Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Попова, Марина Олеговна

• Попова, Марина Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попова, Марина Олеговна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. ИНВАЗИВНЫЕ МИКОЗЫ У РЕЦИПИЕНТОВ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ).

1.1. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

1.2. Инфекционные осложнения у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

1.3. Инвазивные микозы у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток.

1.4. Методы диагностики инвазивных микозов у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток.

1.5. Факторы риска развития инвазивных микозов у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток.

1.6. Влияние инвазивного микоза на общую выживаемость пациентов.

1.7. Профилактика и лечение инвазивных микозов у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика пациентов.

2.2. Методы профилактики и диагностики осложнений после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2.3. Методы диагностики инвазивных микозов.

2.4. Математическая обработка результатов исследования.

Глава 3. ЧАСТОТА, ЭТИОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНВАЗИВНЫХ МИКОЗОВ.

3.1. Частота инвазивных микозов у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток.

3.2. Этиология инвазивных микозов у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток.

3.3. Сроки возникновения инвазивных микозов.

3.4. Особенности клинических проявлений инвазивных микозов.

Глава 4. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ИНВАЗИВНЫХ МИКОЗОВ

ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДАХ ТГСК.

4.1. Факторы риска развития инвазивных микозов у пациентов при аллогенной ТГСК.

4.1.1. Факторы риска развития инвазивных микозов с учетом стадии основного заболевания на момент аллогенной ТГСК.

4.1.2. Факторы риска развития инвазивных микозов с учетом режима кондиционирования при аллогенной ТГСК.

4.2. Факторы риска развития инвазивных микозов у пациентов при аутологичной ТГСК.

4.3. Факторы риска развития разных видов инвазивных микозов у пациентов при аутологичной и аллогенной ТГСК.

4.3.1. Факторы риска развития инвазивного аспергиллеза у пациентов при аутологичной и аллогенной ТГСК.

4.3.2. Факторы риска развития инвазивного кандидоза у пациентов при аутологичной и аллогенной ТГСК.

Глава 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ИНВАЗИВНЫХ МИКОЗОВ.

5.1. Оценка эффективности лекарственной профилактики и лечения инвазивных микозов у реципиентов ТГСК.

5.2. Влияние инвазивных микозов на выживаемость пациентов после ТГСК.

Глава 6. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ИНВАЗИВНЫХ МИКОЗОВ

У ВЗРОСЛЫХ РЕЦИПИЕНТОВ ТГСК.

6.1. Разведывательный анализ.

6.2. Прогностические модели развития инвазивного микоза у реципиентов алло-ТГСК.

6.3. Прогностические модели развития инвазивного микоза у реципиентов алло-ТГСК с учетом стадии заболевания на момент трансплантации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

Актуальность темы. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является эффективным методом лечения гематологических и онкологических заболеваний. Количество ТГСК увеличивается, ежегодно в мире проводят до 19 ООО аутологичных ТГСК и 12 500 аллогенных ТГСК (Gratwohl A. et al., 2010). Инфекции —- одна из наиболее актуальных проблем применения ТГСК, среди них значительную долю занимают инвазивные микозы. В настоящее время инвазивные микозы рассматривают не только как одну из основных причин летальных исходов у пациентов после ТГСК, но и состояние, отягощающее течение других осложнений (Афанасьев Б.В., 2008; Mikulska М. et al., 2009). Развитие инвазивного микоза приводит к увеличению срока пребывания в стационаре и сопровождается значительным увеличением стоимости ТГСК (Багге Д.А., 2008).

По данным отечественных и зарубежных авторов, частота инвазивных микозов у пациентов после алло-ТГСК составляет 7-33%, после ауто-ТГСК — 0,5-7,5% (Зубаровская Н.И., 2010; Jantunen Е. et al., 2004). В отечественной литературе сведения о частоте ИМ у взрослых пациентов после алло-ТГСК единичны, а при ауто-ТГСК — отсутствуют. Спектр возбудителей инвазивных микозов постоянно расширяется, многие из них устойчивы к традиционным антимикотикам. Все более актуальными патогенами становятся полирезистентные штаммы зигомицетов и дрожжевых грибов (Pagano L. et al., 2007). Возбудители инвазивных микозов и их чувствительность к антимикотикам у реципиентов ТГСК изучены недостаточно. В последнее время инвазивный аспергиллез диагностируют уже после восстановления клеточного состава крови, в период возникновения других осложнений после алло-ТГСК: реакции «трансплантат против хозяина», реактивации цитомегаловирусной инфекции (Климко Н.Н., 2008; Зубаровская Л.С., 2010; Fukuda Т. et al., 2003). Сроки возникновения других видов инвазивных микозов при разных вариантах ТГСК описаны недостаточно, и подробной характеристики органов поражения в литературе не представлено. Известно, что развитие инвазивного микоза у пациентов после ТГСК связано с применением цитостатических препаратов при кондиционировании, нейтропенией длительностью более 14 дней, реакцией «трансплантат против хозяина» и применением глюкокортикостероидов более 10 дней (Клясова Г.А., 2009; Parody R. et al., 2009). У реципиентов алло-ТГСК не оценена роль препаратов базовой иммуносупрессивной терапии в возникновении инвазивных микозов. Продолжают обсуждать факторы риска развития инвазивных микозов, роль многих из них до конца не определена. Лечение инвазивных микозов — длительный и дорогостоящий процесс. Общая летальность составляет 40-90%, атрибутивная летальность — 28-72%. Эффективность антифунгальной профилактики и терапии в отечественной литературе не описана.

