Исследование состояний ансамбля ионных каналов с помощью теории нейронных сетей АRТ2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Пешехонов, Вадим Вячеславович

• Пешехонов, Вадим Вячеславович
• кандидат физико-математических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Пешехонов, Вадим Вячеславович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава I. Обзор литературы

Часть 1 Анализ временных рядов

ь

Часть 2 Искусственные нейронные сети

Часть 3 Ионтранспортные системы эритроцитов человека

Часть 4 Математические модели пассивного транспорта ионов

Глава II. Теоретическая часть

Часть 1. Метод анализа временных рядов

Часть 2. Классификация гистограмм

Часть 3. Моделирование временных рядов фиксированной длины с 65 заданной функцией плотности распределения

Часть 4 Анализ моделированного временного ряда

Глава 111. Экспериментальная часть

Часть 1 Материалы и оборудование 72 Часть 2 Классификация состояний ансамбля каналов эритроцитов

человека

Обсуждение результатов

Приложение Биофизические методы в экономике

Выводы

Список литературы Ф

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование состояний ансамбля ионных каналов с помощью теории нейронных сетей АRТ2»

ВВЕДЕНИЕ

Транспорт ионов через биологические мембраны играет чрезвычайно важную роль в

функционировании растительных и животных клеток. Жизненно важные для человеческого

организма функции таких клеток как эритроциты целиком обусловлены особенностью их

t

мембран, в частности характеристиками систем трансмембранного транспорта ионов -ионных каналов и переносчиков ионов.

Значительные успехи в изучении функционирования ионных каналов были достигнуты с усовершенствованием экспериментального метода patch-clamp, позволяющего регистрировать активность одиночных каналов, встроенных в мембранные фрагменты малого диаметра, а также проводить измерения на мембранах живых клеток. Однако, при этом возникает биофизическая проблема определения числа каналов и структуры состояний проводимости. Не являются исключением и ионтранспортные системы клеток крови человека, большое количество работ по изучению мембранного состава и особенностей функционирования которых обусловлено особой ролью, отведенной им в процессе нормального функционирования организма. Значительное число работ посвящено исследованию ионного транспорта эритроцитов человека, физиологические функции которых сильно зависят от проницаемости клеточных мембран.

Несмотря на сравнительную несложность клеточной структуры эритроцитов, в их мембранах обнаружены все основные виды ионтранспортных систем: натриевые, калиевые, кальциевые и хлорные. При исследованиях зависимости калиевой проводимости активируемых кальцием каналов от трансмембраной разности потенциалов было обнаружено два значения проводимости (Schwarz, W., R.Grygorczyk, D.Hof). Методом patch-clamp два состояния проводимости (0,5 пА и 1,7 пА) калиевых каналов (К+-каналов) обнаружены также в мембранах эритроцитов лягушки. Учитывая различия в чувствительности этих состояний проводимости к внеклеточной концентрации калия, внутриклеточной концентрации ионов

кальция и изменению объема клетки, авторы сделали вывод о существования двух типов

калиевых каналов, а не одного типа с двумя подсостояниями проводимости. Ни один из

существующих методов анализа не позволяет точно ответить на вопрос: один канал с

несколькими -подсостояниями или несколько типов каналов с различными состояниями

£

проводимости существуют в мембранах клеток, в частности в эритроцитах.

При исследовании поведения ансамбля ионных каналов в плазматических мембранах, функционирования ферментативных систем и т.д. анализ флуктуаций измеряемой величины является единственно доступным способом получения информации об изучаемом объекте без внесения в него существенных возмущений.

В последние десятилетия достигнуты существенные успехи в создании алгоритмов анализа временных рядов с использованием новейших методов теории нелинейных динамических систем таких как: вычисление корреляционной размерности, экспонент

Ляпунова, энтропии, и т.д., которые совместно с традиционными методами статистического

*

анализа успешно используются при первичной обработке экспериментальных данных. С усовершенствованием экспериментальных методов и техники научных исследований повышается точность и количество накопленных в опыте данных, и в тех случаях, когда человеческий мозг не в состоянии справиться с объемом информации, или точность представления данных недоступна человеческому глазу, вторичную обработку целесообразно проводить с привлечением компьютерных методов анализа.

