-С. 465.

81. Синтез и биологическая активность метиловых эфиров 5-11-1,3,4-тиадиа-золил-2-оксаминовых кислот / И.П. Банный, Б.А. Самура, А.Д. Бурко и др.// Материалы V национального съезда фармацевтов Украины.- Харьков, 1999.- С.405-406.

82. Синтез, исследование строения и противосудорожное действие оптически активных 1 -фенилэтиламидов 1-11-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоно-вых кислот/ И.В.Украинец, С.Г.Таран, Н.В.Лиханова и др.// Хим.гетеро-цикл. соедин.-2000.-№1.-С.55-63.

83. Синтез и изучение антитиреоидных свойств 1Н-2-оксо-3-(кумарин-3-ил)-4-гидроксихинолинов / И.В.Украинец, С.Г.Таран, О.Л.Колодова и др. // Хим.гетероцикл. соедин.-1997.-№8.-С. 1100-1104.

84. Синтез та вивчення протизапальноТ активности амщ1в 5-арилщенродатв- 3-алкшкарбонових кислот / В.Я.Гор1шшй, О.В.Владз1м1рська, В.П. Соколь-ський та iH. // Фармац. журн. 1995. - № 4. - С. 50-53.

85. Современные данные о механизмах мочеобразования и их фармакотера-певтической коррекции/ Б.А. Самура, Ю.Ф. Крылов, А.В. Гай и др. //Лекар-ства-человеку. Международ.сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек.средств.-М.: 19°° -Т.7. С. 213-229.

86. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Т. Метод определения малонового диальдеги-да с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии -М.: Медицина, 1997.- С.66-68.

87. Тареева И.Е. Нефрология: Руководство для врачей. В 2-х томах.-М.: Медицина, 1995.-Т.1.-С. 35-76.

88. Ткачева Г.А., Балаболкин М.И., Ларычева И.П. Радиоиммунохимические методы исследования.- М.: Медицина, 1983.- 192 с.

89. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ /Под ред. Арзамасцева Е.В. Управление по внедрению нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1985.- 19 с.

90. Юб.Тринус Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств: Метод, реком.- Киев, 1974.- 27 с.

91. Ю7.Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. Киев: Здоров'я. -1992.-С. 71-72.

92. Урология: Учебник / Н.А. Лопаткин, А.Ф. Даренков, В.Г. Горюнов и др.-М.: Медицина, 1995. -С. 178-271.

93. Филимонов Д.А. Компьютерная оценка свойств химических соединений с использованием неполной химической информации // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21-25 апреля Москва, 1998.- М.-1998. -С.629.

94. Ханжина Ю.Б., Черных Ю.В. Диуретическая активность производных бен-зоксазолил пропионовой кислоты // Лекарства-человеку.-2001.- Т. 15, № 2.-С. 45-46.

95. ПЗ.Хорунжая Л.В., Мерзов К.А., Цой А.Н. Применение антикалийуретиче-ского диуретика амилорида у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 1989. - Т. 23, № 3. - С. 98-102.

96. Черных В.П., Шемчук Л.А., Пархоменко О.А. Синтез производных хина-золона-4 на основе производных антраниловой та дикарбоновой кислот // Материалы V национального съезда фармацевтов Украины.- Харьков, 1999.-С. 466.

97. Шайтан К.В. Прогнозирование физиологической активности химических соединений с использованием методов молекулярной динамики // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21-25 апреля Москва, 1998.-М.-1998. -С.636.

98. Abdallah J.G., Schrier R.W., Edelstein С. Loop diuretic infusion increases thi-azide-sensitive Na(+)/Cl(-)-cotransporter abundance: role of aldosterone // J. Am. Soc. Nephrol. -2001. -N 7. P. 1335-1341.

99. Adlouni С., Pinelli E., Azemar B. Phenobarbital increases DNA adduct and metabolites formed by ochratoxin A: role of CYP 2C9 and microsomal glutathiones-transferase // Environ Mol Mutagen. 2000.- Vol. 35, N2. - P. 123-131.

