Генетическая эпидемиология моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития населения Ростовской области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат медицинских наук Пономарева, Татьяна Игоревна

  • Пономарева, Татьяна Игоревна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2013, Белгород
  • Специальность ВАК РФ03.02.07
  • Количество страниц 172
Пономарева, Татьяна Игоревна. Генетическая эпидемиология моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития населения Ростовской области: дис. кандидат медицинских наук: 03.02.07 - Генетика. Белгород. 2013. 172 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пономарева, Татьяна Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Терминология: определение, этиология, патогенез, классификация множественных врожденных пороков развития

1.2. Частота и распространенность моногенных синдромов МВПР в различных популяциях человека

1.3. Методы изучения отягощенности моногенными синдромами МВПР

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материал исследования

2.1.1. Историко-географические данные формирования Ростовской области

2.1.2. Характеристика обследованных районов

2.1.3. Структура обследованного населения

2.2. Методы исследования

2.2.1. Источники регистрации семей с моногенными синдромами МВПР, проживающих на территории Ростовской области

2.2.2. Сегрегационный анализ семей, отягощенных моногенными синдромами МВПР

2.2.3. Методы расчета и оценки значений отягощенности моногенными синдромами МВПР населения Ростовской области

2.2.4. Принципы анализа нозологического спектра моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области

2.2.5. Принципы расчета и анализа частоты моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Генетико-эпидемиологические особенности мо но генных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области

3.1.1. Сегрегационный анализ

3.1.2. Отягощенность моногенными синдромами МВПР населения

12 районов Ростовской области

3.1.3. Сравнительный анализ показателей отягощенности моногенными синдромами МВПР населения Ростовской области с другими популяциями России

3.1.4. Влияние факторов популяционной динамики на формирование груза моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области

3.1.5. Отягощенность моногенными синдромами МВПР детского

населения 12 районов Ростовской области 3.2. Спектр моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области

3.2.1. Характеристика нозологического спектра моногенных синдромов МВПР, выявленных у населения 12 районов Ростовской области

3.2.2. Характеристика нозологического спектра моногенных синдромов МВПР, выявленных у детского населения 12 районов Ростовской области

3.2.3. Сравнительный анализ нозологического спектра моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области с ранее обследованными регионами РФ

3.2.4. Частота моногенных синдромов МВПР у детского населения

12 районов Ростовской области

3.2.5. Клиническая характеристика нозологических форм моногенных синдромов МВПР, зарегистрированных у населения

12 районов Ростовской области

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

EUROCAT - EUROpe, Congenital Anomalies, Twins

OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man

SEMDJL " СпонДилоэпиметафизарная дисплазия с разболтанностью

суставов

Х-сц. - Х-сцепленный тип наследования

АД - аутосомно-доминантный тип наследования

АР - аутосомно-рецессивный тип наследования

ВПР - врожденные пороки развития

г. - город

г - ГБУ Ростовской области «Ростовская областная ГБУ РО «РОКБ»

клиническая больница»

ГБУ РО «ОДБ» - ГБУ Ростовской области «Областная детская больница»

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

МВПР - множественные врожденные пороки развития

п. - поселок

РО - Ростовская область

РФ - Российская Федерация

с. - село

С. - синдром

сл. - слобода

Спор. - спорадический

ст. - станица

т. - тип

ФАП - фельдшерско-акушерский пункт

ФГБУ «МГНЦ» - ФГБУ «Медико-генетический научный центр»

РАМН Российской академии медицинских наук

ФГБУ

„ ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт

«РНИИАП» МЗ \, у

рф акушерства и педиатрии» Минздрава России

ЦНС - центральная нервная система

ЦРБ - центральная районная больница

Районы Ростовской области:

Вгд - Волгодонский;

Дб - Дубовский;

Ег - Егорлыкский;

Зм - Зимовниковский;

Крс - Красносулинский;

МК - Матвеево-Курганский;

Мл - Миллеровский;

Мен - Мясниковский;

РН - Родионово-Несветайский;

Тр - Тарасовский;

Цл - Целинский;

Цм - Цимлянский.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Генетика», 03.02.07 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетическая эпидемиология моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития населения Ростовской области»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития (МВПР) одна из наиболее тяжелых и менее изученных среди всех групп наследственных заболеваний. Современное определение моногенного синдрома МВПР звучит как «устойчивое сочетание двух и более не индуцированных друг другом пороков развития в разных системах». В виду того что отдельные формы моногенных синдромов МВПР редки, диагностика данной группы патологии достаточно затруднительна [Гинтер Е.К., 2003; Ильина Е.Г., 2006; Демикова Н.С. и др., 2007; Черненков Ю.В. и др., 2009]. Постоянное расширение знаний в области молекулярной генетики позволило уточнить первичный генетический дефект и, таким образом, подтвердить моногенную природу для многих синдромов МВПР. Для некоторых отдельных нозологических форм исследованиями последних лет доказана генетическая гетерогенность. Например, к настоящему времени существуют 6 аллельных вариантов синдрома Нунен, для которых идентифицированы генетические локусы [http://www.ncbi.nlm.nih.gov].

Интернет-ресурс, посвященный орфанным заболеваниям, ежегодно публикует данные распространенности (prevalaence rate) редких заболеваний в Европейских странах, используя информацию веб-сайтов: orphan.net, GeneClinics, ЕМА (European Medicines Agency), поисковый алгоритм Medline, а также последние публикации статей, монографии и отчеты экспертов [www.orpha.net]. Все нозологические формы, относящиеся к группе моногенных синдромов МВПР, относятся к редким заболеваниям, распространенность большинства нозологических форм синдромов по мировым данным не превышает 1 на 100 000 [Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 20066; 2008; Зинченко P.A. и др., 2009; 2012; www.eurocat-network.eu; www.orpha.net]. Однако разнообразие нозологических форм синдромов, которых в настоящее время насчитывается сотни, свидетельствует о социальной и экономической значимости данной группы патологии.

Эффективного этиологического и патогенетического лечения, как и для большинства наследственных заболеваний, для группы моногенных синдромов МВПР не существует. В отдельных случаях возможна хирургическая коррекция некоторых пороков развития. В связи с этим большое внимание необходимо уделять профилактике данной группы заболеваний, что достаточно затруднительно. Несмотря на то, что для многих моногенных синдромов МВПР доказан менделирующий тип наследования, большинство синдромов в популяции встречаются в виде изолированных случаев.

Для осуществления эффективного регионально ориентированного медико-генетического консультирования отягощенных семей, необходимы знания о распространенности и спектре конкретной группы наследственной патологии в данном регионе [Гинтер Е.К., Зинченко P.A., 20066; 2008; Зинченко P.A. и др., 2009; 2012]. Комплексные генетико-эпидемиологические исследования, проводимые на территории России с 70-80-х гг. прошлого столетия, позволили выделить в группе всей наследственной патологии моногенные синдромы МВПР, уточнить спектр и распространенность, однако работ, посвященных анализу именно группы моногенных синдромов МВПР в регионе, ранее не проводилось, что, несомненно, обуславливает актуальность данного исследования.