Развитие вычислительной техники сделало возможным создание самоорганизующихся систем классификации объектов и явлений, реализующих новейшие алгоритмы распознавания, и способных выделять из непрерывного потока информации наиболее важную, классифицировать и регистрировать ее в долговременной памяти. Особое внимание при создании интеллектуальных систем нового поколения уделяется теории нейронных

сетей, устройство и принципы функционирования, способность эффективно обучаться и самообучаться которых напоминает мыслительные процессы человеческого мозга.

При самообучении нейросеть начинает вести себя так же, как вела себя исследуемая система на протяжении определенного промежутка времени. Чем больше этот промежуток, тем более вероятно появление уже известных из прошлого состояний, поведение системы при которых легче предсказать. При этом, такая анализирующая система ничего не знает о природе происходящих процессов. Просто после "рождения" ей предлагают прожить "жизнь" исследуемого объекта. Количество параметров исследуемой системы и взаимосвязь между ними, как правило, также не известны. Если принципы построения и особенности функционирования искусственной системы соответствуют природе исследуемой системы, то после окончания обучения в ответ на изменения внешних параметров эта система будет

а

вести себя так же, как и исследуемая. Зная архитектуру искусственной системы, можно определить число и взаимосвязи параметров исследуемой системы, изменяя, например, только один параметр и наблюдая за поведением остальных. В качестве такого подхода, мы предлагаем современные методы распознавания, в частности, использующие теорию нейронных сетей.

Данная работа посвящена экспериментальному определению значений проводимости ансамбля ионных каналов эритроцитов человека методом patch-clamp и определению структуры их состояний. Создан новый метод анализа макроскопических флуктуаций, в котором для распознавания и классификации экспериментальных данных используется "адаптивная резонансная теория" нейронных сетей. Параметризация первичной информации производится с помощью традиционных статистических методов. Предложенный метод проверен с помощью математического моделирования временных рядов, исследована чувствительность распознающей системы к уровню шума в теоретической модели. Экспериментальная часть работы посвящена выделению и исследованию с помощью

описанного метода дискретных состояний проводимости системы ионных каналов пассивного транспорта в мембранах эритроцитов человека, и определению структуры

о

состояний проводимости. Большая общность разработанных и использованных биофизических подходов, в частности теории нейронных сетей, позволяет предположить возможность их использования в других областях науки. Показана применимость их в экономике на примере прогнозирования поведения курса валют и важнейших мировых индексов.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Пешехонов, Вадим Вячеславович

ВЫВОДЫ

1. Экспериментально измерены дискретные уровни суммарного тока ансамбля Са2+-активируемых К-каналов эритроцитов человека с помощью метода Patch-clamp в конфигурации cell-attached при мембранном потенциале равном потенциалу покоя.

2. С помощью созданного алгоритма проведена классификация дискретных состояний проводимости ансамбля Са2+-активируемых К-каналов и показано, что с 5% уровнем значимости в мембранах эритроцитов человека существует один тип Са2+-активируемых К каналов с подсостояниями проводимости Ii=0.42±0,05 пА, 12=0.72±0,05 пА, а не два разных типа, как сообщалось в работах других авторов.

3. Показано, что разработанный алгоритм способен функционировать при отсутствии априорной информации, может анализировать неограниченный поток информации в реальном масштабе времени и может быть реализован на произвольном пространстве признаков. В частности, метод был успешно применен к анализу и прогнозированию в экономике.

В заключении я хотел бы выразить огромную благодарность моим научным руководителям: заведующему кафедрой профессору Всеволоду Александровичу Твердислову и Леониду Владимировичу Яковенко за предоставление интересной темы и постоянное участие в ее развитии, а также всему коллективу кафедры биофизики физического факультета МГУ за поддержку работы и полезные обсуждения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Пешехонов, Вадим Вячеславович, 1999 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андерсон Т. Статистический анализ временных рядов. Издательство Мир, 1976.