100. Asakava N., Matsushita S. Coloring condition of thiobarbituric acid test for detecting lipid hydroperoxides // Lipids.-1980.-V.15, № 3.-p. 137-140.

101. Beckett G.J., Hanes J.P. Plasma Glutathione S-transferase Measurements and Liver Disease in Man. J.Clin.Biochem.Nutr.,2. 1-24,1987.

102. Bekemeier H., Hirschelmann R. Systemische Modulation dar Entzundung // Z. Klin. Med.- 1987.-Bd. 42, N 10.- S. 839-846.

103. Bertucci C., Nanni В., Salvadori P. Reversible binding of ethacrynic acid to human serum albumin: difference circular dichroism study // Chirality. 1999. -Vol. 11, N 1. - P. 33-38.

104. Beyers H., Malan S.F., Watt J.G. Structure-solubility relationship and thermal decomposition of furosemide // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. - N 10. - P. 1077-1083.

105. Bian L., Chertoff M.E. Distinguishing cochlear pathophysiology in 4-aminopyridine and furosemide treated ears using a nonlinear systems identification technique//J. Acoust. Soc. Am.-2001.-Feb.-N 2.-P. 671-685.

106. Blose G., Adams K. Patterson G. Torsemide: A pyridine sulfonylurea loop diuretic // Ann. Pharmacother. - 1995. - Vol. 29, N 4.- P.396-402.

107. Bonnet U, Gastpar M, Bingmann D Ethacrynic acid: effects on postsynaptic GAB A responses and electric activity of С A3 neurones // Neuroreport. 1996. -N 18.-P. 2983-2987.

108. Brion L.P., Campbell D.E. Furosemide for symptomatic patent ductus arteriosus in indomethacin-treated infants // The Cochrane Library. -2001. N 2. - P.7-14.

109. Brown C.B., Ogg C.S., Camerone I.S. High-dose furosemide in acute renal failure: a controlled trail // Clin.Nephrol.-1981.-Vol.15, N 2.-P. 90-96.

110. Brown C.W., Deng G.S. Thiazide diuretics induce cutaneous lupus-like adverse reaction//J. Toxicol.-Clin.Toxicol.-1995.-Vol. 33, N 6. -P. 729-733.

111. De Carvalho J.G.R., Dunn F.G., Frohlich E.D. Hemodynamic correlates of prolonged thiazide therapy: comparison responders and nonresponders // Clin.Pharmacol.Ther.-1977.-Vol. 22, N 6.- P. 875-880.

112. De Carvalho J.G.R., Emery A.C., Frohlich E.D. Spironolacton and triamterene in volume-dependent essential hypertension // Clin.Pharmacol.Ther.-i980.-Vol. 27, N 1.- P. 53-56.

113. Dircs J.H., Sutton R.A.L. Diuretics physiology, pharmacology and clinical use.-Philadelphia: W.B.Saunders сотр. 1986.- 396 p.

114. Caffrey PB, Zhu M, Zhang Y. Rapid development of glutathione-S-transferase-dependent drug resistance in vitro and its prevention by ethacrynic acid // Cancer Lett. 1999. - Vol. 136, N 1. - P. 47-52.

115. Camacho L., Alves M.V., Bastos J.C. Effects of beta-naphthoflavone on the levels of glutathione S-transferase from liver of Pacu, Piaractus mesopotamicus // Bull Environ Contam Toxicol 2000.- Vol. 64, N2. - P. 191-196.

116. Carrageenan-induced human platelet activation is phospholipase C-dependent / M.Hatmi, J.Randon, A.Faili, B.B.Vargaftig // The 8-th Int.Conference of Prostaglandins and related compoundes, Montreal, Canada, July 26-31, 1992,- Montreal, 1992.- P.64.

117. Carryl O.R., Spangler R.S. Comparative effects of nabumetone, naproxen, pi-roxicam and diclofenac on rat gastric irritancy folloning acuffe exposure to

118. OTC non-steroidol anti-inflammatory agents and other gastric irritants // Scand. J. Rheumatol.- 1995.- Vol. 24, N 6.- P. 336-341.