Цель исследования

Изучить генетико-эпидемиологические аспекты распространенности моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития у населения Ростовской области.

Задачи исследования

1. Определить отягощенность населения Ростовской области, в том числе детского, аутосомно-доминантными, аутосомно-рецессивными и X-сцепленными моногенными синдромами МВПР; провести сравнительный анализ показателей отягощенности с ранее изученными регионами Российской Федерации;

2. Исследовать роль генетической структуры в формировании груза моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области;

3. Изучить спектр моногенных синдромов МВПР и равномерность распространения некоторых нозологических форм по районам области;

4. Оценить частоту моногенных синдромов МВПР у детей за период 20002011 гг. в изучаемых районах Ростовской области;

5. Провести сравнительный анализ эффективности методов выявления моно генных синдромов МВПР на основании данных генетико-эпидемиологического исследования и мониторинга врожденных пороков развития.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное генетико-эпидемиологическое обследование населения 12 районов Ростовской области, позволившее в итоге рассчитать значения отягощенности моногенными синдромами МВПР с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типами наследования. Выявлены статистически значимые различия показателей отягощенности городского и сельского населения моногенными синдромами МВПР с аутосомными типами наследования. Получены данные о влиянии на формирование груза моногенных синдромов МВПР в Ростовской области одного из основных факторов популяционной динамики — случайного инбридинга. Выявлено локальное географическое накопление некоторых нозологических форм моногенных синдромов МВПР в отдельных районах Ростовской области. Описан внутри- и межсемейный клинический полиморфизм для распространенных нозологических форм исследуемой группы синдромов. Впервые проведен сравнительный анализ значений частот моногенных синдромов МВПР, полученных при проведении и генетико-эпидемиологического исследования, и по данным областной базы мониторинга врожденных пороков развития (ВПР).

Практическая значимость

Осуществлено медико-генетическое консультирование семей, отягощенных синдромами МВПР. Создана база данных больных с моногенной синдромальной патологией, включающая генеалогические данные и описание клинических симптомов, которая будет являться основой для регионального регистра, позволяющего осуществлять активный мониторинг семей, отягощенных наследственной патологией.

На основании результатов сравнительного анализа оценки эффективности двух методов регистрации моногенных синдромов МВПР — генетико-эпидемиологического исследования и областной базы мониторинга ВПР — предложен более точный метод оценки базовой частоты моногенных синдромов МВПР.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Суммарная распространенность моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области составляет 1:3316, у детского населения — 1:1119. Структура груза у населения исследованных районов области, в том числе детского, характеризуется более высокими значениями отягощенности аутосомно-доминантными синдромами МВПР по сравнению с аутосомно-рецессивными и Х-сцепленными.

2. Различия между значениями отягощенности мо но генными синдромами МВПР с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования сельского и городского населения 12 районов Ростовской области, в том числе детского, статистически достоверны и обусловлены различной степенью генетической подразделенностью населения.

3. Спектр моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области представлен 62 нозологическими формами, у детского населения - 52. «Ядро» нозологического спектра моногенных синдромов МВПР у населения 12 районов Ростовской области представлено 4 нозологическими формами — синдромами Аарскога, Нунен, Lujan-Fryns и

амниотических перетяжек. Определены очаги локального накопления в некоторых районах области частых форм моногенных синдромов МВПР — синдрома Нунен в Мясниковском районе, синдрома Аарского в Родионово-Несветайском районе.

4. Частота моногенных синдромов МВПР, рассчитанная с использованием двух методов регистрации выше, чем полученная при анализе каждого метода по отдельности, по данным областной базы мониторинга (1,03±0,13%о), по данным генетико-эпидемиологического исследования (0,59±0,10%о) и за период 2000-2011 гг. в 12 районах области составляет 1,62±0,16%о.

5. Метод оценки базовой частоты моногенных синдромов МВПР в регионе с использованием двух методов регистрации - генетико-эпидемиологического исследования и областной базы мониторинга врожденных пороков развития — является наиболее точным.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены: на третьей международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины», 1-4 октября 2009, Ростов-на-Дону; на VI съезде Российского общества медицинских генетиков, 15-18 мая 2010, Ростов-на-Дону; на конференции «European Conference of Human Genetics», May 23-26, 2009, Vena, Austria; на конференции «European Conference of Human Genetics», May 28-31, 2011, Amsterdam, The Netherlands.

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор принимала участие в планировании и проведении экспедиционных работ, лично проводила осмотр больных, составляла медицинские карты на семьи с наследственной синдромальной патологией. Автором проанализированы современные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, проведен математический анализ данных, сформулированы результаты и выводы. Результаты

исследования опубликованы в научных журналах и доложены на конференциях.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 18 печатных работ соискателя, в том числе 8 статей — в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объём диссертации

Диссертация содержит введение, обзор литературы, главы, посвященные описанию материалов и методов исследования, изложению полученных результатов и их обсуждения, а также заключение и выводы. Работа изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 18 рисунков и 8 приложений. Библиографический указатель включает 129 наименований, из них 92 отечественных и 37 иностранных источников.

12

Похожие диссертационные работы по специальности «Генетика», 03.02.07 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Генетика», Пономарева, Татьяна Игоревна

ВЫВОДЫ:

1. Показатель суммарной отягощенности моногенными синдромами множественных пороков развития населения Ростовской области составляет 3,02±0,25 на 10 ООО (1:3 316). В структуре груза преобладают заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования (2,13±0,21) по сравнению с аутосомно-рецессивной (0,64±0,11) и Х-сцепленной патологией (0,48±0,14). Значения отягощенности сельского населения достоверно выше соответствующих показателей городского населения аутосомными синдромами МВПР.

2. У детского населения показатель суммарной отягощенности моногенными синдромами множественных пороков развития составляет 8,94±0,96 на 10 ООО (1:1 119). В структуре груза преобладают заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования (6,16±0,80) по сравнению с аутосомно-рецессивной (2,36±0,49) и Х-сцепленной патологией (0,82±0,41). Значения отягощенности аутосомно-доминантными и аутосомно-рецессивными заболеваниями у детей в сельской местности достоверно выше соответствующих показателей у детей в городах и райцентрах.

3. Выявленные различия в значениях отягощенности между популяциями как для всего населения, так и только для детского, обусловлены значимой ролью генетической подразделенности популяций в формировании отягощенности моногенными синдромами МВПР населения исследованных районов Ростовской области. Коэффициенты корреляции между грузом аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных синдромов МВПР и значениями случайного инбридинга Р5т составили г=0,69±0,18 и г=0,76±0,16 соответственно.

4. Спектр моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области представлен 62 нозологическими формами, у детского населения - 52. «Ядро» нозологического спектра моногенных синдромов МВПР у населения Ростовской области представлено 4 нозологическими формами — синдромами Аарскога, Нунен, Ьщап-Бгуш и амниотических перетяжек.

