Исследования по оптимизации производства и стандартизации лиофилизированных препаратов на примере противоопухолевых лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК 15.00.01, доктор фармацевтических наук Клочкова, Татьяна Ивановна

Диссертация и автореферат на тему «Исследования по оптимизации производства и стандартизации лиофилизированных препаратов на примере противоопухолевых лекарственных средств». disserCat — научная электронная библиотека.
Автореферат
Диссертация
Артикул: 332157
Год: 
2005
Автор научной работы: 
Клочкова, Татьяна Ивановна
Ученая cтепень: 
доктор фармацевтических наук
Место защиты диссертации: 
Москва
Код cпециальности ВАК: 
15.00.01
Специальность: 
Технология лекарств и организация фармацевтического дела
Количество cтраниц: 
198

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Клочкова, Татьяна Ивановна

Список используемых сокращений.5.

ВВЕДЕНИЕ.6.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ЛИОФИЛЬНОВЫСУШЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (Обзор литературы)

1.1. Применение сублимационной сушки.12.

1.2. Основные принципы лиофилизации.14.

1.2.1. Замораживание.14.

1.2.1.1. Определение эвтектических зон.16.

1.2.1.2. Скорость и продолжительность замораживания.19.

1.2.1.3. Влияние вспомогательных веществ на процесс замораживания.21.

1.2.1.4. Брак продукции, возникающий в процессе замораживания . 22.

1.2.2. Сублимационная сушка.24.

1.3. Вспомогательные материалы, используемые в производстве лиофилизированных препаратов.29.

1.4. Характеристика объектов исследования.33.

1.4.1. Производные метилнитрозомочевины.33.

1.4.2. Производное хлорэтиламина (Рибонордопан) .40.

1.4.3. Комплексные соединения металлов.42.

1.4.4. Препарат растительного происхождения (Палюстран). 47.

1.4.5. Производное антрацендиона (Митоксантрон) . 48.

1.4.6. Препарат крови человека (Лимфокинин).50.

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Исследования по оптимизации производства и стандартизации лиофилизированных препаратов на примере противоопухолевых лекарственных средств"

Актуальность исследования. В настоящее время с помощью химиотерапии можно излечить лишь 10 % всех злокачественных опухолей, однако её роль в лечебном процессе постоянно возрастает. Химиотерапия является постоянным компонентом комбинированных и комплексных схем лечения (26,8 %) и ч химиолучевой терапии (3,4 % больных). Кроме того, химиотерапия часто применяется как единственно возможное паллиативное средство при лечении генерализованного опухолевого процесса. Пред- и после операционная или лучевая адъювантная химиотерапия повышает эффективность этих этапов лечения. В настоящее время, лекарственная терапия является необходимым компонентом лечения злокачественных новообразований, которая улучшает эффективность лечения Онкологических больных и применяется во все возрастающих объемах.

Это обуславливает необходимость создания новых противоопухолевых лекарственных средств (JIC) и внедрение их в промышленное производство.

По виду лекарственных форм (ЛФ) все противоопухолевые препараты делятся в основном на пероральные лекарственные средства, выпускаемые в основном в виде таблеток и парентеральные лекарственные средства, выпускаемые, главным образом, в виде сублимационно-высушенных препаратов. Небольшая группа препаратов выпускается в виде растворов для инъекций или в виде сухой рассыпки порошков для инъекций.

В работах П.В. Лопатина и во временных методических указаниях, действующих в РОНЦ им. H.H. Блохпна РАМН представлен порядок организации работ по созданию и изучению новых противоопухолевых ЛС. Предложенный П.В. Лопатиным методический подход к разработке противоопухолевых препаратов даёт общее направление исследований к решению задачи и не учитывает особенностей технологических процессов, используемых при приготовлении лекарственного средства. Решение выше сказанного связано с развитием методических и методологических подходов к разработке противоопухолевых ЛС и современной технологии их производства.

Создание противоопухолевого препарата - сложная многофакторная задача, требующая знания и учета особенностей биологического, фармакологического действия лекарственного вещества (J1B), физико-химических характеристик JIB и технологии получения ЛФ.

Исходя из особенностей противоопухолевых субстанций - термолабильности, гидролитической неустойчивости, в некоторых случаях высокой гигроскопичности, сублимационная сушка является необходимым элементом технологии получения стабильных противоопухолевых лекарств.

Сублимационная сушка используется в фармацевтической промышленности для'получения препаратов для инъекций, глазных капель, липосомальных лекарственных форм, гемостатических губок, трансплантатов и др.

Применение сублимационной сушки в производстве лекарственных средств является одним из способов получения препарата высокого качества. Процесс лиофилизации длителен и энергетически ёмок. Поэтому разработка экономичного процесса сублимации является крайне важным элементом в промышленном выпуске лекарств.

Государственная Фармакопея СССР XI издания, Фармакопеи США и Великобритании не имеют специальной статьи, регламентирующей требования к качеству лиофилизированных препаратов. По имеющимся требованиям лио-филыю-высушенные препараты относятся к «сухим инъекциям», что определяет перечень показателей качества, используемых в стандартизации данных лекарственных средств.

Однако лиофильно-высушенные препараты имеют ряд особенностей, которые не отражены в общих статьях для инъекционных препаратов. Поэтому совершенствование методов стандартизации, унификация методик и создание общих требований к качеству лиофильно-высушенных лекарств является актуальным.

Сложность проблемы обусловлена высокими требованиями, предъявляемыми на всех этапах создания лекарства, к стандартизации технологических процессов и качеству готовой продукции с целью производства высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов.

В России имеется опыт по производству противоопухолевых препаратов из группы хлорэтиламинов, антибиотиков, антиметаболитов, но только начиная с 1996 г. в широкую медицинскую практику введен первый отечественный противоопухолевый препарат из группы метилнитрозомочевин (МНМ)- араноза.

Согласно гигиеническим критериям оценки и классификации условий 1 труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, производство противоопухолевых препаратов относится к 1 классу опасности. Поэтому является необходимым решение вопросов, связанных с утилизацией отходов, безопасностью проведения производственного процесса и организацией профилактических мероприятий, направленных на снижение повреждающего воздействия на персонал.

Все выше изложенное подчеркивает важность и актуальность исследования по оптимизации технологии получения и стандартизации лиофильно-высушенных препаратов.

Цель работы. Теоретическое и экспериментальное обоснование разработки экономичной технологии лиофильно-высушенных препаратов и стандартизации лиофилизированных субстанций и лекарственных форм.

Задачи исследования.

1. Сформулировать требования к разработке, а также выбору критериев и методов оценки качества лиофильно-высушенных лекарственных средств.

2. Разработать систему технологических решений, использование которой позволит создать экономичную технологию получения лиофилизированных препаратов.

3. Обосновать оптимальные условия замораживания продукта, подлежа щего лиофилизации, и исследовать влияние низких температур на качество готового продукта.

4. Исследовать условия интенсификации процесса сублимационной сушки и на этой основе разработать оптимальные процессы лиофилизации противоопухолевых препаратов из группы МНМ, ХЭА, комплексных соединений металлов, препаратов растительного происхождения и препаратов крови.

5. Провести исследования и разработать рекомендации по безопасному ведению технологического процесса получения противоопухолевых лекарственных средств.

Научная новизна исследования.