119. Catalano M.A. Woriwide safety experience with diclofenac // Amer.J. Med.-1986.-Vol.80, N4.-P. 81-87.

120. Ciacoa C.P., Pineda R. Diuretics, hypochloremia, and outcome in bronchopulmonary dysplasia patients //Dev. Pharmacol. Ther.-1991.-№ 4.- P. 212-220.

121. Clive D.M., Stoff J.S. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1984.- Vol. 310.- P. 563-572.

122. Cohen N.D., Chu K.K., Stanley S.D. Estimation of the probability for exceeding a threshold concentration of fiirosemide at various intervals after intravenous administration in horses // Am. J. Vet. Res. 2001. - N 3. -P. 320-325.

123. Colin V., Gilbert H. Daniels Chronic Autoimmune Thvroiditis. The N.Engl.J.of Med. vol. 335, N 2, 1996, p.99-108.

124. Colline H.O. Prostaglandins and aspirin//Nature.-1971.-Vol. 232. N 1.-P. 17-19.

125. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis / D. Ward, E.Veys, G.Bowdler et al.//Clin.Rheumatol.- 1995.-Vol. 14, N 6.- P. 656-662.

126. Corboz M.R., Ballard S.T., Gao H. et al. Differential effects of furosemide on porcine bronchial arterial and airway smooth muscle // J. Appl. Physiol. 2000. -N4.-P. 1360-1364.

127. Cornaglia-Ferraris P. Sensory neuropeptides (subtance P) and 4-11 SP enhance human neutrophils chemiluminescence; the role of L- arginine // Int. J. Immuno-pharmacol.- 1986.- Vol. 8, N 4.- P. 463-468.

128. Costa M.A., Marchetti M., Balaszczuk A.M. Effects of L-arginine and furosemide on blood pressure and renal function in volume-expanded rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001. -N 7. - P. 528-532.

129. Decaux G. Long-term treatment of patients with inappropriate secretion of antidiuretic hormone by the vasopressin receptor antagonist conivaptan, urea, or furosemide // Am. J. Med. 2001. - N 7. - P. 582-584.

130. Fazio M., Bardelli M., Cominotto F. Haemoconcentration, shear-stress increase and carotid artery diameter regulation after fiirosemide administration in older hypertensives // Exp. Gerontol. 2001. - N 3. - P. 571-581.

131. Fujita Т., Kumagai Y., Ikeda Y. Involvement of the renal kallikrein-kinin system in furosemide-induced natriuresis in rats // Jpn. J. Pharmacol. 2000. - N 2. - P. 133-139.

132. Jhund P.S., Davie A.P., McMurray J.J. Aspirin inhibits the acute venodilator response to furosemide in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2001.-N 5. - P. 1234-1238.

133. Kawaguchi A., Sugimoto K., Ohmori M. Furosemide-probenecid interaction as a laboratory exercise for undergraduate education in clinical pharmacology // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. - N 4. - P. 232-237.

134. Kim E.J., Han K.S., Lee M.G. Gastrointestinal first-pass effect of furosemide in rats // J. Pharm. Pharmacol. 2000. - P. 11. - P. 1337-1343.

135. Mann В., Hartner A., Jensen B.L. Furosemide stimulates macula densa cyclooxygenase-2 expression in rats // Kidney Int. 2001. -N 1. - P. 62-68.

136. Effects of diuretic drugs on creatinine clearance determination / N.Lam, G.Kuk, K. Franson et al. // Therap. Dr. Monitor.- 1995.- Vol. 17, N 2.- P. 142-144.

137. Effects of sulindac and ibuprofen in with chronic glomerular disease: evidence for the dependence of renal function on prostacyclin / G. Ciabattoni, G.A.Cinot-ti, A. Pierucci et al. // N. Engl. J. Med.- 1984.- Vol. 310.- P. 279-283.