Цель исследования. Оптимизировать профилактику и лечение инвазивных микозов у взрослых реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток на основании изучения клинико-эпидемиологических характеристик.

Задачи исследования

1. Определить частоту инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.

2. Изучить этиологию инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.

3. Определить сроки возникновения инвазивных микозов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

4. Выявить факторы риска развития инвазивных микозов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

5. Изучить особенности клинических проявлений инвазивных микозов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

6. Оценить эффективность лечения инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна исследования. Определена частота развития инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток. Получены новые данные об изменении этиологии инвазивных микозов у пациентов, перенесших ТГСК, а именно, в течение последних трех лет отмечается появление криптококкоза и зигомикоза, а также инвазивного кандидоза, обусловленного резистентными к флуконазолу Candida glabrata, С. krusei и С. tropicalis.

Впервые установлено значение гранулоцитарного колониести-мулирующего фактора и использования циклоспорина А в качестве базовой иммуносупрессивной терапии как факторов риска развития инвазивных микозов у пациентов после ТГСК.

Получены новые данные о том, что использование костного мозга в качестве источника трансплантата, применение миелоаблативного кондиционирования и выбор такролимуса в качестве базовой иммуносупрессивной терапии снижают вероятность развития инвазивного микоза у реципиентов трансплантатов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Научно-практическая ценность работы. Определены факторы риска и созданы прогностические модели развития инвазивных микозов при различных видах ТГСК, что позволяет осуществлять дифференцированный подход к планированию противогрибковой профилактики и терапии на разных этапах посттрансплантационного наблюдения. Установлено, что применение новых методов диагностики и лечения позволяет достоверно увеличить общую выживаемость при развитии инвазивного аспергиллеза после ТГСК.

Основные положения, выносимые на защиту

Частота развития инвазивных микозов у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, достоверно выше и спектр возбудителей шире, чем у пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Основными факторами риска возникновения инвазивных микозов у пациентов после разных видов ТГСК являются: инвазивный микоз в анамнезе, длительность лимфопении более 30 дней и тяжелая бактериальная инфекция/сепсис.

На основании установленной частоты возникновения различных видов инвазивных микозов и общей выживаемости у этих пациентов после ТГСК определено, что лекарственная профилактика эффективна в отношении микозов, обусловленных дрожжевыми возбудителями, а лечение — при инвазивном аспергиллезе.

Применение новых методов диагностики и лечения позволяет достоверно увеличить общую выживаемость при развитии инвазивного аспергиллеза у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. '

Внедрение результатов работы. Основные положения диссертации внедрены в работу профильных отделений ГУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», ГУЗ «Городская клиническая больница № 31», ФГУ «РосНИИГТ» ФМБА России.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Апробация работы. Материалы представлены на ежегодных симпозиумах Европейской рабочей группы по трансплантации костного мозга (Гётеборг, 2009; Вена, 2010; Париж, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «XIII Кашкинские чтения» (СПб., 2010),

IV симпозиуме «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», посвященном памяти Р. Горбачевой (СПб., 2010), конференции Европейской ассоциации клинических микробиологов и инфекционистов (Милан, 2011).

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 160 страницах, содержат 23 таблицы и 15 рисунков. Указатель литературы включает 28 источников отечественной и 162 зарубежной литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 4 глав, посвященных результатам собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Попова, Марина Олеговна

выводы

1. Частота инвазивных микозов у реципиентов алло-ТГСК составляет 23,2%, что достоверно выше, чем у реципиентов ауто-ТГСК — 10,9% (р < 0,05). В течение последних трех лет отмечается уменьшение частоты инвазивного аспергиллеза в обеих группах, увеличение частоты инвазивного кандидоза у реципиентов ауто-ТГСК, а также появление криптококкоза, зигомикоза и кандидоза, обусловленного резистентными к флуконазолу Candida glabrata, С. krusei и С. tropicalis у реципиентов алло-ТГСК.

2. Возбудителями инвазивных микозов у пациентов после алло-ТГСК являются: Aspergillus spp. 81,8% (A. fumigatus 60%), Candida spp. 10,9% (С. albicans 50%), зигомицеты 5,5% (Mucor spp. 66,1%) и Cryptococcus neoformans 1,8%. После ауто-ТГСК возбудителями являются: Aspergillus spp. 84,6%) (А. fumigatus 54,5%), Candida spp. 15,4% (С. albicans 50%). Штаммы Aspergillus spp. in vitro чувствительны к вориконазолу, итраконазолу и позаконазолу, Candida HQ-albicans устойчивы к флуконазолу.

3. Подавляющее большинство случаев инвазивного микоза развивается в период до 100-го дня после трансплантации, при алло-ТГСК инвазивный микоз развивается достоверно позже (медиана 35 дней), чем при ауто-ТГСК (медиана 10 дней) (р < 0,05).

4. Факторами риска развития инвазивных микозов у реципиентов алло-ТГСК являются: инвазивный микоз в анамнезе, острый лимфобластный лейкоз, выбор стволовых клеток периферической крови в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток, немиелоаблативное кондиционирование, применение антилимфоцитарного глобулина и флударабина при кондиционировании, предпочтение циклоспорина А в качестве базовой иммуносупрессивной терапии такролимусу, стимуляция гемопоэза Г-КСФ, лимфопения более 30 дней, нейтропения более 10 дней, тяжелая бактериальная инфекция/сепсис, реактивация цитомегаловирусной инфекции, а также острая реакция «трансплантат против хозяина».