2. Бокс Дж, Дженкинс Г. Анализ временных рядов. Прогноз и управление. Издательство

®

Мир, 1974.

3. Brock W.A. Causality, chaos, explanation and prediction in economics and finance. // Beyond Belief: Randomness, Prediction and explanation in science. CRC Press. Boca Raton. FL, 1991.

4. Sheinkman J., LeBaron B. Nonlinear dinamics and stok returns. // J. Biusiness, 1989 V. 62 P. 311.

5. Сергеенко Н.П., Кулешова В.П. Об изменении медицинских показателей во время гелиогеофизических возмущений. // Биофизика, 1995 Т. 40№ 46 С. 825-829.

6. Шноль С.Э. Макроскопические флуктуации с дискретным распределением амплитуд в 1/F в процессах различной природы. // Общие проблемы физико-химической биологии. М ВИНИТИ, 1985. Т. 5 С. 130-201.

7. Шноль С.Э., Намиот В.А., Хохлов. Дискретные спектры амплитуд (гистограммы) макроскопических флуктуаций в процессах различной природы. Препринт Пущино, ОНТИ НЦИБИ АН СССР, 1985.

8. Бодрова Н.Б., Удальцова Н.В., Иванов П.С., Шноль С.Э. О не случайности формы "несостоятельных" гистограмм. // Пущино. ОНТИ НЦБИ АН СССР (Прерпинт), 1988.

9. Ахромеева Т.С., Кудрявцев С.П., Малинецкий Г.Г., Самарский А.А., Нестационарные структуры и диффузионный хаос. Наука. Физматлит, 1992. *

10. Grassberger P., Schreiber Т., Schaffrath С. Nonlinear time sequence analysis. // International

?

Jornal of Bifurcation and Chaos. World Scientific Publishing Company, 1991 V. 1 № 3 P. 521547.

11. Press W.H., Flannery B.P, Teukolsky S.A., Vetterling W.T. Numerical Recippes Cambridge Univ. Press, 1988.

«

12. Eckmann J.P., Ruelle D. Ergodic Theory of Chaos and Strange Attractors. // Rev. Mod.Phys., 1985 V. 57 P. 617.

13. Honnerkamp J. The heart as a system of coupled nonlinear oscillators. // J. Math. Biol, 1983 V. 18 P. 69.

14. Пугачев B.C. Теория вероятностей и математическая статистика. -M.: Наука, 1979.

15. Фукунага К. Введение в статистическую теорию распознавания. -М.: Наука, 1979.

16. Деврой JL, Дьерфи J1. Непараметрическое оценивание плотности. L, подход. Издательство Мир, 1988.

17. Новицкий П.В., Зограф И.А. Оценка погрешностей результатов измерений. Энергоатомиздат, 1985.

18. Иванов П.С. Устойчивость состояния ансамбля граммицидиновых каналов. Канд. дисс. физический факультет МГУ, 1992.

19. Шноль С.Э., Удальцова Н.В., Коломбет В.А., Намиот В.А., Бодрова Н.Б. О закономерностях в дискретных распределениях результатов измерений (космофизические аспекты).// Биофизика, 1992, том 37, №3, стр 467.

20. Шноль С.Э. Форма спектров состояний, реализуемых в ходе макроскопических флуктуаций, зависит от вращения земли вокруг своей оси. // Биофизика, 1995 Т. 40 № 4 С. 865.

21. Шноль С.Э. и др. О космофизической обусловленности "макроскопических флуктуаций." //Биофизика, 1998 Т. 43 № С. 909-915.

22. Дуда Р., Харт П. Распознавание образов и анализ сцен. -М.: Мир, 1976.

в

23. Grossmarai A., Morlet J. Mathematics and Physics. Lectures on Recent Results. World Scientific. Singapore, 1985.

24. Горелик A.JI, Скрипкин B.A. Методы распознавания. Высшая школа, 1989.