Выбраны и обоснованы критерии и методы оценки качества лиофилизи-рованных субстанций и лекарственных форм. На основе теоретических и практических данных сформулированы общие требования к качеству лиофильно-высушенных лекарств. Для гармонизации терминологии в определении названия лиофилизированных ЛФ предложено использовать термин «ЛИОФИЛИ-ЗАТ», который является кратким, точным, и обладает информативностью о технологии получения ЛФ или ЛВ и не связан с формой и составом получаемого продукта.

Разработана модель и сформулированы методические указания по разработке инъекционных сублимационно-высушенных препаратов на основе водорастворимых хлорэтиламинов (Утверждены зам. Директора ВОНЦ АМН СССР Морозом Л.В., 1984 г.)

Предложена система технологических решений, которая позволяет комплексно подойти к созданию экономичной технологии получения лиофильно-высушенных препаратов.

Разработаны приемы интенсификации процесса сублимационной сушки с использованием регулирования режимов замораживания, подвода тепла и контролируемого вакуума. На этой основе разработаны оптимальные процессы лиофилизации противоопухолевых препаратов из группы МНМ (араноза, лизомустин, БХНМ), комплексных соединений металлов (цисплатин, сетремед), производного антрацендиона (митоксантрон), полисахарида (палюстран) и препарата крови - лимфокинина, которые позволяют получать продукты, соответствующие требованиям ВФС, ФСП и проектов ФСП и обеспечивающие значительный экономический эффект.

Впервые внедрены в широкую медицинскую практику противоопухолевые препараты из группы МНМ - араноза и лизомустин. На основе технологических решений, представленных в данной работе, впервые организовано опытно-промышленное производство субстанции и ЛФ препарата араноза.

Разработаны рекомендации по безопасному ведению технологического процесса получения противоопухолевого препарата - араноза, включающие: утилизацию отходов, профилактику неблагоприятного воздействия препарата на персонал, занятый в производстве, выбор средств индивидуальной защиты персонала.

Новизна полученных результатов подтверждается 2-мя патентами РФ. Практическая значимость работы.

В результате проведенных исследований разработаны и находятся на разных уровнях внедрения, следующие противоопухолевые препараты:

• «Араноза» - субстанция (ФСП 42-0105-0655-00) и лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 0,5 г (ФСП 42-0105-065600), защищен патентом РФ (№ 1683190, 1993 г.). Разрешено медицинское применение и промышленный выпуск субстанции (ОПР от 31.12.99) и лекарственной формы аранозы (ОПР от 30.12.99. и ОПР 17495490-22003). Препарат зарегистрирован в Государственном реестре (приказ МЗ РФ № 432 от 31.12.96. - Р№ 96/432/4 ЛФ аранозы, Р№ 96/432/1 субстанция аранозы; перерегистрация: Р№ 000449/01-2001 - субстанция и Р№ 000449/02-2003 - ЛФ) и введен в перечень жизнено-необходимых препаратов.

• «Лизомустин» - лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 0,1 г (ФСП 42-0105-0867-01) рекомендован к медицинскому применению.

• «Митоксантрон» - лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,02 г (ФСП 42-0105-1261-01) защищен патентом РФ (№ 2093158, 1997 г.) и рекомендован к медицинскому применению.

Введение в широкую медицинскую практику новых противоопухолевых препаратов позволяет снизить затраты на лечение больных, расширить ассортимент применяемых в онкологической практике лекарственных средств.

Апробация работы. Материалы исследований представлены на:

Научной конференции «Токсикологические аспекты безопасности готовых лекарственных форм» (Москва, 1981); III Съезде фармацевтов Казахской ССР (Кустанай, 1987); научно-практической конференции «Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР» (Владимир, 1991); республиканской конференции «Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (Москва, 1991); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1992,1995,1996,1998); Международной научной конференции «Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности» (Томск, 2000); Central European Symposium on Pharmaceutical Technology (Portoroz, Slovenia, 1997); World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology (Paris, 1998; Berlin, 2000; Florence, 2002); 9th International Pharmaceutics Technology Symposium (Ankara, 1998); 4th European Congress of Pharmaceutical Sciences (Milan, 1998); 3rd International Symposium on Pharmaceutical Chemistry (Turkey, 2001); 4th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology (Florence, 2002); Межлабораторной конференции ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН - июнь 2004 г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 52 научные работы, получено 2 патента и 1 авторское свидетельство на изобретение.

Заключение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Клочкова, Татьяна Ивановна

Заключение

Проведенное исследование показало, что субстанция аранозы с 98 % содержанием основного действующего вещества, получаемая по новой методике, относительно устойчива в водных растворах. Поэтому использование гидролиза в водных растворах и УФ облучения малоэффективно для разрушения препарата. Для дезактивации отходов производства аранозы можно использовать 0,5 % растворы ЫаОН и N82003. Минимальное время необходимое для полного разложения аранозы в растворах составляет 3 часа при использовании 0,5 % растворов ЫаОН и КагСОз.

Взаимодействие аранозы с перекисью водорода приводит, в основном, к образованию АПММ, метилмочевины, Ь-арабинозы и родственных ей соединений, которые не являются токсичными веществами. Смесь получаемых продуктов можно утилизировать сбросом в канализацию.

Для обнаружения МНМ, ВСЬШ и лизомустина в жидких отходах разработана методика с использованием обращеннофазовой ВЭЖХ. При анализе сточных вод со всех стадий получения исследуемых соединений выявлено, что наличие примесей не влияло на результаты определения.

Показана возможность уменьшения канцерогенного действия аранозы при применении Р-каротина. Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием возможности использования Р-каротина для профилактики возникновения новообразований у медицинского и фармацевтического персонала, работающего с препаратами производными НАМ.

На основе экспертных оценок разработаны рекомендации по обеспечению безопасности производства и оптимальных санитарно-гигиенических условий труда работающих.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 6. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛИОФИЛЬНО-ВЫСУШЕННЫХ

ПРЕПАРАТОВ

Первоначально процесс сублимации широко применялся для получения препаратов крови, вакцин, сывороток. Введение процесса лиофилизации в производство лекарственных препаратов позволило получать стандартные, устойчивые субстанции и лекарственные формы термолабильных и гидролитически неустойчивых соединений, создавая лекарственные препараты для инъекционного применения.

2.1. Выбор показателей качества, критериев и методов оценки качества лнофнлизнрованных субстанций н лекарственных форм

Государственная Фармакопея СССР XI издания (ГФ XI) [29, 30], Фармакопеи США (ШР) [211] и Великобритании (ВР) [129] не имеют специальной статьи, регламентирующей требования к качеству лиофилизирован-ных препаратов. В общих статьях, посвященных инъекционным препаратам, приведены номенклатурные перечни ЛФ для инъекций. В таблице 6.1. представлены основные типы препаратов для инъекций, которые можно найти в фармакопеях и других нормативных документах. Рассматриваемые нормативные документы (табл. 6.1) в перечне ЛФ для инъекций включают сухие вещества или порошки для приготовления растворов или инфузий для инъекций.

В таблице 6.2. представлены термины и определения сухих лекарственных форм, которые можно найти в фармакопеях и других нормативных документах.

Только Британская Фармакопея (ВР-2004) вводит термин «лиофильно-высушенные препараты» (табл. 6.2.), которые рассматриваются как порошки для инъекций или внутривенных инфузий.