Факторами риска развития инвазивных микозов у реципиентов ауто-ТГСК являются: инвазивный микоз в анамнезе, стимуляция гемопоэза Г-КСФ, лимфопения более 30 дней, нейтропения более 10 дней, тяжелая бактериальная инфекция/сепсис, мукозит 3-4 ст.

5. Клинические проявления инвазивных микозов неспецифичны, обусловлены органом поражения и возбудителем инвазивного микоза. Особенностями клинической картины инвазивных микозов у реципиентов алло-ТГСК, в отличие от ауто-ТГСК, являются: достоверно более частое внелегочное и диссеминированное поражение, вовлечение двух и более органов и систем.

6. Общая выживаемость в течение 12 недель после установления диагноза инвазивного микоза у реципиентов ТГСК составила 63,9% и была достоверно лучше у пациентов с инвазивным аспергиллезом, что обусловлено внедрением новых методов диагностики и лечения. Общая выживаемость в течение 1 года от момента трансплантации у больных с инвазивным микозом составила 47,8%, без инвазивного микоза — 58,3%, эффективность ТГСК достоверно ухудшалась в случае развития инвазивного кандидоза, зигомикоза и криптококкоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование пациента перед проведением ТГСК для выявления бессимптомного инвазивного микоза должно включать: компьютерную томографию органов грудной полости и придаточных пазух носа, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, тест на галактоманнан в сыворотке крови методом PLATELIA® Aspergillus, BIO-RAD, микологическое исследование (микроскопия и посев, тест на галактоманнан) респираторных биосубстратов (мокроты, отделяемого из носа, БАЛ).

2. Для снижения вероятности инфицирования пациентов следует применять общие гигиенические мероприятия, изоляцию больных с использованием палат с высокоэффективной фильтрацией воздуха, обязательную термическую обработку пищи.

3. Первичную антифунгальную профилактику системными анти-микотиками необходимо проводить всем реципиентам ТГСК, начиная с режима кондиционирования, и продолжать до Д+100 при отсутствии посттрансплантационных осложнений (РТПХ, реактивация ЦМВ, сепсис) при алло-ТГСК и до разрешения периода нейтропении и лимфопении после ауто-ТГСК. Выбор препарата для проведения профилактики следует осуществлять с учетом риска развития инвазивных микозов.

4. Определение степени риска развития инвазивного микоза необходимо проводить как перед проведением ТГСК, так и в посттрансплантационном периоде.

5. У больных со стандартным риском развития инвазивных микозов, находящихся в палатах с высокоэффективной фильтрацией воздуха, в раннем посттрансплантационном периоде лекарственным средством выбора для первичной антифунгальной профилактики является флуконазол (400 мг/сут). При появлении клинических признаков инвазивного микоза показана превентивная или этиотропная терапия, до начала эмпирической противогрибковой терапии необходимо проведение дополнительных диагностических мероприятий для установления этиологии микоза.

6. У больных со стандартным риском развития инвазивных микозов при развитии осложнений в посттрансплантационном периоде — инфекционных (тяжелая бактериальная инфекция, реактивация ЦМВ) и/или острой РТПХ или требующей лечения хронической РТПХ — необходим пересмотр антифунгальной профилактики, препаратом выбора при развитии РТПХ является позаконазол (600 мг/сут). Применение позаконазола следует продолжать до прекращения иммуносупрессивной терапии и восстановления иммунного статуса. В случае развития кишечной РТПХ целесообразно мониторирование уровня позаконазола в плазме крови или применение внутривенных противогрибковых лекарственных средств, активных против плесневых возбудителей инвазивных микозов (вориконазол 4 мг/кг 2 раза в сутки, каспофунгин или микафунгин 50 мг/сут).

7. У пациентов с высоким риском развития инвазивных микозов антифунгальную профилактику в раннем посттрансплантационном периоде следует проводить внутривенными противогрибковыми лекарственными средствами, активными против плесневых возбудителей инвазивных микозов, препаратами выбора являются вориконазол (4 мг/кг 2 раза в сутки) или эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, 50 мг/сут).

8. У больных с высоким риском развития инвазивного аспергиллеза при алло-ТГСК в ремиссии заболевания препаратом выбора для проведения базовой иммуносупрессивной терапии является такролимус, у больных при алло-ТГСК в рецидиве заболевания целесообразно использовать костный мозг в качестве источника ГСК.

9. У больных с высоким риском развития инвазивного микоза при алло-ТГСК в условиях отсутствия противопоказаний целесообразно проводить миелоаблативное кондиционирование.

10. Реципиентам ТГСК с анамнестическими данными о наличии инвазивного микоза показана вторичная антифунгальная профилактика, начиная с периода кондиционирования, на весь период нейтропении и имуносупрессивной терапии — до восстановления иммунного статуса, препаратом выбора в этом случае является лекарственное средство, которое ранее было эффективно в лечении инвазивного микоза у конкретного больного.

11. Всем реципиентам ТГСК в посттрансплантационном периоде целесообразно проведение скрининга с определением галактоманнана в сыворотке крови — 2 раза в неделю, при появлении лихорадки неясного генеза — посев крови, проведение компьютерной томографии органов грудной полости и придаточных пазух носа, ультразвукового исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства. При обнаружении рентгенологических изменений в ткани легкого, придаточных пазухах носа — выполнение бронхоскопии, пункции придаточных пазух носа с микологическим исследованием БАЛ и аспирата придаточных пазух носа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попова, Марина Олеговна, 2011 год

1. Абдулкадыров K.M. Клиническая гематология. — СПб.: Питер, 2006. — 447 с.

2. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток // Детская онкология / Под ред. М.Б. Белогуровой. — СПб., 2002. — С. 90-108.

