Исследование и разработка унифицированных методов валидации в производстве и контроле качества лекарственных средств. тема диссертации и автореферата по ВАК 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Беляев, Василий Викторович

Диссертация и автореферат на тему «Исследование и разработка унифицированных методов валидации в производстве и контроле качества лекарственных средств.». disserCat — научная электронная библиотека.
Автореферат
Диссертация
Артикул: 426130
Год: 
2010
Автор научной работы: 
Беляев, Василий Викторович
Ученая cтепень: 
кандидат фармацевтических наук
Место защиты диссертации: 
Москва
Код cпециальности ВАК: 
14.04.01
Специальность: 
Технология получения лекарств
Количество cтраниц: 
239

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Беляев, Василий Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Общие требования.

1.2 Термины «валидация» и «квалификация» и основная концепция.

1.2.1 Квалификация (Qualification).

1.2.2 Валидация процессов (Process Validation - PV).

1.3 Основные документы.

1.4 Виды валидации.

1.4.1 Перспективная валидация.

1.4.2 Сопутствующая (параллельная) валидация.

1.4.3 Ретроспективная валидация.

1.4.4 Повторная валидация (ревалидация).

1.4.5 Валидация, проводимая в условиях лаборатории и в экспериментальном порядке.

1.5 Подходы к составлению планов, протоколов и отчетов по валидации.

Глава 2. МЕТОДЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Методы исследования.

2.2 Объекты исследования.

Глава 3. УНИФИКАЦИЯ МЕТОДОВ И ДОКУМЕНТОВ ПО

ВАЛИДАЦИИ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ.

3.1 Общие положения.

3.2 План валидации.

3.3 Протокол валидации.

3.3.1 Протокол квалификации монтажа (IQ).

3.3.2 Протокол квалификации функционирования (OQ).

3.3.3 Протокол квалификации эксплуатации (PQ).

3.3.4 Протокол валидации аналитической методики.

3.3.5 Протокол валидации технологического процесса.

3.4 Отчет о валидации.

3.5 Валидация очистки оборудования.

3.5.1 Протокол валидации очистки оборудования.

3.5.2 Отчет по результатам валидации очистки.

Глава 4. ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОВ

ВАЛИДАЦИИ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ.

4.1 Протокол валидации аналитической методики определения содержания рекомбинантного белка в «телах включения» методом ВЭЖХ.

4.2 Отчет о валидации методики ВЭЖХ определения содержания рекомбинантного белка в «телах включения».

4.3 Протокол валидации аналитических методик определения подлинности и количественного определения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл».

4.4 Протокол валидации аналитической методики определения содержания активных компонентов в капсулах «Ринопронт» методом ВЭЖХ.

4.5 Отчет о валидации технологического процесса производства лекарственного средства «Мексидант® раствор для внутривенного и внутримышечного введения».

4.6 Отчет о валидации технологического процесса производства лекарственного средства «Раствор Рингера для инфузий».

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Исследование и разработка унифицированных методов валидации в производстве и контроле качества лекарственных средств."

Отечественные и международные нормативные документы и публикации дают крайне общие подходы к проведению валидации и документированию ее этапов, не давая разъяснений по частным случаям на фармацевтическом производстве. На территории Российской Федерации требования к валидации изложены в ряде материалов, которые носят формальный и, к тому же, рекомендательный характер, мало затрагивающий конкретные примеры реального фармацевтического производства.

Фармацевтические организации при проведении валидации используют собственные протоколы и отчеты, составленные в свободной форме и не всегда отвечающие предъявляемым к этим документам требованиям. В связи с чем необходимо разработать унифицированные подходы к проведению валидации аналитических методик, технологических процессов, квалификации оборудования, методов очистки и т.п. при организации фармацевтического производства и грамотном документировании основных этапов валидации.

В связи с этим актуально проведение исследований по унификации основных валидационных документов: плана валидации, валидационных протоколов и отчета о проведении валидации. Такая унификация позволит пользователям применять предлагаемые заполняемые формы на различных этапах валидации, что существенно упростит и ускорит сам процесс составления полного пакета документов по валидации, а также даст возможность стандартизовать множество имеющихся валидационных форм.

Цель:

Провести исследование и разработать унифицированные методы и формы документов по валидации в производстве лекарственных средств и практически реализовать предложенные методы для производства конкретных препаратов.

Задачи:

1. Изучить российские и международные (ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА) методические материалы по вопросам валидации в производстве лекарственных средств.

2. Провести унификацию методов валидации в производстве лекарственных средств.

3. Разработать унифицированные формы программ, протоколов и отчетов по валидации.

4. Провести валидацию конкретных технологических процессов и аналитических методик.

Научная новизна

Новизна данной темы определяется тем, что с использованием отечественных и международных документов были разработаны унифицированные методы и формы документов по проведению валидации аналитических методик и технологических процессов в производстве лекарственных средств. Предложена методология проведения валидации очистки оборудования.