Классификация лекарственных форм для инъекций

Фармакопея или другой нормативный документ

Категории парентеральных препаратов ВР-2004 и8Р 27-^ 19 ГФ XI ОСТ 91500.05.001-00

Инъекции Инъекции Растворы для инъекций Растворы для инъекции

Порошки для инъекций или в/в инфузнй Сухие вещества для приготовления инъекций Сухие твердые вещества Порошки для инъекции

Эмульсии для инъекций Эмульсин Эмульсин для инъекций

Суспензии для инъекций Суспензии Суспензии для инъекций

Сухие вещества для приготовления инъекционных суспензий — —

Внутривенные (в/в) инфузин — Инфузнон-пые растворы —

Концентраты для инъекций или в/в инфузнй — — —

Имплантанты — — —

Перечисленные в табл. 6.2. термины, используемые для определения лиофилизированной ЛФ, не обладают краткостью и точностью. Для гармонизации терминологии в определении названия лиофилизированных ЛФ предлагается применить термин «ЛИОФИЛИЗАТ», который не только лаконичен, а и обладает информативностью о способе получения ЛФ и не связан с формой и составом получаемого продукта.

Используемый в настоящее время термин «Порошки для инъекций» г вполне подходит для определения лиофилизированных субстанций.

По требованиям к нормативной документации лиофильновысушенные препараты для инъекций относятся к «сухим инъекциям», что определяет перечень показателей качества, используемых в стандартизации данных лекарственных средств. В таблице 6.3. представлен сравнительный ряд оценок качества сухих ЛФ для инъекций по материалам различных Фармакопей и НТД. Перечень включает показатели качества, указанные как в общих, так и в частных фармакопейных статьях.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Клочкова, Татьяна Ивановна, 2005 год

1. Авторское свидетельство № 1121822 СССР. Способ получения полисахарида, обладающего противоопухолевой активностью./ Киселев В.В., Денисова СИ., Алиева Т.А. и др.// Открытия. -1980. -№ 12. -С. 15.

2. Акифьев О.Н., Вейнберг Г.А., Струпулис Б.Г., Лукевиц Э.Я. Исследование лиофилизированной лекарственной формы мециллинама. // Семинар «Применение лиофилизации в фармации», Рига, 16-17 декабря 1986 г. -С. 12-13

3. Акифьев О.Н., Галвиня В.Я., Тихвинская Т.И. Разработка получения лиофилизированного фторафура. // Семинар «Применение лиофилизации в фармации», Рига, 16-17 декабря 1986 г. -С. 26-27

4. Акифьев О.Н., Полис Н.В., Галвиня В.Я., Васильева Л.Л. Лиофилиза- ция цитарабина, допростона и рифатироина на установках ЛН-1 и ТГ-50. // Семинар «Применение лиофилизации в фармации», Рига, 16-17 декабря 1986 г.-С. 28-29

5. Акифьев О.Н., Гольдберг Ю.Ш., Шиманская М.В. Применение дифференциального термического анализа при создании инъекционных лекарственных форм препаратов.// Семинар Применение лиофилизации в фармации. Рига, 16-17 декабря 1986 г., -С. 14 - 15.

6. Александров Ю.И. Точная криометрия органических веществ. -Л.: Химия.-1975.-161

7. Андрианов И.Г., Добкин А.Н., Киселев И.И. и др. Иммуномодуляция активности естественных киллеров у больных с опухолями молочной железы с помощью вазопрессина и интерликина-2 in vitro.// Вопр. Онкологии. -1989. -Т. 35, № 10. -С. 1186-1191.

8. Андронова Н.В., Трещалина Е.М., Гудратов И.О., Потапова Г.И. Некоторые особенности механизма действия комплексных соединений меди(П) с а-аминокислотами.// Бюлл. экспер. биол. и мед. -1985. -Т. XCIX. -№1.-С. 86-88.

9. Антипов А.В., Бабицкая Н.А., Горшков И.К., Новиков И.В. Сублимационная сушка биоматериалов в бытовых холодильниках при атмосферном давлении. // Семинар Применение лиофилизации в фармации. Рига, 16-17 декабря 1986 г., -С. 54 -55.

10. Араноза. ФСП 42-0105-0655-00

11. Багирова В.Л., Демина Н.Б., Девяткина И.А. и др. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов. // Фарматека. -1998. -№ 6. -С. 34-36

12. Багирова В.Л., Рышкова Н.Е., Оборотова Н.А. О новой лекарственной форме противоопухолевого препарата бис-хлорэтил-нитрозо-мочевины (БХНМ). // Фарматека. -1999. -№ 2. -С. 36-39.

13. Беленький В.Г., Виленчик Л.В. Хроматография полимеров. // Химия. -М., -1978. -С. 278-296, 305, 313-319

14. Бережная Н.М., Горецкий Б.А., Яхимович Л.В. и др. Интерликин-2: продукция при злокачественном росте и влиянии на биоптаты опухолей человека.// Иммунология. -1987. -№ 6. -С. 66-68.

15. Бережная Н.М., Горецкий А.Б. Интерликин-2 и злокачественные новообразования. -Киев: Наук, думка. -1992. -176

16. Бланков Б.И., Клебанов Д.Л. Применение лиофилизации в микробиологии. -М.: Медицина. -1961. -263

17. Бражников A.M., Калмыкова Л.В., Осипов Н. и др. Лиофильная сушка грудного молока. // Семинар «Применение лиофилизации в фармации», Рига, 16-17 декабря 1986 г. -С. 42-43

18. Быковская Н., Грунтенко Е.В. Т-лимфоциты и противоопухолевый иммунитет. -Новосибирск: Наука, -1982. -272

19. Быковская Н., Иобадзе М.С., Купрянова Т.А. и др. Цитотоксич- ность лимфоцитов больных меланомой против аутологичных опухо-левых клеток и ее усиление in vitro.// Бюл. Экспер. Биол. Мед. -1987. -№1.-С. 86-88.

20. Бычков М.Б., Бредер В.В., Горбунова В.А. и др.. Результаты I фазы клинического исследования нового противоопухолевого препарата Си-2. // III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. -М., -1966. -С. 87.

21. Ворновицкая Т.И., Адлер В.В., Сафронова A.M. Изучение механизма действия гликозидов нордопана в ферментных системах биосинтеза уридин-нуклеотидов и РНК. // Химиотерапия опухолей в СССР. -М., -1975.-№20.-С. 101-107.

22. Газзаева А.Д., Осипов Н., Антипов А.В., Истранов Л.П. Исследование факторов, влияющих на порообразование в коллагенсодержа-щих материалах при лиофилизации. // Семинар «Применение лиофи-лизации в фармации», Рига, 16-17 декабря 1986 г. -С. 45-46

23. Голубев Л.Г., Санин Б.С, Валашек Е.Р. Сушка в химико- фармацевтической промышленности //Медицина., -М., -1978.

24. Горбунова В.А., Егоров Г.Н., Бесова Н.С., Бородкина А.Г. и др. Новые противоопухолевые препараты, созданные в России // Сб. Новые противоопухолевые препараты в лечении рака. Европейская школа по онкологии, -М., -1999 г. -С. 1-10.