Определены очаги локального накопления: С.Нунен в Мясниковском районе области (1=3,86; а<0,01) и С.Аарскога в Родионово-Несветайском (0=10,56; а<0,001).

5. По данным областной базы мониторинга частота моногенных синдромов МВПР составляет 1,03±0,13%о, по данным генетико-эпидемиологического исследования - 0,59±0,10%о. Частота синдромальной патологии, рассчитанная с использованием двух методов регистрации выше, чем полученная при анализе каждого метода по отдельности и за период 20002011 гг. в 12 районах области составляет 1,62±0,16%о.

6. На основании оценки эффективности двух методов регистрации моногенных синдромов МВПР — генетико-эпидемиологического исследования и областной базы мониторинга врожденных пороков развития - предложен более точный метод оценки базовой частоты моногенных синдромов МВПР в регионе.

134

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития одна из наиболее тяжелых и менее изученных среди всех групп наследственных заболеваний. Эффективного этиологического и патогенетического лечения, как и для большинства наследственных заболеваний, для группы моногенных синдромов МВПР не существует. В отдельных случаях возможна хирургическая коррекция некоторых пороков развития. В связи с этим большое внимание необходимо уделять профилактике данной группы заболеваний, что достаточно затруднительно, поскольку обусловлено большим разнообразием нозологических форм, вариабельностью клинических проявлений и редкостью синдромальной патологии в популяции. Большинство моногенных синдромов МВПР встречаются в виде изолированных случаев, и анализ родословной зачастую не позволяет установить наследственный характер заболевания.

Проводимые на территории России с 70-80-х гг. прошлого столетия комплексные генетико-эпидемиологические исследования, позволили выделить в группе всей наследственной патологии моногенные синдромы МВПР, уточнить спектр и распространенность, которые необходимы для осуществления эффективного регионально ориентированного медико-генетического консультирования отягощенных семей. Однако работ, посвященных анализу именно группы моногенных синдромов МВПР в регионе, ранее не проводилось.

С целью изучения эпидемиологических аспектов распространенности моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития проведено генетико-эпидемиологическое исследование населения 12 районов Ростовской области. Объектом данного исследования являлись пациенты с моногенными синдромами МВПР, а именно имеющие сочетанные врожденные пороки развития двух и более систем, не индуцируемые друг другом.

Первичный материал получен при проведении комплексного генетико-эпидемиологического исследования, одномоментного («обзорного») обследования популяции, позволяющего оценить величину груза наследственной патологии, провести анализ нозологического спектра, определить наиболее распространенные заболевания и основные популяционные механизмы их распространения. [Гинтер Е.К. и др., 1987; 1993; 2002; 2006; Мамедова P.A., 1993; Зинченко P.A., 2001; Зинченко P.A. и др., 2004, 2009]. Однако, при генетико-эпидемиологических исследованиях практически невозможно корректно установить частоты для исследуемых форм, что дало основание провести в ходе данного исследования анализ областной базы мониторинга врожденных пороков развития.

Проведенный сегрегационный анализ, показавший соответствие ожидаемым типам наследования моногенных синдромов, позволил сформировать группу больных с моногенными синдромами МВПР, включающую 150 больных из 100 семей. Показатель суммарной отягощенности моногенными синдромами множественных пороков развития населения Ростовской области составил 3,02±0,25 на 10 000 (1:3 316). Полученные значения отягощенности населения Ростовской области синдромами МВПР определили, что основной вклад в структуру груза вносят синдромы с аутосомно-доминантным типом наследования. Преобладание больных с АД синдромами МВПР обусловлено наличием больших семей с АД синдромальной патологией, в которых приспособленность практически приближается к 1, в отличие от больных с АР и Х-сц. наследованием. При данной патологии по сравнению с аутосомно-рецессивными синдромами МВПР прогноз жизни более благоприятный, поскольку наблюдается выраженный клинический полиморфизм и в некоторых случаях неполная экспрессия генов. Кроме того, доброкачественное течение заболевания, сохранность репродуктивной функции и возможность социальной адаптации объясняет накопление данной патологии в популяции.

При проведении сравнительного анализа средневзвешенных значений суммарной отягощенности городского и сельского населения моногенными синдромами МВПР выявлены достоверные отличия. Показатели груза синдромальной патологии у сельского населения почти в 5 раз выше, чем у городского (1=8,25, р<0,001) и составили 4,44±0,38 и 0,86±0,21 соответственно. Значения отягощенности сельского населения АД МВПР в 6 раз выше (1=7,03 р<0,001). Полученное средневзвешенное значение груза аутосомно-рецессивных синдромов МВПР у сельского населения 0,93+0,18 выше в 4 раза, чем у городского 0,20±0,10 (1=3,55, р<0,01). Средневзвешенные значения отягощенности Х-сцепленными синдромами МВПР сельского населения составили 0,67±0,21, а городского — 0,20±0,14. Достоверно значимых различий показателей отягощенности Х-сц. синдромами МВПР сельского и городского населения не выявлено (1=1,86, р>0,05).

Обследованные районы характеризуют север, юг, восток и запад Ростовской области. Анализ территориального распределения патологии показал, что во всех обследованных территориях суммарные значения отягощенности моногенными синдромами МВПР сопоставимы со средневзвешенным показателем в регионе.

Получены данные о влиянии на формирование груза моногенных синдромов МВПР в Ростовской области одного из основных факторов популяционной динамики — случайного инбридинга. Коэффициент корреляции между значениями случайного инбридинга Бзт и отягощенностью населения аутосомно-доминантными синдромами МВПР составил г=0,69±0,18, аутосомно-рецессивными синдромами МВПР — г=0,76±0,16. При сопоставлении общей отягощенности населения синдромами МВПР и показателями случайного инбридинга Р5т получен высокий коэффициент корреляции, равный г=0,72±0,17, что свидетельствуют о наиболее значимой роли генетической подразделенности популяций в формировании отягощенности моногенными синдромами МВПР у населения Ростовской области.

Расчет и анализ показателей отягощенности синдромов МВПР проведен отдельно для детского населения. В ходе данного исследования зарегистрировано 87 детей из 69 семей с различными синдромами МВПР, что составило 58% от общего количества выявленных больных. Как показал анализ, в структуре отягощенности населения АД и АР синдромами МВПР доля лиц детского возраста превалирует и составляет 56,6% и 71,87% соответственно. В то время как в структуре отягощенности Х-сцепленными синдромами МВПР доля лиц детского возраста составляет только 30% от общего количества пациентов с Х-сцепленной синдромальной патологией. Ввиду того, что выявленные синдромы МВПР не являются летальными и не ведут к нарушению репродуктивной функции, данная патология была диагностирована уже у взрослых. Необходимо отметить, что преобладание доли лиц детского возраста в структуре отягощенности АР синдромами МВПР обусловлено тем, что в большинстве случаев данная патология является тяжелой и инвалидизирующей и приводит к летальному исходу в раннем детском возрасте.

