Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Халфорд-Князева, Инесса Павловна

  • Халфорд-Князева, Инесса Павловна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2013, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.01
  • Количество страниц 147
Халфорд-Князева, Инесса Павловна. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии: дис. кандидат медицинских наук: 14.01.01 - Акушерство и гинекология. Москва. 2013. 147 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Халфорд-Князева, Инесса Павловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Введение.

1.2 Этиология и патогенез преэклампсии.

1.3 Генетические исследования преэклампсии в мире.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Акушерство и гинекология», 14.01.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии»

Актуальность проблемы.

Гестоз или преэклампсия - осложнение беременности, развивающееся после 20-й недели и характеризующееся полиорганной недостаточностью. В основе синдрома преэклампсии лежит генерализованная эндотелиальная дисфункция, ведущая к расстройству общего кровообращения во время беременности. В мире преэклампсия осложняет течение беременности в 2 - 8%, и является одной из главных причин заболеваемости и смертности матери и плода [28, 56, 78, 129]. В структуре причин преждевременных родов во всем мире на долю преэклампсии приходится до 15% [28, 56]. В РФ частота заболеваемости преэклампсией на редкость стабильна и варьирует от 22,2% до 17,8% за последние десять лет [14]. Уровень заболеваемости новорожденных на фоне преэклампсии колеблется от 64 до 78%, а перинатальная смертность составляет 18-30%о [14]. По данным ВОЗ, у каждого 5-го ребёнка, родившегося от матери с преэклампсией, в той или иной степени происходит нарушение физического и психоэмоционального развития, значительно выше уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте.

До настоящего времени, несмотря на высокий уровень медицинских технологий, многие вопросы, посвященные проблеме преэклампсии, остаются малоизученными, спорными и противоречивыми. Излечить преэклампсию невозможно, поэтому цель терапии - предотвратить прогрессирование имеющегося заболевания и уменьшить выраженность клинических симптомов. Эффективность коррекции данного состояния значительно выше при начальных стадиях заболевания. Следовательно, актуален поиск методов ранней диагностики преэклампсии и методов, позволяющих прогнозировать вероятность развития преэклампсии еще до беременности, чтобы своевременно провести комплекс профилактических мероприятий и предгравидарную подготовку [70, 76].

Причина преэклампсии до сих пор до конца не ясна и зависит от множества факторов. Согласно современным представлениям, преэклампсию рассматривают как генетически детерминированную недостаточность процессов адаптации материнского организма к новым условиям существования, которые возникают с развитием беременности [3]. Роль генетических факторов в развитии преэклампсии составляет более 50%, и вклад материнских генов в этот процесс превышает генетическую компоненту плода [48, 62, 119]. К настоящему времени изучено более 50 генов-кандидатов, предположительно связанных с развитием преэклампсии [40]. Однако полностью определить спектр генов, ответственных за преэклампсию, еще не удалось.

68% женщин с преэклампсией имеют отеки [126], однако, в большинстве стран отечный синдром как критерий диагноза преэклампсии не рассматривается, так как отеки возможны и при физиологическом течении беременности. В тоже время, выраженные отеки могут служить предвестником дальнейшего развития преэклампсии, поскольку отражают повышенную проницаемость эндотелия сосудов и недостаток белка в плазме крови, что может быть связано с дисфункцией эндотелия и экскрецией белка почками.

Частоты аллелей во многих полиморфизмах отличаются между этническими группами. [40].

Цель исследования.

Оценить роль полиморфизма генов белков, связанных с регуляцией артериального давления (АД), участвующих в плацентации, связанных с оксидативным стрессом и влияющих на функцию эндотелия, вовлеченных в системный воспалительный ответ, в прогнозировании риска развития преэклампсии.

Задачи исследования.

1. Изучить и сравнить частоты встречаемости аллельных вариантов генов белков, связанных с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) -АСЕ (1/0), АСТ (М235Т); участвующих в плацентации - УЕОБ (С936Т), ММР9 (С(-1562)Т); связанных с оксидативным стрессом и влияющих на функцию эндотелия - N083 (0894Т, Шоп 4а/Ь), СУВА (С242Т), МТЫБЯ (С677Т); вовлеченных в системный воспалительный ответ -МВЬ2 (0161А сос1оп 54), у беременных с преэклампсией и в группе контроля.

2. Изучить взаимосвязь носительства комбинаций вышеуказанных генов с формированием предрасположенности к развитию преэклампсии и выявить комбинации аллельных вариантов генов, обладающие наибольшей прогностической ценностью.

3. Определить группы риска развития преэклампсии по данным различных сочетаний генотипов полиморфизмов исследованных генов.

Научная новизна.

В результате проведенного исследования расширены представления о роли ряда генов белков, связанных с РААС, участвующих в плацентации, связанных с оксидативным стрессом и влияющих на функцию эндотелия, вовлеченных в системный воспалительный ответ, в развитии преэклампсии и расширены представления о патогенезе данного осложнения.