25. Горбунова В.А., Бесова Н.С., Герасимова Г.К. и др. Нитруллин - новый оригинальный отечественный противоопухолевый препарат из группы нитрозомочевины.// Клиническая фармакология и терапия. -1995.-Т. 4.-№ 4.-С. 18-20.

26. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Егоров Г.Н. и др. Новые противоопухолевые препараты созданные в России.// Этюды химиотерапии. Юбилейный сборник, посвященный 40-летию отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. -М., -2000. -С. 22-47 .

27. Городецкий И.П., Чернов Н.Е., Кабачный П.И. и др. Изучение условий замораживания и лиофилизации растительных экстрактов с ин-теразной активностью. // Семинар «Применение лиофилизации в фармации», Рига, 16-17 декабря 1986 г. -С. 44

28. Государственная фармакопея СССР X изд. // Медицина, -М. -1968.

29. Государственная фармакопея СССР XI изд. // Медицина, -М. -1987. -Т. 1 -334 с.

30. Государственная фармакопея СССР XI изд. // Медицина, -М. -1987. -Т. 2. -398 с.

31. Гришаков А.Н., Клочкова Т.И., Левит Г.Л., Краснов В.П. и др. Количественное определение содержания изомеров в субстанции и лекарственной форме препарата лизомустин методом ВЭЖХ. //Аналитика и контроль. -2001. -Т. 5. -№ 2. -С. 143-145.

32. Гуйго Э.И., Цветков Ц.Д. Влияние условий предварительного замораживания на проницаемость сухого слоя продуктов в процессе вакуумной сублимационной сушки // Холодильная техника. -1972. -№ 6. -С. 34-35.

33. Даулицкая Р.А., Фельдман Р.И. Практикум по физической и коллоидной химии. Изд. 2. -М., Высшая школа. -1978. -С. 51-52

34. Денисова СИ., Чистякова Л.А., Алиева Т.А. и др. // Химиотерапия опухолей в СССР. -М, -1980. -№ 32. -С. 63-67.

35. Долинов К.Е. Основы технологии сухих биопрепаратов. -М.: Медицина.-1969.-231

36. Дьякон И.Д., Дону СВ., Чапурина Л.Ф. Атомное строение смешанных соединений меди(П) с серином и треонином, обладающих противоопухолевой активностью.// Химиотерапия опухолей в СССР.-1983.-№38.-С. 91-96.

37. Дьякон И.Д., Чапурина Л.Ф., Дону СВ. Строение нового противоопухолевого препарата «Сетремед».// Химиотерапия опухолей в СССР. -1987. -№ 50. -С. 4-7.

38. Игнатьева Е.В. Химико-фармацевтическое изучение и стандартизация лекарственных форм новых противоопухолевых комплексных соединений платины, меди, кобальта (циклоплатам, сетремед, тераф-тал).// Д и с . к . фарм. н. -М., -2001.

39. Кабардин А., Макаров К.А. Тонкослойная хроматография в органической химии.// Химия.-М., -1978. -С. 92-108; 111-118

40. Кетлинский А., Симбирцев А.С, Воробьев А.А. Эндогенные им- муномодуляторы. -С.-Петербург: Гиппократ. -1992. -256

41. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография.// Мир. -М., -1981, -Т. 1. - 478-484.

42. Клочкова Т.И., Соколова И.А., Оборотова Н.А. и др. Исследование противоопухолевых веществ с кровью.// Химиотерапия опухолей в СССР. - М , -1986. -№ 45. -С. 98-102

43. Клочкова Т.И., Лопатин П.В. Получение рибонордопана для инъекций. // Химиотерапия опухолей в СССР. -М., -1981. -№ 34. -С. 110-

44. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. // Химия. -М., -1975. -С. 65-66

45. Краснова М.А., Лопатин П.В., Миралимов М.М., Кикоть Б.С. Исследование устойчивости и стабильности растворов аранозы. // Химиотерапия опухолей в СССР. -М., -1979. -вып. 28. -С. 136-140

46. Лизомустин ФСП 42-0120-0291-00

47. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор. - М , -1990. -256

48. Лопатин П.В., Мкртчян Т.В. и др. Обоснование типа и состава лекарственной формы аранозы / Химиотерапия опухолей в СССР, М., -1987 г., вып. 46, -С. 153-157.

49. Лыков А.В., Грязнов А.А. Молекулярная сушка. -М., -1956. -271

50. Лыков А.В. Сублимационная сушка.// В кн.: Теория сушки. -М., Энергия. -1968. -С. 334 - 362

51. Лыков А.В. Теория сушки. //М.-Л., -1950.

52. Лю Флок Л. Основные принципы лиофилизации. // Доклад фирмы «Usifroid», -1996. -33 с.

53. Манзюк Л.В., Горбунова В.А., Маренич А.Ф. и др. Клинические аспекты изучения лизомустина. // Российский биотерапевтический журнал. -2002. -Т. 1. -№ 2. -С. 57-60.

54. Маринелла Варалло, Соня Мартинис М. Применение физико- химического анализа для оптимизации процесса лиофилизации. //Доклад центра технологии лиофилизации фирмы «Edwards». -1975.

55. Методические указания. Организация и контроль производства лекарственных средств. Стерильные лекарственные средства.// МУ 42-51-1-93-МУ 42-51-26-93

56. Митин Н.И., Лагуткин Н.А., Чапурина Л.Ф. и др. Исследование противовирусной активности солей меди(П) с а-аминокислотами.// Хим.-фарм. журн. -1983.-№ 5. -С. 565-566.

57. Мкртчян Т.В. Изыскание лекарственных форм новых противоопухолевых препаратов производных нитрозомочевин и их технология:...Дисс. канд. фарм. н., М., -1987., -С. 203.

58. Мкртчян Т.В. Изыскание лекарственных форм новых противоопухолевых производных нитрозомочевины и их технология. // Автореферат дисс. ... канд. фарм. наук. -М., -1987. - 21 с.

59. Мкртчян Т.В., Лопатин П.В., Краснова М.А. и др. Обоснование типа и состава лекарственной формы аранозы.// Химиотерапия опухолей в СССР. -М., -1987. -№46. -С. 153-157

60. Мкртчян Т.В., Лопатин П.В., Шашкина М.Я. и др. Особенности технологии лекарственной формы аранозы для инъекций. // Химиотерапия опухолей в СССР. -1987. -№ 46. - 158-163.

61. Мкртчян Т.В., Клочкова Т.И., Лопатин П.В. и др. Масштабирование производства лекарственной формы аранозы лиофилизированной для инъекций и его особенности. // Химиотерапия опухолей в СССР. -1988.-№51.-С. 63-66

62. Мкртчян Т.В., Шашкина М.Я., Партолина А. и др. Определение эвтектических зон аранозы и нитруллина.// Химиотерапия опухолей в СССР. -М., -1989. -№ 54. -С. 99-105.

63. Муханов В.И., Платонова Г.Н., Перетолчина Н.М., и др. Новый противоопухолевый препарат араноза./ Химиотерапия опухолей в СССР. -1980.-№32.-С. 133-139.

64. Муханов В.И., Кустова И.Л., Гаглов В.Н. и др. Внутримолекулярное карбамоилирование при щелочном разложении З-гликопиранозил-1-метил-1-нитрозомочевин.// Биоорганическая химия. -1984. -Т. 10. -№ 10.-С. 1385-1394.