Анализ показателей отягощенности детского населения Ростовской области моногенными синдромами МВПР показал, что высокие значения суммарной отягощенности обусловлены значительным вкладом в структуру синдромальной патологии также моногенных синдромов МВПР с аутосомно-доминантным типом наследования.

Сравнительный анализ показал, что средневзвешенные значения суммарной отягощенности, а также отягощенности АД и АР синдромов МВПР у сельского детского населения достоверно выше соответствующих показателей городского детского населения Полученные значения критерия Стьюдента составили 6,55, 5,42 и 3,68 (р<0,01) соответственно. Достоверно значимых различий показателей отягощенности Х-сц. синдромами МВПР сельского и городского детского населения не выявлено (1=0,77, р>0,1), что возможно связано с малочисленностью данной выборки.

Проведенный корреляционный анализ между значениями случайного инбридинга Бэт и суммарной отягощенностью детского населения моногенными синдромами МВПР выявил высокий коэффициент корреляции, который составил г=0,76±0,16. Коэффициенты корреляции для аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных синдромов МВПР составили 0,68±0,18 и 0,50±0,21 соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о значимой роли генетической подразделенности популяций в формировании отягощенности АД и АР моногенными синдромами МВПР детского населения исследованных 12 районов Ростовской области.

Спектр моногенных синдромов множественных врожденных пороков развития у населения Ростовской области представлен 62 нозологическими формами, у детского населения - 52. Анализ нозологического спектра зарегистрированных моногенных синдромов МВПР показал, что основная доля нозологических форм моногенных синдромов МВПР зарегистрирована впервые в детском возрасте - 83,87% (52 из 62). Необходимо отметить, что 27 из 52 нозологических форм диагностированы только у детей. Определен внутри- и межсемейный клинический полиморфизм для распространенных нозологических форм исследуемой группы синдромов.

Ядро» нозологического спектра моногенных синдромов МВПР, встречающихся чаще, чем 1:50 000 населения, представлено 4 нозологическими формами: синдромами Аарскога, Нунен, Ьщап-Ргуп8 и амниотических перетяжек.

Для синдрома Аарскога и синдрома Нунен показано неравномерное распределение по районам Ростовской области. Определены очаги локального накопления: синдрома Нунен в Мясниковском районе области (1=3,86; а<0,01) и синдрома Аарскога в Родионово-Несветайском (£== 10,56; <х<0,001).

Сравнительный анализ значений отягощенности моногенными синдромами МВПР населения Ростовской области с данными, полученными в ранее обследованных регионах России показал, что суммарная отягощенность населения Ростовской области моногенными синдромами МВПР достоверно выше аналогичных показателей отягощенности населения, полученных практически во всех ранее обследованных регионах Российской Федерации и сопоставимы с показателями отягощенности у населения Архангельской области и Республики Башкортостан. Полученные результаты можно объяснить особенностями генетической структуры и влиянием различных факторов популяционной динамики на формирование груза наследственной патологии в конкретном регионе.

Проведен анализ частот моногенных синдромов МВПР у детей Ростовской области, родившихся в период с 2000 по 2011 гг. Частота синдромов МВПР оценивалась по данным областной базы мониторинга ВПР у детей в Ростовской области и по результатам генетико-эпидемиологического исследования населения 12 районов области.

Анализ базы мониторинга ВПР и проведенное медико-генетическое консультирование позволили уточнить диагноз моногенного синдрома МВПР у 66 детей. Таким образом, частота составила 1,03±0,13%о (диапазон колебаний - от 0,78±0,11%о и до 1,28±0,14%о).

В ходе генетико-эпидемиологического исследования впервые диагноз моногенного синдрома МВПР установлен 38 детям, рожденным в 2000-х годах и не зарегистрированным в областной базе данных мониторинга ВПР. Соответственно частота составила 0,59±0,10%о (диапазон колебаний — от 0,40±0,08%о и до 0,78±0,11%о).

Таким образом, суммарное число детей с моногенными синдромами МВПР, родившихся в изучаемых районах за указанный период, составило 104, а частота моногенных синдромов МВПР - 1,62±0,16%о (диапазон колебаний - от 1,31±0,14%о и до 1,93±0,17%о).

Анализ показал, что общее число детей с моногенными синдромами МВПР и соответственно частота, рассчитанная с использованием двух информационных баз, значительно выше. При проведении генетико-эпидемиологического исследования педиатрам, врачам-специалистам ЦРБ и среднему медицинскому персоналу ФАЛ районов были прочитаны лекции и предоставлены анкеты для заполнения, с указанием фенотипических признаков наследственных заболеваний, что позволило выявить детей с моногенными синдромами МВПР не зарегистрированных в областной базе мониторинга. В то же время данные областной базы мониторинга ВПР дополняют результаты генетико-эпидемиологического исследования и позволяют более корректно судить о значениях частот и спектре моногенных синдромов МВПР.

Проведенное исследование позволило рассчитать значения популяционных частот (на 100 ООО новорожденных) для каждой нозологической единицы отдельно на основании данных областной базы мониторинга ВПР и генетико-эпидемиологического исследования. Спектр и частоты моногенных синдромов МВПР, полученные при использовании двух методов, отличаются, что обусловлено клиническими особенностями исследуемой группы патологии.

При проведении генетико-эпидемиологического исследования заболевания, имеющие тяжелый и быстро прогрессирующий характер течения, часто не регистрируются в виду высокой вероятности летального исхода. Однако яркость клинической картины заболевания позволяет заподозрить диагноз в роддоме и информировать о рождении ребенка с множественными врожденными пороками развития врача-генетика. Полученные результаты обосновывают необходимость создания регистра редких болезней для возможности мониторирования отягощенных семей и снижения показателя детской смертности.

Необходимо отметить, что дети с моногенными синдромами МВПР, диагностированными в ходе генетико-эпидемиологического исследования не были зарегистрированы в областной базе данных мониторинга ВПР, что также объясняется клиническими особенностями исследуемой группы патологии. Так моногенные синдромы МВПР с аутосомно-доминантным типом наследования часто не являются летальными и могут не диагностироваться неонатологами в связи с отсутствием грубых ВПР, подлежащих обязательной регистрации в системе мониторинга.

На основании результатов сравнительного анализа оценки эффективности двух методов регистрации моногенных синдромов МВПР — генетико-эпидемиологического исследования и областной базы мониторинга врожденных пороков развития — предложен более точный метод оценки частоты моногенных синдромов МВПР. Учитывая полученные результаты, целесообразно при сборе материала для генетико-эпидемиологического исследования, помимо стандартных источников регистрации использовать данные областных баз мониторинга ВПР.

Настоящее генетико-эпидемиологическое исследование населения 12 районов Ростовской области позволило провести медико-генетическое консультирование семей, отягощенных моногенными синдромами МВПР, а также создать базу данных больных с моногенной синдромальной патологией, которая послужит основой для регионального регистра, позволяющего осуществлять активный мониторинг отягощенных семей.

132

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пономарева, Татьяна Игоревна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алтухов, Ю.П. Генетические процессы в популяциях / Ю.П. Алтухов. -3-е изд., перераб. и доп. - М.: ИКЦ Академкнига, 2003. - 431 с.

