Генетические аспекты ремоделирования крупных артерий и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Яковлева, Ольга Ильинична

• Яковлева, Ольга Ильинична
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яковлева, Ольга Ильинична

Введение

Глава 1. Роль генетических факторов в ремодели-ровании сердца и сосудов при гипертонической болезни и обратном ремоделировании на фоне терапии (обзор литературы)

1.1. Ремоделиропание сердца и сосудов, состояние эндотелиалыгой функции при гипертонической болезни

1.1.1. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни

1.1.2. Ремоделирование сосудов при гипертопической болезни

1.1.3. Функция эндотелия при гипертонической болезни

1.2. Детерминанты ремоделирования сердца и сосудов

1.2.1. Артериальное давление

1.2.2. Индекс массы тела

1.2.3. Активность симпатической нервной системы

1.2.4. Ренин-ангиотензиновая система

1.2.5. Прочие нсйрогуморальные детерминанты ремоделирования

1.3. «Гены-кандидаты» сердечно-сосудистого ремоделирования при гипертонической болезни

1.3.1. Ген ангиотензинпревращающего фермента 1.3.1.1. 1/Г) полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и гипертензия

1.3.1.2. 1/0 полиморфизм гена ангио-тензинпревращающего фермента и гипертрофия левого желудочка

1.3.1.3. 1/Э полиморфизм гена ангио-тензинпревращающего фермента и толщина комплекса интима-медия артерий

1.3.1.4. 1/Т) полиморфизм гена апгио-тензинпревращающего фермента и функция эндотелия

1.3.1.5. 1Л) полиморфизм гена ангио-тензинпревратающего фермента и риск сердечно-сосудистых заболеваний

1.3.1.6. 1/0 полиморфизм гена ангио-тензинпревращающего фермента и ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента

Ген рецептора 1 типа к аигиотензину II

1.3.2.1. А1166С полиморфизм гена рецептора 1 типа к ангиотензину II и сосудистая реактивность

1.3.2.2. А1166С полиморфизм гена рецептора 1 типа к ангиотензину II и гипертоническая болезнь

1.3.2.3. А1166С полиморфизм гена рецептора 1 типа к ангиотензину II и гипертрофия левого желудочка

1.3.2.4. А1166С полиморфизм гена рецептора 1 типа к ангиотензину II и толщина комплекса интима-медиа артерий

1.3.2.5. А1166С полиморфизм гена рецептора 1 типа к ангиотензину И и жесткость сосудистой стенки 1.3.3. Ген эндотелиальной Ж)-синтазы

1.3.3.1. 4а/4Ь полиморфизм гена эндотелиальной ЫО-синтазы

1.3.3.2. С894Т (01и298Азр) полиморфизм гена эндотелиальной ЫО-синтазы

1.4. Фармакогенетика гипертонической болезни

1.5. Влияние антигипертензивной терапии на ремоделирование сердца и сосудов при гипертонической болезни

1.5.1. Влияние антигипертензивной терапии на ремоделирование сердца

1.5.2. Влияние антигипертензивной терапии на ремоделирование сосудов

1.5.3. Влияние антигипертензивной терапии на состояние эндотелиальной функции

1.5.3.1. Ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента

1.5.3.2. Антагонисты кальциевых каналов

Глава 2. Методы исследования

2.1. Методика суточного мониторирования артериального давления

2.2. Оценка структурно-функционального состояния миокарда методом эхокардиографии

2.3. Оценка толщины комплекса интима-медиа по данным ультразвукового исследования сонных артерий в В-режиме

2.4. Методика определения эпдотелийзависимой и эндотелийнезавиеимой вазодилатации плечевой артерии

2.5. Методика оценки вегетативной регуляции сердца по данным спектрального анализа вариабельности сердечного ритма

2.6. Методика идентификации ДНК-полиморфизма генов ангногензинпревращающего фермента, рецептора I типа к ангиотепзину II, эпдотелиальной 1ЧО-синтазы

2.7. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Структурно-функциональное состояние сердца и сосудов у больных гипертонической болезнью и его связь с генетическими факторами (результаты собственных исследований)

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных

3.2. Результаты генотипироваиия

3.3. Уровень артериального давления и его связь с полом, антропометрическими показателями и генетическими маркерами

3.4. Суточный профиль артериального давления у обследованных пациентов

3.5. Генетические факторы и суточный профиль артериального давления у обследованных пациентов

3.6. Структурно-функциональное состояние сердца у обследованных больных

3.7. Генетические факторы и структурно-функциональное состояние сердца у обследованных больных

3.8. Диастолическая функция левого желудочка у обследованных пациентов и её связь с генетическими факторами

3.9. Результаты ультразвукового исследования сонных ар герий

3.10. Генетические факторы и результаты ультразвукового исследования сонных артерий

3.11. Результаты исследования эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии

3.12. Генетические факторы и результаты исследования эндотелнйзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации

3.13. Состояние вегетативной регуляции сердца (по данным исследования вариабельности ритма сердца) у обследованных пациентов

3.14. Генетические факторы и состояние вегетативной регуляции сердца (по данным исследования вариабельности ритма сердца)

3.15. Анализ ген-генных взаимодействий

Глава 4. Влияние терапии лацидипином, эналаприлом и их комбинацией на структурно-функциональное состояние сердца и сосудов и его связь с генетическими факторами

4.1. Дизайн исследования и характеристика групп 4-2. Влияние терапии лацидипином на структурно-функциональное состояние сердца и сосудов

Влияние терапии эналаприлом на структурно-функциональное состояние сердца и сосудов

Влияние комбинированной терапии лацидипином и эналаприлом па структурно-функциональное состояние сердца и сосудов 4.5. Сравнительная эффективность терапии лацидипином и эналаприлом

4.6. Влияние генетических факторов на эффективность терапии лацидипином, эналаприлом и их комбинацией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические аспекты ремоделирования крупных артерий и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка»

Актуальность проблемы

Исследования последних лет продемонстрировали, что структурные изменения сердца и сосудов, возникающие при гипертонической болезни, имеют самостоятельное значение в прогрессировании заболевания и развитии осложнений [Bikkina М. et al., 1993; Zanchetti A et а1.,1998]. В настоящее время важная роль среди факторов развития и прогрессирования артериальной гипертензии отводится дисфункции эндотелия, также являющейся независимым предиктором неблагоприятных сердечнососудистых событий [Perticone F. et al., 2001; Taddei S., et al., 2002].

Данные многочисленных исследований указывают на ключевую роль ренин-ангиотензиповой системы в развитии процессов сердечно-сосудистого ремоделирования при гипертонической болезни. Вместе с тем, появляется всё больше данных о функциях эндогенного оксида азота (NO), который в настоящее время рассматривают как антагонист ангиотензина II [John S. et al., 2000]. Имеются сообщения о значении системы оксида азота в нарушении функции эндотелия [Luscher T.F., 1990], тогда как роль NO в ремоделировании сердца и сосудов при гипертонической болезни практически не изучена.

Прогностическая значимость структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при гипертонической болезни определяет неизменный интерес к изучению детерминант сердечно-сосудистого ремоделирования, среди которых генетические факторы являются наименее изученными. Установлена ассоциация ряда генетических маркеров с развитием гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) [Perticone F. et al., 1997; Nakano Y. et al., 1998], в то время как генетические детерминанты ремоделирования сосудов и дисфункции эндотелия изучены в меньшей степени.