25. Цыпник Я.З., Основы теории обучающихся систем., -М.: Наука, 1970

26. McCulloch W.W., Pitts W. A logical calculus of the imminent in nervous activiti. // Bulletin of Mathematical Biophysics, 1947 V. 5 P. 115-133.

27. Pitts W., McCulloch W.W. 1947. How we know universals. // Bulletin of Mathematical Biophysics, 1947 V. 9 P. 127-147.

28. Rosenblatt F. Principles of Neurodinamics. New York. Spartan Books, 1962

29. Yamada K. et al. Hand written numeral recognition by multy-layer network with improved learning algorithm. // Int. Joint Conf. Neural Networks. Washington D.C., June 1989 V. 2 P. 259267.

30. Hopfield J.J. Neural networks and physical systems with eemergent collective computational abilities. Nat. Acad. Sci. (USA), 1982 V. 79. P 2554-2558.

31. Haken H. Sysenrgeic computers for pattern recognition and associative memory. // Computional Systems. Natural and Artificial. Springer-Verlag, Berlin, 1987 P. 2-22.

32. Haken H. Sysenrgeics in pattern recognition and associative action. // Neural and Synergetic Computers. Springer-Verlag, Berlin, 1988 P. 2-15.

33. Fuchs A., Haken H. Pattern recognition and associative memory as dynamical processes in a synergetic system. II. Decomposistion of complex scenes, simultaneous invariance with respect to translation, rotation and scaling. Biol. Cybern., 1988 V. 60 P. 107-110.

34. Malsburg C. von der, Bienenstock E. A neural network for the retrieval of superimposed connection patterns. Europhys. Lett., 1987 V. 3. P. 1243-1249.

35. Bienenstock E. Dynamics of central nervous system. 11 Workshop on Dynamics of Macrosystems. Eds. Aubin J.P., Sigmund K., Springer-Verlag, 1984.

36. Bienenstock E., Doursat R.. Elastic matching and pattern recognition in neural networks. // Neural Network: from models to Aplications. Eds. L.Personnaz and Dreyfus. Proceedings of Neuro 88 (ESPCI, Paris: June 88) IDSET, 1989.

37. Li W., Nasrabadi N.M. Object recognition based on graph matching by a'Hopfield-style neural network. // Int. Joint Conf. Neural Networks, Washington D.C., June 1989 V. 2 P. 287-290.

38. Mailban M., Theeten J.B. Neural approach for TV image compression using a Hopfield type network. // Neural Information processing Systems. Ed. Touretzky D.S.. Morgan Kaufman Publishers, 1989 P. 264-271.

m

39. Rumelhart D.E., Hinton G.E., Williams R.J. Learning internal representations by error propagation. Parallel Distributed Processing, 1. Eds. Rumelhart D.E., McClelland J.L. MIT. Cambridge. MA, 1986 P. 318-362.

40. Sejnovski T.J, Rosenberg C.R. Complex systems 1,1987 P. 145-168.

41. Mighell D.A., Wilkinson T.S., Goodman J.W. Backpropagation and its application to handwritten signature verification. // Neural information processing Systems, 1. Ed. Touretzky D.S., Morgan Kaufmann Publishers, 1989, pp. 340-347.

42. Gronquist A., Lenz R. Detection of blood vessels in 3-D MR-images. // Int Joint Conf. Neural networks. Washington D.C., June 1989 V. 1 P. 145-149.

43. Lehky S.R., Sejnowski T.J. Network model of shape from shading: neural function arises from

both receptive and projective fields. Nature, 1988 V. 333 P. 452-454.

t

44. Hecht-Nielsen R. Counterpropagation networks. // Proceedings of the IEE First International conference on Neural Networks, San-Diego, CA: SOS Printing, 1987 V. 2 P. 19-32.

45. Kohonen T. Self-Organization and associative memory. 2d edition. New-York: SpringerVerlag, 1988.

46. Grossberg S. Studies of mind and brain. Boston: Reidel, 1982.

47. Fukushima K. A nueral network for visual pattern recognition. // Computer, 1988 V.21 P.65-75.

48. Fukushima K. Neocognitron: a self-organizing neural network model for a mechanism of

pattern recognition unaffected by shift in position. Biol. Cybern., 1980 V. 36 P. 193-202.