2. Амелина, С.С. Эпидемиология моногенной наследственной патологии и врожденных пороков развития у населения Ростовской области: дисс. ... док. мед. наук: 03.00.15 / С.С. Амелина. - М., 2006. - 270 с.

3. Амелина, С.С. Груз наследственных заболеваний у населения Ростовской области / С.С Амелина, P.A. Зинченко // Клинико-генетические аспекты врожденной и наследственной патологии у населения Ростовской области / под ред. Р.А.Зинченко, A.A. Сависько, С.С. Амелиной. — Ростов н/Д: ГОУ ВПО РостГМУ, 2010. - 520 с.

4. Андреева, Л.П. Изучение наследственно-обусловленных аномалий развития на основе регионального мониторинга врожденных пороков развития у новорожденных в Саратовской области: дисс. ... канд. мед. наук: 03.00.15 / Л.П. Андреева. - М., 2007. - 119 с.

5. Верзилина, И.Н. Распространенность и структура врожденных аномалий развития у новорожденных детей г.Белгород / И.Н. Верзилина, Н.М. Агарков, М.И. Чурносов // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, №2. - С. 151-154.

6. Берлинская, Д.К. Частота врожденных пороков развития в Санкт-Петербурге по данным мониторинга у детей и плодов / Д.К. Берлинская, Д.В. Воронин, О.П. Романенко // Медицинская генетика: Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. - 2005. — Т.4, №4. — С. 166.

7. Википедия - свободная энциклопедия [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://ru.wikipedia.org- Заглавие с экрана.

8. ВОЗ, Исполнительный комитет, 125-я сессия, доклад секретариата, 14 мая 2009г. [Электронный ресурс]. - 2009. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs333/ru/index.html.

9. Галкина, В. А. Распространение наследственных болезней среди населения Краснодарского края и медико-генетическое консультирование: дисс. ... канд. мед. наук: 03.00.15 / В.А. Галкина-М., 1991. - 135 с.

10. Гинтер, E.K. Роль инбридинга и его структуры в отягощенности популяций человека наследственной патологией / Е.К. Гинтер, А.Н. Петрин // Профилактика наследственных болезней. - М., 1987. — С. 88-102.

11. Гинтер, Е.К. Медико-генетическое изучение населения Костромской области. Сообщение 11,- Разнообразие наследственной патологии в Костроме / Е.К. Гинтер, А.Н. Петрин, М.В. Хисамова [и др.] // Генетика. - 1989. - Т.25, №7.-С. 1294-1301.

12. Гинтер, Е.К. Отягощенность аутосомно-рецессивной патологией популяций Кировской области и ее связь с инбридингом / Е.К. Гинтер, P.A. Мамедова, Г.И. Ельчинова, О.В. [и др.] // Генетика. - 1993. - Т.29, № 6. - С. 1042-1046.

13. Гинтер, Е.К. Влияние генетической структуры на груз наследственных болезней в русских популяциях / Е.К. Гинтер // Вестник РАМН. - 1994. - № 9. - С.75-69.

14. Гинтер, Е.К. Медико-генетическое описание населения Адыгеи / под ред. Е.К. Гинтера. - Майкоп, 1997. - 225 с.

15. Гинтер, Е.К. Эпидемиология наследственных болезней в популяциях России / Е.К. Гинтер // Вестник РАМН. - 1999. - №11. - С. 7-12.

16. Гинтер, Е.К. Груз наследственных болезней в марийской популяции / Е.К. Гинтер, P.A. Зинченко, И.С. Мошкина // Наследственные болезни в популяциях человека / Под ред. Е.К. Гинтера. - М.: Медицина, 2002. — 304 с.

17. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика: учебник / Е.К. Гинтер. — М.: Медицина, 2003. - 448 с.

18. Гинтер, Е.К. Роль факторов популяционной динамики в распространенности наследственной патологии в российских популяциях / Е.К. Гинтер, P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова [и др.] // Медицинская генетика. - 2004. - Т.З, №12. - С. 548-555.

19. Гинтер, Е.К. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции / Е.К. Гинтер, P.A. Зинченко. — Чебоксары: Издательский дом «Пегас», 2006а. — 232 с.

20. Гинтер, E.K. Наследственные болезни в Российских популяциях / Е.К. Гинтер, P.A. Зинченко // Вестник ВОГиС. - 20066. - Т. 10, № 1. - С. 106-125.

21. Грицинская, B.J1. Врожденные пороки развития в структуре младенческой смертности в Республике Тыва / B.J1. Грицинская, О.С. Омзар // Здравоохранение Российской Федерации. - 2012. - № 5. - С. 40-42.

22. Девайкина, М.Е. Итоги мониторинга врожденных пороков развития в Свердловской области / М.Е. Девайкина, Н.В. Никитина, Е.Б. Николаева [и др.] // Материалы седьмого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — М.: Изд-во Оверлей», 2009. — С. 68-69.

23. Демикова, Н.С. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития в Российской Федерации и его значение в профилактике врожденных аномалий у детей: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.09 / Н.С. Демикова. - М., 2005. - 43 с.

24. Демикова, Н.С. Информационно-справочная система по врожденным порокам развития в медицинской практике и образовании / Н.С. Демикова, A.C. Лапина, А.Н. Путинцев [и др.] // Врач и информационные технологии. — 2007. - №6. - С. 33-36.

25. Демикова, Н.С. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития в Российской Федерации / Н.С. Демикова, Б.А. Кобринский. -М.ЮОО «Пресс-Арт», 2011. - 236 с.

26. Демикова, Н.С. Современное состояние, перспективы и роль клинической генетики в педиатрии / Н.С. Демикова, А.Ю. Асанов // Педиатрия. - 2012. - № 3. - С. 53-58;

27. Детская хирургия: национальное руководство / под ред. Ю.Ф. Исакова. А. Ф. Дронова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1168 с.

28. Ельчинова, Г.И. Анализ популяционно-генетической структуры десяти районов Ростовской области через расширение изонимного метода, предложенное Барраи с коллегами / Г.И. Ельчинова, Н.В. Кривенцова, И.Г. Тереховская [и др.] // Генетика. - 2007. - Т.43, №12. - С. 1690-1693.

29. Ельчинова, Г.И. Распределение фамилий в Ростовской области / Г.И. Ельчинова, Н.В. Кривенцова // Антропология. — 2009. — №2. — С. 51-64.

30. Ельчинова, Г.И. Эндогамия и изоляция расстоянием в населении Татарстана / Г.И. Ельчинова, Ю.И. Симонов, З.И. Вафина, P.A. Зинченко // Генетика. - 2011. - Т.47, № 8. - С. 1126-1130.

31. Животовский, JT.A. Популяционная биометрия / Л.А. Животовский. -М.: Наука, 1991.-271 с.

32. Жученко, Л.А. Первичная массовая профилактика фолат-зависимых врожденных пороков развития. Первый Российский опыт: дисс. ... док. мед. наук: 03.00.15 / Л.А. Жученко. - М., 2009. - 233 с.