Изучение полиморфизмов генов, определяющих функцию ключевых компонентов важнейших гуморальных систем регуляции артериального давления (АД), перспективно для выявления генетических детерминант и сердечно-сосудистого ремоделирования и дисфункции эндотелия. В то же время только в отдельных сообщениях представлены подобные данные для генов ренин-ангиотензиновой системы [Balkestein E.J. et al., 2002], значение же полиморфизмов гена эндотелиальной NO-синтазы остаётся неясным.

Неоднозначные результаты исследований о связи генетических детерминант с выраженностью сердечно-сосудистого ремоделирования и дисфункции эндотелия могут объясняться недооценкой роли взаимного влияния генов и их продуктов [Williams S. et al., 2000]. Ген-генные взаимодействия остаются наименее изученным на сегодняшний день звеном, способным связать наследственные факторы с наличием, характером и выраженностью органных поражений при гипертонической болезни.

Проблема выбора антигипертензивной терапии, особенно с учётом необходимости достичь обратного ремоделирования органов-мишеней, по-прежнему остаётся чрезвычайно актуальной. Имеются данные об активности различных классов антигипертензивиых препаратов в отношении обратного развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [Schmieder R.E., 1994], тогда как выраженность воздействия антигипертензивиых препаратов на структурно-функциональное состояние крупных сосудов, а также их избирательность в отношении различных, органов-мишеней изучена недостаточно. Оценка генетических детерминант, как маркеров преимущественной эффективности того или иного класса антигипертензивиых средств, широко обсуждается как возможный путь прогнозирования эффекта терапии, однако, на сегодняшний день доступны результаты лишь единичных исследований [Humma L. et al., 2002].

Цель исследования

Изучить структурно-функциональное состояние сердца и крупных сосудов, функцию эндотелия у больных гипертонической болезнью, динамику этих показателей на фоне антигипертензивной терапии в зависимости от генотипов эндотелиальной NO-синтазы и генов белков ренин-ангиотензиновой системы.

Задачи исследования

1. Изучить ассоциации молекулярпо-генетических факторов с ремоделированием сердца, крупных сосудов, функциональным состоянием эндотелия при гипертонической болезни.

2. Изучить влияние длительной терапии эналаприлом, лацидипином или их комбинацией на ремоделирование сердца, крупных сосудов, функцию эндотелия и вегетативную регуляцию сердца у больных гипертонической болезнью.

3. Оценить ассоциации генетических факторов с эффективностью терапии в отношении обратного ремоделирования сердца и сосудов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

У больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка ремоделирование крупных сосудов, эндотелиальная дисфункция и диастолическая дисфункция левого желудочка ассоциированы с генотипами генов эпдотелиальной ЫО-сиптазы и ренин-ангиотензиновой системы. При этом ремоделирование крупных артерий и диастолическая дисфункция левого желудочка ассоциированы с Г/О полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а дисфункция эндотелия - с Г/О полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента и С894Т полиморфизмом гена эпдотелиальной ЫО-синтазы (еЫ08). Значимыми генетическими детерминантами являются не только генотипы и аллели отдельных генов, но и комбинации аллелей разных генов, отражающие ген-генные взаимодействия.

Длительная терапия эналаприлом и лацидипином способствует обратному ремоделированию сердечно-сосудистой системы, при этом на фоне терапии эналаприлом в большей степени улучшается функция эндотелия, а па фоне терапии лацидипином достигается регресс гипертрофии левого желудочка.

Степень обратного ремоделирования сосудов па фоне антигипертензивной терапии ассоциирована с генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента и гена рецептора 1 типа к ангиотензину II (АТ1Р).

Научная новизна

Выявлена ассоциация генотипов и отдельных аллелей генов ангиотензинпревращающего фермента, рецептора 1 типа к ангиотензину II и эндотелиальной ЫО-синтазы с показателями ремоделирования крупных сосудов, эндотелиальной- функции, диастолической функции левого желудочка у больных гипертонической .болезнью. Продемонстрирована ассоциация генотипа ОО гена ангиотензинпревращающего фермента с дисфункцией эндотелия, генотипа ГО гена ангиотензинпревращающего фермента с ремоделировапием крупных артерий, аллеля О гена ангиотензинпревращающего фермента с диастолической дисфункцией левого желудочка. Показано, что наличие аллеля С гена рецептора 1 типа к ангиотензину II сопряжено с более выраженным ремоделированием сосудистой стенки, а аллеля Т эндотелиальной 1ЧО-синтазы — с дисфункцией эндотелия.

Установлено, что в развитии структурно-функциональных изменений в сердечно-сосудистой системе при гипертонической болезни определённую роль играют ген-генные взаимодействия. Сочетание аллеля О гена ангиотензинпревращающего фермента с аллелем Т гена эндотелиальной N0-синтазы ассоциировано с диастолической дисфункцией левого желудочка, а комбинация аллеля I гена ангиотензинпревращающего фермента с аллелем О гена эндотелиальной ЫО-синтазы сопряжена с ремоделированием крупных сосудов.

Показано, что обратное ремоделирование сосудов на фоне терапии ассоциируется с генетическими факторами. Присутствие в генотипе аллеля I гена ангиотензинпревращающего фермента сопровождается более выраженным обратным ремоделированием сонных артерий па фоне терапии. Наличие в генотипе аллеля С гена рецептора 1 типа к ангиотензину II ассоциировано с менее выраженным обратным ремоделированием сосудистой стенки на фоне терапии эналаприлом.

Практическая значимость работы

Установлено, что определение Г/О полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента, С894Т полиморфизма гена эндотелиальной ЫО-синтазы и А1166С полиморфизма гена рецептора 1 типа к ангиотензину II позволяет выделить группы пациентов, имеющих больший риск развития ремоделирования крупных артерий, нарушения функции эндотелия, диастолической дисфункции левого желудочка при наличии гипертрофии левого желудочка.

Длительная терапия лацидипипом приводит к уменьшению индекса массы миокарда левого желудочка, а длительная терапия эналаприлом способствует улучшению показателей эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии при сопоставимом антигипертензивном эффекте. Это позволяет рекомендовать терапию лацидипипом для лечения больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка и терапию эналаприлом больным с нарушением функции эндотелия. Показано, что комбинированная терапия эналаприлом и лацидипином приводит к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению его диастолической функции, что свидетельствует в пользу применения данной лекарственной комбинации.

Определение Г/О полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента позволяет прогнозировать эффективность лечения. Генотип ЭЭ гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциирован с меньшей эффективностью комбинированной антигипертензивной терапии.

Апробация работы

Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), заседании Санкт-Петербургского кардиологического общества имени Г.Ф. Ланга (2004), научно-практической конференции в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2004), XIV Европейском конгрессе, посвященном проблемам артериальной гипертензии (Париж, 2004). По результатам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс ФГУ «Научно-исследовательский институт кардиологии имени В.А. Алмазова» Росздрава, лечебный процесс поликлиники № 4 Василеостровского района г. Санкт-Петербурга.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 15 рисунками. Указатель литературы содержит 268 источников (28 отечественных и 240 зарубежных авторов).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Яковлева, Ольга Ильинична

158 Выводы

1. Ремоделирование крупных артерий у больных гипертонической болезнью II стадии ассоциировано с генотипом ГО гена ангиотензинпревращающего фермента и комбинацией аллеля I гена ангиотензинпревращающего фермента с аллелем в гена эндотелиальной ТЧО-синтазы.