138. Endoscopic evalnation of the long term effects of diclofenac sodium and naproxen in elderly patients with arthritis / S. Roth, R. Bennett, P.Caldron et al. // Clin. Dr. Endwestig.-1995.- Vol. 9, N 3.- P. 171-179.

139. Fasurumi К., Kynki К., Niwa M. Pharmacological investigations of the new an-tibacteural agent // Arseum.- Forsch. Drug. Res.- 1992.- Bd. 46, N 12.- P. 1796.

140. Fok K.H., George P.J., Vicary F.R. Peptic ulcers induced by piroxicam // Br.Med.J.-1985 .-Vol. 290.-P. 117-120.

141. Fowler S., Murray K. Torsemide: a new loop diuretic // Amer.J.Health-Syst.Pharm.-1995.-Vol.52, N 16.- P. 1771-1780.

142. Gamba G. Molecular structure of luminal diuretic receptors // Revis. Investig. Clin.- 1995.- Vol. 47, N 3.- P. 568-571.

143. Ganz T. Extracellular release of antimicrobial defensins by human polymorphonuclear leukocytes // Int. And Immun.- 1987.- Vol. 55, N 3.- P. 568-571.

144. Gastric anthiulcer and cytoprotective prop erties of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-thiazolidine-4-one in rat experimental ulcers / Matsuo Y., Kuwajama H., Itoh H. et al. //Arzneim.-Forsch.-1986.-Vol. 46, N 4.-P. 607-611.

145. Gifford R.W.The role of diuretics in the treamterent of hypertension // Amer.J. Med.-1988.- Vol. 77. N 7.- P. 1021-106.

146. Goldman M. Autoimmune glomerulonephritis: new concepts and therapeutic perspectives //Rev.Med.Brus. 1988. - Now. Spec. - P. 71-78.

147. Granulomatous interstinal nephritis associated with hydrochlorothiazide / amilo-ride / R. Enriguez, G.Cabernelo, C. Gonzalez et al. // Amer. J. Nephrol.-1995.-Vol. 15, N3.-P. 270-273.

148. Gund P., Shen T.V. A model for the prostaglandin synthetase cyclooxydenation sife and its inhibition by anti-inflammatory aryl acetic acids // J.Med.Chem.-1997. -Vol.20.-P.l 146-1152.

149. Hambleton P., McMahon S. Differential drug action on oedema formation and leukocyte accumulation in rat immunological inflammation // Br.J. Pharmacol.-1989.- Vol.96.- P. 171-176.

150. Hollifield J.W., Slaton P.E. Thiazide diuretics, hypokalemia. And cardiac arrhythmias. Acta. Med. Scand. 1994.-N 4.- P. 122-143.

151. Holtzman M.J. Arachidonic acid metabolism // Am. Rev.Respir.Dis.-1991.-Vol.143.- P. 188-203.

152. Homsy W., Marlean S., Dusouich P. Furosemide dynamics in conscious rabbits: Modulation by angiotensin II // Cardiovascul. Dr. Therapy.- 1995.-Vol. 9, N 2.-P. 311-317.

153. Hoshijama J. Kamado K., Jufita Sh. Effect of prostaglandin E on the diabetic neurophathy // J.Jap.Diabet.Soc.-1996.-Vol 29.-1.-P. 84-87.

154. Huang J., Philbert M.A. Cellular responses of cultured cerebellar astrocytes to ethacrynic acid-induced perturbation of subcellular glutathione homeostasis // Brain Res.- 1996.-Vol. 711, 1-2.-P. 184-192.

155. Imamura T.T., Vamamoto Т., Kambara T. Guinea pig plasma kallikrein as vasoular permeability eakanument factor // J.Phatd.-1994.-Vol. 15, N 2.-P. 92-102.

156. Influence of meloxicame on furosemide pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers / F. Muller, R. Schall, A. Devaal et al. // Europ.J. Clin. Pharmacol.- 1995.- Vol. 48, N 3-4,- P. 247-251.

157. Jaffe B.M., Bernham H.R., Parker C.W. Radioimmunoassay mesurement of prostaglandin E, A and F in human plasma // J.Clin.Invest,-1973.-Vol.52.-P.398-405.