Заключение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Беляев, Василий Викторович

выводы

1. Исследования по изучению методических подходов и рекомендаций России, ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА по валидации в производстве лекарственных средств выявили отсутствие единого системного подхода к оформлению валидационных документов и позволили сформулировать принципы эффективного подхода к валидации в производстве лекарственных средств.

2. Анализ и системное изучение валидационных документов позволили провести унификацию методов валидации в производстве лекарственных средств и предложить унифицированные формы документов.

3. Разработка унифицированных форм планов, протоколов и отчетов по валидации позволила создать комплекс методических материалов по проведению валидации при создании и эксплуатации производства лекарственных средств.

4. Предложенные методические подходы изложены при проведении валидации:

- технологического процесса производства раствора Рингера для инфузий (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для инфузий Повидон-Саха (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант®» (ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия);

- технологического процесса производства капсул Ринопронт («Генрих Мак Наел. Гмбх и Ко. КГ», Германия);

- методики определения подлинности и количественного определения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант», раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл;

- ВЭЖХ-методики определения рекомбинантного белка в «телах включения» на стадии биосинтеза генно-инженерного инсулина человека (ИБХ РАН, Россия).

Заключение

Поскольку валидация, как раздел правил GMP, относится к подтверждению надежности условий производства и их способности приводить к ожидаемым результатам по показателям качества продукции, то нами проведены исследования и разработаны унифицированные методы и формы документов по валидации в фармацевтическом производстве, подтверждающие качество лекарственных средств. На основании проведенной работы, нами практически реализованы предложенные методы валидации для производства конкретных препаратов, проведена валидация, получены результаты и оформлены соответствующие документы, дающие высокую степень уверенности в том, что конкретный технологический процесс и аналитическая методика приводят к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости.

Проведенные исследования позволили издать монографию «Валидация в производстве лекарственных средств» для использования специалистами фармацевтической отрасли в практических работах по проведению валидации технологических процессов и аналитических методик.

Непосредственно проведена валидация технологических процессов в производствах:

- раствора Рингера для инфузий (ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г. Якутск, Россия);

- раствора для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант®» (ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия);

- капсул «Ринопронт» («Генрих Мак Наел. Гмбх и Ко. КГ», Германия).

Выполнена валидация аналитических методик, доказывающая применимость и воспроизводимость этих методик в условиях контрольной лаборатории фармацевтического производства:

- определения подлинности и количественного определения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант», раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл;

- определения ВЭЖХ методом рекомбинантного белка в «телах включения» на стадии биосинтеза генно-инженерного инсулина человека (ИБХ РАН, Россия).

Результаты исследований использованы в материалах «Досье на регистрацию» препаратов раствор Рингера для инфузий, раствор для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант®» и капсулы «Ринопронт», которые поданы в Федеральное государственное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

В настоящее время завершается регистрация указанных препаратов.

Акты внедрения результатов научно-исследовательской работы

О б щ с ство с о г ранич снной отв е тс т и с н н о с г ью

Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Моксиданг» (ООО «ЦВ ФМТ «Мексидант») 127422 Москва, Костикова ул. д. Ill Тел./факс (495) 663-82-43, -юл. (495) 235-11-46 /{-mail: mcxidan('

Настоящим актом удостоверяется, что научно-исследовательская работа по теме «Валидация», выполненная сотрудниками кафедры организации производства и реализации лекарственных средств ФППОПровизоров ММА им. И.М.Сеченова проф. В.В.Береговых, доц. П.В.Пятигорской и аспирантом В.В.Беляевым, использована при разработке валидации технологических процессов и аналитических меюдик в производстве препарата «Мексидант4». Полученные результаты включены в состав пакета документов регистрационного досье па эти препараты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Беляев, Василий Викторович, 2010 год

1. Аладышева Ж.И., Беляев В.В., Береговых В.В. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик // Фармация 2008. -№7. - С.9-14.

2. Аладышева Ж.И., Береговых В.В., Мешковский А.П., Левин Л.М. Основные принципы проведения валидации на фармацевтическом призводстве. М.: Изд. дом «Русский врач», 2005. - 186 с.

3. Аладышева Ж.И., Пятигорская Н.В., Гончарова B.C. Исследование и разработка материалов для Стандарта предприятия «Валидация очистки».

4. Ассоциация российских фармацевтических производителей. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств. М., 2007.

5. Ассоциация российских фармацевтических производителей. Руководство по составлению сведений о валидации процесса производства лекарственных препаратов для включения в регистрационное досье. М., 2007.

6. Беляев В.В. Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств // Тезисы докладов межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: Эстафета поколений». С-Пб., 2009 - С. 146.

7. Береговых В.В., Мешковский А.П. Нормирование фармацевтического производства. -М., 2001. — 527 с.

8. Береговых В.В., Иващенко Н.В., Рудакова И.П., Пятигорская Н.В., Мешковкий А.П., Ляпунов Н.А. Управление качеством в фармацевтической промышленности. М., 2004. - 400 с.