Впервые проанализирована встречаемость различных комбинаций генотипов аллельных вариантов изученных генов у женщин с преэклампсией в сравнении с женщинами с нормально протекающей беременностью.

Впервые изучен синергический эффект различных сочетаний «функционально неблагоприятных» генотипов, а также антагонистический эффект различных сочетаний «благоприятных» и «неблагоприятных» генотипов данных генов при развитии преэклампсии. Доказана возможность использования определения носительства мутантного аллеля 161А гена МВЬ2, мутантного аллеля О гена АСЕ и мутантного генотипа 235ТТ гена АвТ в качестве информативных маркеров прогнозирования развития преэклампсии.

Практическая значимость.

Определение комбинаций генотипов генов АСЕ, МВЬ2 и АвТ может быть использовано в качестве предгравидарного прогнозирования и доклинической диагностики преэклампсии. Это позволит выделить группы риска развития преэклампсии и провести раннее оздоровление женщин до и во время беременности с целью улучшения исхода беременности и родов.

Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику и личный вклад автора.

• Полученные данные были представлены на 13-ом международном конгрессе по контраверсиям в акушерстве, гинекологии и вопросах бесплодия, Берлин, Германия, 2010.

• Данная работа проведена в рамках государственного контракта № 16.512.11.2030 от 14 февраля 2011 г. с Министерством образования и науки РФ по теме «Разработка метода дифференцированного выявления генетических маркеров аллельных вариаций генов материнской и фетальной ДНК, ведущих к нарушению роста и развития плода, в крови матери».

• Клинико-анамнестические и молекулярно-генетические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ в отечественной и зарубежной печати, из них 3 — в журналах, включенных в перечень ВАК РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Носительство аллельных вариантов генов белков, связанных с регуляцией АД (АСЕ, АвТ), и белков, участвующих в развитии системного воспалительного ответа (МВЬ2), ассоциировано с развитием преэклампсии с отечным синдромом.

2. Оценка сочетаний генотипов генов (пары АСЕ-МВЬ2 и МВЬ2-АСГ), а также подсчет количества одновременно выявляемых мутаций (пара АСЕ-МВЬ2) более точно определяют вероятность развития преэклампсии.

3. Носительство полиморфных маркеров разных генов имеет не только значимость, но и разнонаправленность действия (не только негативное, но и протективное) на вероятность развития преэклампсии.

4. Определение в крови мутантных аллельных вариантов генов АСЕ, МВЬ2 и АвТ с применением балльной шкалы оценки результатов генотипирования аллельных вариантов данных генов, может быть применено для выявления степени риска развития преэклампсии.

5. Отечный синдром ассоциирован с тремя выявленными полиморфизмами, тогда как протеинурия и артериальная гипертензия (АГ) не связаны с полиморфизмами АСЕ ¡А) и АвТ М235Т, что может указывать на влияние других полиморфизмов в развитии АГ и протеинурии.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 21 отечественный и 144 зарубежных источника. Работа изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 40 таблиц и 25 рисунков.

Похожие диссертационные работы по специальности «Акушерство и гинекология», 14.01.01 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Халфорд-Князева, Инесса Павловна

ВЫВОДЫ

1. У женщин с преэклампсией и с отечным синдромом, в отличие от женщин группы сравнения, отмечается:

- достоверное увеличение частоты встречаемости мутантных аллелей Э гена АСЕ (51,7% и 40,5%, р=0,0206), 161А гена МВЬ2 (25,9% и 13,5%, р=0,0017), и генотипа 161АА гена МВЬ2 (13,8% и 5,0%, р=0,0375), что указывает на значимую роль носительства этих полиморфных маркеров в формировании предрасположенности к преэклампсии с отечным синдромом;

- достоверное снижение частоты встречаемости генотипа 235ТТ (16,4% и 29,0%, р=0,0327), что отражает его протективный эффект на развитие преэклампсии с отечным синдромом;

- отсутствие различий по частоте встречаемости у женщин с преэклампсией, отечным синдромом и у женщин контрольной группы мутантных аллелей полиморфизмов в894Т гена N083 (29,3% и 26,5%), 4аЬ гена N083 (15,9% и 16,0%), С242Т гена СУВА (32,8% и 28,5%), С(-1562)Т гена ММР9 (14,7% и 20,0%), С936Т гена УЕОБ (20,3% и 17,0%), С677Т гена МТНРЯ (31,0% и 34,0%), что свидетельствует об отсутствии влияния носительства данных аллелей на формирование симптомокомплекса преэклампсии с отечным синдромом.

