Феномен криоглобулинемии, прогностическая и функциональная значимость криоглобулинов при ишемическом инсульте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Еремин, Илья Игоревич

• Еремин, Илья Игоревич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Еремин, Илья Игоревич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика криоглобулинов.

1.2. Классификация криоглобулинов.

1.3. Клинические проявления криоглобулинемии.

1.4. Некоторые особенности физико-химические свойств криоглобулинов.

1.5. Патогенетические механизмы ишемического инсульта.

1.6. Аутоиммунные реакции при ишемическом повреждении головного мозга.

1.7. Роль фибронектина в криопреципитации.

1.8. Методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение криоглобулинов.

2.2.1.3. Определение качественного состава криоглобулинов.

2.2.1.4. Определение количественного состава криоглобулинов.

2.2.2. Исследование гемостаза.

2.2.2.1. Исследование активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с помощью стандартного набора.

2.2.2.2. Исследование протромбинового (тромбопластинового) времени с помощью стандартного набора.

2.2.2.3. Определение международного нормализованного отношения (МНО)

2.2.2.4. Исследование агрегации тромбоцитов с регистрацией по методу Борна-О'Браена.

2.2.3. Инструментальные исследования.

2.2.3.1. Ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы.

2.2.3.2. Магнитно-резонансная томография головного мозга.

2.2.4. Методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза.

2.2.4.1. Селективый плазмаферез.

2.2.5. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Определение уровня криоглобулинов на первые сутки инсульта.

3.2. Динамика изменения уровня криоглобулинов при двух вариантах инсульта и различной степени тяжести состояния.

3.3. Влияние селективного плазмафереза на уровень криоглобулинов.

3.4. Состав криокомплексов.

3.5. Фибронектин как фактор, опосредующий клиренс криоглобулинов.

ГЛАВА 4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СТАТИСТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ДЛЯ ОЦЕНКИ НАИБОЛЕЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПАРАМЕТРОВ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ С ИНСУЛЬТОМ.

4.1. Определение наиболее значимых параметров, оценивающих тяжесть состояния больных. Построение математических моделей.

4.2. Оценка достоверности прогоза тяжести состояния больных в остром периоде ишемического инсульта.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Феномен криоглобулинемии, прогностическая и функциональная значимость криоглобулинов при ишемическом инсульте»

Актуальность проблемы

Проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в связи со значительной частотой его развития, высоким процентом инвалидизации и смертности.

В последние годы сосудистые заболевания головного мозга вышли в России на второе место после кардиоваскулярных заболеваний среди всех причин смерти населения, при этом ишемические поражения головного мозга занимают доминирующее положение в структуре цереброваскулярной патологии, составляя до 80% всех сосудистых заболеваний.

На основании проведенных работ доказана отсроченность необратимых повреждений мозга от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения [22]. В то же время, процессы, индуцированные в первые часы сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения. Они индуцируют и поддерживают другие «отдаленные последствия ишемии»: реакцию генома с включением молекулярных программ, изменения астро- и микроглиального клеточных пулов и связанные с ними иммунные сдвиги, локальное воспаление в очаге ишемии, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера [70, 93]. Особо важное значение в механизмах отсроченного повреждения церебральной ткани имеют процессы апоптоза (программированной клеточной смерти) [151]. Указанные механизмы обусловливают «доформирование» инфаркта мозга за счет распространения повреждения зоны пенумбры от центра ишемии к периферии, а также вызывают долговременные генерализованные изменения нейроиммунноэндокринной системы. Длительность периода «доформирования» инфарктных изменений окончательно не установлена и, по-видимому, индивидуальна. Современные иммунногистохимические и нейро-визуализирующие методы [129, 157, 169] свидетельствуют о возможности выживания ткани пенумбры в течение как минимум 48-72 часов после сосудистого инцидента, а возможно и дольше. Одним из ключевых механизмов является также аутоиммунная агрессия против собственных нейротрофинов и нейроспецифических белков, которая становится возможной в результате нарушения функции гематоэнцефалического барьера при ишемическом повреждении [18], что усугубляет трофическую дисрегуляцию, приводя к дальнейшему повреждению ткани мозга и нарастанию размеров очага инфаркта. Современные представления о развитии ише-мического инсульта подчеркивают актуальность изучения реакций аутоиммунитета и связанные с ними одним патогенетическим звеном нарушения реологических свойств крови. Результаты исследований последних лет указывают на значимое и достоверное влияние высоких концентраций аутоантител на течение острых сосудистых состояний. Биологические свойства иммуноглобулинов не ограничиваются реакцией антиген - антитело - комплимент, накопление их в ткани и сыворотке крови изменяет реологические свойства последней, увеличивая вязкость и стимулируя агрегацию форменных элементов. Длительная выработка антител запускает процессы их элиминации путем модификации строения, присоединения сигнальных молекул с изменением иммунологической реактивности, одним из таких механизмов аутоагрессии может быть выработка криоглобулинов - аутоантител с аномальными температурными свойствами, большая концентрация которых приводит к развитию криоглобулинемии [36, 38].