3. Афанасьев Б.В., Волкова О.Я., Ганапиев A.A. Гематология: Руководство для врачей. — СПб.: Специальная литература, 2008. — 238 с.

4. Багге Д.А., Смирнов Б.И., Афанасьев Б.В. Модель логистической регрессии в статистическом обосновании стоимости трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Клеточная терапия и трансплантация. — 2008. — Т. 1, № 1. — С. 52-56.

5. Борзова Ю.В., Десятик Е.А., Хостелиди С.Н. и соавт. Регистр больных инвазивным аспергиллезом легких в Санкт-Петербурге // Проблемы медицинской микологии. — 2009. — Т. 11, № 2. — С. 57-58.

6. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. — СПб.: Питер, 2003. — 689 с.

7. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL: Учебное пособие. — 2-е изд., испр. и доп. — М: ФОРУМ, 2008. — С. 464-511.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика // Пер. с англ. — М.: Практика, 1998. — 459 с.

9. Готман JI.H., Яцык Г.А. и соавт. Ранние компьютерно-томографические признаки в диагностике некоторых микозов легких при миело-токсическом агранулоцитозе // Терапевтический архив. — 2008. — №7. —С. 30-33.

10. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ. — М.: Финансы и статистика, 1986. — 366с.

11. Дубно П.Ю. Обработка статистической информации с помощью SPSS. — М.: ACT : НТ Пресс, 2004. — С. 221-286.

12. Зубаровская JT.C., Климко H.H., Клясова Г.А., Масчан A.A. и соавт. Противогрибковая профилактика при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Российские национальные рекомендации. — М., 2010.

13. Климко H.H., Веселов A.B. Новые препараты для лечения инвазивных микозов // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. — 2003. — Т. 5, № 4. — С. 342-353.

14. Климко H.H. Микозы: диагностика и лечение. — М: Ви Джи Групп, 2006.

15. Климко H.H. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 2-е издание. — М: Ви Джи Групп, 2008.

16. Климко H.H., Богомолова Т.С., Игнатьева С.М. и соавт. Хронический инвазивный аспергиллез легких у больных в Санкт-Петербурге // Проблемы медицинской микологии. — 2009. — № 3. — С. 20-25.

17. Клясова Г.А. Инвазивные микозы в онкогематологии: современное состояние проблемы // Современная онкология. — 2002. — Т. 3, № 2. — С. 61-65.

18. Клясова Г.А., Петрова H.A., Паровичникова E.H. и соавт. Инвазивный аспергиллез легких // Терапевтический архив. — 2005. — № 7. — С. 6571.

19. Маркелов O.A., Смирнов Б.И. Алгоритм построения моделей логистической регрессии при малом объеме данных // Известия СПбГЭТУ «ЛЭТИ», специальный выпуск. — 2010. — Вып. 1. — С. 32-36.

20. Савченко В.Г. Реакция трансплантат против лейкоза // Вестн. Рос. АМН. —2004. —№9. —С. 61-71.

21. Стрижов В.В. Методы индуктивного порождения регрессионных моделей. — М.: ВЦ РАН, 2008. — 54 с.

22. Стрижов В.В., Сологуб P.A. Индуктивное порождение регрессионных моделей предполагаемой волатильности для опционных торгов // Журнал вычислительных технологий. — 2009. — № 8. — С. 56-61.

23. Хостелиди С.Н., Десятик Е.А., Борзова Ю.В. и соавт. Случай успешного лечения инвазивного аспергиллеза и пневмоцистной пневмонии у реципиента трансплантата кроветворных стволовых клеток // Проблемы медицинской микологии. — 2009. — Т. 11, № 2. — С. 68.

24. Хостелиди С.Н., Козлова Я.И., Борзова Ю.В. и соавт. Опыт лечения инвазивного зигомикоза в Санкт-Петербурге // Проблемы медицинской микологии. — 2010. — Т. 12, № 2. — С. 141.

25. Afanasiev B. First experience in the field of bone marrow transplantation at the Saint-Petersburg BMT Center. Gene technology, stem cell and leukemia research / Ed. by Zander et al. — Berlin etc., 1996. — P. 505-511.

26. Andes D., Ambrose P., Hammel J. et al. Use of Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analyses to Optimize Therapy with the Systemic Antifungal Micafiingin for Invasive Candidiasis or Candide-mia // Antimicrob. Agents Chemother., 2011; 55: 2113-2121.

27. Atkinson K., Storb R., Prentice R. et al. Analysis of the late infections in 89 long-term survivors of bone marrow transplantation // Blood, 1979; 53 (4): 720-731.

28. Bacigalupo A. Second EBMT Workshop on reduced intensity allogeneic hemopoietic stem cell tramsplants (RI-HSCT) // Bone Marrow Transplant., 2002; 29: 191-195.

29. Bacigalupo A. Management of acute GVHD // Br. J. Haematol., 2007; 137: 87-98.

30. Barlogie B., Kyle R.A., Anderson K.C. et al. Standard chemotherapy compared with high dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: Finalresults of a phase III US intergroup trail S9321 // J. Clin. Oncol., 2006; 24: 929-936.

31. Baron C., Somogyi R., Greller L.D. et al. Prediction of graft-versus-host disease in humans by donor gene-expression profiling // PLoS Med., 2007; 4: 23.

32. Barrett A., Horowitz M., Pollock B. et al. Bone marrow transplants from HLA-identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission // N. Engl. J. Med., 1994; 331: 1253-1258.

33. Bay J., Choufl B., Pomel C. et al. Potential allogeneic graft-versus-tumor effect in a patient with ovarian cancer // Bone Marrow Transplant., 2000; 25: 681-682.