33. Жученко, Л.А. Врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы в общей структуре пороков развития у новорожденных Московской области / Л.А. Жученко, E.H. Андреева, Т.А. Яманди [и др.] // Медицинская генетика. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков - г. Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010г. - 2010. - №5. - С. 63-64.

34. Зинченко, P.A. Эпидемиология наследственных болезней в российских популяциях: дис. ... док. мед. наук: 03.00.15 /P.A. Зинченко. -М., 2001. -267 с.

35. Зинченко, P.A. Ассоциация между уровнем индекса эндогамии российских популяций, случайным инбридингом и отягощенностью наследственными болезнями / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. - 2003. - Т.2, №9. - С. 432-436.

36. Зинченко, P.A. Комплексное популяционно- и медико-генетическое исследование населения двух районов Тверской области / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Г.Е. Руденская // Генетика. - 2004. - Т.40, № 5. - С. 667-676.

37. Зинченко, P.A. Медико-генетическое изучение населения Республики Удмуртия. Сообщение И. Разнообразие наследственной патологией в четырех районах Республики Удмуртия / P.A. Зинченко, Е.К. Гинтер, Е.В. Осипова, [и др.] // Медицинская генетика. - 2004. - Т.З, №11. - С. 507-512.

38. Зинченко, P.A. Особенности медико-генетического консультирования в различных популяциях и этнических группах / P.A. Зинченко, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. - 2008. - Том 7, №10. - С. 20-29.

39. Зинченко, P.A. Факторы, определяющие распространение наследственных болезней в российских популяциях / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер // Медицинская генетика. - 2009. - №8. - С. 7-23.

40. Зинченко, P.A. Популяционная генетика наследственных болезней в Удмуртской республике / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер [и др.] // Вестник Удмуртского университета. — 2009. - №1. - С. 43-58.

41. Зинченко, P.A. Популяционная генетика наследственных болезней среди детского населения Республик Башкортостан, Республик Чувашия и Удмуртия / P.A. Зинченко, JI.A. Бессонова, Г.И. Ельчинова // Генетика. — 2012. - Т.48, №5. - С. 644-654.

42. Ильина, Е.Г. Коррекция эмпирического риска повторения при некласссицированных множественных врожденных пороках развития / Е.Г. Ильина // Медицинский журнал. - 2006. — №3. - С. 11-14.

43. Капустина, Н.К. Результаты мониторинга врожденных пороков развития на территории Брянской области (1999-2005 гг.) / Н.К. Капустина, В.Н. Дорощенко [Электронный ресурс]. - 2012. - Режим доступа: http://diama.ru/materials/d2068.html.

44. Кеннет J1. Джонс. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник. Пер. с англ. / Кеннет JI. Джонс. — М.: Практика, 2011. — 1024 с.

45. Климов, Л.Я. Случай синдрома Апера у девочки / Л.Я. Климов, Т.М. Вдовина, В.А. Курьянинова, H.H. [и др.] //Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2012. - № 4. - С. 98-101.

46. Кобринский, Б.А. Принципы организации мониторинга врожденных пороков развития и его реализация в Российской Федерации / Б.А. Кобринский, Н.С. Демикова // Российский вестник педиатрии и перинатологии. - 2001. - Т.46, №4. - С. 55-60.

47. Кобринский, Б.А. Пятилетний опыт работы по мониторингу ВПР в России / Б. А. Кобринский, Н.С. Демикова // Материалы третьего Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — М.: Медпрактика, 2004. - С. 377-378.

48. Козлова, С.И. Мониторинг ВПР: учебное пособие для врачей / С.И. Козлова, Н.С. Демикова, H.H. Прытков. -М.:РМАПО, 2001. - 34с.

49. Козлова, С.И. Основы тератогенеза и периконцепционная профилактика врожденных аномалий / С.И. Козлова // Доклады на научно-практической конференции ЮФО «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты». — Ростов н/Д, 2004. — С.31-34.

50. Козлова, С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник / С.И. Козлова, Н.С. Демикова. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия. 2007. - 448с.

51. Коростышевская, A.M. Роль магнитно-резонансной томографии плода в диагностике врожденных пороков развития / A.M. Коростышевская, A.A. Савелов // Бюллетень сибирской медицины. — 2012. — № 5. — С. 128-131.

52. Краснов, П.Н. История донского казачества. Очерки истории Войска Донского / П.Н. Краснов. - М.:Яуза, Эксмо, 2007. - 576 с.

53. Кривенцова, Н.В. Популяционно-генетическая характеристика населения региона с высоким уровнем иммиграции (на примере Ростовской области): автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.15 / Н.В. Кривенцова. - М., 2006. - 23 с.

54. Кривенцова, Н.В. Популяционно-генетическая структура населения Ростовской области / Н.В. Кривенцова, С.С. Амелина, Г.И. Ельчинова, P.A. Зинченко // Клинико-генетические аспекты врожденной и наследственной патологии у населения Ростовской области / под ред. Р.А.Зинченко, A.A. Сависько, С.С. Амелиной. Ростов н/Д: ГОУ ВПО РостГМУ, 2010. - 520 с.

55. Кузнецова, В.H. Врожденные пороки развития почек у детей в системе генетического мониторинга в Оренбургском регионе: автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.08 / В.Н. Кузнецова. - Оренбург, 2011. - 22 с.

56. Лагкуева, Ф. К. Мониторинг врожденных пороков развития в РСО-Алания / Ф.К. Лакгуева, Ю.В. Габисова, Г.И. Овсянников // Материалы третьего Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М.: Медпрактика - М, 2004. - С. 378-379.

57. Лазюк, Г.И. Номенклатура патологических состояний в тератологии и классификация врожденных пороков развития // Тератология человека / под ред. Г.И. Лазюка. -М., 1991. - С. 10-17.

58. Лазюк, Г.И. Этиология и патогенез врожденных пороков развития // Тератология человека / под ред . Г.И. Лазюка. — М., 1991. — С. 18-46.

59. Малыхин, К. Г. История Донского края / К.Г. Малыхин. - Издат. центр "МарТ", 2006. - 256 с.

60. Мамедова, P.A. Влияние генетического дрейфа на территориальное распределение груза, а также спектр наследственных болезней в популяциях Кировской области: дисс. ... канд. мед. наук : 03.00.15 / P.A. Мамедова. - М., 1993.- 135 с.

61. Мамедова, P.A. Медико- и популяционно-генетическое описание Архангельской области / P.A. Мамедова, Г.И. Ельчинова, Е.К. Гинтер [и др.] // Генетика. - 1996. -Т.32, №6. - С. 837-841.

62. Мамедова, P.A. Медико-генетическое описание населения двух районов Краснодарского края / P.A. Мамедова, М.Ю. Кадошникова, О.В. Брусинцева // Генетика. - 1999. - Т.35, №1. - С. 68-73.

63. Марданова, А.К. Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан: дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / А.К. Марданова. - М., 2008. - 158 с.