В настоящее время криоглобулинемия сопровождает заболевания самой различной этиологии, однако участие и роль этих белков в патогенезе острой ишемии мозга остается невыясненной до сих пор.

Внимание к проблеме криоглобулинемии появилось в результате поисковых исследований, выполненных на кафедрах РГМУ, указавших на присутствие аномальных иммуноглобулинов с патологической растворимостью в сыворотке крови больных с сердечно-сосудистыми и церебро-васкулярными заболеваниями [60].

Таким образом, особую актуальность приобретает иммунобиохимический и гемореологический мониторинг функциональной активности не только нервно-сосудистой, но и иммунной системы в динамике, включающий в себя оценку патологических криоглобулинов, их количество и состав, а также определение активности факторов, отвечающих за их клиренс. Проводимый с первых часов ишемии, такой мониторинг позволяет объективизировать тяжесть состояния больного, прогнозировать дальнейшее течение инсульта, оценить эффективность применяемых средств для коррекции нарушенных функций, а также индивидуализировать подход к терапии в остром периоде заболевания.

Все это определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

Работа выполнена на базе кафедры экспериментальной и теоретической физики медико-биологического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, под руководством доктора биологических наук, профессора, зав. кафедрой экспериментальной и теоретической физики медико-биологического факультета РГМУ Н.А.Константиновой.

Цель работы:

Изучить феномен криоглобулинемии у больных с острой ишемией головного мозга и оценить прогностическую и функциональную значимость криоглобулинов при различных патогенетических вариантах инсульта и схемах проводимой терапии.

Задачи исследования:

1. Определение содержания криоглобулинов в сыворотке крови больных с ише-мическим инсультом в зависимости от его патогенетического варианта инсульта.

2. Изучение динамики изменения уровня криоглобулинов в сыворотке крови больных с ишемическим инсультом на протяжении всего острого периода заболевания при различных патогенетических вариантах.

3. Оценка влияния селективного плазмафереза на выраженность криоглобулинемии при различных вариантах инсульта.

4. Определение качественного и количественного состава криоглобулинов при различных вариантах инсульта и схемах проводимой терапии.

5. Изучение роли фибронектина, как фактора опосредующего клиренс криоглобулинов.

6. Оценка прогностической значимости определения концентрации криоглобулинов среди стандартно определяемых клинико-лабораторных параметров. Построение математических моделей, позволяющих прогнозировать тяжесть состояния больных с ишемическим инсультом.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Еремин, Илья Игоревич

выводы

1. Комплексное клинико-иммунобиохимическое исследование больных с каротид-ным ишемическим инсультом установило, что с первых суток инсульта у 100% больных выявлен феномен криоглобулинемии, степень выраженности которой зависит от патогенетического варианта инсульта. При атеротромботическом инсульте концентрация КГ в сыворотке крови была на 16,4% выше, чем при кардиоэм-болическом инсульте, и составляла 125% от нормы против 88% соответственно.

2. Показана неоднозначность динамики изменения концентраций криоглобулинов при различных вариантах инсульта, которая свидетельствует в пользу их различного патогенетического происхождения.

3. Применение селективного плазмафереза по стандартной схеме в остром периоде ишемического инсульта при атеротромботическом варианте вызывает достоверное снижение концентрации криоглобулинов с нормализацией их уровня к концу острого периода, что сопровождается достоверным улучшением состояния больных и нормализацией реологических показателей крови. В случае кардиоэмболического инсульта достоверного снижения выраженности криоглобулинемии и клинических показателей выявлено не было.

4. Впервые полученные данные о составе криоглобулинов и динамике его изменения позволяют говорить о гетерогенности криоглобулинов при обоих вариантах инсульта. Основными компонентами криокомплексов являются IgG, IgM и ФН. Динамика изменения состава криокомплексов существенно зависит от типа инсульта.

5. Впервые были обнаружены различия в исходных концентрациях плазменного фибронектина и фибронектина входящего в состав криоглобулинов. Получено, что для атеротромботического варианта инсульта первоначальный уровень фибронектина как в циркуляции, так и в составе криокомплекса имеет большие значения, чем при кардиоэмболии. Установлена достоверная обратная корреляция между регистрируемым уровнем криоглобулинов в циркуляции и долей фибронектина в их составе.

6. Показана исключительная прогностическая значимость параметра концентрации криоглобулинов для прогноза степени тяжести состояния больных на протяжении всего острого периода инсульта и степени функционального восстановления на момент выписки пациента. Метод множественной пошаговой линейной регресси может быть использован для прогнозирования тяжести состояния больных ишемическим инсультом. Построенные математические модели могут служить базой для последующего написания прикладных программ для клинических врачей.