9. Береговых В.В., Рудакова И.П., Пятигорская Н.В., Гончарова B.C. Государственная регистрация и контроль качества лекарственных средств: Диск. /Под ред. член-корр. РАМН, проф. В.В. Береговых- М., 2006.

10. ГОСТ Р ИСО 14040-99 «Управление окружающей средой. Оценка жизненного цикла. Принципы и структура». С. 3.

11. ГОСТ Р ИСО 19011-2003 «Руководящие указания по аудиту систем менеджмента качества и/или систем экологического менеджмента».

12. ГОСТ Р 51705.1-2001 «Системы качества. Управление качеством пищевых продуктов на основе принципов ХАССП. Общие требования».

13. ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (утв. и введен в действие постановлением Госстандарта РФ от 10 марта 2004 г. № 160-ст).

14. ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств»

15. ГОСТ Р 52537-2006 «Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования» (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 21 апреля 2006 г. N 73-ст).

16. ГОСТ 24297-87 «Входной контроль продукции. Основные положения».

17. ГОСТ Р ИСО 5725-3-2002 «Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений» Часть 3. «Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений. М.: Госстандарт. - 28 с.

18. ГОСТ Р ИСО 9000-2000 Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь.

19. ГОСТ Р ИСО 9001-2001. Системы менеджмента качества. Требования.

20. Гризодуб А.И., Леонтьев Д.А., Доценко Т.Н., Загорий В.А. Стандартизованная процедура валидации методик контроля содержания примесей в готовых лекарственных средствах методом жидкостной хроматографии // Фармаком. 2005. - № 2/3. - С. 78-94.

21. Гризодуб А.И., Губаревич И.Г., Карпова Т.А., Никишина Л.Е., Леонтьев Д.А. Стандартизованная процедура валидации методик контроля остаточных растворителей в лекарственных средствах методом газовой хроматографии //Фармаком. 2005. - № 4. - С. 5-21.

22. Давлетбаева Л.Р., Исрафилов А.Г., Нигматуллин P.P., Хафизова Р.Н. Валидация аналитических методов исследования. Филиал «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и CP РФ, г. Уфа.

23. Державна Фармакопея Украши. 1 видання. - Валщащя аналггичних методик и випробувань. - Харюв: Piper, 2001. - С. 58-67. -Доповнення 1. - Харюв: Piper, 2004. - С. 2-4.

24. Державна Фармакопея Украши. 1 видання. - Доповнення 1. -Статистичний анал1з результате xiMiHHoro експерименту. - Харюв: Piper, 2004. - С. 187-214.

25. Люлина Н.В. Рекомендации по проведению валидации на предприятии. / Производство лекарств по GMP: сб. статей. — М.: Изд. дом «Медицинский бизнес», 2005. С. 16-19.

26. Люлина Н.В., Барабанова В.Д. Валидация чистых помещений и мониторинг их состояний // Чистые помещение и технологические среды. 2002; 2 (апрель-июнь).

27. Ляпунов Н.А., Георгиевский В.П. «Руководство 42-01-2002. Лекарственные средства. Надлежащая практика дистрибуции», Киев, 2002г.

28. Ляпунов Н.А., Георгиевский В.П. Руководство 42-02-2002. Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика активных фармацевтических ингредиентов, Киев, 2002 г.

29. Ляпунов Н.А., Георгиевский В.П. Руководство по качеству 42-3.1:2004. Лекарственные средства. Фармацевтическая разработка, г. Киев, 2004г

30. Мешковский А.П. Валидация аналитических методов' // Современные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий. М., 2002. - С. 26-30.

31. МУ 64-01-001-2002 Производство лекарственных средств. Термины и определения

32. МУ 64-04-001-2002 «Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения».

33. МУ 64-04-002-2002 Производство лекарственных средств. Документация.

34. МУ 42-001-02-2004 «О формате инспекционного отчета при проведении проверок соблюдения предприятиями-производителями лекарственных средств правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».

35. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S //

36. Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. Киев: Морион, 2001.

37. Нифантьев О.Е. GMP надлежащая производственная практика в вопросах и ответах. Выпуск 3. Самоинспекция, Москва, 2003 г.

38. Носырев П., Носырева М., Рассказова Т., Корнеева Н. Практикум по GMP. Валидация аналитических методик: теория. ОАО "Ай Си Эн Лексредства"

39. Носырев П., Носырева М., Рассказова Т., Корнеева Н. Практикум по GMP. Валидация аналитических методик: практика. ОАО "Ай Си Эн Лексредства"

40. ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)».

41. ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».

42. ОСТ 64-02-003-2002 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения».

43. Попов А.Ю. Валидация критических процессов и зон // Чистые помещение и технологические среды. — 2005: 22-26.

44. Постановление Правительства Российской Федерации от 16 февраля 2008 г. N 87 г. Москва "О составе разделов проектной документации и требованиях к их содержанию"

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.
В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Автореферат
200 руб.
Диссертация
500 руб.
Артикул: 426130