2. Нарушение функции эндотелия при гипертонической болезни ассоциировано с генотипом ОО гена ангиотензинпревращающего фермента и носительством аллеля Т гена эндотелиальной МО-синтазы.

3. Длительная терапия лацидипином приводит к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, не оказывая существенного влияния на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и эндотелиальную функцию.

4. На фоне длительной терапии эналаприлом наблюдается улучшение эндотелиальной функции, увеличение вариабельности ритма сердца за счёт высокочастотного компонента спектра при отсутствии значимой динамики показателей ремоделирования сердца и сосудов.

5. Комбинированная терапия лацидипином и эналаприлом приводит к более выраженному регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, чем монотерапия лацидипином, улучшению диастолической функции левого желудочка и увеличению вариабельности ритма сердца за счёт высокочастотного компонента спектра.

6. Генотип ОО гена ангиотензинпревращающего фермента ассоциирован с меньшей эффективностью комбинированной антигипертензивной терапии, но с более выраженным регрессом гипертрофии миокарда левого желудочка на фоне лечения эналаприлом.

7. Генотип ЭЭ ангиотензинпревращающего фермента связан с менее выраженным снижением индекса толщины комплекса интима-медиа сонных артерий на фоне лечения, независимо от характера терапии.

8. Носительство аллеля С гена рецептора 1 типа к ангиотензину II ассоциировано с меньшим диаметром крупных сосудов и большей степенью их расширения в ходе пробы с нитроглицерином. На фоне терапии эналаприлом у этих пациентов эндотелийнезависимая вазодилатация снижалась в меньшей степени, чем у гомозигот по аллелю А.

Практические рекомендации

Для оценки риска развития ремоделирования сосудов и эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка целесообразно определение генотипа гена аигиотензин-превращающего фермента. Носительство аллеля D гена ангиотензин-превращающего фермента ассоциировано с более выраженным ремоделированием крупных артерий, а генотип DD - с большей частотой выявления эндотелиальной дисфункции и менее выраженным обратным ремоделированием сосудов на фоне лечения.

В терапии больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка предпочтительно использование лацидипина, способствующего регрессу гипертрофии левого желудочка у этих пациентов, а также комбинированной терапии лацидипином и эналаприлом, приводящей как к регрессу гипертрофии левого желудочка, так и к улучшению функции эндотелия. Для прогнозирования эффективности терапии целесообразно определение генотипа гена ангиотензинпревращающего фермента. У пациентов с генотипом DD вероятен менее выраженный антигипертепзивный эффект, но при этом более выраженный регресс гипертрофии левого желудочка на фоне терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яковлева, Ольга Ильинична, 2005 год

1. Алмазов В.А., Цырлин В.А., Шляхто Е.В. Нейрогуморальные механизмы регуляции кровообращения и гипертоническая болезнь // Артериальная гипертензия. -1997. № 3 (Приложение). - С. 16-17.

2. Алмазов В.А., Цырлин В.А., Шляхто Е.В., Маслова Н.П. Антигипертензивные препараты. СПб: Изд-во СПбГМУ, 1997. - 231 с.

3. Арабидзе Г.Г., Новикова JT.C. Применение ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. — М.: 1990. 80 с.

4. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первое российское национальное многоцентровое исследование РОСА (Российское исследование Оптимального Снижения Артериального давления) // Артериальная гипертензия. - 2003. — Т. 9, № 5. - С. 5-12.

5. Бубнов Ю.И., Арабидзе Г.Г., Павлов A.A. Семейная артериальная гипертония. // Кардиология. 1997. - № 1. - С. 4-7.

6. Визир В.А., Березин А.Е. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения // Украшьский медичний часопис. 2000. - Т. 18, № 4. - С. 2333.

7. Затейщикова A.A. Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. -№ 9. -С. 68-77.

8. П.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М.: 1999. 234 с.

9. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Сергеева Т.В. и соавт. Полиморфизм генов ре-нин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и макрососу-дистые осложнения при сахарном диабете типа 2 // Артериальная гипертензия. -2002.-Т. 4,№3.-С.

10. Лютикова Л.Н., Салтыкова М.М., Рябыкина Г.В., Мареев В.Ю. Методика анализа суточной вариабельности ритма сердца. // Кардиология. 1995. - № I. - С. 45-50.

11. Моисеев B.C., Демуров Л.М., Кобалава Ж.Д. и соавт. Полиморфизм гена ангио-тензинпревращающего фермента у больных в гипертензией, гипертрофией левого желудочка и развитие инфаркта миокарда в молодом возрасте // Тер. Архив. -1997.-Т. 69, №9.-С. 18-23.

12. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии: Методическое руководство. М.: 1998. 56 с.

13. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики. // Кардиология. 1998. - № 12. - С. 41 -48. /

14. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В., Иосава И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы // Кардиология. 1997. -№ 11.-С. 91-95.

15. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Синицын В.Е. и соавт. Эффективность гизаара у больных артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8, № 2 - С. 22-28.

16. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. Суточное мониторировапие артериального давления при гипертонии. М.: Медицина, 1998. 45 с.

17. Смотков A.C., Жирмнов О.И., Чубучный В.Н. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти // Кардиология. 1995. - Т. 34, № 4. -С. 49-52.

18. Соболева Г.Н., Балахонова Т.В., Рогоза А.Н и соавт. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии // Кардиология. 1998. -№ 6. - С. 44-47.

19. Чистяков Д. А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С. Н. и соавт. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях // Тер. архив. 2000. - Т.76, № 4. - С. 30-35.

20. Чистяков Д.А., Демуров Л.М., Кондратьев Я.Ю. и соавт. Полиморфизм гена ан-гиотензинпревращающеш фермента при артериальной гипертонии и сердечнососудистых заболеваниях в московской популяции // Молекуляр. биология. -1998. Т. 32, №3.-С. 410-415.

21. Шляхто Е.В., Шварц Е.И., Нефёдова Ю.Б. и соавт. Гены ренин-ангиотензинового каскада и ремоделирование сердца у больных гипертонической болезнью // Вестник Аритмологии. — 2002. — Приложение А. С. 10.

22. Adachi T., Wang X.L. Association of extracellular-superoxide dismutase phenotype with the endothelial constitutive nitric oxide synthase polymorphism // FEBS Lett. 1998. -Vol. 433.-P. 166-168.

23. Adams T.D., Yanivitz F.G., Fisher A.G. et al. Heritability of cardiac size: echocardio-graphic and electrocardiographic study of monozogotic and dizigotic twins. // Circulation. 1985. - Vol. 71. - P. 39-44.

24. Agabiti Rosei E. Hypertension, atherosclerosis and LVH in ELS A. European Lacidipine Study of Atherosclerosis // Blood Press. Suppl. (Norway). 1996. - Vol. 4. - P. 44-47.

25. Amant G, Hamon M., Bauters C. et al. The angiotensin LI type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronaiy aiteiy vasoconstriction // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. -Vol. 29.-P. 486-490.

26. Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D. et al. Close relation of endothelial function in the coronaiy and peripheral circulations // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 26. - P. 1235-1241.

27. Amal J.F., Michel J.B., Harrison D.G. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995. - Vol. 4. - P. 182-188.

28. Amett D.K. Genetic Contributions to Left Ventricular Hypertrophy // Cuit. Hypertens. Rep. 2000. - Vol. 2. - P. 50-55.

29. Baker K.M., Booz G. W., Dostal D.E. Cardiac actions of angiotensin II: role of an intracardiac renin-angiotensin system // Ann. Rev. Physiol. 1992. - Vol. 54. - P. 227241.