2. . Среди женщин с преэклампсией и с отечным синдромом, в отличие от женщин группы контроля, достоверно чаще встречаются комбинации аллельных вариантов ¡0/161АА генов АСЕ и МВЬ2 и 161АА/235МТ генов МВЬ2 и АвТ (р=0,0394 и р=0,0219 соотв.), достоверно реже встречаются комбинации аллельных вариантов п/16ЮС генов АСЕ и МВЬ2 и 16ЮС/235ТТ генов МВЬ2 и АСТ (р=0,0222 и р=0,0038 соотв.). Гомо- или гетерозиготное носительство одновременно двух мутантных аллелей О и 161А генов АСЕ и МВЬ2 в 2,2 раза чаще встречается среди женщин с преэклампсией и отечным синдромом (р=0,0017). Мутантный генотип 235ТТ гена АвТ при сочетании с гетеро- или гомозиготными мутантными генотипами генов АСЕ и МВЬ2 снижает патогенное действие мутантной аллели О и 161А (р>0,05).

3. Пациентки с «благоприятными» комбинациями генотипов генов АСЕ, МВЬ2, АСТ (с суммой баллов генотипов <0) относятся к низкому риску развития преэклампсии; с «неблагоприятными» комбинациями (с суммой баллов генотипов >3) — к высокому риску; три последние комбинации (сумма баллов >7,5), встречаются только среди женщин с преэклампсией — очень высокий риск развития преэклампсии. Остальные комбинации генотипов относятся к среднему риску развития преэклампсии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выделения группы риска по развитию преэклампсии на доклинической стадии рекомендуется в дополнение к другим методам обследования использовать определение носительства мутантных аллелей генов АСЕ ¿/О и МВЬ2 сос!оп 54, а также мутантного генотипа гена АОТ М235Т в периферической крови матери. Наибольшую прогностическую значимость имеет мутантная аллель 161А гена МВЬ2, наименьшую - 235Т гена АОТ.

2. Данное распределение комбинаций генотипов генов АСЕ ¿Л), МВЬ2 сос1оп 54, АвТ М235Т по баллам риска развития преэклампсии может быть использовано в качестве предгравидарного прогнозирования и выявления групп риска преэклампсии. При положительном результате может служить показанием для изменения динамики наблюдения и кратности обследования с целью раннего выявления преэклампсии и улучшения исхода беременности и родов для матери и ребенка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Халфорд-Князева, Инесса Павловна, 2013 год

1. Абрамченко В.В. Фармакотерапия гестоза / В.В. Абрамченко. СПб.: СпецЛит, 2005. - 84 с.

2. Айрапетов Д.Ю., Ордиянц И.М., Побединская О.С. Аллоиммунный механизм привычного невынашивания беременности // Пробл. репрод. -2010.-Т. 16, № 1.-С. 86-88.

3. Акушерство : Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1200 с.

4. Акушерство: Практикум в 3-х частях / Под ред. В.Е. Радзинского. Изд. 2-е, перераб. и доп. Ч. I: Физиологическое акушерство. Акушерский мониторинг М.: Изд-во РУДН, 2005. - 173 с.

5. Джобава Э.М., Аминтаева Л.А., Алиева Д.Н. и др. Эндотелиальная дисфункция: гомоцистеин и оксид азота у беременных групп высокого риска. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты // Пробл. репрод. 2010. - Т. 16, № 6. - С. 98-103.

6. Зозуля О.В. Гипертензивные нарушения при беременности: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Петрозаводск, 2001. 345 с.

7. Макаров О.В., Озолиня JT.A., Шайкова Д.А., Кашежева А.З. Патогенетические аспекты развития акушерской патологии при гипергомоцистеинемии // Акуш. и гин. 2008. - № 4. - С. 3-5.

8. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М.: Триада-Х, 2005. -216с.

9. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. H.H. Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184 с.

10. Поздняков И.М., Юкляева Н.В., Гуляева Л.Ф., Красильников С.Э. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе гестоза // Акуш. и гин. 2008. - № 6. -С. 3-6.

11. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. М.: Изд-во журнала StatusPreasens, 2012. - 672 с.

12. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1056 с.

13. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Серов В.Н. и др. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза: Методические указания № 99/80.-М., 1999.

14. Сидорова И.С., Турина О.И., Милованов А.П. и др. Патогенез гестоза как проявление иммунокомплексной патологии эндотелия (острый иммунный эндотелиоз) // Акуш. и гин. 2008. - № 6 - С. 13-17.

15. Сидорова И.С., Чехонин В.П., Турина О.И. и др. Малекулярные маркеры в оценке тяжести гестоза // Акуш. и гин. 2008. - № 4. - С. 6-11.

16. Сухих Г.Т., Вихляева Е.М., Ванько JI.B. и др. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии // Акуш. и гин. — 2008. — № 5. — С. 3—7.

17. Abalos Е., Duley L., Steyn D.W., Henderson-Smart D.J. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy (Cochrane Review) / Cochrane Library, 2002. Issue 1. - P. 45.

18. Aggarwal S., Dimri N., Tandon I. et al. Preeclampsia in North Indian women: the contribution of genetic polymorphisms // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011. -Vol.37, N10.-P. 1335-1341.