7. В случае кардиоэмболического инсульта на основании изучения динамики содержания криоглобулинов, их состава и последующей математической обработки предложено внесение изменений в стандартную схему проведения плазмафереза, а именно: назначение 1-2 дополнительных процедур на 2-3 неделе от дебюта ишемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо динамическое исследование концентрации криоглобулинов в остром периоде ишемического инсульта для объективизации прогноза течения и клинического исхода заболевания.

2. Необходимо внесение изменений в стандартно применяемую схему проведения селективного плазмафереза для больных с кардиоэмболическим инсультом, а именно: назначение 1-2 дополнительных процедур на 2-3 неделе от дебюта ишемии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Еремин, Илья Игоревич, 2008 год

1. Анфимов Б.Н. Реология и медицина // По материалам XX симпозиума по реологии. Москва. - 2001. - SciTecLibrary.ru.

2. Анфимова М.Л., Лебедева Т.Л., Ходарев Н.В., Васильев В.И., Насонова В.А. Фибронектин, криоглобулинемия и иммунные комплексы при болезни Шегрена // Rus. J. Of Immun. Vol. 1 - N. 1. - 1996. - c.29-35.

3. Башина B.M., Козлова И.А., Клюшник Т.П. и др.// Журн. Неврол. и психиатр. -1997. -№1. -С.47-52.

4. Березин В.Ф. Специфические белки нервной ткани.-Киев,1990

5. Бычков С.М., Кузьмина С.А. Агрегация эритроцитов в крови при различных состояниях организма животного // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993. - №6. - с. 604-607.

6. Васильев В.И. Фибронектин и криоглобулины в патогенезе иммауннокомплекс-ного васкулита // Актуальные вопросы ревматологии. 1990. - №3. - с.123.

7. Васильев С.А., Ефремов Е.Е., Белини Г.Ю. Нефракционированный гепарин активирует адгезивность (опсоническую функцию) плазменного фибронектина // 5 конференция Московского Общества Гемафереза .- Москва. 1997. - с.8.

8. Васильев С.А., Ефремов Е.Е., Берковский А.Л. Плазменный фибронектин патофизиологические аспекты проблемы (дизадгезивность и фибринокомплексная патология), диагностическая и лечебная значимость // Тромбоз, гемостаз и реология. - №3(19). - 2004. - с. 7-21

9. Васильев С.А., Ефремов Е.Е., Савенко Т.А., Ермолин Г.А. и др. Циркулирующие комплексы плазменного фибронектина — фибронектин-фибрин при некоторых заболеваниях человека// Тер, архив. 1994. - №2. - с.63-66

10. Ю.Васильев С.А. Адгезивные гликопротеины в патогенезе и лечении иммуно-комплексной патологии //Автореф. дисс.докт.мед.наук.-Москва.-1999.-с.46.

11. П.Вилянский М.П., Новиков Ю.В., Рябов Ю.В., Костяева Л.И. Лечение больных облитерирующими заболеваниями артерий конечностей в специализированных ангиологических отделениях. //Верхне-Волжское книжное издательство. Ярославль. - 1975.

12. Вирин А.А., Новоселова Ю.К., Насыров К.К. Деформируемость эритроцитов в клиническом аспекте.// Вестник хирургии им. Грекова. 1986. - Т.137. - № 12. -с. 94 - 103.

13. Войнов В.А. Эфферентная терапия.// Мембранный плазмаферез. -С.-П.Д997.

14. Воробьев П.А. В кн. Прерывистый лечебный плазмаферез.-М.,-1998

15. Гаврилов O.K., Гаврилов А.О. В кн. Коррекция агрегатного состояния крови методами гравитационной хирургии.-М.,1995.

16. Ганнушкина И.В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений мозга. М.: Медицина. - 1994. -С. 198.

17. Ганнушкина И.В., Баранчикова М.В., Семенова Н.А. и др. Журнал невропатол. и психиатр. -1989. -№9.-С. 3-6.

18. Горбунов В. И., Лихтерман Л. Б., Ганнушкина И. В. Иммунология травматической болезни головного мозга. Ульяновск, 1996.

19. Грудень М.А., Сторожева З.И., Шерстнев В.В. Регуляторные антитела к нейро-трофическим факторам: клинико — экспериментальное исследование // В кн.: Нейроиммунопатология. М., 1999. -С. 19-20.

20. Грудень М.А., Шумова Е.А., Дегтярев Д.Н., Шерстнев В.В. Развитие «антимозговых» аутоиммунных процессов в условиях перинатальной патологии ЦНС // I Рос Конгресс по патофизиол.: Тез. Докл. М., 1996. -С. 146.

21. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Скворцова В.И. Дифференцированная терапия церебральных инсультов. Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. Орел, Труд 2000.- с.296.

22. Гусев Е.И., Скворцова В.И. В кн.: Ишемия головного мозга. М. - 2001. - с.327.

23. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Изыкенова Г.А., Алексеев А.А., Дамбинова С.А. Изучение уровня аутоантител к глутаматным рецепторам в сыворотке крови у больных в остром периоде ишемического инсульта // Журнал невропатол. и психиатр. 1996. -№5. - с. 68-72.

24. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Чекнева Н.С., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е. В. Лечение острого мозгового инсульта (диагностические и терапевтические критерии).-М. 1997.

25. Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикоз в хирургической клинике.- Санкт-Петербург, Издательство «Logos» 1995.

26. Захарченко В.Н. Возможности и проблемы вискозиметрии крови. Реологические исследования в медицине // сб. ст., вып.1, под ред. Дементьевой М.Г. М. - 1997.

27. Захарченко В.Н. Вискозиметрия крови. Новые методы реологических исследований в медицине. // Лаб. Дело. 1996. - №10, с. 57-61.

28. Инструкции по фракционирования крови на клеточные компоненты и плазму. Министерство здравоохранения СССР, Центральный ордена Ленина и ордена Трудового Красного знамени Ленинградский НИИ гематологии и переливания крови,1987.

29. Ковальчук J1.B., Ганковская J1.B., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитоки-нов, комплемента и современные методы иммунного анализа.// Москва. 2001. -с.137.

30. Константинова Н. А., Кирсанов А.Ю. //Лаб. Дело. 1989. - №11, с. 62-65

31. Константинова Н.А. Криоглобулины и патология. М.: Медицина. - 1999.

32. Константинова Н.А., Карандашов Е.Н. Определение оптимальных условий для изучения электрофоретической подвижности эритроцитов человека, нагруженных криоглобулинами. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2005. том 140. - №11. - с. 598-600.

33. Константинова Н.А., Скворцова В.И. с соавт. Аутоиммунные механизмы при ишемии. // Иммунология. 2005. - №2. - стр123-125.

34. Котелянский В.Э. Структурно-функциональные свойства основных белков ци-тоскелета и экстрацеллюлярного матрикса. // Автореф. дисс. докт. биол. наук.-Москва. 1984. - с. 48

35. Кузнецов Д.А., Жердев В.П., Кузнецова Т.Д. // Архив токсикологии. -1987. -59 (5).-с. 379-381.

36. Левин Г.Я., Шереметьев Ю.А., Яхно В.Г. Новый подход к изучению агрегации эритроцитов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. - №3. - стр. 94-97.

37. Лисяный Н. И. Иммунная система головного мозга. Киев, 1999

38. Лисяный Н. И., Руденко В. А., Цымбалюк В. И. и др. // Нейроиммунология. Нейроинфекция. Нейроимидж: Материалы 4-й науч. конф. СПб., 1995. - С. 6567.

39. Лифшиц В.М., Сидельникова В.И. Медицинские лабораторные анализы. М., 2000.

40. Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е., Долгов В.В. Лабораторная гематология. М., 2002.

41. Макаров В.А.,Горбунова Н.А. Гемостаз и реология крови М. «Триада-фарм». -2003. с.104.

42. Малашихия Ю.А. Иммунологический барьер мозга .-М. 1986.

43. Меерсон Ф.З., Сатыкова В.А., Диденко В.В. и др. Кардиология. -1984. -24 (5). -С.61-68.

44. Меррил Т.А., Семенченко И.И., Смирнов Л.Д. //Бюл. эксп. биологии и медицины. -1994. -117 (2). -С.212-213.

45. Методические указания МУК 4.1/4.2.588-96 "Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям" (утв. заместителем Главного государственного санитарного врача РФ 31 октября 1996 г.).

46. Мясоедов Н.Ф., Скворцова В.И., Насонов Е.Л. и др. // Журн. неврол. и психиатр. -1999. -№5. -С. 15-19.

47. Науменко В.Ю., Жукоцкий А.В., Анисимов М.П. Способ определения параметрических характеристик биологических жидкостей. Патент № 2206091, от 10 июня 2003.

48. Попова Л.М. Нейрореаниматология. -М.: Медицина, 1983. -С.175

49. Рагимов А.А., Соловьев И.Н. В кн. Гемаферез в хирургии. М. - 1999 г.

50. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М. - 2003. - с. 213221.

51. Руденко В. А., Лисяный Н. И., Цымбалюк В. И. и др. // Журн. АМН Украины. -1995. № 2. - С. 264-274.

52. Скворцова В.И., Шерстнев В.В., Константинова Н.А. и др. Участие аутоиммунных механизмов в развитии ишемического повреждения головного мозга.// Журнал невропатол. и психиатр. -8. 2005. - с.36-40.

53. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов (клинико-биохимические исследования)// Дисс. д-ра мед. наук. -М., 1991.-С. 331.

54. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ ней-роспецифических антигенов. М.: Медицина. - 1999. -С. 416.

55. Штарк М.Б. Мозгоспецифические белки (антигены) и функция нейрона. М. -1989.

56. Ярилин А.А. Основы иммунологии. Москва. - Медицина. - 1999. - с.331.