30. Balkestein E.J., Guang Wang J., Struijker-Boudier H. et al. Carotid and femoral intima-media thickness in relation to three candidate genes in a Caucasian population. // J. Hypertens. 2002. - Vol. 20. - P. 1551 -1561.

31. Beckman J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide and per-oxynitrite: the good, the bad and the ugly // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 271. - P. 1424-1437.

32. Benetos A., Gautier S., Ricard S. et al. Influence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffiiess in nonnotensive and hypertensive patients // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 698-703.

33. Berglund L. A recurrent theme with a new spin: ACE polymorphism and cardiovascular disease // J. Lab. Clin. Med. 1998. - Vol. 131. - P. 485-486.

34. Berkels R., Egink G., Marsen T.A. et al. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 240245.

35. Bielen E., Fagard R., Amery A. Inheritance of heart structure and physical exercise capacity: a study of left ventricular structure and exercise capacity in 7-year-old twins. // Eur. Heart Journal. 1990. - Vol. 11. - P. 7-16.

36. Bikkina M., Larson M.G., Levy D. Asymptomatic ventricular arrhythmias and mortality risk in subjects with left ventricular hypertrophy // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol. 22.-P. Il 11-1116.

37. Bodurtha J.N., Mosteller M., Hewitt J.K. et al. Genetic analysis of anthropometric measures in 11-year old twins: the Medical College of Virginia Twin Study. // Pediatric Research. 1990. - Vol. 28. - P. 1 -4.

38. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin H type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension // Hypertension. 1994. - Vol. 24. - P. 63-69.

39. Bonner G., Preis S., Schunck U. et al. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. - Vol. 15, Suppl. 6. - P. 46-56.

40. Bots M.L., Ho fin an A., De Jong P.T. Common carotid intima-media thickness as an indicator of atherosclerosis at other sites of the carotid artery. The Rotterdam Study. // Ann. Epidemiol. 1996. - Vol. 6. - P. 147-153.

41. Bouchard C., Lesege R., Lortie G. et al. Aerobic performance in brothers, dizigotic and monozigotic twins. // Med. Sci. Sperts. Exers. 1986. - Vol. 18. - P. 639-646.

42. Boutouyrie P., Bussy C., Tropeano A.I. et al. Effects of blood pressure lowering with am-lodipine or lisinopril on vascular structure of the common carotid artery // Clin. Sei. -2001.-Vol. 101.-P. 455-464.

43. Buikema H., Pinto Y.M., Rooks G. et al. The deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is related to phenotypic differences in human arteries // Eur. Heart J. 1996. - Vol. 17. - P. 787-794.

44. Burke V., Gracey M.P., Beilin L.J. Family history as a predictor of blood pressure in a longitudinal study of Australian children. // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16. - P. 269-270.

45. Burt V., Whelton P., Roccella E. et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988 -1991. // J. Hypertens. 1995. - Vol. 25. - P. 305-133.

46. Butler R. The DD-ACE genotype and cardiovascular disease // Pharmacogenomics. -2000.-Vol. l.-P. 153-167.

47. Butler R, Morris A.D., Burchell B. et al. DD angiotensin-conveiting enzyme gene polymorphism is associated with endothelial dysfunction in normal humans // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 1164-1168.

48. Calver A., Collier J., Moncada S., Vallance P. Effect of local intra-arterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with hypertension: the nitric oxide dilator mechanism appears abnonnal // J. Hypertens. 1992. - Vol. 10. - P. 1025-1031.

49. Cambien F., Leger J., Mallet C. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism modulates the consequences of in utero growth retardation on plasma insulin in young adults // Diabetes. 1998. - Vol.47. - P. 470-475.

50. Carretero O.A., Oparil S. Essential hypertension. Part II: Treatment // Circulation. -2000.-Vol. 10 l.-P. 446-453.

51. Castellano M., Muiesan M.L., Rizzoni D. et al. Angiotensin-Converting enzyme I/D polymorphism and arterial wall thickness in a general population. 'Hie Vobamo Study // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2721-2724.

52. Celentano A., Mancini F.P., Crivaro M. et al. Absence of an association of the D allele of the ACE gene with arterial pressure in mild-moderate essential arterial hypertension // Cardiologia. -1996. Vol. 41. - P. 995-1000.

53. Celermajer D.S., Soresen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. - Vol. 340. -P. 1111-1115.

54. Chadwick I.G., O'Toole L., Morice A.H. et al. Pressor and hormonal responses to angiotensin I infusion in healthy subjects of different angiotensin-converting enzyme genotypes // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. - Vol. 29. - P. 485-489.

55. Clozel M., Kuhn H., Hefti F. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and of hydralazine on endothelial function in hypertensive rats // Hypertension. 1990. - Vol. 16.-P. 532-540.

56. Collins F.S. Shattuck lecture-medical and societal consequences of the Human Genome Project //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol 341. - P. 28-37.

57. Creager M.A., Roddy M.A. Effects of Captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients // Hypertension. 1994. - Vol. 24. — P. 499-505.

58. Cruickshank J.M., Lewes J., Moore E.V., Dodd C. Reversibility of left ventricular hypertrophy by different types of antihypertensive therapy // J. Hum. Hypertens. 1992. -Vol. 17.-P. 85-90.

59. Cuspidi C., Lonati L., Macca G. et al. Cardiovascular risk stratification in hypertensive patients: impact of echocardiography and carotid ultrasonography. // J. Hypertens. — 2001.-Vol. 19.-P. 375-380.

60. Dahlof B., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies // Am. J. Hypertens. 1992. — Vol. 5.-P. 95-110.

61. Danser A.H., Schalekamp M.A., Bax W.A. et al. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism // Circulation. 1995. - Vol. 92.-P. 1387-1388.

62. Danser A.H., Schunkert H. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: potential mechanisms for their association with cardiovascular diseases // Eur. J. Pharmacol. -2000.-Vol. 410.-P. 303-316.

63. Devereux R, Dahlof B., Levy D. et al. Comparison of enalapril versus nifedipine to decrease left vertricular hypertrophy in systemic hypertension (the PRESERVE trial) // Am. J. Cardiol. 1996. - Vol. 78. - P. 61-65.

64. Devereux R.B., Alonso D.R., Lutas E.M. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings // Am. J. Cardiol. 1986. - Vol. 57.-P. 450-458.

65. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method // Circulation. 1977. - Vol. 55. - P. 613-618.

66. Dieguez-Lucena J.L., Aranda-Lara P., Ruiz-Galdon M. et al. Angiotensin I-converting enzyme genotypes and angiotensin II receptors. Response to therapy // Hypertension. -1996.-Vol. 28.-P. 98-103.

67. Dzau V.J., Gibbons G.H. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension. // Hypertension. 1991. - Vol. 18, Suppl. 5. - P. 115-121.

68. Evans R.R. et al. Humoral factors determining the blood pressure response to converting enzyme inhibition and calcium cannel blockade. Am. J. Hypertens. - 1990. - Vol. 3. — P. 605-610.

69. Fagard R., Van Den Broeke C., Bielen E. et. al. Maximum oxygen uptake and cardiac size and function in twins. // Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 60. - P. 1661-1665.

70. Frielingsdorf J., Seiler C., Kauffinan P. et al. Normalization of anbonnal coronaiy vaso-motion by calcium antagonists in patients with hypertension // Circulation. 1996. - Vol. 93.-P. 1380-1387.