19. Akbar S.A., Khawaja N.P., Brown P.R. et al. Angiotensin II type 1 and 2 receptors gene polymorphisms in pre-eclampsia and normal pregnancy in three different populations // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009. - Vol. 88, № 5. -P 606-611.

20. Bai Y., Jiang Y., Yang Y., Zhou R. Detection of adiponectin gene polimorphism in severe preeclampsia // International Journal of Gynecology & Obstetrics. -2009.-Vol. 107S2.-P. S394.

21. Benedetto C., Marozio L., Ciccone G. et al. Synergistic effect of renin-angiotensin system and nitric oxide synthase genes polymorphisms in preeclampsia. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - Vol. 86, № 6. - P. 678682.

22. Benirschke K., Kaufmann P., Baergen R.N. Pathology of the human placenta. -5th edition. Springer Science + Business Media, Inc., 2006. - P. 512-535.

23. Berg C.J., Mackay A.P., Qin C., Callaghan W.M. Overview of maternal morbidity during hospitalization for labor and delivery in the United States: 1993 1997 and 2001 - 2005 // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 113, № 5. - P. 1075-1081.

24. Bienertova-Vasku J., Dostalova Z., Kankova K. et al. Is there any link between severe pre-eclampsia and defined polymorphisms in leptin and adiponectin genes? // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2008. - Vol. 34, № 5. - P. 858-864.

25. Bischoff F.Z., Lewis D.E., Simpson J.L. Cell-free fetal DNA in maternal blood: kinetics, source and structure // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 11, № 1. - P 5967.

26. Bowen J.A., Hunt J.S. The role of integrins in reproduction // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000. - Vol. 223, № 4. - P. 331-343.

27. Brosens I. A., Robertson W.B., Dixon H.G. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia // Obstet. Gynecol. Annu. 1972. - Vol.1. - P. 177-191.

28. Brosnihan K.B., Bharadwaj M.S., Yamaleyeva L.M. et al. Decidualized pseudopregnant rat uterus shows marked reduction in Ang II and Ang-(l-7) levels//Placenta. -2012. Vol. 33, № 1. - P. 17-23.

29. Bulla R., Bossi F., Agostini C., Tedesco F. The multiple functions of the complement system in pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. - Vol. 56. - P. 24-25.

30. Burton G.J, Hempstock J., Jauniaux E. Oxygen, early embryonic metabolism and free radical-mediated embryopathies // Reprod. Biomed. Online. 2003. -Vol. 6, № 1. - P. 84-96.

31. Burton G.J., Jauniaux E. Placental oxidative stress: from miscarriage to preeclampsia // J. Soc. Gynecol. Investig. 2004. - Vol. 11, № 6. - P. 342-352.

32. Chappell S., Morgan L. Searching for genetic clues to the causes of preeclampsia // Clinical Science. 2006. - Vol. 110. - P. 443^158.

33. Charnock-Jones D.S., Burton G.J. Placental vascular morphogenesis // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol. 14, № 6. - P. 953-968.

34. Chen L.K., Huang C.H., Yeh H.M. et al. Polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase gene may be protective against preeclampsia in a Chinese population // Reprod. Sci. 2007. - Vol. 14, № 2. - P. 175-181.

35. Cheng M-H., Wang P-H. Review Placentation abnormalities in the pathophysiology of preeclampsia // Summary Expert Review of Molecular Diagnostics. 2009 - Vol. 9, № 1 - P. 37-49.

36. Chesley L.C., Armitto J.E., Cosgrove R.A. The familial factor in toxemia of pregnancy // Obstet Gynecol. 1968. - Vol. 32. - P. 303-311.

37. Christiansen Ole В., Nielsen H.S., Lund M. et al. Mannose-binding lectin-2 genotypes and recurrent late pregnancy losses // Hum. Reprod. 2009. - Vol. 24, №2.-P. 291-299.

38. Ciarmela P., Boschi S„ Bloise E. et al. Polymorphisms of FAS and FAS ligand genes in preeclamptic women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. -Vol. 148, №2.-P. 144-146.

39. Clark E.A., Brugge J.S. Integrins and signal transduction pathways: the road taken // Science. 1995. - Vol. 268, № 5208. - P. 233-239.

40. Cnattingius S., Reilly M., Pawitan Y., Lichtenstein P. Maternal and fetal genetic factors account for most of familial aggregation of preeclampsia: a population-based Swedish cohort study // Am. J. Med. Genet. A. 2004. - Vol. 130A, № 4. -P. 365-371.

41. Coolman M., de Maat M., Van Heerde W.L. et al. Matrix metalloproteinase-9 gene -1562C/T polymorphism mitigates preeclampsia // Placenta. 2007. - Vol. 28, №7.-P. 709-713.

42. Crawford K.W. Pharmacology of Autocoids Электронный ресурс. URL: http ://w w w. med.howard.edu/pharmacolo gy/handouts/inflamm. htm (дата обращения: 21.05.2010).