158. Kakizaki I., Ookawa K., Ishikawa T. Induction of apoptosis and cell cycle arrest in mouse colon 26 cells by benastatin A. Jpn J Cancer Res .- 2000. Vol.91, N11.- P.1161-1168.

159. Kaplan N.M. Clinical Hypertension.-3 rd ed.-Baltimore.: Williams and Wilkins. 1982.-P. 127-135.

160. Kaplan N.M. The clical use of diuretics in the treatment of hypertension //Clin.exp.Hypert.-1983.-Vol. 5, N2.-P. 167-176.

161. Knauf H., Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide, alone and in combination in chronic renal failure // J. Cardiovascul. Pharmacol.- 1995.- Vol. 26, N 3.- P. 394-400.

162. Ku E.C., Wasvary J.M., Cach W.D. Prostaglandin E: a porencial mediator of inflammatory respokse // Biochem.Pharmacol.-1995.-44, N 9.- P. 641-645.

163. Kulkarni A.P., Sajan M. Lipoxygenase-another pathway for glutathione conjugation of xenobiotics: A study with human term placental lipoxygenase and ethacrynic acid // Arch. Biochem. Biophys. 1999. - Vol. - 371, N 2. - P. 220-227.

164. Lafle B.M., Bernham H.R., Parker C.W. Radioimmunoassy mesurement of prostaglandin E. A, and F in plasma // J.Clin.Invest. 1993.- P. 398-405.

165. Lands W.E., Smith W.L. Prostaglangins and arachidonate metabolities // Methods in Enzymology.-1986.-Vol. 86.- P. 754-766.

166. Levine L. Arachidonate metabolism in immunologic systema. // Ed.: Karger: New York,- 1988.-P. 1-207.

167. Lee C.W. Generation and methabolism of Сб-sulfodipeptide leucotrienes in lgE dependent reactions: Mast cell heterogeneity // In. Piper. P. (ed): Proc. Symp. On Leukotrienes and other Lipooxygenase Products.- London: John Wiley Sons.-1983.-P.117-129.

168. Lewis P.J., Kohner E.M., Petrie A. Deterioretion of glucose tolerance in hypertensive patients on prolonged diuretic treatment // Lancet.-1976.- Vol. 1, N 7959.-P. 564-566.

169. Lund-Johansen P. Hemodynamic changes in long-term diuretic therapy of essent ial hypertension // Acta med. Scand.-1989.- Vol. 187, N 6.- p.509-518.

170. Makishima M., Honma Y. Ethacrynic acid and 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 cooperatively inhibit proliferation and induce differentiation of human myeloid leukemia cells // Leuk. Res. 1996. - Vol. 20, N 9. - P. 781-789.

171. Marrasi-Uberti E., Turba C. The experimental gastric ulcer from histamin in guinea-pigs. Rept. II. Methodology for biologically controlling the anti-ulcer activity of drugs // Med. Exptl.-1961.- Vol. 5, N 1.- P. 9-14.

172. Manohar M., Goetz Т.Е., Rothenbaum P. Clenbuterol administration does not enhance the efficacy of furosemide in attenuating the exercise-induced pulmonary capillary hypertension in Thoroughbred horses // J. Vet. Pharmacol. Ther. -2000.-N6.-P. 389-395.

173. Merino A., Moreno G., Mercado A. Na(+):K(+):ATPase mRNA expression in the kidney during adaptation to sodium intake and furosemide treatment // Arch. Med. Res. 2000. - N 5. - P. 486-492

174. Messerli F. H., Frohlich E.D. Diuretics as antihypertensive agents // Hypertensive cardiovasculsr disease: pathophisiology and treatment / Ed. A. Amery.-Marni-lius NiJhoff Publishers, 1989.- P. 708-741.

175. Morgan D.B., Davidson C. Occasional review: Hypokalemia and diuretics and analysis of publications // Brit.Med.J.-1980.-Vol. 280, N 6218.-P. 905-908.