71. Fröhlich E.D., Apstein C., Chobanian A.V. et al. The heart in hypertension // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 998-1008.

72. Gainer J.V., Stein C.M., Neal T. et al. Interactive effect of ethnicity and ACE insertion/deletion polymorphism on vascular reactivity // Hypertension. 2001. - Vol. 37. — P. 46-51.

73. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Pattems of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension // J. Am. Coll. Cadiol. 1992. - Vol. 19. -P. 1550-1558.

74. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D. et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function// Hypertension.-2003.-Vol. 41.-P. 1281-1286.

75. Ghiadoni L., Taddei S., Virdis A., Sudano I., Di kegge V., Meola M, Di Venanzio L., Salvetti A. Endothelial function and common carotid wall thickening in essential hypertensive patients // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 25-32.

76. Girerd X., Hanon O., Mourad J.J. et al. kack of association between renin-angiotensin system, gene polymorphisms, and wall thickness of the radial and carotid arteries // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 579-583.

77. Gryglewski RJ., Palmer R.M., Moneada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium derived vascular relaxing factor // Nature. 1986. - Vol. 320. — P. 446-456.

78. Harrap S.B., Dominiczak A.F., Fraser R. et al. Plasma angiotensin II, predisposition to hypertension, and left ventricular size in healthy young adults // Circulation. 1996. -Vol. 93.-P. 1148-1154.

79. Hart M.N., Heistad D.D., Brody MJ. Effect of chronic hypertension and sympathetic denervation on wall/lumen ratio of cerebral vessels. // Hypertension. 1980. - Vol. 2. -P. 419-423.

80. Heagerty A.M. Significance of structural changes in small arteries in hypertension. // Blood Press. Suppl. 1997. - Vol. 2. - P. 31-33.

81. Henrion D., Amant C., Benessiano J. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with an increased vascular reactivity in the human mammary artery in vitro // J. Vase. Res. 1998. - Vol. 35. - P. 356-362.

82. Henrion D., Benessiano J., Philip I. et al. The deletion genotype of the angiotensin I-converting enzyme is associated with an increased vascular reactivity in vivo and in vitro // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 34. - P. 830-836.

83. Hingorani A.D. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and atherogenesis. The John French Lecture 2000 // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 154. - P. 521 -527.

84. Hingorani A.D., Jia H., Stevens P.A. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition//J. Hypertens.- 1995.-Vol. 13.-P. 1602-1609.

85. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp is a major risk factor for coronaiy artery disease in the UK // Circulation. 1999. - Vol. 100.-P. 1515-1520.

86. Hirooka Y., Egashira K., Imaizumi T. et al. Effect of L-arginine on acetylcholine-induced endothelium-dependent vasodilation differs between the coronaiy and forearm vasculatures in humans. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 948-955.

87. Hocher B., George I., Rebslock J. et al. Endothelin system-dependent cardiac remodeling in renovascular hypertension. // Hypertension. 1999.-Vol. 33.-P. 816-822.

88. Hocher B., George I., Rebstock J. et al. Endothelin system-dependent cardiac remodeling in renovascular hypertension. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 816-822.

89. Holtz J., Goetz R.M. The endothelium and the renin-angiotensin system // Arzneimittelforschung. 1994. - Vol. 44. - P. 397-402.

90. Hu A., Qiu C., Liu Y. et al. Deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene associated with essential hypertension in Hans Chinese population. // Zhong-guo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 1998. - Vol. 20. - P. 133-137 (Abstract).

91. Huang P.L. Mouse models of nitric oxide synthase deficiency // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol. 16, Suppl. - P. S120-S123.

92. Huang P.L., Huang Z., Mashimo H. et al. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase // Nature. 1995. - Vol. 377. - P. 239-242.

93. Humma L.M., Terra S.G. Pharmacogenetics and cardiovascular disease: impact on drug response and applications to disease management // Am. J. Health-Syst. Phann. -2002.-Vol. 59.-P. 1241-1252.

94. Ichihara S., Yamada Y., Fujimura T., Nakashima N., Yokota M. Association of a polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in the Japanese population // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81. - P. 83-86.

95. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation. -1994. Vol. 90. - P. 2622-2628.

96. Jennings G., Wong J. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension: changing patterns with successive meta-analysis // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16, Suppl. -P. S29-S34.

97. Jessup W. Oxidized lipoproteins and nitric oxide // Curr. Opin. Lipidol. 1996. — Vol. 7.-P. 274-280.

98. John S., Schmieder RE. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences // J. Hypertens. 2000. — Vol. 18.-P. 363-374.

99. Kario K., Matsuo T., Kobayashi H. et al. Endothelial cell damage and angiotensin-converting enzyme insertion/deletion genotype in elderly hypertensive patients // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 32. - P. 444-450.

100. Khattar R.S., Acharya D.U., Kinsey C., Senior R, Lahiri A. Longitudinal association of ambulatory pulse pressure with left ventricular mass and vascular hypertrophy in essential hypertension // J. Hypertens. 1997. - Vol. 15. - P. 737743.

101. Kishi Y., Watanabe T., Makita T. et al. Effect of nifedipine on cyclic GMP turnover in cultured coronaiy smooth muscle cells // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 26. -P. 590-595.

102. Klingbeil A.U., Schneider M., Maitus P. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // Am. J. Med. 2003. - Vol. 115. -P. 41-46.

103. Koren M.J., Savage D.D., Casale P.N. et al. Changes in left ventricular mass predict risk in essential hypertension // Circulation. 1990. - Vol. 82. - P. 11-29.

104. Koren M.J., Ulin R.J., Koren A.T. et al. Left ventricular mass change during treatment and outcome in patients with essential hypertension // Am. J. Hypertens. 2002. — Vol. 15.-P. 1021-1028.

105. Krenek P., Salomone S., Kyselovic J. et al. Lacidipine prevents endothelial dysfunction in salt-loaded stroke-prone hypertensive rats // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 1124-1128.

106. Kuch B., Muscholl M., Luchner A. et al. Gender specific differences in left ventricular adaptation to obesity and hypertension. // J. Hum. Hypertens. — 1998. Vol. 12. - P. 685691.

107. Lacolley P., Gautier S., Poirer O. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stillness in noimotensive and hypertensive subjects // J. Hypertens.-1998.-Vol. 16.-P. 31-35.

108. Laks M.M., Morady F., Swan H. J. C. Myocardial hypertrophy produced by chronic infusion of subhypertensive doses of norepinephrine in the dogs // Chest. 1973. - Vol. 64.-P. 75-78.

109. Lander E.S., Linton L.M., Birren B. et al. Initial sequencing and analysis of the human genome // Nature. 2001. - Vol. 409. - P. 860-921.

110. Lauer M.S., Anderson K.M., Kannel W.B. The impact of obesity on left ventricular mass and geometiy. The Framingham Heart Study. // JAMA. 1991. - Vol. 266. - P. 231-236.

111. Leeson C.P., Hingorani A.D., Mullen M.J. et al. Glu298Asp endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism interacts with environmental and dietary factors to influence endothelial function // Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - P. 1 153-1158.

112. Leiper J., Vallance P. Biologic significance of endogenous methylargines that inhibit nitric oxide synthase // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43. - P. 542-548.

113. Lesage S., Velho G., Vionnet N., Chatelain N., Demenais F. Genetic studies of the renin-angiotensin system in arterial hypertension associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Hypertens. 1997. - Vol. 15. - P. 601-606.