*

49. Fukushima K. A hierarchical neural network model for associative memory. Biol. Cybern., 1984 V. 50 P. 105-113.

50. Fukushima K. A neural network model for selective attention in visual pattern recognition and associative recall. Applied Optics, 1987 V. 26 P. 4985-4992.

51. Carpenter G. Grossberg S. ART -2: Self - organization of stable category recognition codes for analog input patterns.// Applied Optics, 1987 V. 26 P. 4919-4930.

52. Carpenter G. Grossberg S. A massively parallel architecture for a self -organizing neural pattern recognition machine. // Computing Vision, Graphics, and Image Processing, 1987 V. 37 P. 54-115.

53. Carpenter G., Grossberg S. Nueral dynamics of category learning and recognition: Attention; memory consolidation and amnesia. // Brain Structure, Learning and Memory (AAAS Symposium Series),Eds. Davis J. et al, 1986.

54. Carpenter G. A, Grossberg S. Self-organizing neural network architectures for real-time adaptive pattern recognition. //Neural and Synergetic Computers. Ed. H. Haken. Springer-Verlag, Berlin, 1988 P. 42-74.

55. Hamill O.P., Marty A., Neher, E., Sakman, B., Sigworth, F. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. // Pfluegers Arch, 1981 V. 391 P. 85-100.

56. Neher E., Sakmann B. Single-channel current recorded from membranes of denervated frog muscle fibres. // Nature (London), 1976 V. 260 P. 779-802.

57. Hamill O.P., Sakman B. Multiple conductance states of single acetylcholine receptor channel in embryonic muscle cells. //Nature, 1981 V. 294 P. 462-464.

58. Nagy K. Evidence of multiple open states of sodium channels in neuroblastoba cells. // J. Membr. Biol., 1981 V. 96 P. 251-262.

59. Nagy K., Bagany M. Multiple discrete single sodium channel current levels in neuroblastoma cells. // Proc. Int. Union Physiol. Sci., 1982 V. 16 P. 441.

60. Hamill O.P. Potassium and chloride channels in red blood cells. // Single Channel Recording (B. Sakman and E. Neher, eds.), Plenum, New York, 1983 P. 451-470.

61. Bennekou P. The voltage-gated non-selective cation channel from human red cells is sensitive to acetylcholine. // Biochim. Biophys. Acta, 1993 V. 1147 P. 165-167.

62. Christophersen P., Bennekou P. Evidence for a voltage-gated, non-selective cation channel in the human red cell membrane. // Biochim. Biophys. Acta, 1990 V. 1065 P. 103-106.

63. Grygorczyk R. Temperature dependence of Ca2+ -activated K+ currents in the membrane of human erythrocytes. // Biochim. Biophys. Acta, 1987 V. 902 P.159-168.

64. Grygorczyk R., Schwarz W. Cell Calcium, 1983 V. 4 P. 499.

65. Halperin J.A., Brugnara C., Tosteson M.T., Ha T.V., Tosteson, D.C. Voltage-activated cation transport in human erythrocytes. // Am. J. Physiol., 1989 V 257 P. C. 986-C996.

66. Sachs J. R., Knauf, P.A., Dunham P.B. Transport through red cell membrane. // The Red Blood Cell. Academic Press, New York, 1975 V II P. 613-707.

67. Schwarz W., Grygorczyk R., Hof D. Recording single-channel currents from human red cells. //Methods inEnzymology, 19B9 V. 173 P. 112-121.

68. Sakman B. Neher E Single Channel Recording. Plenum New York, 1983 P. 266.

69 Vestergaard-Bogin B., Stampe P., Christophersen P. Single-file diffusion through the Ca2+-activated K+ channel on human red blood cells. // J. Membr. Biol., 1985 V. „88 P. 67-75.

70. Elber R., D.P. Chen, D. Roejewska, R.S. Eisenberg. Sodium in gramicidin: an example of permion. // Biophys. J., 1995 V. 68 P. 906-924.