65. Мосиенко B.C., Безвременко И.А. Определение гемоглобина в плазме крови. // Лабораторное дело. -1964. -№ 4. -С. 479-480

66. Никитин Е.Е., Звягин И.В. // Замораживание и высушивание биологических препаратов. - М , Колос. -1971. -343 с.

67. Новиков И.В., Антипов А.В., Бабицкая Н.А. Экспериментальный стенд для сублимационной сушки при атмосферном давлении. // Семинар Применение лиофилизации в фармации. Рига, 16-17 декабря 1986 г.,-С. 56-57.

68. Новикова Л.С., Шевченко Ю.Э., Чернов Н.Е. Определение эвтектических температур растворов термолабильных препаратов.// Хим. фарм. ж. -1977. -№ 6. -С. 103-115

69. Новикова Л.С, Шевченко Ю.Э., Чернов Н.Е. Эвтектические температуры некоторых растворов термолабильных препаратов.// Хим. фарм. ж. -1977. -№ 11. -С. 100-112

70. Новикова Л.С. Разработка и исследование технологических параметров сублимационной сушки отдельных термолабильных лекарственных препаратов. //Дисс.к. фарм. н. Курск, -1980. -132 с.

71. Оборотова Н.А., Шпрах З.С., Багирова В.Л. и др. Разработка инъекционных лекарственных форм цитостатиков с использованием растворимого поливинилпирролидона. // Хим.-фарм. ж. -2001. -Т. 35, -№ 5. -С. 39-43

72. Оборотова Н.А., Рышкова Н.Е., Смирнова З.С. и др. Химико- фармацевтическое исследование новой лекарственной формы БХНМ. // Хим.-фарм. журн. -2000. -Т. 34, № 9. -С. 46-48

73. Огарков В.И., Добкин А.И., Рыжова Е.В. и др. Интерликин-2 и иммунотерапия рака.// Вопросы онкологии. -1989. -Т. 35. -№ 2. -С. 141-150.

74. Орлова О.Л., Лопатин П.В., Седакова Л.А. и др. Обоснование типа лекарственной формы палюстрана.// Химиотерапия опухолей в СССР. -М., -1988. -№ 49. -С. 69-71.

75. Орлова О.Л., Седакова Л.А., Фирсова Г.А. и др. О ходе разработки лекарственной формы палюстрана. // Химиотерапия опухолей в СССР. -М, -1988. -№ 52. -С. 128 - 130.

76. Отраслевой стандарт. «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» 91500.05.001-00, -М., -2000.

77. Переводчикова Н.И. Араноза - клинические данные.// Российский биотерапевтический журнал. -2002. -Т. 1. -№ 2. -С. 64-67.

78. Перетолчина Н.М., Семина О.В. Араноза - новый отечественный противоопухолевый препарат из группы нитрозомочевины. // Российский биотерапевтический журнал. -2002. -Т. 1. -№ 2. -С. 137.

79. Перетолчина Н.М., Дородникова Е.Б. Сравнительное изучение лизо- мустина /нитруллина/ и составляющих его изомеров.// Российский биотерапевтический журнал. -2002. -Т. 1. -№ 2. -С. 138-139.

80. Перетолчина Н.М., Платонова Г.Н. и др. Новый противоопухолевый препарат араноза.// Химиотерапия опухолей в СССР. -1980. -№ 32. -С. 133-139.

81. Перетолчина Н.М., Радина Л.Б., Горбачева Л.Б. и др. Противоопухолевое средство. Патент № 1834006, -1994

82. Петров Р.В., Павлюк А.С, Ковальчук Л.В. и др. Интерлейкин - зависимые иммунодефицита человека. // Иммунология< -1987. -№ 4. -С. 20-24.

83. Платонова Г.Н. О противоопухолевых свойствах гликозидов нордопана. // Химиотерапия опухолей в СССР. -М., -1975. -№ 18. -С. 35-39.

84. Платонова Г.Н., Софьина З.П. Роль углеводного компонента в противоопухолевых свойствах гликозидов нордопана. // Химиотерапия опухолей в СССР. -М., -1975. -№ 20. -С. 96-100.

85. Подольский М.В. Высушивание препаратов крови и кровезаменителей. -М.: Медицина. -1973. -192

86. Потапнев М. П. Интерлейкин-2 и интерлейкин - активированные лимфоидные клетки человека. Характеристика иммуномодулирую-щих свойств in vivo и in vitro.// Дисс.д. мед.н. -Минск, -1994. -С. 344.

87. Попов Д.В. О действии некоторых гликозидов нордопана на перевиваемые опухоли.// Химиотерапия в СССР. -М., -1973. -№ 18. -С. 26-34.

88. Попов Д.В., Белоусова А.К. Действие нордопана и его рибозида на биосинтез нуклеиновых кислот и их предшественников в клетках ас-цитного рака Эрлиха. // Химиотерапия опухолей в СССР. -М., 1975. -№ 20. -С. 82-89.

89. Преображенская Н.М., Муханов В.И., Жиркова К.Г. и др. Противоопухолевый препарат араноза / Авторское свидетельство, № 600824. -1976.

90. Препараты крови./ Кн.: под ред. Буренкова СП.// -М., -1976. -230 с.

91. Противоопухолевое средство. /Краснова М.А., Лопатин П.В., Клоч- кова Т.И. и др. // Патент № 1683190 от 23 июня 1993 г.

92. Противоопухолевое средство. / Оборотова Н.А., .Полозкова А.П., Клочкова Т.И. и др. Патент № 20931587/ Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели» -1997. -№ 29.

93. Противоопухолевое средство. / Оборотова Н.А., Полозкова А.П., Пе- ретолчина Н.М. и др. // Патент № 2066181, Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели» -1996. -№ 25.

94. Противоопухолевая химиотерапия. Под ред. Переводчиковой Н.И.// Справочник. -М., -1996. -222 с.

95. Седакова Л.А., Фирсова Г.А., Софьина З.П. и др. //Химиотерапия опухолей в СССР. -М., -1987. -№ 50. -С.

96. Справочник химика. //Химия. -М.-Л., -1971. -Том 11. -С. 40

97. Сыропятова Е.Б., Иванова Л.А., Клочкова Т.И. Мембранные фильтры для стерилизующей фильтрации.// Фармация. -1990. -№ 6. -С. 72-76

98. Сыропятова Е.Б. Совершенствование технологии противоопухолевых препаратов для инъекций из группы производных нитрозомо-чевины.//Дисс... к. фарм. н., -М., -1991. -134 с.

99. Трапезников Н.Н., Демидов Л.В. и др. Эффективность профилактической химиотерапии препаратами DTIC и араноза у больных с регионарными метастазами меланомы кожи.// Вестник ОНЦ. -1998. -№ 1.-С. 77-80.

100. Трещалина Е.М., Коновалова А.Л., Преснов М.А. и др. Противоопухолевые свойства смешанных координационных соединений меди(И) с а-аминокислотами.// Докл. Академии наук СССР. -1979. -Т. 248. -№ 5. -С. 1273-1276.

101. Туманов А.А., Чапурина Л.Ф., Филимонова И.А. Антимикробная активность координационных соединений меди(П) с а-аминокислотами.// Изв. АН МССР. Серия биол. и хим. наук. -1983. -№ 6. -С. 44-46.