114. Levine J.H. et al. Trandolapril and verapamil slow release in the treatment of hypertension: a dose-response assessment with the use of a multifactorial trial design // Current Ther. Res. 1997. - Vol. 58. - P. 361-374.

115. Levy D., Anderson K.M., Savage D. et al. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy. Prevalence and risk factors. The Framingham heart study // Ann. Intern. Med.- 1988.-Vol. 108.-P. 7-13.

116. Linz W., Schaper J., Wiemer G. et al. Ramipril prevents left ventricular hypertrophy with myocardial fibrosis without blood pressure reduction: a one year study in rats // Br. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 107. - P. 970-975.

117. Luscher T.F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels // Lung. 1990. - Vol. 168 (Suppl). - P. 27-34.

118. Lyons D., Webster J., Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intra-arterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with essential hypertension. // J. Hypertens. 1994. - Vol. 12. - P. 1047-1052.

119. Maeda Y., Ilceda U., Ebata H. et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism in essential hypertension based on ambulatory blood pressure monitoring. // Am. J. Hypertens. 1997. - Vol. 10. - P. 562-564.

120. Maisch B. Ventricular remodelling. // Cardiology. 1996. - Vol.87 (Suppl 1). - P. 210.

121. Mak T.I., Boehme P., Weglicki W.B. Antioxidant effects of calcium channel blockers against free radical injury in endothe-lial cells // Circ. Res. 1992. - Vol. 70. — P. 1099-1103.

122. Malek A.M., Izumo S., Alper S.L. Modulation by pathophysiological stimuli of the shear stress-induced up-regulation of endothelial nitric oxide synthase expression in endothelial cells //Neurosurgeiy. 1999. - Vol. 45. - P. 334-344.

123. Malliani A., Pagani M., Lombardi F., Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain // Circulation. 1991. - Vol. 84. - P. 482-492.

124. Mallion J.M., Baguet J.P., Siehe J.P., Tremel F., De Gaudemaris R. Left ventricular hypertrophy and arterial hypertrophy // Adv. Exp. Med. Biol. 1997. - Vol. 432. - P. 123-133.

125. Malmqvist K., Kalian T., Edner M. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in human hypertension with irbesartan // J. Hypertens. 2001. - Vol. 19. - P. 1167-1176.

126. Mandawat M., Wallbridge D., Pringle S., Riyyami A.S., Latif S. Heart rate variability in left ventricular hypertrophy // Br. Heart J. 1995. - Vol. 73. - P. 139-145.

127. Marsden P.A., Schappert K.T., Chen M.S. et al. Molecular cloning and characterization of human endothelial nitric oxide synthase // FEBS Lett. 1992. - Vol. 307. - P. 287-293.

128. Menard J., Bellet M. Calcium antagonists ACE inhibitors combination therapy: objectives and methodology of clinical development // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1993. -Vol. 21 (suppl.).-p. 49-54.

129. Mercuri M., Bond M.G. Potential modification of plaque behavior through the European lacidipine study on atherosclerosis. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25, Suppl 3.-P. SI 1-S16.

130. Miller J.A., Thai K., Scholey J. W. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism predicts response to losartan and angiotensin 11. // Kidney Int. 1999. - Vol. 56. - P. 2173-2180.

131. Miyahara K., Hattori R., Sase K. et al. Structure and function of nitric oxide synthases. // Int. J. Cardiol. 1994. - Vol. 47, Suppl. 1. - P. S71-S75.

132. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 3-8.

133. Moalic J.M., Bauters C., Himbeit D. et al. Phenylephrine, vasopressin and angiotensin II as detenninants of proto-oncogene and heat-shock protein gene expression in adult rat heart and aorta. // J. Hypertens. 1989. - Vol. 7. - P. 195-201.

134. Moalic J.M., Bauters C., Himbert D. et al. Phenylephrine, vasopressin and angiotensin II as determinants of proto-oncogene and heat-shock protein gene expression in adult rat heart and aorta. // J. Hypertens. 1989. - Vol. 7. - P. 195-201.

135. Mombouli J.-V., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy // J. Molecul. Cell. Cardiol. 1999. - Vol. 31. - P. 61-74.

136. Motulsky A. Drug reactions, enzymes and biochemical genetics // J.A.M.A. 1957. -Vol. 165.-P. 835-837.

137. Muiesan M.L., Salvetti M., Monteduro C. et al. Effect of treatment on flow-dependent vasodilation of the brachial aiteiy in essential hypertension // Hypertension. -1999.-Vol. 33.-P. 575-580.

138. Muiesan M.L., Salvetti M., Rizzoni D. et al. Association of change in left ventricular mass with prognosis during long-tenn antihypertensive treatment // J. Hypertens. — 1995. -Vol. 13.-P. 1091-1095.

139. Naber C.K, Baumgart D., Altmann C., Siffert W., Erbel R. eNOS 894T allele and coronary blood flow at rest and duringadenosine-induced hyperemia // Am. J. Physiol., Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 281. - P. H1908-H1912.

140. Nakai K., Fusazaki T., Zhang T. et al. Polymorphism of the apolipoprotein E and angiotensin I converting enzyme genes in Japanese patients with myocardial infarction // Coron. Ait. Dis. 1998. - Vol. 9. - P. 329-334.

141. Nakano Y., Oshima T., Hiraga H. et al. DD genotype of the angiotensin I-converting enzyme gene is a risk factor for early onset of essential hypertension in Japanese patients //J. Lab. Clin. Med. (US). 1998.-Vol. 131.-P. 502-506.

142. Nakayama N., Yasue H., Yoshimura M. et al. T-786 C Mutation in the 5-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 2864-2870.

143. Nakayama T., Soma M., Takahashi Y. et al. Association analysis of CA repeat poly-morphysm of the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese // Clin. Genet. 1997. - Vol. 51. - P. 26-30.

144. Norton G.R.,Woodiwiss A.J., Oosthuyse T. Reduced cardiac stiffness following exercise is associated with preserved myocardial collagen characteristics in the rat. // Eur. J. Appl. Physiol. Occup. Physiol. 1998. - Vol. 78. - P. 148-154.

145. O'Leary D.H., Polak J.F., Krummal R.A. et al. Carotid arteiy intima and media thickness and a risk of myocardial infarction and strike in alder patients. // N. Eng. J. Med. — 1999.-Vol. 340.-P. 14-22.

146. Ohmichi N., Iwai N., Uchida Y. et al. Relationship between the response to the angiotensin converting enzyme inhibitor imidapril and the angiotensin converting enzyme genotype // Am. J. Hypeitens. 1997. - Vol. 10. - P. 951 -955.

147. Olsen M.H., Wachtell K., Hermann K.L. et al. Is cardiovascular remodeling in patients with essential hypertension related to more than high blood pressure? A LIFE Study. // Am. Heart J. 2002. - Vol. 144 - P. 530-537.

148. Olutade B.O., Gbadelo T.D., Porter V.D. Racial differences in ambulatory blood pressure and echocardiographic left ventricular geometry. // Am. J. Med. Sci. 1998. - Vol. 315.-P. 101-109.

149. Osterop A.P., Kofflard M.J., Sandkuijl L.A. et al. ATI receptor A/Cl 166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 825-830.

150. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E. Jr, Epstein S.E. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension // N. Engl. J. Med. -1990.-Vol. 323.-P. 22-27.

151. Panza J.A., Quyyumi A.A., Callahan T.S., Epstein S.E. Effect of antihypertensive treatment on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension //J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol 21. - P. 1145-1151.