71. MacKinnon R., Latorre R., Miller C. Role of surface electrostatics in the operation of a highresolution the Ca2+-activated K+ channel. // Biochemistry, 1989 V. 28 P.8092.

72. Eiesenman G., Latorre R. Miller Multi-ion conduction and selectivity in the high-resolution the Ca2+-activated K! channel from skeletal muscle. // Biophys. J., 1986 V.50 P. 1025-1034

73. Schumaker M.F., MacKinnon. Shaking stack model of ion conduction through the Ca2+-activated K+ channel. // Bophys. J., 1990 V. 58 P. 975-984.

74. Hille B. Ionic channels of excitable membranes. 2nd edition. Sinauer Associates Inc., Sunderland, MA, 1992.

75. Barsilon V., Chen D.P., Eisenberg R.S. Ion flow through narrow membrane membrane channels: Part II. // SIAM J. Appl. Math., 1992 V. 52 P. 1405-1425.

76. Laeuger P. Kinetic properties of ion carriers and channels // J. Membr. Biol., 1980 V.57 P.

®

163.

77 Frehland E. Nonequilibrium ion transport though pores. The influense of barrier structures on current fluctuations, transient phenomena and admittance. // Biophys. Struct. Mechanism, 1987 V. 5 P. 34-76.

78. Мембраны: ионные каналы. Сб. статей под ред. Ю.А. Чизмаджева Москва. Мир, 1981 С. 46.

79. Chen D.P., Eisenberg. R.S. Charges, currents, and potentials in ionic channels of one conformation. // Biophys. J., 1993 V 64. P. 1405-1421.

80. Ramanan S.V., Mesimeris V., Brink P.R. Ion flow in the bath and flux interactions between channels. // Biophys. J., 1994 V 66 P. 989-955.

81. Петров Э.Г. Физика переноса зарядов в биосистемах.Киев, 1984 С. 312.

82. Roux В., Prod'hom В., Karplus М. Ion Transport in the gramicidin channel: Molecular dinamics study of single and double occupancy. // Biophys. J., 1995 V. 68 P. 876-892.

83. Schroder H. Generalized transition state method and continuous diffusion in multi-dimentional systems with relation to ion transport in channels of biological membranes. // Eur. Biophys. J., 1986 P. 281-290.

84. Logothetis D., Bisbas B. Structural basis underlying the differences in voltage-sensing of two voltage gated potassium channels. // Biophys. J., 1992 V 61. P. 425.

85. Elber R., Chen D.P., Roejewska D., Eisenberg R.S. Sodium in gramicidin: an example of permion. Biophys. J., 1995 V. 68 P. 906-924.

86. Leuchtag H. Does the Na channel conduct ions through a water-filled pore or a condensedstate pathways? // Biophys. J. 1995 V. 62 P. 22-24.

87. Karplus M. Dynamics of proteins. // Ber. Bunsenges. Phys. Chem., 1982 V. 86 P. 386.

88. Duan P. Chen. Hydrodynamic model of temperature change in open ionic channels. // Biophys. J. 1995 V. 69 P. 2304-2322.

89. Новицкий П.В., Зограф И.А. Оценка погрешностей результатов измерений. JI. Энергоатомиздат,1985.

90. Экономическая теория на пороге XXI века -2II Под редакцией Ю.М? Осипова и др. Юристъ, 1998

91. Малыхин В.И. Математическое моделирование экономики. ЮР АО, 1998.

92. Эрлих А. Технический анализ товарных и финансовых рынков Инфра-М, 1996.

93. Elder A. Trading for a living A Wiley Finance Edition, 1993.

94. Murphy J. Technical analysis of the futures markets, 1986.

95. Jobman'D. The handbook of technical analysis, 1995.

96. Романовский Ю.М., Степанова H.B., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. М., 1984.

97. Малыхин В.И. Математика в экономике. М., 1998.

98. Бункина М.К., Семенов В.А. Экономика и психология. Дело и Сервис, 1998.