43. De Vivo A., Baviera G., Giordano D. et al. P1GF and sFlt-1 as markers for predicting pre-eclampsia // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2008. - Vol. 87, № 8. - P. 837-842.

44. DiFederico E., Genbacev O., Fisher S.J. Preeclampsia Is Associated with Widespread Apoptosis of Placental Cytotrophoblasts within the Uterine Wall // Am. J. of Pathol. 1999. - Vol. 155, №. 1. P. 293-301.

45. Drews K., Seremak-Mrozikiewicz A., Barlik M. et al. The (-2548G/A) polymorphism of leptin gene in women with gestational hypertension and preeclampsia // Ginekol. Pol. 2008. - Vol. 79, № 5. - P. 358-363.

46. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia // Semin. Perinatal. -2009.-Vol. 33, №3,-P. 130-137.

47. Ezashi T., Das P., Roberts R.M. Low 02 tensions and the prevention of differentiation of hES cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - Vol. 102, № 13.-P. 4783^1788.

48. Foidart J.M., Schaaps J.P., Chantraine F. et al Dysregulation of anti-angiogenic agents (sFlt-1, PLGF, and sEndoglin) in preeclampsia~a step forward but not the definitive answer // J. Reprod. Immunol. 2009. - Vol. 82, № 2. - P. 106111.

49. Fraser R., Walker J.J., Ekbote U.V. et al. Interleukin-4 -590 (C>T), toll-like receptor-2 +2258 (G>A) and matrix metalloproteinase-9 -1562 (C>T) polymorphisms in pre-eclampsia // BJOG. 2008. - Vol. 115, № 8. - P. 10521056.

50. Galazios G., Papazoglou D., Tsikouras P., Kolios G. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pregnancy // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2009. - Vol. 22, № 5. P. 371-378.

51. Girling J.E., Rogers P.A. Regulation of endometrial vascular remodelling: role of the vascular endothelial growth factor family and the angiopoietin-TIE signalling system // Reproduction. 2009. - Vol. 138, № 6. - P. 883-893.

52. Goddard K.A., Tromp G., Romero R. et al. Candidate-Gene Association Study of Mothers with Pre-Eclampsia, and Their Infants, Analyzing 775 SNPs in 190 Genes // Hum. Hered. 2007. Vol. 63, P. 1-16.

53. Haggerty C.L., Ferrell R.E., Hubel C.A. et al. Association between allelic variants in cytokine genes and preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. -Vol. 193, № l.-P. 209-215.

54. Hernández-Díaz S., Wu X.F., Hayes C. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and the risk of gestational hypertension // Epidemiology. 2005. - Vol. 16, № 5. - P. 628-634.

55. Herse F., Dechend R., Harsem N.K. et al. Dysregulation of the circulating and tissue-based renin-angiotensin system in preeclampsia // Hypertension. 2007. -Vol. 49, №3,-P. 604-611.

56. Hirchenhain J., Huse I., Hess A. Differential expression of angiopoietins 1 and 2 and their receptor Tie-2 in human endometrium // Mol. Hum. Reprod. 2003. -Vol. 9,№ 11.-P. 663-669.

57. Hocher B., Chen Y.P., Hügle S. et al. Impact of maternal endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on blood pressure, protein excretion and fetal outcome in pregnancy // J. Hum. Hypertens. 2008. - Vol. 22, № 9. - P. 641— 647.

58. Hubel C. A. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Preeclampsia // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1999. - Vol. 222. - P. 222-235.

59. Irminger-Finger I., Jastrow N., Irion O. Preeclampsia: a danger growing in disguise // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2008. - Vol. 40, № 10. - P. 1979-1983.

60. Jaaskelainen E., Toivonen S., Keski-Nisula L. et al. CTLA-4 polymorphism 49A-G is associated with placental abruption and preeclampsia in Finnish women // Clin. Chem. Lab. Med. 2008. - Vol. 46, № 2. - P. 169-173.

61. Jenkins L.D., Powers R.W., Cooper M. et al. Preeclampsia risk and angiotensinogen polymorphisms M235T and AGT -217 in African American and Caucasian women // Reprod. Sci. 2008. - Vol.15, № 7. - P. 696-701.

62. Jeziorska M., Nagase H., Salamonsen L.A., Woolley D.E. Immunolocalization of the matrix metalloproteinases, gelatinase B and stromielysin-1 in human endometrium thought the menstrual cycle // J. Reprod. Fertil. 1996. - Vol. 107.-P. 43-51.

63. Kaaja R. Predictors and risk factors of pre-eclampsia // Minerva Ginecol. -2008. Vol. 60, № 5. - P. 421^129.

64. Kalkunte S., Lai Z., Norris W.E. et al. Novel approaches for mechanistic understanding and predicting preeclampsia // J. Reprod. Immunol. 2009. -Vol. 83, № 1-2.-P. 134-138.