152. Parati G., Pompidossi O., Albini E. et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and severity of target-organ damage in hypertension // J. Hypertens. -1987.-Vol. 5.-P. 93-98.

153. Perloff D., Sokolow M., Coman K. The prognostic value of ambulatoiy blood pressure monitoring in treated hypertensive patients // J. Hypertens. 1991. - Vol. 9 (suppl. 1).-P. S33-S44.

154. Persu A., Stoenoiu M.S., Messiaen T. et al. Modifier effect of ENOS in autosomal dominant polycystic kidney disease // Hum. Molecul. Genet. 2002. - Vol. 11. - P. 229241.

155. Perticone F., Ceravolo R., Maio R. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with endothelium-dependent vasodilation in never treated hypertensive patients // Hypertension. 1998. - Vol. 31. - P. 900-905.

156. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 191 -196.

157. Philip I., Plantefeve G., Vuillaumier-Barrot S. et al. G894T polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with an enhanced vascular responsiveness to phenylephrine // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 3096-3098.

158. Pierdomenico S.D., Lapenna D., Guglielmi M.D., et al. Vascular changes in hypertensive patients with different left ventricular geometiy // J. Hypertens. 1995. - Vol. 13. -P. 1701-1706.

159. Pignoli P., Longo T. Evaluation of atherosclerosis with B-mode ultrasound imaging // J. Nucl. Med. Allied. Sci. 1988. - Vol. 32. - P. 166-173.

160. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occunence of clinical events // Circulation. 2000. - Vol. 102. -P. 1503-1510.

161. Prasad A., Husain S., Mincemoyer R.et al. Coronary endothelial dysfunction in humans improves with angiotensin converting inhibition // Circulation. 1996. - Vol. 94, Suppl. I.-P. 1-61.

162. Prasad A., Narayanan S., Husain S. et al. Insertion-deletion polymorphism of the ACE gene modulates reversibility of endothelial dysfunction with ACE inhibition // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 35-41.

163. Prisant L.M., Carrawith A.A. Ambulatory blood pressure monitoring and echocar-diographic ventricular wall thickness and mass // Am. J. Hypertens. 1990. - Vol. 3. - P. 81-89.

164. Raso G.M., Pacilio M., Esposito E. et al. Leptin potentiates IFN-gamma-induced expression of nitric oxide synthase and cyclo-oxygenase-2 in murine macrophage J774A. 1. // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 137. - P.799-804.

165. Ren X.S., Kazis L., Lee A. et al. Comparing generic and disease-specific measures of physical and role functioning: results from the Veterans Health Study. // Med. Care. -1998.-Vol. 36.-P. 155-166.

166. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. - P. 1343-1346.

167. Rizzoni D., Castellano M., Poiteri E. et al. Effects of low and high doses of fosinopril on the structure and function of resistance arteries // Hypertension. 1995. - Vol. 26. — P. 118-123.

168. Roman M.J., Saba P.S., Pini R. et al. Parallel cardiac and vascular adaptation in hypertension//Circulation.- 1992,-Vol. 86. P. 1909-1918.

169. Rosendorff C. The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P. 803-812.

170. Saba P.S., Roman M.J., Pini R. et al. Relation of arterial pressure waveform lo left ventricular and carotid anatomy in nonnotensive subjects // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. -Vol. 22.-P. 1873-1880.

171. Sachidanandain R., Weissman D., Schmidt S.C. et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms // Nature. -2001. Vol. 409. - P. 928-933.

172. Salonen J.T., Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary artery disease. // Arterioscler. Thromb. Vascul. Biol. 1991. - Vol. 11.-P. 1241-1249.

173. Schiffrin E.L., Deng L.Y. Comparison of effects of angiotensin 1-converting enzyme inhibition and beta-blockade for 2 years on liinction of small arteries from hypertensive patients // Hypertension. 1995. - Vol. 25. - P. 699-703.

174. Schmidt S., Beige J., Walla-Friedel M. et al. A polymorphism in the gene for angiotensin II type I receptor is not associated with hypertension // J. Hypertens. 1997. - Vol. 15.-P. 1395-1398.

175. Schmieder R.E. Reversal of left ventricular hypertrophy: analysis of 412 published studies // Am. J. Hypertens. 1994. - Vol. 7. - P. 25A.

176. Schneider M.P., Erdmann J., Delles C. et al. Functional gene testing of the Glu298Asp polymoiphism of the endothelial NO synthase // J. Hypertens. 2000. - Vol. 18.-P. 1767-1773.

177. Schunkeit H., Hense H.W., Gimenez-Roqueplo A.P. et al. The angiotensinogen T235 variant and the use of antihypertensive dings in a population-based cohort // Hypertension. 1997. - Vol. 29. - P. 628-633.

178. Schunkeit H., Hense H.W., Holmer S.R. et al. Association between a deletion polymoiphism of the angiotensin-conveiting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 1634-1638.

179. Schunkert H., Orzechowski H.D., Backer W. et al. The cardiac endothelin system in established pressure overload left ventricular hypertrophy. // J. Mol. Med. 1999. - Vol. 77.-P. 623-630.

180. Sciarrone M.T., Stella P., Barlassina C. et al. ACE and alpha-adducin polymorphism as markers of individual response to diuretic therapy // Hypertension. 2003. - Vol. 41.— P. 398-403.

181. Sen S., Tarazi R.C., Khairallah P.A., Bumpus F.M. Cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats // Circ. Res. 1974. - Vol. 35. - P. 775-781.

182. Sharifi A.M., Endemann D., Schiffrin E.L. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats. // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16. - P. 457-466.

183. Shesely E.G., Maeda N., Kim H.S., et al. Elevated blood pressures in mice lacking endothelial nitric oxide synthase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 13176-13181.

184. Shimamoto H., Shimamoto Y. Lisinopril reverses left ventricular hypertrophy through improved aortic compliance // Hypertension. 1996. - Vol. 28. - P. 457-463.

185. Shimasaki Y., Yasue H., Yoshimura M. et al. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 1506-1510.

186. Shmeider R.E., Messerly F.H. Hypertension and the heart // J. Hum. Hypertens. — 2000.-Vol. 14.-P. 597-604.

187. Shyu K.G., Chen J.J., Shih N.L. et al. Angiotensinogen gene expression is induced by cyclical mechanical stretch in cultured rat cardiomyocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 211. - P. 241-248.

188. Sihm I., Schroeder P., Aelkjaer C. et al. The relation between peripheral vascular stmcture, left ventricular hypertrophy, and ambulatory blood pressure in essential hypertension // Am. J. Hypertens. 1995. - Vol. 8. - P. 987-996.

189. Simko F., Simko J. The potential role of nitric oxide in the hypertrophic growth of the left ventricle. // Physiol. Res. 2000. - Vol. 49. - P. 37-46.

190. Simpson T.E., Dansky H.M., Buttrick P.M. Molecular genetic mechanisms of cardiac hypertrophy // Cardiovasc. Risk Factors. 1995. - Vol. 5. - P. 93-108.

191. Solzbach U., Hornig B., Jeserich M., Just H. Vitamin C improves endothelial dysfunction of epicardial coronary arten es in hypertensive patients // Circulation. 1997. -Vol. 96.-P. 1513-1519.

192. Soubrier F., Lathrop G.M. The genetic basis of hypertension. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995. - Vol. 4. - P. 177-181.