34. Bertz H., Pothoff K., Finke J. Allogeneic stem cell transplantation from related and unrelated donors in older patients with myeloid leukemia // J. Clin. Oncol., 2003; 21 (8): 1480-1484.

35. Bischoff T., Tallent S., Adera T. et al. Epidemiology of nosocomial candidemia: a six-year national perspective // Program and abstracts of the 43rd Annual ICAAC; September 14-17, 2003; Chicago, Illinois. Abstract K-452e.

36. Blau I., Basara N., Bischoff M. et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as treatment for leukemia, relapsing following a first transplant // Bone Marrow Transplant., 2000; 25 (1): 41-45.

37. Bodey G., Mardani M., Hanna H. et al. The epidemiology of Candida glabrata and Candida albicans fungemia in immunocompromised patients with cancer // Am. J. Med., 2002; 112: 380-385.

38. Boeckh M., Leisenring W., Riddell S. et al. Late cytomegalovirus disease and mortality in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants: importance of viral load and T-cell immunity // Blood, 2003; 101 (2): 407414.

39. Bregni M., Dodero A., Peccatori J. et al. Nonmyeloablative conditioning followed by hematopoietic cell allografting and donor lymphocyte infusions for patients with metastatic renal and breast cancer // Blood, 2002; 99 (11): 4234-4236.

40. Bucaneve G., Micozzi A., Menicheti F. et al. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia // N. Engl. J. Med., 2005;353:977-987.

41. Bucaneve G., Castagnola E., Viscoli C. et al. Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients // Eur. J. Cancer, 2007; Suppl. 5: 5-12.

42. Burnham K., Whitte G. Valuation of some random effects methodology applicable to bird ringing data // Journal of Applied Statistics, 2002; 29 (14): 245-264.

43. Chamilos G., Marom E., Lewis R. et al. Predictors of pulmonary zygo-mycosis versus invasive pulmonary aspergillosis in patients with cancer // Clin. Infect. Dis., 2005; 41: 60-6.

44. Chamilos G., Luna M., Lewis R. et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003) // Haematologica, 2006; 91: 986-9.

45. Chayakulkeeree M., Ghannoum M., Perfect J. Zygomycosis: the re-emerging fungal infection // Eur. J. Microbiol. Infect. Dis., 2006; 25: 215-29.

46. Child J., Morgan G., Davies F. et al. Medical Research Council adult Leukemia Working Party. High dose chemotherapy with hematopoietic stem cell rescue for multiple myeloma//N. Eng. J. Med., 2003; 348: 1875-1883.

47. Childs R., Chernoff A., Contentin N. et al. Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation //N. Engl. J. Med., 2000; 343 (11): 750-758.

48. Colombo A., Ngai A., Bourque M. et al. Caspofungin Use in Patients with Invasive Candidiasis Caused by Common Non-albicans Candida Species: Review of the Caspofungin Database // Antimicrob. Agents Chemother., 2010; 54: 1864-1871.

49. Cordonnier C., Chevret S., Legrand M. et al. Should immunoglobulin therapy be used in allogeneic transplantation? A randomized, double-blind, dose-effect, placebo-controlled, multicenter trial // Ann. Intern. Med., 2003; 139: 8-18.

50. Cordonnier C., Pautas C., Maury S. et al. Empirical versus pre-emptive antifungal strategy in high-risk febrile neutropenic patients: A prospective randomized study. 48th ASH Annual meeting, Orlando, Florida, 9-12 December 2006.

51. Comely O.A., Maertens J., Bresnik M. et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: A randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing // Clin. Infect. Dis., 2007; 44: 1298-1306.

52. Cutler C., Li S., Ho V.T. et al. Extended follow-up of methotrexate-free immunosuppression using sirolimus and tacrolimus in related and unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation // Blood, 2007; 109: 3108— 3114.

53. EORTC/MSG) Consensus Group // Clinical Infectious Diseases, 2008; 46(12): 1813-21.

54. Deeg H., Shulman H., Anderson J. et al. Allogeneic and syngeneic marrow transplantation for myelodysplasia syndrome in patients 55 to 66 years of age // Blood, 2000; 95 (4): 1188-1194.

55. Deeg J. How I treat refractory acute GVHD // Blood, 2007; 109: 4119-4126.

56. Diaconescu R., Flowers C., Storer B. et al. Morbidity and mortality with nonmyeloablative compared to myeloablative conditioning before hematopoeitic cell transplantation from HLA matched related donors // Blood, 2004; 104: 1550-1558.

57. Douek D., Vescio R., Betts M. et al. Assessment of thymic output in adults after haematopoietic stem cell transplantation and prediction of T-cell reconstitution//Lancet, 2000; 355 (9218): 1875-1881.

58. Duval M., Pédron B., Rohrlich P. et al. Immune reconstitution after haematopoietic transplantation with two different doses of pre-graft antithymocyte globulin // Bone Marrow Transplant., 2002; 30: 421-426.

59. Einsele H., Reusser P., Bornhaùser M. et al. Oral valganciclovir leads to higher exposure to ganciclovir than intravenous ganciclovir in patients following allogeneic stem cell transplantation // Blood, 2006; 107: 3002-3008.

60. Ellis M., Al-Ramadi B., Bernsen R. et al. Prospective evaluation of mannan and anti-mannan antibodies for diagnosis of invasive Candida infections in patients with neutropenic fever // J. Med. Microbiol., 2009; 58: 606-615.

61. Engelhard D., Cordonnier C., Shaw P.J. et al. Early and late invasive pneumococcal infection following bone marrow and stem cell transplantation // Br. J. Haematol., 2002; 117: 444^150.