65. Kalkunte S.S., Mselle T.F., Norris W.E. et al. Vascular endothelial growth factor C facilitates immune tolerance and endovascular activity of human uterine NKcells at the maternal-fetal interface // J. Immunol. 2009. - Vol. 182, № 7. - p. 4085-4092.

66. Khan K.S., Wojdyla D„ Say L., Gulmezoglu A.M., Van look p.F. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review // Lancet. 2006. - Vol. 367, №9516.-P. 1066-1074.

67. Kim Y.J., Park H.S., Park M.H. et al. Oxidative stress-related gene polymorphism and the risk of preeclampsia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005. - Vol. 119, № 1. - P. 42-46.

68. Knyrim E., Muetze S., Eggermann T. et al. Genetic analysis of the angiotensinogen gene in pre-eclampsia: study of german women and review of the literature // Gynecol. Obstet. Invest. 2008. - Vol. 66, № 3. - P. 203-208.

69. Kosmas I.P., Tatsioni A., Ioannidis J.P. Association of C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis // J. Hypertens. 2004. - Vol. 22. - P. 16551662.

70. Laasanen J., Romppanen E.L., Hiltunen M. et al. Two exonic single nucleotide polymorphisms in the microsomal epoxide hydrolase gene are jointly associated with preeclampsia // Eur. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 10, № 9. p. 569-573.

71. Langer B., Grima M., Coquard C. et al. Plasma active renin, angiotensin I, and angiotensin II during pregnancy and in preeclampsia // Obstet. Gynecol. 1998. -Vol. 91, №2.-P. 196-202.

72. Leaver M.J., George S.G. A piscine glutathione S-transferase which efficiently conjugates the end-products of lipid peroxidation // Marine Environmental Research. 1998. - Vol. 46, № 1-5. - P. 71-74.

73. Lee Y.L., Liu Y., Ng P.Y. et al. Aberrant expression of angiopoietins-1 and -2 and vascular endothelial growth factor-A in peri-implantation endometrium after gonadotrophin stimulation // Hum. Reprod. 2008. - Vol. 23, № 4. - P. 894903.

74. Lessey B.A. Adhesion molecules and implantation // J. Reprod. Immunol. -2002. Vol. 55, № 1-2. - P. 101-112.

75. Levesque S., Moutquin J.M., Lindsay C. et al. Implication of an AGT haplotype in a multigene association study with pregnancy hypertension // Hypertension. -2004. Vol. 43, № 1. - P. 71-78.

76. Lim K-H., Erogul M., Sayah A.J. et al. Preeclampsia Электронный ресурс. -URL: http://emedicine.medscape.cOm/article/l476919-overview Updated: Nov 10, 2011 (дата обращения: 04.04.2012).

77. Lin J., August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 105. - P. 182-192.

78. Lo Y.M., Tein M.S., Lau Т.К. et al. Quantitative analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum: implications for noninvasive prenatal diagnosis // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 768-775.

79. Ma J., Wang Q., Fei Т. et al. MCP-1 mediates TGF-beta-induced angiogenesis by stimulating vascular smooth muscle cell migration // Blood. 2007. - Vol. 109, №3,-P. 987-994.

80. Mandö C., Antonazzo P., Tabano S. et al. Angiotensin-Converting enzyme and adducin-1 polymorphisms in women with preeclampsia and gestational hypertension // Reprod. Sei. 2009. - Vol. 16, № 9. - P. 819-826.

81. Maynard S., Epstein F.H., Karumanchi S.A. Preeclampsia and angiogenic imbalance 11 Annu. Rev. Med. 2008. - Vol. 59. - P. 61-78.

82. Medica I., Kastrin A., Peterlin B. Genetic polymorphisms in vasoactive genes and preeclampsia: a meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2007. Vol. 131, № 2. - P. 115-126.

83. Melikian N., Seddon M.D., Casadei B. et al. Neuronal nitric oxide synthase and human vascular regulation // Trends Cardiovasc. Med. 2009. - Vol. 19, № 8. -P. 256-262.

84. Miskovic B., Sertic J., Stavljenic-Rukavina A., Stipoljev F. Association of angiotens in-converting enzyme insertion-deletion polymorphism with preeclampsia // Coll. Antropol. 2008. - Vol. 32, № 2. - P. 339-343.

85. Molvarec A., Ver A., Fekete A. et al. Association between estrogen receptor alpha (ESR1) gene polymorphisms and severe preeclampsia // Hypertens. Res. -2007. Vol. 30, № 3. - P. 205-211.

86. Mondry A., Loh M., Liu P. et al. Polymorphisms of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and metaanalysis of data // BMC Nephrology. 2005. - Vol. 6. - P. 1-11.

87. Morgan T., Craven C., Lalouel J.M., Ward K. Angiotensinogen Thr235 variant is associated with abnormal physiologic change of the uterine spiral arteries in firsttrimester decidua // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 180. - P. 95102.