176. Motz C., Roth H., Kirchgessner M. Changes in zinc status and some side effects on longterm diurethic therapy in grawing rats // Nrac. Elemen.Electrolyt.-1995.-Vol. 12, N2.- P. 55-61.

177. Muhlen B.V., Millgard J., Lind L. Effects of digoxin, furosemide, enalaprilat and metoprolol on endothelial function in young normotensive subjects // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2001. -N 5-6. P. 381-385.

178. Muniz P., Fortuno A., Zalba G. Effects of loop diuretics on angiotensin II-stimulated vascular smooth muscle cell growth // Nephrol. Dial. Transplant. -2001.-N 16. -N l.-P. 14-17.

179. Murphey L.J., Kumar S., Brown N.J. Endogenous bradykinin and the renin and pressor responses to furosemide in humans // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. -N2.-P. 644-648.

180. Nes her G., Sonnenblick M., Dwolatzky T. Protective effect of misoprostol on indomethacin induced renal dysfunction in elderly patients // J.Rheumatol.-1995.-Vol. 22, N4.-P. 713-716.

181. Niarchos A.P., Laragh J.H. Effekt of diuretic therapy in low-, normal-and high-renin isolated systolic system hypertension // Amer.J.Card.-1984.-Vol.53,N.6.-P. 797-801.

182. Niwa Т., Assada H., Jamada K. Prostaglandine Ei infusion therapy in chronic glomerulonephritis, a double-blind, cross-over study //Prostaglandins Leukotr. Med.- 1988.- Vol. 19.- p.227-233.

183. Niwa Т., Macda K., Asada H. Beneficial effects of prostaglandin El in rapidly progressive glomerulonephritis//New. Engl. J. Med. 1988.- Vol.-308.- P. 969.

184. Noce R., Paredes B.E., Pichler W.J. Acute generalized exanthematic pustulosis (AGEP) in a patient treated with furosemide // Am. J. Med. Sci. 2000 - N 5. P. 331-333.

185. Nolte-Ernsting C.C., Wildberger J.E., Borchers H. Multi-slice CT urography after diuretic injection: initial results // Rofo Fortschr. Geb. Rontgenstr. Neuen Bildgeb. Verfahr. 2001. - N 3. - P. 176-180.

186. Oakley A.J., Lo Bello M., Mazzetti A.P. The glutathione conjugate of ethacrynic acid can bind to human pi class glutathione transferase Pl-1 in two different modes // FEBS Lett. 1997. - Vol. 419, N 1. - P. 32-36.

187. Oakley A.J., Rossjohn J., Lo Bello M. The three-dimensional structure of the human Pi class glutathione transferase Pl-1 in complex with the inhibitorethacrynic acid and its glutathione conjugate // Biochemistry. 1997. - Vol. 36, N3.-P. 576-585.

188. Park C.W., You H.Y., Kim Y.K. Chronic tubulointerstitial nephritis and distal renal tubular acidosis in a patient with furosemide abuse // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - N 4. - P. 867-869.

189. Passali D., Mezzedimi C., Passali G.C. Efficacy of inhalation form of furosemide to prevent postsurgical relapses of rhinosinusal polyposis // J. Otorhi-nolaryngol. Relat. Spec. 2000. - N 6. - P. 307-310.

190. Plata C., Meade P., Hall A. Alternatively spliced isoform of apical Na(+)-K(+)-Cl(-) cotransporter gene encodes a fiirosemide-sensitive Na(+)-Cl(-)co-transporter // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2001. - N 4. - P. 574-582.

191. Pat. 3121723 USA, ICI 260-294, 3, Lower alkyl N-(tertiary-amino-Lower-alkyl) Lower alkamates and guaternary ammonium salts thereof / F.K.Kirchner (USA); Sherling Drug Jnc. (USA).- 6 p.

192. Penschow J., Coqhlan J. Furosemide treatment alters the distribution of kalli-crein qene expression in kidneys of mice // Experimen. Nephrol.- 1995.- Vol. 3, N 5.-P. 280-287.