62. Fraser C., Baker K. The management and outcome of chronic graft-versus-host disease//Br. J. Haematol., 2007; 138: 131-145.

63. Fukuda T., Michael B., Rachel A. et al. Risks and outcomes of invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning // Blood, 2003; 102 (3): 4362-4371.

64. Gajewski J.L., Phillips G.L., Sobocinski K.A. et al. Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol., 1996; 14: 572-578.

65. Gratwohl A., Hermans J., Baldomero H. Blood and marrow transplantation activity in Europe 1995. European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) // Bone Marrow Transplant., 1997; 19: 407-419.

66. Gratwohl A., Baldomero H., Passweg J., Urbano-Ispizua A. Increasing use of reduced intensity conditioning transplants: report of the 2001 EBMT activity survey // Bone Marrow Transplant., 2002; 30: 813-831.

67. Gratwohl A., Baldomero H. EBMT Survey On Transplant Activity. — Basel,2005.

68. Gratwohl A., Baldomero H. EBMT Survey On Transplant Activity. — Basel,2006.

69. Gratwohl A., Baldomero H. EBMT Survey On Transplant Activity. — Basel,2007.

70. Gratwohl A., Baldomero H. EBMT Survey On Transplant Activity. — Basel,2008.

71. Gratwohl A., Baldomero H. EBMT Survey On Transplant Activity. — Basel,2009.

72. Gratwohl A., Baldomero H. EBMT Survey On Transplant Activity. — Basel,2010.

73. Grünwald P.D. The Minimum Description Length Principle. MIT Press: 2007.— 570 p.

74. Grünwald P.D., Myung I.J., Pitt M. (editors). Advances in Minimum Description Length: Theory and Applications. MIT Press: 2005. — 452 p.

75. Grünwald P.D., Langford J. Suboptimal behavior of Bayes and MDL in classification under misspecification. Machine Learning, 66 (2-3), DOI 10.1007/s 10994-007-0716-7P; 2007. — P. 119-149.

76. Hauer J., Tosi S., Schuster F. et al. Graft versus leukemia effect after haploidentical HSCT in a MLL-negative infant AML with HLXB9/ETV6 rearrangement // Pediatric Blood & Cancer, 2008; 50 (4): 921-923.

77. Herbrecht R., Denning D., Patterson T. et al. Voriconazole versus Amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis // New Engl. J. Med., 2002; 347: 408^-15.

78. Herbrecht R., Flückiger U., Gachot B. et al. Treatment of invasive Candida and Aspergillus infections in adult haematological patients // Eur. J. Cancer, 2007; Suppl. 5: 49-59.

79. Hovi L., Saarinen-Pihkala U., Vettenranta K., Saxen H. Invasive fungal infections in pediatric bone marrow transplant recipients: single center experience of 10 years // Bone Marrow Transplant., 2000; 26: 999-1004.

80. Hughes W., Armstrong D., Bodey G. et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer // Clin. Infect. Dis., 2002; 34: 730-751.

81. Jantunen E., Salonen J., Juvonen E. et al. Invasive fungal infections in autologous stem cell transplant recipients: a nation-wide study of 1188 transplanted patients // European Journal of Haematology, 2004; 73: 174178.

82. Johnson L., Kauffman C. Voriconazole: a new triazole antifungal agent // Clin. Infect. Dis., 2003; 36: 630-637.

83. Kaplan E., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations // J. Am. Statistics Association, 1958; 53: 457-481.

84. Kartsonis N., Saah A., Lipka J. et al. Salvage therapy (Rx) with caspofungin (CAS) for mucosal or invasive Candida infections. Program and abstracts of the 43rd Annual ICAAC; September 14-17, 2003; Chicago, Illinois. Abstract M-982.

85. Kim S. Treatment options in steroid-refractory acute GvHD following hematopoietic stem cell transplantation // The Annals of Pharmacotherapy, 2007; 41:1436-1444.

86. Klein J., Rizzo J., Zhang M.-J. et al. Statistical methods for the analysis and presentation of the results of bone marrow transplants. Part I: Unadjusted analysis // Bone Marrow Transplant., 2001; 28: 909-915.

87. Labopin M., Iakobelli S. Statistical guidelines for EBMT // URL: http://www.ebmt.0rg/lWhatisEBMT/OpManual/OPMANStatGuidelines.p df. — 07.04.2004.

88. Lacerda J., Martins C., Carmo J. et al. Haploidentical stem cell transplantation with purified CD34 cells after a chemotherapy-alone conditioning regimen // Biol. Blood Marrow Transplant., 2003; 9: 633-642.

89. Lehmann E., Romano J. Testing statistical hypotheses. 3ed., STS, Springer, 2005. — 302 c.

90. Lerner R., Burns L. et al. Transformed lymphoma: An Achilles' heel of non-Hodgkin's lymphoma//Bone Marrow Transplant., 2003; 31: 531-537.

91. Lortholary O., Desnos-Ollivier M., Sitbon K. et al. Recent Exposure to Caspofungin or Fluconazole Influences the Epidemiology of Candidemia: a Prospective Multicenter Study Involving 2,441 Patients // Antimicrob. Agents Chemother., 2011; 55: 532-538.

92. Mackall C. Enhancing immune reconstitution after stem cell transplants with cytokines // Cytotherapy, 2002; 4 (5): 427-428.

93. MacKayD. Information Theory, Inference, and Learning Algorithms. 2003. —P. 285-359.

94. Maertens J., Frere P., Lass-Florl C. et al. Primary antifungal prophylaxis in leukaemia patients // Eur. J. Cancer, 2007; Suppl. 5: 43-48.