193. Spieling W., Kroon A.A., Fuss-Lejeune M.M. et al. Angiotensin II sensitivity is associated with the angiotensin II type 1 receptor A(1166)C polymorphism in essential hypertensives on a high sodium diet // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 411-416.

194. Stanton A.V., Chapman J.N., Mayet J. et al. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intra-aiterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with essential hypertension // J. Hypertens. 1994. - Vol. 12. - P. 1047-1052.

195. Stavroulakis G.A., Makris T.K., Krespi P.G. et al. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism // Cardiovasc. Drugs Ther. 2000. - Vol. 14. - P. 427-432.

196. Steeds R.P., Toole L.O., Channer K.S. et al. Human vascular reactivity and polymorphisms of die angiotensin-converting enzyme and the angiotensin type 1 receptor genes // J. Vase. Res. 1999. - Vol. 36. - P. 445-455.

197. Sugimoto K., Fujimura A. Role of bradikinin in the reduction of left ventricular hypertrophy induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors in spontaneously hypertensive rats. // Jpn. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 76. - P. 431 -434.

198. Sun Y., Weber K.T. Angiotensin II and aldosterone receptor binding: response to chronic angiotensin II or aldosterone administration // J. Lab. Clin. Med. 1993. - Vol. 122.-P. 404-411.

199. Sundstrom J., Lind L., Nystrom N. et al. Left ventricular concentric remodeling rather than left ventricular hypertrophy is related to the insulin resistance syndrome in elderly men. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 2595-2600.

200. Suzuki J., Matsubara H., Ukarami M., Inada M. Rat angiotensin II (type 1 A) receptor inRNA regulation and subtype expression in myocardial growth and hypertrophy // Circ. Res. 1993. - Vol. 73. - P. 439-447.

201. Szombathy T., Szalai C, Katalin B. et al. Association of angiotensin type I receptor polymorphism with resistant essential hypertension // Clinica Chimica Acta. 1998. -Vol. 269.-P. 91-100.

202. Taddei S., Salvetti A. Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications // J. Hypertens. 2002. - Vol. 20. - P. 1671-1674.

203. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors // Clin. Exp. Hypertens. 1996. - Vol. 18. - P. 323-335.

204. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Effect of calcium antagonist or beta blockade treatment on nitric oxide dependent vasodilation and oxidative stress essential hypertensive patients // J. Hypertens. 2001. - Vol. 19. - P. 1379-1386.

205. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Restoration of nitric oxide availability after calcium antagonist treatment in essential hypertension // Hypertension. 2001. - Vol. 37. -P. 943-948.

206. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. Endothelial dysfunction in hypertension: fact or fancy? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol 32 (Suppl 3). - P. S41-S47.

207. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Sudano I., Salvetti A. Effects of antihypertensive dings on endothelial dysfunction: clinical implications // Drugs. 2002. - Vol. 62. - P. 265-284.

208. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Uleri S., Magagna A. Lacidipine restores endothe-lium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients // Hypertension. 1997. -Vol. 30.-P. 1606-1612.

209. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of human hypertension // Hypertension. 1993. - Vol. 21. - P. 929-933.

210. Takami S., Katsuya T., Rakugi H. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension // Am. J. Hypertens. 1998. - Vol. 11. - P. 316-321.

211. Takase H., Moreau P., Kung C.F., Nava E., Luscher T.F. Antihypertensive therapy prevents endothelial dysfunction in chronic nitric oxide deficiency. Effect of verapamil and trandolapril // Hypertension. 1996. - Vol. 27. - P. 25-31.

212. Tang R., Hennig M., Thomasson B. et al. Baseline reproducibility of B-mode ultrasonic measurement of carotid artery intima-media thickness: the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELS A). // J. Hypertens. 2000. - Vol. 18. - P. 197-201.

213. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure // Arch. Intern. Med. 1997. - Vol. 157. - P. 24132446.

214. Tiret L., Blanc H. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin system in relation to hypertension and parental history of myocardial infarction and stroke: the PEGASE study. // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16. - P. 37-44.

215. Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier O. et al. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme and angiotensin-11 type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 910-913.

216. Tsukada T., Yokoyama K., Arai T. et al. Evidence of association of the eNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 245. - P. 190-193.

217. Ueda S., Elliott H.L., Morton J.J. et al. Enhanced pressor response to angiotensin I in normotensive men with the deletion genotype (DD) for angiotensin-converting enzyme // Hypertension. 1995. - Vol. 25. - 1266-1269.

218. Ueda S., Meredith P.A., Morton JJ. et al. ACE (I/D) genotype as a predictor of the magnitude and duration of the response to an ACE inhibitor dmg (enalaprilat) in humans // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 2148-2153.

219. Uematsu M., Ohara Y., Navas J.P. et al. Regulation of endothelial cell nitric oxide synthase mRNA expression by shear stress // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 269. — P. C1371-C1378.

220. Uwabo J., Soma M., Nakayama T. et al. Association of a variable number of tandem repeats in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese // Am. J. Hypertens. 1998. - Vol. 11. - P. 125-128.

221. Van Geel P.P., Pinto Y.M., Voors A.A. et al. Angiotensin II type 1 receptor Al 166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries // Hypertension. 2000. - Vol. 35. - P. 717-721.

222. Viskoper L. et al. Verapamil and trandolapril alone and fixed combination in moderate essential hypertension: a multicenter, double-masked study // Current Ther. Res. -1997.-Vol. 58.-P. 331-342.

223. Wang J.G., Staessen J.A. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system: relevance for susceptibility to cardiovascular disease // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 410.-P. 289-302.

224. Wang W.Y., Zee R.Y., Monis B J. et al. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension // Clin. Genet. 1997. - Vol 51. - P. 3134.

225. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 3147-3153.

226. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F., McCredie R.M., Wilcken D.E. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene //Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 41-45.

227. Weber K.T., Sun Y., Guarda E. Structural remodelling in hypertensive heart disease and the roles of honnones // Hypertension. 1994. - Vol. 23, part 2. - P. 869-877.

228. Williams S.M., Addy J.H., Phillips J.A. et al. Combinations of variations in multiple genes are associated with hypertension. // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 2-6.

229. Winkelmann B.R., Russ A.P., Nauck M. et al. Angiotensinogen 235T polymorphism is associated with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease // Am. Heart J. — 1999.-Vol. 137.-P. 698-705.

230. World Health Organization/International Society of Hypertension Writing Group 2003. WHO/ISH statement on management of hypertension. // J. Hypertens. 2003. -Vol. 21.-P. 1983-1992.

231. Xiang K., Zheng T., Sun D., et al. The relationship between angiotensin II type 1 receptor gene and coronary heart disease, hypertension and diabetes mellitus in Chinese // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 1998. - Vol. 15. - P. 9-12 (Abstract).

232. Yamakado T., Nakano T. Left ventricular systolic and diastolic function in the hyper-trophied ventricle. // Jpn. Circ. J. 1990. - Vol. 54. - P. 554-562.

233. Yang J., Fukuo K., Morimoto S. et al. Pranidipine enhances the action of nitric oxide released from endothelial cells // Hypertension. 2000. - Vol. 35. - P. 82.

234. Yoshimura M., Yasue H., Nakayama M. et al. A missense Glu298Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese // Hum. Genet. 1998. - Vol. 103. - P. 65-69.

235. Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M., et al. Risk factors associated with alterations in carotid intima-media thickness in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis // Hypertension. 1998. - Vol. 16. - P. 949-961.