88. Morgan T., Craven C., Nelson L. et al. Angiotensinogen T235 expression is elevated in decidual spiral arteries // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100, № 6. -P. 1406-1415.

89. Moses E.K., Johnson M.P., Tommerdal L. et al. Genetic association of preeclampsia to the inflammatory response gene SEPS1 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. - Vol. 198, № 3. - P. 336.el-336.e5.

90. Mütze S., Rudnik-Schóneborn S., Zerres K., Rath W. Genes and the preeclampsia syndrome // J. Perinat. Med. 2008. - Vol. 36. - P. 38-58.

91. Myatt L., Webster R.P. Vascular biology of preeclampsia // J. Thromb. Haemost. 2009. - Vol. 7, № 3. - P. 375-384.

92. Nagy B., Hupuczi P., Papp Z. High frequency of methylenetetrahydrofolate reductase 677TT genotype in Hungarian HELLP syndrome patients determined by quantitative real-time PCR // J. Hum. Hypertens. 2007. - Vol. 21, № 2. - P. 154-158.

93. Nakamura O. Children's immunology, what can we learn from animal studies (1): Decidual cells induce specific immune system of feto-maternal interface // J. Toxicol. Sci. -2009. Vol. 34, Suppl. 2. - P. SP331-SP339.

94. Nielsen A.H., Schauser K.H., Poulsen K. Current topic: the uteroplacental renin-angiotensin system // Placenta. 2000. - Vol. 21, № 5-6. - P. 468^177.

95. Pan W. Asymptotic tests of association with multiple SNPs in linkage disequilibrium // Genetic Epidemiology. 2009. - Vol. 33. - P. 497-507.

96. Parrish M.R., Wallace K., Tam K.B. et al. Hypertension in response to AT1-AA: role of reactive oxygen species in pregnancy-induced hypertension // Am. J. Hypertens. 2011. - Vol. 24, № 7. - P. 835-840.

97. Phelan J.P., Smith C.V., Broussard P., Small M. Amniotic fluid volume assessment with the four-quadrant technique at 36-42 weeks' gestation // J. Reprod. Med. 1987. - Vol. 32. - P. 540-542.

98. Pijnenborg R. The placental bed // Hypertens. Pregnancy. 1996. - Vol. 15. - P. 7-23.

99. Pinarbasi E., Percin F.E., Yilmaz M. et al. Association of microsomal epoxide hydrolase gene polymorphism and pre-eclampsia in Turkish women // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2007. - Vol. 33, № 1. - P. 32-37.

100. Raijmakers M.T., Burton G.J., Jauniaux E. et al. Placental NAD(P)H oxidase mediated superoxide generation in early pregnancy // Placenta. 2006. - Vol. 27, №2-3.-P. 158-163.

101. Redman C.W., Sargent I.L. The pathogenesis of pre-eclampsia // Gynecol. Obstet. Fertil. -2001. Vol. 29, № 7-8. - P. 518-522.

102. Rijnders R.J., Van Der Luijt R.B., Peters E.D. et al. Earliest gestational age for fetal sexing in cell-free maternal plasma // Prenat. Diagn. 2003. - Vol. 23, № 13.-P. 1042-1044.

103. Rossmanith W.G., Hoffmeister U., Wolfahrt S. et al. Expression and functional analysis of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in human placenta // Mol. Hum. Reprod. 1999. - Vol. 5, № 5. - P. 487^194.

104. Sandrim V.C., Palei A.C., Cavalli R.C. et al. eNOS haplotypes associated with gestational hypertension or preeclampsia // Pharmacogenomics. 2008. - Vol. 9, № 10.-P. 1467-1473.

105. Scholz M., Kirsten H. Comparison of scoring methods for the detection of causal genes with or without rare variants // BMC Proceedings 2011. - Vol. 5 (Suppl. 9).-P. S49-S55.

106. Serrano N.C. Immunology and genetic of preeclampsia // Clinical & Developmental Immunology. 2006. - Vol. 13, № 2-4. - P. 197-201.

107. Serrano N.C., Diaz L.A., Päez M.C. et al. Angiotensin-Converting enzyme I/D polymorphism and preeclampsia risk: evidence of small-study bias // PLoS Med. 2006. - Vol. 3, № 12. e520. - P. 2304-2316.

108. Shah D.M. Role of the renin-angiotensin system in the pathogenesis of preeclampsia // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. F614-F625.

109. Shore V.H., Wang T.H., Wang C.L. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast // Placenta. 1997. - Vol. 18, № 8. - P. 657-665.

110. Sibai B., Dekker G., Kupfermine M. Pre-eclampsia // Lancet. 2005. - Vol. 365.-P. 785-799.

111. Sibai B.M. Hypertension // Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. / Eds Gabbe S.G., Niebyl J.R., Simpson J.L., et al. 6th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2012. - Chap. 35.