95. Marchetti O., Cordonnier C., Calandra T. Empirical antifungal therapy in neutropenic cancer patients with persistent fever // Eur. J. Cancer, 2007; Suppl. 5: 32-42.

96. Marr K. Epidemiology and outcome of mold infections in hematopoietic stem cell transplant recipients // Clin. Infect. Dis., 2002; 34: 909-917.

97. Marr K., Carter R., Boeckh M. et al. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors // Blood, 2002; 100:4358-4366.

98. Marr K., Seidel K., White T.C., Bowden R.A. Candidemia in allogeneic blood and marrow transplant recipients: evolution of risk factors after theadoption of prophylactic fluconazole // Journal of Infectious Diseases, 2000; 181:309-316.

99. Martino R., Maricel Subira A., Montserrat Rovira et al. Invasive fungal infections after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: incidence and risk factors in 395 patients // British Journal of Haematology, 2002; 116: 475-482.

100. Martino R., Bretagne S., Einsele H. et al. Early Detection of Toxoplasma Infection by Molecular Monitoring of Toxoplasma gondii in Peripheral Blood after Allogeneic Stem Cell Transplantation // Clin. Infect. Dis., 2005; 40: 67-78.

101. McNeil M.M., Nash S.L., Hajjeh R.A. et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1997 // Clin. Infect. Dis., 2001; 33: 641-647.

102. Meisel R., Kuypers L., Dirksen U. et al. Pneumococcal conjugate vaccine provides early protective antibody responses in children after related and unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Blood, 2007; 109: 2322-2326.

103. Milpied N., Fielding A., Pearce R. et al. Allogeneic bone marrow transplant is not better than autologous transplant for patients with relapsed Hodgkin's disease//J. Clin. Oncol., 1996; 14: 1291-1296.

104. Molrine D., Antin J., Guinan E. et al. Donor immunization with pneumococcal conjugate vaccine and early protective antibody responses following allogeneic hematopoietic cell transplantation // Blood, 2003; 101: 831-836.

105. Mora-Duarte J., Betts R., Rotstein C. et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis // N. Engl. J. Med., 2002; 347: 20202029.

106. Morecki S., Gelfand Y., Nagler A. et al. Immune reconstitution following allogeneic stem cell transplantation in recipients conditioned by low intensity vs myeloablative regimen // Bone Marrow Transplant., 2001; 28: 243-249.

107. Moskowitz C., Kewalramani T., Nimer S. et al. Effectiveness of high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin's disease // Br. J. Haematol., 2004; 124: 645-652.

108. Nivoix Y., Velten M., Letscher-Bru V. et al. Factors Associated with Overall and Attributable Mortality in Invasive Aspergillosis // Clinical Infectious Diseases, 2008; 47: 1176-1184.

109. Nowitzky N., Davison G.M. Immune reconstitution following hematopoietic stem-cell transplantation // Cytotherapy, 2001; 3 (3): 211-220.

110. Nucci M., Anaissie E. Revisiting the sores of candidemia: skin or gut?// Clinical Infectious Diseases, 2001; 33 (15): 1959-1967.

111. Nucci M., Anaissie E. Fusarium infections in immunocompromised patients // Clinical Microbiology Review, 2007; 8: 695-704.

112. Nucci M., Anaissie E., Betts R.F. et al. Early Removal of Central Venous Catheter in Patients with Candidemia Does Not Improve Outcome: Analysis of 842 Patients from 2 Randomized Clinical Trials // Clinical Infectious Diseases, 2010;51:295-303.

113. Oshima K., Kanda Y., Asano-Mori Y. et al. Presumptive treatment strategy for aspergillosis in allogeneic haematopoietic stem cell transplant recipients // Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007; 60: 350-355.

114. Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study// Haematologica, 2006; 91: 1068-1075.

115. Parkins M., Sabuda D., Elsayed S. et al. Adequacy of empirical antifungal therapy and effect on outcome among patients with invasive Candida species infections // J. Antimicrob. Chemother., 2007; 60: 613-18.

116. Pfaller M., Diekema D. Epidemiology of Invasive Candidiasis: a Persistent Public Health Problem // Clinical Microbiology Reviews, 2007; 20 (1): 133163.

117. Porter D., Collins R., Hardy C. et al. Treatment of the relapsed leukemia after unrelated donor marrow transplantation with unrelated donor leukocyte infusions //Blood, 2000; 95 (4): 1214-1221.

118. Post M., Lass-Floerl C., Gastl G., Nachbaur D. Invasive fungal infections in allogeneic and autologous stem cell transplant recipients: a single-center study of 166 transplanted patients // Transplant Infections Disease, 2007; 9: 189-195.

119. Pryce T., Kay I., Palladino S., Heath C.H. Real-time automated polymerase chain reaction (PCR) to detect Candida albicans and Aspergillus fumigatus DNA in whole blood from high-risk patients // Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 2003; 47: 487-496.

120. Reusser P., Einsele H., Lee J. et al. Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation // Blood, 2002; 99: 1159-1164.

121. Rex J., Walsh T., Sobel J. et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis., 2000; 30: 662-678.

122. Rowe J., Lazarus H. Genetically haploidentical stem cell transplantation for acute leukemia // Bone Marrow Transplant., 2001; 27: 669-676.

123. Rutella S., Rumi C., Laurenti L. et al. Immune reconstitution after transplantation of autologous peripheral CD34+ cells: analysis of predictive factors and comparison with unselected progenitor transplants // Br. J. Haematol., 2000; 108 (1): 105-115.