57. Allain Н., Decombe R., Saiag В. et al. // Cerebrovasc. Dis. -1991. -№1. -P.83-92.

58. Amrani D.L., Mosesson M.W., HoyerL.W. Distribution of plasma fibronectin (coldinsoluble globulin) and components of the Factor VIII complex after heparin-inducedprecipitation of plasma. // Blood.-1982.-v.59.-p.657-663.

59. Anderson В., Rucker M., Entwistie R., et al. Plasmaftbronectin is a component of cryoglobulins from patients with connective tissue and other diseases. // Ann.Rheum.Dis.-1981. v.40. - p.50-54.

60. Angello V., Raymond Т., Chang V., Lee M., Kaplan D. /А role for hepatitis С virus in type II cryoglobulinemia // Eng.J.Med.-1992.-V.19.-P.1490-1495.

61. Ankel E.G., Homandberg G., Tooney N.M., et al. Heparin modulates conformational plasma fibronectin : an electron spin resonanse spin label approach. Arch. Biochem. Biophys. 1986. - v.244. - p.50-56

62. Armao D., Kornfeld M., Estrada E.Y., Grossetete M., Rosenberg G.A. Brain Res. -1997. -Vol. 767. -№2. -P.259-264.

63. Asplund K. European White Book on Stroke. 1998.

64. Back Т., Kohno K., Hossmann K.-A. // J Cereb. Blood Flow Metab. -1994. -Vol.14. -P.12-19.

65. Baird A.E., Benfield A., Schlaug G. et al. Ann. Neurol. -1997. -Vol.41. -P. 581-589.

66. Benz EJ. The erathrocyte membrane and cytoskeleton: structure, function and disorders. // In: The molecular basis of blood diseases. 2nd edition. W.B.Saunders Company, 1994, Philadelphia, 257-292.

67. Berney Т., Shibata Т., Izui S. J. Immunol. 1991. - vol.147, №10. - p. 3331-3335

68. Blain H., Cacoub P., MussetL. etal. Cryofibrinogenaemia: a study of 49 patients // J.Clin.Exp.Immunol.-2000.-v.l20.-p.253-260.

69. Blomquist S., Johnsson P., Solem J.O. J. // Cardiothorac. Vase. Anesth. -1997. -Vol.ll.-P.699-703.

70. Blystone S.D., Weston L.K., Kaplan J.E. Fibronectin depended macrophage fibrin binding. // Blood.-1991.-v.78.-p.2900-2907

71. Bor-Kucukatay M, Yalcin O, Meisehnan HJ, Baskurt OK. Erythropoietin-induced rheological changes of rat erythrocytes. // Br. J. Haematol. 2000. -110. - p. 82-88.

72. Born G. V. R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. // Nature. 1962. - vol. 194. - N4832. - p. 927-929.

73. Born G. V. R. Observations on the change in shape of blood platelets brought about by adenosine diphosphate. //J. Physiol.-1970.-v. 209.-N3.-p. 487-511.

74. Boughton B.J., Simpson A., Wharton С Conformational changes and loss ofopsonicfunction in frozen or heat-treated plasma fibronectin.//VoxSang.- 1984.-v.46,-p.254-259.

75. Bowers M.P., Rothlein R„ Fagan S.C.,Zivin J.A. // Neurology. -1995. -Vol.45. -P.815-819.

76. Bray B.A., Osman M., Turino G.M. Evidence thatfibronectin-immunoglobulin complexes occur normally in plasma. // Proc. Soc.Exp.Biol.Med.-1994.-v.207.-p.324-331.

77. Brouet J.-C., Clauvel J.-P., Danon F. el al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins: a report of 86 cases. // Am. J. Med. 1994. - 157. - p.775-788.

78. Bruce-Keller A.J., Geddes J.W., Knapp P.E. et al. // J. Neuroimmunol. -1999.

79. Butterworth R.J., Sherwood R.A., Bath P.V. Stroke. -1998. -Vol.29. -P.730.

80. Cacoub P., Costedoat-Chalumeau N., Lidove O., Alric L. Cryoglobulinemia vascuitis Service de Medecine Interne, Hopital La Pitie-Salpetriere, Paris, France.// Curr Opin Rheumatol. 2002. - Jan. - 14(1).- P.29-35.

81. Cederholm В., Linne Т., WieslanderJ. Et al. Fibronectin-immu-noglobulin complexes in the early course of IgA and Henoch-Schonleinnephritis.//Pediatr.NephroL-1991.-v.5.р.200-204.

82. Chen Y., Zardi L., Peters D.M. High-resolution cryo-scanning electron microscopy study of the macromolecular srtructure of fibronectin fibrils. // Scanning. 1997. -v.19. - p.349-355.

83. Chiamulera C., Terron A., Reggiani A. et al. // Brain Res. -1993. -Vol.66. -№2. -P.251-258.

84. Corradin S.B. et al. // Eur. J. Immunol. -1993. -Vol.23. -№8. -P.2045-2048.

85. Cosio F.G., Jsakaletz A.P. Binding of human fibronectin to antigen-antibody complexes .//J.Lab.Clin.Med.-1996.-v.l77.-p.453-458.