64. Минайчева, Л. И. Мониторинг врожденных пороков развития в г.Томске / Л.И. Минайчева, Л.П. Назаренко, C.B. Фадюшина // Медицинская генетика. - 2007. - №1. - С. 28-31.

65. МКБ 10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://mkb-10.com/index.php?pid= 16001 - Заглавие с экрана.

66. Мурзабаева, С.Ш. Оптимизация медико-генетической службы Республики Башкортостан: дисс. ... док. мед. наук: 03.02.07 / С.Ш. Мурзабаева. - М., 2010. - 295 с.

67. Ненашева, С.А. Итоги 10-летнего мониторинга врожденных пороков развития в Самарской области (1999-2008 гг.) / С.А. Ненашева, О.В. Круглова, В.Н. Балашова // Материалы седьмого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — М.: Изд-во Оверлей, 2009. - С. 81-82.

68. Николаева, О.П. Мониторинг врожденных пороков развития в Астраханской области / О.П. Николаева // Материалы седьмого Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — М.: Изд-во Оверлей, 2009. - С. 83.

69. Никонов, A.M. Мониторинг врожденных пороков в Алтайском крае / А.М. Никонов, В.А. Никонова, В.А. Тричев [и др.] // Медицинская генетика. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков - г. Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010г. - 2010. - №5. - С. 129.

70. Ондар, Э.А. Мониторинг ВПР в Республике Тыва / Э.А. Ондар // Медицинская генетика. - 2004. — Т.З, №1. — С. 43.

71. Осипова, Е.В. Медико- и популяционно-генетическое изучение населения Республики Удмуртия: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.15 / Е.В. Осипова. - М., 2006. - 24 с.

72. Официальный портал правительства Ростовской области [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.donland.ru— Заглавие с экрана.

73. Панкова, Е.Е. Эпидемиология врожденных пороков развития в Краснодарском крае: дис. ... канд. мед. наук: 03.00.15 / Е.Е. Панкова. — Томск, 2009.- 176 с.

74. Панкова, Е.Е. Частота врожденных пороков развития строгого учета в Краснодарском крае / Е.Е. Панкова, С.А. Матулевич // Медицинская генетика. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков - г. Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010г. - 2010. - №5. - С. 137.

75. Плотко, И.С. Региональные частоты пороков развития по данным мониторинга новорожденных / И.С. Плотко, Е.Ю. Машнева, В.П. Федотов // Медицинская генетика. Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. — Т.4, №6. — С. 252.

76. Пузырев, В.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы / В.П. Пузырев, Л.С. Эрдыниева, А.Н. Кучер, Л.П. Назаренко. - Томск: Наука, 1999.-256 с.

77. Пузырев, В.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири / В.П. Пузырев, Л.П. Назаренко. - Томск: БТТ, 2000. - 192 с.

78. Романченко, Н.В. История заселения Приазовья [Электронный ресурс]. - 2007. - Режим доступа: Ьйр://гозй)у-region.ru/books/item/f00/s00/z0000005/st000.shtml.

79. Ростовская область. Города и районы [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.don-history.ru —Заглавие с экрана.

80. Самойлова, Т.Н. Региональная программа мониторинга врожденных пороков развития среди новорожденных детей на территории Иркутсткой области / Т.Н. Самойлова, Н.В. Протопопова, В.П. Ильин // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2005. — №5 (43). - С. 85-90.

81. Серов, В.Н. Профилактика осложнений беременности и родов / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. — 2003. - №16. - С. 889-892.

82. Сорокина, Т.В. Ранняя диагностика и профилактика врожденных пороков развития у детей в условиях отдельного региона: дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Т.В. Сорокина. - СПб, 2005. - 142 с.

83. Территориальный орган Федеральной службы государственной

статистики по Ростовской области [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rostov.gks.ru- Заглавие с экрана.

84. Уншигбаяр, Оюнунчимэг Частота и факторы риска врожденных пороков развития у новорожденных в г.Улан-Батор: дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Уншигбаяр Оюнунчимэг. - М., 2007. - 137 с.

85. Хасанов, A.A. Использование методов профилактики врожденных пороков развития плода / A.A. Хасанов, Д.И. Марапов, Д.И. Шегурова // Казанский медицинский журнал. - 2007. — Т. 88, №4. - С. 331-335.

86. Цуркан, C.B. Стратегия популяционной профилактики врожденной патологии / C.B. Цуркан// Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, №3. - С. 449-452.

87. Цуркан, С. В. Технологии ранней профилактики детской инвалидности от врожденных пороков развития [Электронный ресурс]/ C.B. Цуркан // Социальные аспекты здоровья населения. — 2011. - №4. - Режим доступа: http://vestnik.mednet.ra/content/view/342/30/lang,ru/

88. Черненков, Ю.В. Диагностика, профилактика и коррекция врожденных пороков развития / Ю.В. Черненков, В.Н. Нечаев // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 5, № 3. - С. 379-383.

89. Шарапова, О.В. Состояние здоровья детей и женщин в Российской Федерации / О.В. Шарапова, Е.В. Кокорина //Вопросы практической педиатрии. - 2006. - Т. 1, №3. - С. 25-29.

90. Шокарев, P.A. Генетико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование наследственной тугоухости в Ростовской области / P.A. Шокарев, С.С. Амелина, Н.В. Кривенцова, Г.И. Ельчинова, О.В. Хлебникова, Е.А. Близнец, A.B. Поляков, P.A. Зинченко // Медицинская генетика. - 2005. - Т.4, №12. - С. 556-567.

91. Human-medical-clinical Genetics [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://genetics.rusmedserv.com/syndrom/common/. - Заглавие с экрана.

92. Anneren, G. Ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting syndrome (EEC): the clinical variation and prenatal diagnosis / G. Anneren, T. Andersson, P.G. Lindgren, S. Kjartansson // Clin. Genet. - 1991. - Vol. 40. - P. 257-262.

93. Baraitser, M. Color Atlas of Clinical Genetics / M. Baraitser, R.A. Winter -Wolfe Medical Publ. Ltd. London. - 1983. - 159 p.

94. Biesecker, L.G. The Grieg polysyndactyly syndrome // Orphanet J. Rare Dis., 2008. - Vol. 3.-P. 10.

95. Buss, P. W. Twenty-four cases of the EEC syndrome: clinical presentation and management / P. W. Buss, H. E. Hughes, A. Clarke // J. Med. Genet. - 1995. -Vol. 32.-P. 716-723.

96. Cavalli-Sforza, L.L. The Genetics of Human populations / L.L. Cavalli-Sforza, W.F. Bodmer - San Francisco: Ed. W. H. Freeman and Company. - 1971. -P. 460-461.

97. Clarke, R. A. Heterogeneity in Klippel-Feil syndrome: a new classification / R.A. Clarke, G. Catalan, A.D. Diwan, J.H. Kearsley // Pediatr. Radiol. - 1998. -Vol. 28. - P. 967-974.