102. Файгель Ф. Капельный анализ органических веществ. // Госхимиз- дат. -М., -1962. -С. 211,213-216.

103. Цисплатин // Ведомости Фармакопейного комитета. -1997. -№ 1. - 30-32.

104. Чапурина Л.Ф., Беличук Н.И., Коновалова А.Л. Авторское свидетельство СССР № 790682.

105. Чапурина Л.Ф., Белинчук Н.И., Трещалина Е.М. и др. Смешанные соединения меди(П) с серином и треонином.// Химиотерапия опухолей в СССР. -1982. -№ 35. -С.40-45.

106. Членова Е.Л. Токсикологическая характеристика нового противоопухолевого препарата сетремед и некоторых медьсодержащих соединений. //Дис... к. биол. н. -М., -1988. -С. 14.

107. Членова Е.Л., Трещалин И.Д., Коняева О.И. Токсикологическая характеристика нового противоопухолевого препарата сетремед. // Химиотерапия опухолей в СССР. -М., -1986. -№ 45. -С. 119-125.

108. Чернов Н.Е., Новикова Л.С. Сушка термолабильных материалов. Методические рекомендации. Харьков. -1984. -41с.

109. Эмануэль Н.М., Корман Д.Б., Островская Л.А. и др. Нитрозоалкил- мочевины - новый класс противоопухолевых препаратов.// НАУКА. -М.,-1978.-295 с.

110. Юрченко Т.Н., Козлова В.Ф., Скорняков Б.А. и др. Влияние крио- протекторов на биологические системы. Киев. Наукова думка. -1989.-239 с.

111. ACD/CNMR. Advanced Chemistry Development Inc., www.acd1abs.com.

112. Ades E.W., McKemie C.R., Wright S. et all. Chemotherapy subsequent * to recombinant interIeukin-2 immunotherapy: protocol for enhanced tu-moricidal a activity.// Nutr. Immun. And Cell Growth Regul. -1987.(1988). -Vol. 6. -N 5. -P. 260-268.

113. American Society of Hospital Pharmacists (ASHP) technical assistance bulleting on handling cytotoxic and hazardous drugs. // Amer. J. Hosp. Pharm. -1990. -47. -C. 1033-1049

114. Anisimov V.N., Gvardina O.E. N-nitrosomethylurea-induced carcinogenesis in the progeny of male rats of different ages.// Mutat. Res. DNAging. Gen. Iustab. and Aging. -1995. -316, -N 3. -P. 139-145.

115. Baldi C, Gasco M., Pattarino F. Statistical procedures for optimizing the freeze-drying of a model drug in tret-butil alcohol-water mixtures. // Eur. J. Pharm. Biopharm. -1994. -V. 40. -N 3. -P. 138-141

116. Baum E.S., Gaynon P., Greenberg L. Dichloride platinum phase II stude in osteogenic sarcoma in childhood. A report from Children Cancer Study Group.// Cancer Treat. Rep. -1979. -V.63. -N 9.. -P 1621-1629.

117. Baxevanis C.N., Peclos G.J., Papamichail M. Prothymosin alpha restores depressed allogeneic cell-mediated lympholysis and natural-killer-cell activity in patients with cancer.// Int. J. Cancer/ -1993. -Voll. 53. -N 2. -P. 264-268.

118. Bendall M.R., Pegg D.T. // J. Magn. Res. -1983. -V. 53. -P. 144.

119. Benjamin E.J., Visor G.C. Carliotonic phosphodiesterase inhibitors com- plexed with water soluble vitamins. // United States Patent 4,837,239. -June 6, 1989

120. Brumen V., Horvat D. Work Environment Influence on Cytostatics- Induced Genotoicity in Oncologic Nurses.// Amer. J. Ind. Med. -1996. -30,N1.-C. 67-71

122. Bykovskaya S.N., Abronina I.F., Kupriyanova T.A., Bubenik J. Down- regulation of LAK cell-mediated cytotoxity: cancer and ageing.// Bio-med. & Pharmacother. -1990. -Vol. 44. -P. 333-338.

123. Carwallader D.E., Husa Jr.J., Husa W.J. Some physical and biological factors involved in intravenous formulations. // Amer. J. Pharmacy. -1957. November, -P. 396-409

124. Cha Rita S., Thilly William G., Zarbl Helmut. N-nitroso-N-methylurea- induced rat mammary tumors arise from cells with preexisting oncogenic Hrasl gene mutations.// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1994. -91, -N 9. -P. 3749-3753.

125. Chakraborty N.G., Twardzik D.R., Sivanandham M. et all. Autologous melanoma-induced activation of regulatory T cells that suppress cytotoxic response. // J. Immunol. -1990. -Vol. 145. -N 7. -P. 2359-2364.

126. Chang A.E., Rosenberg S.A. Overview of interleukin-2 as an immuno- therapeutic agent. // Seminars Surg. Oncology. -1989. -Vol. 5. -N 6. -P. 385-390.

127. Choie D.D., Longnecker D.S., Del Campo A.A. Acute and chronic cis- platin nephropathy in rats.// Lab. Invest. -1981. -vol. 44. -P. 397.

128. Cise M.D., Roy M.L. Improvement in or relating to freeze-drying cepha- lothin sodium. //British. Patent 1,589,317. -May 13, 1981

129. Cortesina G., de Stefani A., Giovarelli V. et all. Treatment of recurrent * squamous cell carcinoma of the head and neck with low doses of interleukin-2 injected perilymphatically. // Cancer. -1988. Vol. 62. -N 12. -P. 2482-2485.

130. Crowe J.H., Crowe L.M., Jackson S.A Preservation of structural and function activity in lyophilized sarcoplasmic reticulum. // Arch. Bio-chem. Biophys. -1983. -V. 220. -P. 477-484

131. Crowe J.H., Crowe L.M., Chapman D. Preservation of membranes in anhydrobiotic organisms. The role of trehalose. // Science. -1984. -V. 223.-P. 701-703

132. Daniele Giron. Contribution of thermal methods and related techniques to the rational development of pharmaceuticals - Part 1.// Pharm. Sci. @ techn. today. August 1998. -V. 1. -№ 5. -P. 191-199.

133. Edling Ch., Friis L., Mikoczy Z. et all. Cancer incidence among pharmaceutical workers.// Scand. J. Work, Environ. And Health. -1995. -V. 21. -N 2.-P. 116-123.

134. Einhorn L.H., Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum (II), vinblastine and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer.//Ann. Inter. Med. -1977. -N 37. -P. 293-298

135. Ensslin A.S., Stoll Y., Petran A. et all. Biological monitoring of ceclo- phosphamide and ifosfamide in urine of hospital personnel occupation-ally exposed to cytostatic drugs.// Occup. and Environ. Med. -1994. -51, N 4.-C. 229-233

136. Fedkovic Yvan, Astre C, Pinguet F. et all. Spiruline et cancer. // Bull. Inst. Oceanogr., Monaco. -1993. -Num. spec. 12. -P. 117-120.

137. Fefer A., Benyunes M., Higuchi C. et all. IL-2 +/- lymphocytes as consolidate immunotherapy after autologous bone marrow transplantation (ABMT) for haematologic malignancies. // Brit. J. Haematol. -1992. -Vol. 82. - N l . -P. 285-286.