86. Cupps T. R., FauciA. C. // Immunol. Rev. 1982. - Vol. 65. - P. 133-155

87. Devuyst G., Bogousslavsky J.// J. Neurol. Neurosurg. Psych. -1999. -Vol.67. -№4. -P. 419-425.

88. Di Stasio E., Bizzarri P., Bove M., Casato M., Giardina В., Fiorilli M., Galtieri A., Pucillo L.P. Analysis of the dynamics of cryoaggregation by light-scattering spectrometry. // Clin. Chem. Lab. Med. 2003. - Feb. - 41(2). -p.152-158.

89. Diener H.C. // Stroke. -1999. -Vol.30. -P.234.

90. Dintenfass L. Blood viscosity, internal fluidity of the red cell, dynamic coagulationand the critical capillary radius as factors in the physiology and pathology of circulation and microcirculation. // Med J Aust. 1998. - 1(16). - p. 688-696.

91. Dorovini-Zis K., Bowman P.D. J. Neuropathol. // Exp. Neurol. -1992. -Vol.51. -P. 194-205.

92. Falkenberg C, EnghildJJ., Ihogersen LB. et al. Isolation and characterization offibronectin-alpha 1-microglobulin complex in ratplasma.//Biochem.J.-1994.-v.301.-p.745-751.

93. Fassbender K., Hennerici M., Douman M. et al.// Lab. Clin. Med. -1997. -Vol.130. -№ 5. -P.535-539.

94. Ferraccioli G., KarshJ., OsterlandK. Interaction between fibronectin, rheumatoid factor and aggregated gamma globulins.// J.Rheumatol.-1985.-v.l2.-p.680-684.

95. Ferri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins.// J. Clin. Pathol. 2002. - Jan. -55(1). -p.4-13.

96. Filippini D, Colombo F, Jann S, Cornero R, Canesi B. Central nervous system involvement in patients with HCV-related cryoglobulinemia: literature review and a case report // Reumatismo. 2002. - Apr-Jun. - 54(2). - p.150-155.

97. Fisher M. The Neuroscientist. -1999. -Vol.6. -P.392-401.

98. Fisher M., Garcia J.H. Evolving stroke and the ischemic penumbra // Neurology. -1996. -Vol.47. -P. 884-888.

99. Flieger R, Grebe R Cell-elastometry: a new method to measure erythrocyte membrane elasticity. //Biorheology. 1997. - 34(3). - p.223-234.

100. Forconi S, Turchetti V, Cappelli R. et al. Haemorheological disturbances and possibility of their correction in cerebrovascular diseases. // J.Mal.Vasc. 1999. -May. -24(2).-P. 110-116.

101. Foresto P, D'Arrigo M, Carreras L, Cuezzo RE, Valverde J, Rasia R, Evaluation of red blood cell aggregation in diabetes by computerized image analysis.// Medicina, 2000.-60(5 Ptl). p.570-582.

102. Fragoso M, Carneado J, Tuduri I, Jimenez-Ortiz C. Essential mixed cryoglobulinemia as a cause of ischemic cerebrovascular accident // Servicio de Neurologia, Clinica Puerta de Hierro, Madrid, Espana.

103. Garcia J.H., Liu K.F., Fisher M., Tatlisumak T.// Cerebrovasc. Dis. -1996. -Vol.6. -P. 180.

104. Gwag B.J., Canzoniero L.M., Sensi S.L. //Neuroscience. -1999. -Vol.90. -№4. -P.1339-1348.

105. Haglid K., Carlsson A., Stavron D. An immunological stadies of human brain tumors concerning brainspecific protein S100 and 14 -3 -2 // Acta. Neuropathol. -1973.-Vol.24.-P. 187-192.

106. Hallenbeck J.M. In: Mechanisms of Secondary Brain Damage in Cerebral Ischemia and Trauma.// New York, 1996. -P.27-31.

107. Hasegawa Y., Fisher M., Baron B.M., Metcalf G. Stroke. -1994. -Vol.25. -P.1241-1246.

108. Hocking D.C., Sot Hie J., Langenbach KJ. Stimulation ofinteg-rin-mediated cell contractility by fibronectin polymerization.//Biol.Chem.-2000.-v.275.-p.l0673-10682

109. Hynes R.O., Yamada K.M. Fibronectins: multifunctional and modular glycoproteins.//J. Cell. Biol.- 1982.-v.85.-p.369-377

110. Ince P.G., Duffey P., Cochrane H.R., Lowe J., Shaw P.J. Relapsing ischemic encephaloenteropathy and cryoglobulinemia. // Neurology 2000 Nov 28; 55(10): 1579-81

111. Jager L. // Klinische Immunologic und Allergologie -1988. -Vol.l. -№3. 1-4.

112. Janzen J., Elliott T.G., Carter C.J., Brooks D.E. Detection of red cell aggregation by low shear rate viscometry in whole blood with elevated plasma viscosity. //Biorheology 2000;37(3):225-37.