98. Cohen, M.M Jr. The Child With Multiple Birth Defects / Cohen M.M. - New York: Raven Press. - 1982. - 189 p.

99. Cohen, M.M.Jr. The Child With Multiple Birht Defects. Second edition / Cohen M.M. - New York: Oxford University Press. - 1997. - 267 p.

100. Emery, A.E.H. A genetic register system (RAPID) / A.E.H. Emery, D. Elliott, M. Moores, C. Smith // J. Med. Genet. - 1974. - V. 11. - P. 145-151.

101. European surveillance of congenital anomalies [Электронный ресурс]. -Режим доступа: www.eurocat-network.eu— Заглавие с экрана.

102. Fischer, P. A. The effect of method of ascertainment upon the estimation of frequencies / P.A. Fischer // Ann. Eugen., 1934. — Vol.6. - P. 13.

103. Fryns, J. P. The Coffin syndrome / J. P. Fryns, L. Vinken, van den Berghe H. // Hum. Genet. - 1977. - Vol. 36. -P. 271-276.

104. Fryns, J.-P. X-linked mental retardation with marfanoid habitus / J.-P. Fryns, M. Buttiens // Am. J. Med. Genet. - 1987. - Vol. 28. - P. 267-274.

105. Fryssira, H. A female with Coffin-Lowry syndrome and 'cataplexy' / H. Fryssira, S. Kountoupi, J.P. Delaunoy, L. Thomaidis // Genet. Counsel. - 2002. -Vol. 13.-P. 405-409.

106. Gorlin, R.J. Multiple lentigines syndrome: complex comprising multiple lentigines, electrocardiographic conduction abnormalities, ocular hypertelorism, pulmonary stenosis, abnormalities of genitalia, retardation of growth, sensorineural deafness, and autosomal dominant hereditary pattern / R.J. Gorlin, R.C. Anderson, M.E. Blaw // Am. J. Dis. Child. - 1969. - Vol. 117. - P. 652-662.

107. Gorlin, R.J. Syndromes with unusual facies: well-known syndromes. In: Syndromes of the Head and Neck / R.J. Gorlin, M.M. Jr. Cohen, R.C.M. Hennekam

- 4th ed. - New York: Oxford Univ. Press (pub), 2001. - P. 995-996.

108. Grier, R.E. Autosomal dominant inheritance of the Aarskog phenotype (Abstract) / Grier R. E., Farrington F. H., Kendig R., Mamunes P. // Am. J. Hum. Genet. - 1981.-Vol.33-P. 64.

109. Hunter, A.G.W. Coffm-Lowry syndrome: a 20-year follow-up and review of long-term outcomes / A.G.W. Hunter // Am. J. Med. Genet. - 2002. - Vol. 111.-P. 345-355.

110. Jones, A. Smith's Recognizable Pattern of Human Malformation / A. Jones

- W.B. Saunders Company. - 1988. - 778 p.

111. International Clearinghouse for Birth Defects [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.icbdsr.org — Заглавие с экрана.

112. Kelley, R.I. The Smith-Lemli-Opitz syndrome / R.I. Kelley, R.C.M. Hennekam // J Med Genet. - 2000. - Vol. 37. - P. 321-335.

113. Kesler, S. R. Altered neurodevelopment associated with mutations of RSK2: a morphometric MRI study of Coffin-Lowry syndrome / S.R. Kesler, R.J. Simensen, K. Voeller, [et al] // Neurogenetics. - 2007. - Vol. 8. - P. 143-147.

114. Logie, L.J. Intelligence and development in Aarskog syndrome / L.J. Logie, M.E.M. Porteous // Arch. Dis. Child. - 1998. - Vol. 79. - P. 359-360.

115. Lujan, J.E. A form of X-linked mental retardation with marfanoid habitus / J.E. Lujan, M.E. Carlis, H.A. Lubs // Am. J. Med. Genet. - 1984. - Vol. 17. - P. 311-322.

116. Med-Practic [Электронный ресурс]. - http://www.med-practic.com/ras/145/12753/Bpo жденные20%аномалии20%и20%пороки20%разв ития/article.more.html - Заглавие с экрана.

117. Morton, N.E. Genetic tests under incomplete ascertainment / N.E. Morton // Am. J. Hum. Genet. - 1959. - Vol.11. - P. 1-16.

118. OMIM (TM), Online mendelian inheritance in man. Center for Medical Genetics, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Library of Medicine (Betesda, MD), 2012. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

119. Orphanet Report Series: Prevalence or reported number of published cases listed in alphabetical order of disease, November 2012 - nl [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.oфha.net/oфhacom/cahiers/docs/GB/ Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf

120. Orioli, I.M. Clinical and epidemiological studies of amniotic deformity, adhesion, and mutilation (ADAM) sequence in a South American (ECLAMC) population / I.M. Orioli, M.G. Ribeiro, E.E. Castilla // Am. J. Med. Genet. - 2003. -Vol. 118A. - P. 135-145.

121. Robin, N.H. Opitz G/BBB syndrome: clinical comparisons of families linked to Xp22 and 22q, and a review of the literature / N.H. Robin, J.M. Opitz, M. Muenke // Am. J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 62. - P. 305-317.

122. Shah, N. Feeding difficulties and fore gut dysmotility in Noonan's syndrome /N. Shah, M. Rodriguez, St. Louis D. [et al] // Arch. Dis. Child. - 1999. - Vol. 81. -P. 28-31.

123. Spranger, J. Errors of morphogenesis: Concepts and terms. Recommendations of an International Working Group / J. Spranger, K. Benirschke, J.G. Hall // J.Pediatr. - 1982. - Vol. 100(1). - P. 160-165.

124. Tamayo, M. L. Screening program for Waardenburg syndrome in Colombia: clinical definition and phenotypic variability / M.L. Tamayo, N. Gelvez, M. Rodriguez [et al] //Am. J. Med. Genet. - 2008. - Vol. 146A. - P. 1026-1031.

125. Tartaglia, M. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis / M. Tartaglia, G. Zampino, B.D. Gelb // Molec. Syndromol. - 2010. - Vol. 1. - P. 2-26.

126. Tsukahara, M. Dubowitz syndrome: review of 141 cases including 36 previously unreported patients / M. Tsukahara, J.M. Opitz // Am. J. Med. Genet. -1996.-Vol. 63.-P. 277-289.

127. Tyrkus, M. Aarskog -Scott syndrome inherited as an X-linked dominant with full male-female expression. (Abstract) / M. Tyrkus, E. Bawle, S. Lipman [et al] / Am. J. Hum. Genet. - 1980. - Vol. 32. - P. 134A.

128. Wiedemann, H.-R. An Atlas of Characteristic Syndromes. A visual Aid to Diagnosis / H.-R. Wiedemann, K.-R.Crosse, Dibbern. - London: Wolfe Medical Publ. Ltd, 1985.-356 p.

129. Williams, M. S. Neuropsychological evaluation in Lujan-Fryns syndrome: commentary and clinical report. / M.S. Williams // Am. J. Med. Genet. - 2006. -Vol. 140A. - P. 2812-2815.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.