193. Pfaffenrath V., Scherzer S. Analgesies and NSAIDs in the treatment of the acute migraihe attack//Cephalal.-1995.-Vol. 15, N 15.-P. 14-20.

194. Prostaglandins and related substances: a practical approach // Benedetto C. McDonald-Gibsson R.G. Nigam S., Slater T.F., Press Limited.: Oxford, Washington, 1997.-684 p.

195. Radel R.J., Sullivan J.M., Hatfield J.D. Oxidative carbonylation of Methanol as a syntesis Route to Oxamide Jnd. Und Eng. Chem. Prod. Dev.-1982.- Vol. 21, N 4.-P. 679-685.

196. Rigaud A.S., Seux M.L., Staessen J.A., Birkenhager W.H., Forette F. Cerebral complications of hypertension // J. Hum. Hypertens. 2000. -N 10-11. - P. 605-16.

197. Rogers L.K., Valentine C.J., Szczpyka M., Smith C.V. Effects of hepatotoxic doses of acetaminophen and furosemide on tissue concentrations of CoASH and CoASSG in vivo // Chem. Res. Toxicol. 2000. - N 9. - P. 873-882.

198. Romero Maldonado N., Hilara Sanchez Y., Harto Castano A. Progressively appearing hyperpigmented macules in a patient treated with furosemide // Rev. Clin. Esp. 2000. - N 11. - P. 633-634.

199. Rozen T.D. Treatment of a prolonged migrainous aura with intravenous furosemide // Neurology. 2000. - N 5. - P. 732-733.

200. Ruff M.R., Wahl S.M., Rert C.B. Substance P receptor-mediated chemotaxis of human monocytes // Peptides.- 1985.- Vol. 6, Suppl, N 2.- P. 107-111.

201. Sanders L.R. Exereise induced acute renal failure associated with ibuprofen, hydrochlorothiazide,and triamterene // J. Amer. Soc. Nephrol.-1995.- Vol. 5, N 12.- 2020-2023.

202. Savini I., Duflot S., Avigliano L. Dehydroascorbic acid uptake in a human keratinocyte cell line (HaCaT) is glutathione-independent // Biochem J.-. 2000.-Vol. 345 N 3.- P.665-72.

203. Searles R.V., Johnson M., Shikher V. Effects of ethacrynic acid on intraocular pressure of anesthetized rats // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. - Vol. 220, N 3.-P. 184-188.

204. Seyfried J., Soldner F., Schulz J.B. Differential effects of L-buthionine sulfoxi-mine and ethacrynic acid on glutathione levels and mitochondrial function in PC 12 cells //Neurosci Lett 1999. - Vol.264, N1-3. -P.l-4.

205. Shani J., Schoenberg S., Lien E.J. Structure activity correlation for diuretic furosemide congeners // Pharmacology.- 1983.-Vol. 26, N 3.- P. 172-180.

206. Sheehan D, Meade G. Chemical modulation of chemotherapy resistance in cultured esophageal carcinoma cells // Biochem Soc Trans.- 2000.- Vol.28, N2.- P.27-32.

207. Shen H, Ranganathan S, Kuzmich S, et al.Influence of ethacrynic acid on glutathione S-transferase pi transcript and protein half-lives in human colon cancer cells // Biochem Pharmacol 1995. - Vol. 50, N 8. - P. 1233-1238.

208. Shihab F.S., Bennett W.M., Tanner A.M. Angiotensin II blockade decreases TGF-betal and matrix proteins in cyclosporine nephropathy // Kidney Int. -1997.-N3.-P. 660-673.

209. Simoes A., Domingos F., Prata M.M. Nephrocalcinosis induced by furosemide in an adult patient with incomplete renal tubular acidosis // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - N 5. - P. 1073-1074.

210. Smith F.G., Sener A., Hyland P. Chronic furosemide treatment alters renal responses to furosemide in conscious lambs // Pediatr. Nephrol. 2000. -N10-11. -P. 916-921.