112. Stanczuk G.A., Mccoy M.J., Hutchinson I.V., Sibanda E.N. The genetic predisposition to produce high levels of TGF-betal impacts on the severity of eclampsia/pre-eclampsia // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - Vol. 86, № 8. - P. 903-908.

113. Steegers E.A., von dabelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. Pre-eclampsia // Lancet.-2010.-Vol. 376, № 9741. P. 631-644.

114. Tamura M., Nakayama T., Sato I. et al. Haplotype-based case-control study of estrogen receptor alpha (ESR1) gene and pregnancy-induced hypertension // Hypertens. Res. -2008. Vol. 31, № 2. - P. 221-228.

115. Than N.G., Romero R., Erez O. et al. A role for mannose-binding lectin, a component of the innate immune system in preeclampsia // Am. J. Reprod. Immunol. 2008. - Vol. 60, № 4. - P. 333-345.

116. Thomas P., Fenech M. Methylenetetrahydrofolate reductase, common polymorphisms, and relation to disease // Vitam. Horm. 2008. - Vol. 79. - P. 375-392.

117. Tjoa M.L., Cindrova-Davies T., Spasic-Boskovic O. et al. Trophoblastic oxidative stress and the release of cell-free feto-placental DNA // Am. J. Pathol. 2006. - Vol. 169, № 2. - P. 400^04.

118. Tripathi R., Rath G., Jain A., Salhan S. Soluble and membranous vascular endothelial growth factor receptor-1 in pregnancies complicated by preeclampsia // Ann. Anat. 2008. - Vol. 190, № 5. - P. 477^189.

119. Vanderlie J., Venardos K., Clifton V.L. et al. Increased biological oxidation and reduced anti-oxidant enzyme activity in pre-eclamptic placentae // Placenta. -2005.-Vol. 26.-P. 53-58.

120. Vardar F., Pehlivan S., Onay H. et al. Association between mannose binding lectin polymorphisms and predisposition to bacterial meningitis // The Turkish Journal of Pediatrics 2007. - Vol. 49. - P. 270-273.

121. Vianna P., Da Silva G.K., Dos Santos B.P. et al. Association between mannose-binding lectin gene polymorphisms and pre-eclampsia in Brazilian women // Am. J. Reprod. Immunol. 2010. - Vol. 64, № 5. - P. 359-374.

122. Wang A., Rana S., Karumanchi S.A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis // Physiology (Bethesda). 2009. - Vol. 24. - P. 147158.

123. Wang T., Elston R.C. Improved power by use of a weight score test for linkage disequilibrium mapping // The American Journal of Human Genetics. 2007. -Vol. 80.-P. 353-360.

124. Wang Z., Lu S., Liu C. et al. Expressional and epigenetic alterations of placental matrix metalloproteinase 9 in preeclampsia // Gynecol. Endocrinol. 2009. -Vol. 31.-P. 1-7.

125. Weiss N. Mechanisms of Increased Vascular Oxidant Stress in Hyperhomocysteinemia and Its Impact on Endothelial Function // Current Drug Metabolism. 2005. - Vol. 6, № 1. - P. 27-36.

126. Wilson M.L., Goodwin T.M., Pan V.L., Ingles S.A. Molecular epidemiology of preeclampsia // Obstet. Gynecol. Surv. 2003. - Vol. 58. - P 39-66.

127. Woessner J.F. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling // FASEB. J. 1991. - Vol. 5. - P. 2145-2154.

128. Wolf G., Panzer U., Harendza S. et al. No association between a genetic variant of the p22(phox) component of NAD(P)H oxidase and the incidence and progression of IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - Vol. 17, № 8.-P. 1509-1512.

129. Xia Y., Kellems R.E. Is preeclampsia an autoimmune disease // Clin. Immunol. -2009.-Vol. 133, № l.-P. 1-12.

130. Xia Y., Kellems R.E. Receptor-activating autoantibodies and disease: preeclampsia and beyond // Expert. Rev. Clin. Immunol. 2011. - Vol. 5. - P. 659-674.

131. Xiong Y., Liebermann D.A., Tront J.S. et al. Gadd45a stress signaling regulates sFlt-1 expression in preeclampsia // J. Cell Physiol. 2009. - Vol. 220, № 3. -P. 632-639.

132. Yeo S., Steele N.M., Chang M.C. et al. Effect of exercise on blood pressure in pregnant women with high risk of gestational hypertensive disorders // J. Reprod. Med. 2000. - Vol. 45. - P. 293-298.

133. Zusterzeel P.L., Peters W.H., Burton G.J. et al. Susceptibility to pre-eclampsia is associated with multiple genetic polymorphisms in maternal biotransformation enzymes // Gynecol. Obstet. Invest. 2007. - Vol. 63, № 4. - P. 209-213.

134. Zusterzeel P.L., Peters W.H., Visser W. et al. A polymorphism in the gene for microsomal epoxide hydrolase is associated with pre-eclampsia // J. Med. Genet. 2001. - Vol 38, № 4. - P. 234-237.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.