124. Song K., Mollee P., Keating A., Crump M. Autologous stem cell transplant for relapsed and refractory peripheral T-cell lymphoma: Variable outcome according to pathological subtype // Br. J. Haematol., 2003; 120: 978-985.

125. Storek J., Wells D., Dawson M. et al. Factors influencing B lymphopoiesis after allogeneic hematopoietic cell transplantation // Blood, 2001; 98 (2): 489-491.

126. Strijov V. The Inductive Algorithms of Model Generation // SIAM Conference on Computational Science and Engineering (CSE09). Abstracts. Miami, Florida, USA. March 2-6, 2009.

127. Ullmann A., Lipton J., Vesole D. et al. Posaconazole or Fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease // N. Engl. J. Med., 2007; 356: 335-347.

128. Upton A., Kirby K., Carpenter P. et al. Invasive Aspergillosis following Hematopoietic Cell Transplantation: Outcomes and Prognostic Factors Associated with Mortality // Clinical Infectious Diseases, 2007; 44: 531-40.

129. Van Burik J., Weisdorf D. Infections in recipients of hematopoetic stem cell transplantation / Mandell G.L, Bennett J.E., Doolin R. (eds) // Principles and practice of infections diseases. — Churchill Livingstone: Philadelphua, 2005: 3486-3501.

130. Vanhee L., Meersseman W., Lagrou K. et al. Rapid and Direct Quantification of Viable Candida Species in Whole Blood by Use of Immunomagnetic Separation and Solid-Phase Cytometry // J. Clin. Microbiol., 2010; 48: 11261131.

131. Vavilov V., Zabelina T., Kröger N. et al. Absolute lymphocyte count (ALC) 4 weeks after transplantation predicts outcome in unrelated graft recipients // Bone Marrow Transplant., 2003; 31: Suppl. 1. — P. 120.

132. Vavilov V., Ponomarenko O., Popova M. et. al. Epidemiology of bacterial infections and antibiotic resistance in BMT clinic: single center experience // Cellular Therapy and Transplantation (CTT), 2009; 2 (5): 22.

133. Vellenga E., van Putten W., van Veer M. et al. Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL. A prospective randomized HOVON trial//Blood, 2007: blood-2007-08-108415.

134. Veys P., Amrolia P., Rao K. The role of haploidentical stem cell transplantation in the management of children with haematological disorders // Br. J. Haematol., 2003; 123: 193-206.

135. Vu D., Peck A., Nichols W. et al. Safety and tolerability of oseltamivir prophylaxis in hematopoietic stem cell transplant recipients: A retrospective case-control study // Clin. Infect. Dis., 2007; 45: 187-193.

136. Wagner J.E., Thompson J.S., Carter S. et al. Effect of GvHD prophylaxis on 3-year DFS in recipients of unrelated donor bone marrow (T-cell Depletion Trial): A multi-centre, randomised phase II—III trial // Lancet, 2005; 366: 733-741.

137. Wald A., Leisenring W., van Burik J.-A., Bowden R.A. Epidemiology of Aspergillus Infections in a Large Cohort of Patients Undergoing Bone Marrow Transplantation // The Journal of Infectious Diseases, 1997; 175: 1459-66.

138. Webb L., Foxwell B., Feldmann M. Putative role for IL-7 in the maintenance of the recirculating naïve CD4+ T-cell pool // Immunology, 1999; 98 (3): 400-405.

139. Weiden P., Doney K., Storb R., Thomas E. Antihuman thymocyte globulin for prophylaxis of graft-versus-host disease. A randomized trial in patientswith leukemia treated with HLA-identical sibling marrow grafts // Transplantation, 1979; 27: 227-230.

140. Wingard J., Mellitis E., Sostrin M. et al. Interstitial pneumonitis after allogeneic bone marrow transplantation. Nine-year experience at a single institution//Medicine, 1988; 67: 175-186.

141. Winston D., Gale R., Meyers D., Young L. Infectious complications of human bone marrow transplantation // Medicine, 1979; 58: 1-31.

142. Witherspoon R., Hersman J., Storb R. et al. Thymosin fraction 5 does not accelerate reconstitution of immunologic reactivity after human marrow grafting // Br. J. Haematol., 1983; 55 (4): 595-608.

143. Witherspoon R., Lum L., Storb R. Immunologic reconstitution after human marrow grafting // Semin. Hematol., 1984; 21: 2-10.

144. Wursch A., Gratama J., Middeldorp J. et al. The effect of cytomegalovirus infection on T lymphocytes after allogeneic bone marrow transplantation // Clin/Exp. Immunol., 1985; 62: 278-287.

145. Zaia J., Gallez-Hawkins G., Tegtmeier B. et al. Late cytomegalovirus disease in marrow transplantation is predicted by virus load in plasma // J. Infect. Dis., 1997; 176: 782-785.

146. Zander A., Aksamit I. Immune recovery following bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplantation in Children / Ed. by Johnson F., Pochedly C. — New York: Raven Press, Ltd., 1990. — P. 87-110.

147. Zander A., Reuben J., Johnston D. et al. Immune recovery following allogeneic bone marrow transplantation // Transplantation, 1985; 40 (2): 177— 183.

148. Zhang P., Jiang E.-L., Yang D.-L. et al. Risk factors and prognosis of invasive fungal infections in allogeneic stem cell transplantation recipients: a single-institution experience // Transplant Infectious Disease, 2010; 12: 316-321.

149. Zmeli O., Soubani A. Pulonary aspergillosis: a clinical update // Q. J. Med., 2007; 100 (6): 317-334.