211. Spahr L., Villeneuve J.P., Tran H.K. Furosemide-induced natriuresis as a test to identify cirrhotic patients with refractory ascites // Hepatology. 2001. - N 1. -P. 28-31.

212. Stanton B.A. Cellular actions of thiazide diuretics in the distal tubule // J.Am.Soc.Nefrol. 1998/-N 1. P. 832-846.

213. Sudo T; Hayashi F; Nishino T. Responses of tracheobronchial receptors to inhaled furosemide in anesthetized rats // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. -N3.-P. 971-975.

214. Suzuki M., Kaga K. Effect of furosemide on basal lamina anionic sites in guinea pig labyrinth // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2001. - N. 3. - P. 283-289.

215. Tarasi R.C., Dustun H.P. Hemodynamic effects of diuretics in hypertension //Contrib.Nephrol.-1987.-Vol.8.-P. 162-170.

216. Tirona R.G., Tan E., Meier G. Uptake and glutathione conjugation of ethacrynic acid and efflux of the glutathione adduct by periportal and perivenous rat hepa-tocytes // J Pharmacol Exp Ther- 1999.- Vol. 291, N3. P. 1210-1219.

217. Tenenbaum A., Grossman E., Fisman E.Z. Long-term diuretic therapy in patients with coronary disease: increased colon cancer-related mortality over a 5-year follow-up // J. Hum. Hypertens. 2001. -N 6. - P. 373-379.

218. Terao Т., Matsuda K., Shouji H. Improvement in site-specific intestinal absorption of furosemide by Eudragit LI00-55 // J. Pharm. Pharmacol. 2001. - N 4. -P. 433-440.

219. The effect of meloxicam on the pharmacokinetics of beta-acetyldigoxin / F. Degner, G.Heinzel, H. Narjes et al. // Brit. J.Clin. Pharmacol.-1995.- Vol. 40, N 5.- P. 486-488.

220. The effect of tenidap on the anti-hypertensive efficacy of thiazide diuretics in patients treated for mild to moderatye hypertension / W.Rapeport, V. Grimwood, K. Korlipara et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol.-1995.-Vol. 39, N 1.- P. 51-55.

221. Toczolowski J., Wozniak D. Studies of changes in filtration angle after experimental administration of ethacrynic acid into the anterior chamber // Klin. Oc-zna. 1996. - Vol. 98, N 2. - P. 89-91.

222. Trivedi J.P., Patel D.K. Local Anesthetics: Synthesis of Substituted Benzyloxy-Phenyl-Oxamates and their Derivatives // J. Indian. Chem. Soc.-1987.- Vol. 64.-N4.- P. 420-421.

223. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs //Nature.-1991.- Vol. 231.- P. 232-238.

224. Varala O. Antiphospholipid anti-bodies and atherosclerosis // Lupus.- 1996.-Vol. 5, N 5.- P. 442-447.

225. Villanueva Lamas J., Gimenez Llort A., Camacho Diaz A. Persistent nephrocal-cinosis for acetazolamide and furosemide in a pediatric patient // Nephron. -2000.-N3.-P. 378-379.

226. Wahbah A.M., Hefny M.O., Wafa E.M. Perioperative renal protection in patients with obstructive jaundice using drug combinations // Hepatogastroenterology. -2000.-N36.-P. 1691-1694.

227. Wegmann М., Kampen A., Weber S. Effect of hydroxyeicosatetraenoic acids on furosemide-sensitive chloride secretion in rat distal colon // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - N 1. - P. 133-138.

228. Whitelaw A., Kennedy C.R., Brion L.P. Diuretic therapy for newborn infants with posthemorrhagic ventricular dilatation // The Cochrane Library. 2001. - N 2.

229. Whittle B.J.K., Hansen D., Salmon J.A. Gastric ulcer formation and cyclo-oxygenase inhibition in cat antrum follows paranteral administration of aspirin but not salicylate // Eur.J. Pharmacol- 1985.-Vol. 116, N 1-2.- P. 153-157.

230. Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (N.Y.).-Vol.III.-P.544-547.