113. Johnsson N. Liebiry M. Stroke. -1992. -Vol.2. -P. 123 125.

114. Kalavidoris A.E., Johnson R.L. Rapid cryoglobulin screening: An aid to the clinician// Ann. Rheum.Dis.-1978.-V.37.-№5.-P.444-448.

115. Kogure K., Yamasaki Y., Malsuo Y. et al.// Acta. Neurochir. -1996. -Vol.66. -P.40-43.

116. Kono I., Sakurai Т., Kabashima T. Et al. Fibronectin binds to Clq:possible mechanisms for their co-precipitation in cryoglobulins from patients with systemic lupus erythematosus.// Clin. Exp.Immunol.-1983.-v.52.-p.305-310.

117. Koval P. Hemorheology in cerebral ischemia.// Neurol. Neurochir. Pol 1996. -30.-Suppl2.-p.7-ll.

118. Kreutzberg G.W. // Trands Neurosci. -1996. -Vol.19. -№ 8. -P. 312-318.

119. Lariviere В., Rouleau M., Picard S., Beaulieu A.D. Human plasmaftbronectin potentiates the mitogenic activity of platelet-derived growth factor and complements its wound healing effectsJ//Wound Repair Regen.-2003.-v.Il.-p.79-89.

120. Lawson E.Q., Brandau D.T., Trautman P.A. //J. Immunol. 1988. -№10. - p. 1218-1222.

121. Lerner A.B., Watson C.J. Studies of cryoglobulins. I. Unusual purpura associated with the presence of a high concentration of cryoglobulin (cold precipitable serum globulin).// Am J Med Sci. 1947. - 214. - p410-415.

122. Lin L.-F.H., Doherty D.H., Lile J.D., Bektesh S., Collins F. // Science. -1993. -Vol.260.-P. 1130.

123. Liu SC, Derick LH, Agre P, Palek J. Alteration of the erythrocyte membrane skeletal ultrastructure in hereditary spherocytosis, hereditary elliptocytosis, and pyropoikilocytosis.// Blood. -1990. 76(1). -198-205.

124. Maeda N, Seike M, Nakajima T, Izumida Y, Sekiya M, Shiga T. Contribution of glycoproteins to fibrinogen-mduced aggregation of erythrocytes. // Biochim BiophysActa. 1990. - 1022(1). - p.72-80.

125. Maisonobe Т., Casoria L.A., Lutsep H.L. Cryoglobulinemia and atherosclerosis// J. Neuroimmunol. 2001. - Vol. 132, N 1. - P. 148-167.

126. Majors A.K., Sengupta S., WillardB. et al. Homocysteine binds to human plasmaftbronectin and inhibits its interaction with fibrin.//Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol.-2002.-v.22.-p. 1354-1359.

127. Manna R, Miele L, La Regina M. et al. Cryoglobulinemia: a true internistic disease // Int. J Immunopathol Pharmacol. 2003. - Jan-Apr. -16(1). P.33-41

128. Mannik M., Kapil S., Merrill C.E. In patients rheumatoid arthritis IgG binding to denatured collagen type П is in part mediated by IgG-fibronectin complexes.//J.Immunol.-1997.-v. 158.-p .1446-1452.

129. Marion ., Wolfe L.S. Biochem. Biophys. Acta. -1979. -Vol.574. -P.25-32.

130. Martens P., Raabe A., Johnsson P. Stroke. -1998. -Vol.29. -P.2363-2366.

131. Mattson M. P, Tomaselli K.J., Rydel R.E.// Brain Res. -1993. -Vol.621. -P.35.

132. Meltzer M., Franklin E.C., Elias K., McCluskey R.T., Cooper N. Cryoglobulinemia — A clinical and laboratory study. //Am J Med. 1966.- 40. -p.837-56.

133. Middaugh C.R., Oshmann R.G., Litman G.W.// Clin. Exp.Immunol. 1978. #31 p.126-130

134. Mihajlovic R., Jovanovic M., Djordjevic D., Jovicic A. //Cerebrovasc. Dis. -1996. -Vol.6. -№2. -P.13.

135. Miur K.W., Lees K.R. Ann. NY Acad. Sci. -1995. -Vol.765. -P.315-316.

136. Mohri H, Tanabe J., Katoh K, Okubo T: Identification of a novel binding site tome integrin alpha lib beta 3 located in the C-terminal heparin-binding domain of human plasma fibronec-tin.//J.Biol.Chem.-1996.-v.271 .-p.15724-15728.

137. Monti G., Galli M., Invernezzi F. et al. Cryoglobulinemias: a multi-centre study of the early clinical and laboratory manifestations of primary and secondary disease.// Q. J. Med. 1995; 88: 115-126.

138. Morita K., Okamoto Y. The discrepancy between electrophoretic and nephelometric determinations of serum y-globulin level. Clin. Lab. 2004; 50: 415-418

139. Mosesson M.W., Amrani D.L. The structure and biological activities of plasma ftbronectin.//Blood.-1980.-v.56.-p.l45-158.