138. Figg W.D., Christian M.C., Lush R. et all. Pharmacokinetics of elemental platinum (ultra filtrate and total) after a thirty minute intravenous infusion of ormaplatin.// Biopharm. And Drug Disposition. -1997, -N 18(4). -P. 347-359.

139. Flosdorf E. W. Freeze - Drying. // Reinhold Publishing Corp., New York.-1949.

140. Frederiksson-Karin, Lundgren-Per, Landersjoe-Lars. Stability of car- mustine-kinetics and compatibility during administration. // Acta Pharm. Suec. -1987. -V.23. -№ 2. -P. 115-124.

141. Freezing and drying of biological materials / Consulting Editor and Coference Chairman Harold T. Meryman // Annals of the New York Academy of Sciences. April 13, -1960. -v. 85. art. 2. -P. 501-734

142. Fujiwara J., Yamakido M., Fukuoka M. et all. Phase II studio of ir- initecan and cisplatin in patients with small-call lung cancer.// Pros. ASCO. -1991. -Abs. -N 10. -P. 189.

143. Gentile J.M., Raliimi S., Zwiesler J. et all. Effect of selected an- timutagens on the genotoxicity of antitumor agents.// Mutat. Res. Fun-dam. And Mol. Mech. Mutagen. -1998. -402, N 1-2. -P. 289-298.

144. Getaz E.P., Berkley S., Fitspatrick J., Dozier A. Cisplatin inducer hemolysis.// N. Engl. J. Ved. -1980. -302. -P. 334-335.

145. Gloger O., Muller B.W. Influence of freezing on the pH-shift of different buffer systems. // Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, Berlin, 3/6 April 2000. -P. 967-968

146. Greaves R.I. Recent research in freezing and drying. // Edited by Parkes and Smith. -1960. -66 с

147. Greiff D. In: Recent research in freezing and drying. // Edited by Parkes and Smith.-1960.-C. 167

148. Grubbs Clinton J., Steele Vernon E., Casebolt T. et all. Chemopreven- tion of chemically-induced mammary carcinogenesis by indole-3->carbinol.// Anticancer Res. -1995. -15, N 3. -P. 709-716

149. Hammer B.W. A note on the vacuum desiccation of bacteria. // Y. Med. Research.-1911.-v. 24

150. Hao W., McDonald T.L., Brunson K.W. et all. Enhanced immunosuppressive activity associated with metastatic lymphoma cells. // Cancer Res. -1993. -Vol. 53. -N 8. -P 1921-1928.

151. Harris D.L., Shackell L.S. The effect of vacuum desiccation upon the virus of rabies, with remarks upon a new method./ J. Am. Public Health Ass.-1911.-v. l . - P . 52

152. Hauch M., Gazzola M.V., Small T. et all. Anti-leukemia potential of in- terleukin-2 activated natural killer cells after bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. // Blood. -1990. -Vol. 75. -N 11.-P. 2250-2262.

153. Hillgren A., Evertsson H., Alden M. The influence of surfactants on the freeze-thawing process of LDH. // Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, Berlin, 3/6 April 2000. -P. 293-294

154. Ishikawa Т., Imawari M., Moriyama T. et all. Immunotherapy of hapeto- cellular carcinoma with autologous lympokine-activated killer cells and/or recombinant interleukin-2. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. -1988. -Vol. 114.-N3.-P. 283-290.

155. Jagun Olabisi, Ryan M , Waldron H.A. Urinary thioether excretion in nurses handling cytotoxic drugs.// Lancet. -1982. -N 8295. -P. 443-444.

156. Jeevan A., Asherson G.L. Recombinant interleukin-2 limits the replication of Mycobacterium and Mycobacterium bovis BGG in mice. // Infect. Immun. -1988. -Vol. 56. -N 3. -P. 660-664.

157. Kamijo S., Imai A., Kodaira H. Preparation of crystalline lyophilized gabexate mesilate with high stability. // Japanese Patent 5,681,573. -April 30,1987

158. Kaneko S. et al. Manufacture of freeze-dried anthracycline glycoside preparations with improved solubility. // Japanese Patent 07076515. -June 30, 1993

159. Knowles R.S., Virden J.E. Handling of injectable antineoplastic agents.// Brit. Med. J. -1980. -N 6240. -P. 589-591.

160. Koyama Y. et al. Effect of solvent addition and thermal treatment on freeze drying of cefazolin sodium. // J. Parent. Sci. Technol. -1988. -V. 42. -N 2. -P. 47-52

161. Lejeune F., Bauer J., Leyeras S., Lienard D. Disseminated melanoma, preclinical therapeutic studies, trials, and patient treatment. // Curr. Opin. Oncol. -1993. -Vol. 5. -N 2. -P 390-396.

162. Loehrer Pj., Einhorn L.H. Cisplatin // Ann. Intern. Med., -1984. -V. 100, P. 704-713.

163. Lotze M.T., Matory Y.L., Rayner A.A. et all. Clinical effects and toxicity of interleukin-2 in patients with cancer. // Cancer. -1986. -Vol. 58. -P. 2764-2772.

164. Mong S., Huang C, Prestayko A.W. et all. Effects of second generation platinum analogs on isolated PM 2DNA and their cytotoxicity in vitro and in vivo.// Res. 40. -1980. -P 3318-3324.

165. Nguyen T.V., Theiss J.C., Matney T.S. Exposube of pharmacy personnel to mutagenic antineoplastic drugs.// Environ. Mutagenes. -1982. -V. 4. -N3.-P.410.

166. No N.F.H., Roseman I.I. Lyophilization of Pharmaceutical Injections. Theoretical Physical Model/ J. Pharm. Sci. -1979. -v. 68. -N 9. -P. 1170-1174

167. Nossal G.J.V. Triumphs and trials of immunology in the 1980s. // Immunol. Today. -1988. -Vol. 9. -N 10. -P. 286-290.

168. Nuijen В., Bouma M. et al. Pharmaceutical development of a parenteral lyophilized formulation of the novel antitumor agent aplidine. // PDA J. Pharm. Sci. Technol. -2000. -V. 54. -N 3. -P. 193-208

169. NutsPro - NMR Utility Transform Software - Professional, Acorn NMR Inc., www. Acornnmr.com

170. Pahwa R., Chatila Т., Pahwa S. et all. Recombinant interIeukin-2 therapy in severe combined immunodeficiency disease. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1989. -Vol. 86. -N 13. -P. 5069-5073.

171. Paradinas F.J., Southcott B.M., O'Connell D. et all. Changes induced by local injection of human lymphoid cell lymphokine into dermal metastases of breast carcinoma: a high and electron microscopical study. // J. Path. -1982. -Vol. 138. -P. 309-323.

172. Perevodchikova N. I., Gorbunova V. A., Orel N. F. et all Aranoza - a new nitrosourea derivative with antitumor action. Phase I-II trials// Inter. J. Exper. And Clin. Chemotherapie, vol. 5, N 4, - 1992 (pp 231-236)

173. Pical M.J. Stabilization of proteins by freeze-drying. // J. Pharm. Pharmacol. -1999. -V.51 (Sept. suppl.) -P. 87

174. Prestayko A.W., D'Aousr I.C., Issell B.F., Crooke S.T. Cisplatin (cis- diamminedichloroplatinum (II)).// Cancer Treat. Rep/ Л979. -V.63.-N 1. P. 17-39.

175. Rautalahti Matti, Huttunen Jussi. Antioxidants and carcinogenesis.// Ann. Med. -1984. -26, N 6. -P. 435-441.

176. Reich G. Noninvasive and simultaneous monitoring of chemical and physical properties: An analytical approach lyophilized proteins, sugars and protein/sugar mixtures.// Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, Ber lin, 3/6 April 2002. -C. 279-280

177. Rey L.R. Traite de lyophilisation.// Paris., -1960.

178. Rey L.R. Un development nouvedu de la lyophilisation: in Experients. - 1965,-v. 21.-N5.-P. 241-246.

179. Rook A.B. New meanings for an old word: adjuvanticity, cytokines and T cells. // Immunol. Today. -1993. -Vol. 14. -N 2. -P. 95-96.

180. Rosenberg S.A., Mule J.J., Spiess P.J. et all. Regression of established pulmonary metastases and subcutaneous tumor mediated by the systemic administration of high-dose recombinant interleukin-2. // J. Exp. Med. -1985.-Vol. 161.-P. 1169-1188.

181. Rosenberg S.A. Immunotherapy of cancer using interleukin-2: current status and future prospects. // Immunol. Today. -1988. -Vol. 9. -N 2. -P. 58-62.

182. Rosenderg B. Fundamental Studies with Cisplatin.// Cancer. -1985. -N 55.-P. 2303-2316.

183. Roth C, Winter G., Lee G. Novel micro-balance technique for measur ing drying-rate during freeze-drying. // Prog. 3rd World Meeting APV/APGI, Berlin, 3/6 April, 2000. -P. 19-20

184. Rozencweig M., Von Hoff D.D., Abele R., Muggia F.M. Cisplatin. In: Chemotherapy 1979, the EORTS Cancer Chemotherapy Ann. 1, Ex-cerpta Medica. -1979. -P. 107-125.

185. Rubin J.T., Elwood L.J., Rosenberg S.A., Lotze M.T. Immunohisto- chemical correlates of response to recombinant interleukin-2-based im munotherapy in humans. // Cancer Res. -1989. -Vol. 49. -P. 7086-7092.

186. Setnikar I., Temelcon 01. Advantages of the Hematocrit Method for Testing Isotonicity of Injectable Solution. // J. Pharm. Sci. -1963. -V. 52,-№11.-P. 1086-1089

187. Sieg I. W., Robinson I.R. Vehale Effect on Ocular Drug. Bioavailability: I. Evaluation of Pilocarpine. // J. Pharm. Sci. -1977. -V. 66. -N 9. -P. 1222-1228

188. Sykes M., Romick M.L., Sachs D.H. Interleukin-2 prevents graft- versus-host disease while preserving the graft-versus-leukemia effect of allogeneic T cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1990. -Vol. 87. -P. 5633-5637.

189. Szende B. The effect of amino acids and amino acid derivates on cells -proliferation. // Acta bio-med. Ateneo pharm. -1993. -64, N 5-6. -P. 139-145.

190. Tanno N. et al. Freeze-dried pharmaceuticals of fat-soludle platinum(II) complexes. //Japanese Patent 03255025, - March 2, 1990

191. Teagarden D.L., Baker D.S. Practical aspects of lyophilization using non-aqueous co-solvent systems. // Eur. J. Pharm. Sci. -2002. -V.15. -N. 2.-P. 115-133

192. Tesconi M.S., Sepassi K., Yalkowsky S.H. Freeze-drying above room temperature. // J. Pharm. Sci. -1999. -V.88. -N 5. -P. 501.

193. Thapa P., Stevens H.N.E., Baillie A.J. Characterization of a lyophilized nasal dosage form: in vitro drug release. // J. Pharm. Pharmacol. -1999. -V.51 (Sept. suppl.)-P. 5

194. The United States Phamacopeial Convention, (USP 27 - NF 19 through Supplement Two)

195. Thomsen K., Mikkelsen H. I. Protective capacity of gloves used for handling of nitrogen mustard. // Contact Dermatitis. -1975. -N. 1. -P. 268-

196. Tico Grau J.R., Del Pozo Carrascosa A., et al. Determinacion de disol- ventes residuales en materias primas farmaceuticas: Aplicacion en amoxicilians sodicas liofilzadas. // Cienc. Ind. Farm. -1988. -V. 7. -N 11.-P. 325-330

197. Urba W.J., Clark J.W., Steis R.G. et all. Interaperitoneal lymphokine- activated killer cell/interleukin-2 therapy in patients with intra abdominal cancer: immunologic considerations. // J. Nat. Cancer Inst. -1989. -Vol. 81. -N 8. -P. 602-611.

198. Wakizaka Y. Studies of lymphokine-activated killer (LAK) cells: accu mulation in tumor tissue and the therapeutic effects of adoptive immuno therapy. // Hokkaido-Igaku. Lacchi. -1992. -Vol. 67. -N 4. -P. 475-487.

199. Waksvik H., Klepp O., Brogger A. Chromosome analyses of nurses han dling cytostatic agent.// Cancer Treat. Repts. -1981, -V. 65. -N 7-8. -P. 607-610.

200. Wanedo H.J., Pace R., Hargett S.et all. Production of and response to interleukin-2 in peripheral blood lymphocytes of cancer patients. // Can cer. -1986. -Vol. 57. -P. 656-662.

201. Weinhold K.J. Anti-HIV-1 ADCC: clinical and therapeutic implications. // Biotechnol. Ther. -1991. -Vol. 2. -N 1-2. -P. 147-157.

202. Wilemer H. Low temperature freeze drying of aqueous and non-aqueous solutions using liquid nitrogen. //In: Goldblith S.A., Rey L., Rothmayr W.W. (Eds) Freeze Drying and Advance Food Technology. Academic Press, New York, -1975. -P. 461-477

203. Wiltshaw E., Subramanian S., Alexopolos C, Baker G.H. Cancer of the ovary: a summary of experience with cis-diamminedichloroplatinum (II) at the Royal Marsden Hospital.// Cancer Chemother. Rep., -1979. -V. 63.-P. 1545.

204. Yagoda A., Vugrin D. Theoretical considerations in the treatment of se- menoma.// Semin Oncol/ -1979. -N 6. -P. 74-81.

205. Yamamoto M., lizuka H., Fujii H. et all. Hepatic arterial infusion inter- leukin-2 in advanced hepatocellular carcinoma. // Acta Oncol. -1993. -Vol. 32 . -Nl . -P . 43-51.

206. Yamon M.D., Prentice H.G., Gottlub D.J. et all. Immunotherapy with interleukin-2 after ABMT in AML. // Bone Marrow Transplant. -1993. --Vol. 11.-N5.-P. 399-401.

207. Yoshida S., Tanaka R., Takai N., Ono K. Local administration of autologous lymfokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with malignant brain tumors. // Cancer Res. -1988. -Vol. 48.-N17.-P. 5011-5016.

208. Zelieveld P., Vetzen D., Klein J. et all. Preclinical studies on toxicity, an titumor activity and pharmacokinetics of cisplatin and three recently de veloped derivatives.//Eur. J. Clin. Oncol. -1984. -N 20. -P. 1087-1104.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.
В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Автореферат
200 руб.
Диссертация
500 руб.
Артикул: 332157