140. Mosher D.F., Proctor R.A. Binding and Xllla-mediated cross-linking of a 27 kilodalton fragment of fibronectin to Staphylococcus aureus.//Science.-1980.-v.209.-p.927-929.

141. Nagy Z., Kolev K., Csonka E., Vastag M., Machovich R. Perturbation of the integrity of the blood-brain barrier by fibrinolytic enzymes // Blood Coagul. Fibrinolysis -1998. -Vol.9. №6. -P.471-478.

142. Orgogozo J.M., Dartigues J.F. In: Acute Brain Ischemia: Medical and Surgical therapy (Battistini N., Courbier R., Fieschi C., Fiorani P., Plum F. eds.).// New York, Raven Press 1986; 282-289

143. Owens Т., Renno Т., Taupin V., Krakowski M. // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15, N12.-P. 566-571.

144. Potaman V.N., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A. et al.// Biochem. and Biophysic. Res. Comm .-1991. -Vol.76. -№2. -P.741-746.

145. Rostagno A.A., Frangione В., Gold L. Biochemical studies on the interaction of fibronectin with Ig.//J.Immunol.-1991.-v.l46.-p.2687-2693.

146. Rostagno A.A., Gallo G., Gold L.I. Binding of polymeric IgG to fibronectin in extracellular matrices: an in vitro paradigm for immune-complex deposition. // Immunol. 2002. - Jun. - 38(15). P.l 101-1111.

147. Saba T.M. Reversal of plasma fibronectin deficiency in septic-injured patients by cryoprecipitate infusion. // Massive Transf. In Surgery and Trauma. 1982. - p. 129118

148. Saba T.M. Prevention of liver reticuloendothelial systemic host defense failure after surgery by intravenouse opsonic glycoprotein therapy.// Ann.Surg.-1978.-v.188.-p.142-152.

149. Sarge K.D., Murphy S., Morimoto R. I. // Mol. Cell. Biol. 1993. - 13. - p.1392-1407.

150. Schabitz W.R., Schwab S., Spranger M., Hacke W. J. Cereb. Blood Flow Metab. -1997. -Vol.17. -№5. -P.500-506.

151. Scott D.L., Almond TJ., Naqvi S.N.H., etal. The significance of fibronectin in cryoprecipitation in rheumatoid arthritis and otherdiseases.// Ann Rheum Dis.-1982. -v.9. p.514-518.

152. Simpson A.W., Bcughton B.J. Fibronectin as an opsonic regul tor of monocyte phagocytosis. // J.Clin.Pathol. 1984 - v.37. - p.787-789.

153. Stathakis N.E., Mosesson M.W., Chtn A.B. et al. Cryoprecipitation of fibrin-fibiinogen complexes induced by the cold-insoluble globulin of plasma.//Blood.-1978.-v.51.p.l21I-1222.

154. Strevey I., Beaulien A J., Menard C. et al. The role of fibronectin in the cryoprecipitation of monoclonal cryoglobulin./IClin. Exp.Immunol.-1984.-v.55.-p.340-346.

155. Tanne D., Mansbach H.H., Verro P., et al. Stroke. -1998. -Vol.29. -P.288.

156. Terukina S., Acki N. Fibronectin and deposits of fibrinolytic components in glomerular capillary walls.IIAm.J.Nephrol.-1985.-v.5.-p.248-254.

157. Tomita M., Fukuuchi Y. Leukocytes, macrophages and secondary brain damage following cerebral ischemia // Acta. Neurochir. -1996. -Vol.66. -P.32-39.

158. Tong X., Caldwell K.D. Separation and characterization of red blood cells with different membrane definability using steric field-flow fractionation. // J Chromatography. 1995. - 674. - p.39-47.

159. Toole J. Management of Acute Ischemic Stroke. Winston-Salem 1995.

160. Trendelenburg M., Schifferli J.A. Cryoglobulins are not essential. Ann Rheum Dis.57. 1998. p. 3-5

161. Tsukada K., Sekizuka E., Oshio C., Minamitani H. Direct measurement oferythrocyte deformability in diabetes mellitus with a transparent microchannel capillary model and high-speed video camera system. // Microvascular Res. 2001. -61. -p.231-332.

162. Twichell Т.Е. Brain -1951. -Vol.74. -P.443-480.

163. Warlow C.P., Dennis M.S., Van Gijn J. et al. Stroke. A practical guide to management// Oxford, Blackwell Science Ltd 1996. P.6.

164. Yamada K.M. Fibronectin peptides in cell migration and wound -repair.//J.Clin.Invest.2000.-v.105 .-p .1507-1509.

165. Yuen N.H., Papalia J.M., Trevithick J.E. et al. Plasma fibronectin promotes thrombus growth and stabilit in injured arteri-oles.//Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-2003.-v.W0.-p.2415-2419.