Исследования по стандартизации клопогона кистевидного (Cimicifuga racemosa L. Nutt.), табака настоящего (Nicotiana tabacum L.) и препаратов на их основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Обольский, Дмитрий Маркович

• Обольский, Дмитрий Маркович
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Обольский, Дмитрий Маркович

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ФАРМАКОТЕРАПИЯ 11 НИКОТИНОВОЙ ЗАВИСИМОСТИ. СВЕДЕНИЯ О ТАБАКЕ НАСТОЯЩЕМ И КЛОПОГОНЕ КИСТЕВИДНОМ (БОТАНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ПРИМЕНЕНИЕ)

1.1. Анализ номенклатуры и состава препаратов, применяемых 11 для коррекции нарушений при никотиновой зависимости на фармацевтическом рынке Российской Федерации

1.2. Разработка состава и технологии производства комплексных 14 гомеопатических препаратов

1.3. Ботаническое описание и сведения о биологически активных 23 веществах клопогона кистевидного

1.4. Ботаническое описание и сведения о биологически активных 29 веществах табака настоящего

1.5. Применение клопогона кистевидного и табака настоящего в медицине

1.6. Стандартизация гомеопатических матричных настоек 37 клопогона кистевидного и табака настоящего

Выводы к ГЛАВЕ I

Глава II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. ОБЪЕКТЫ, 50 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава III. ФИТОХИМИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ И 54 СТАНДАРТИЗАЦИЯ СЫРЬЯ ТАБАКА НАСТОЯЩЕГО (МСОТМИА ТАВАСиМ Ь.) И НАСТОЙКИ ГОМЕОПАТИЧЕСКОЙ МАТРИЧНОЙ ТАВАСИМ

3.1. Фитохимическое изучение и стандартизация сырья табака 54 настоящего

3.1.1. Фармакогностическое изучение сырья табака настоящего

3.1.1.1. Морфологическое описание высушенных листьев табака 54 настоящего

3.1.1.2. Анатомическое строение листьев табака настоящего

3.1.1.3. Установление номенклатуры и норм числовых 60 показателей

3.1.2. Разработка критериев подлинности для сырья табака 62 настоящего

3.1.3. Разработка методик качественного и количественного 63 определения биологически активных веществ в сырье табака настоящего

3.1.3.1. Методика качественного определения фенольных 63 соединений в сырье табака настоящего

3.1.3.2. Методика качественного определения алкалоидов в сырье 66 табака настоящего

3.1.3.3. Методики количественного определения алкалоидов в 67 сырье табака настоящего

3.1.3.3.1. Методика количественного определения суммы 68 алкалоидов в пересчете на никотин в сырье табака настоящего

3.1.3.3.2. Методика количественного определения никотина в 75 сырье табака настоящего

3.1.4. Разработка нормативной документации на сырье табака 79 настоящего

3.2. Фитохомическое изучение и стандартизация настойки 82 гомеопатической матричной ТаЪасит

3.2.1. Технология получения настойки гомеопатической 82 матричной Tabacum

3.2.2. Установление номенклатуры и норм числовых показателей

3.2.3. Разработка критериев подлинности для настойки 84 гомеопатической матричной ТаЪасит

3.2.4. Разработка методик качественного и количественного 85 определения биологически активных веществ в настойке гомеопатической матричной ТаЪасит

3.2.4.1. Методика качественного определения фенольных 85 соединений в настойке гомеопатической матричной ТаЪасит

3.2.4.2. Методика качественного определения алкалоидов в 87 настойке гомеопатической матричной ТаЪасит

3.2.4.3. Методика количественного определения суммы 88 алкалоидов в пересчете на никотин в настойке гомеопатической матричной ТаЪасит

3.2.4.4. Методика количественного определения никотина в 92 настойке гомеопатической матричной ТаЪасит

3.2.4.5. Методика качественного и количественного определения 96 аминокислот в разведении D2 настойки гомеопатической матричной ТаЪасит

3.2.5. Разработка нормативной документации на настойку 102 гомеопатическую матричную ТаЪасит

Выводы к ГЛАВЕ III

ГЛАВА IV. ФИТОХИМИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ И 106 СТАНДАРТИЗАЦИЯ СЫРЬЯ КЛОПОГОНА КИСТЕВИДНОГО ОCIMICIFUGA RACEMOSA L. NUTT.) И НАСТОЙКИ ГОМЕОПАТИЧЕСКОЙ МАТРИЧНОЙ CIMICIFUGA 4.1. Фитохимическое изучение и стандартизация сырья клопогона 106 кистевидного

4.1.1. Фармакогностическое изучение сырья клопогона 106 кистевидного

4.1.1.1. Морфологическое описание свежих корневищ с корнями 106 клопогона кистевидного

4.1.1.2. Анатомическое строение корневищ с корнями клопогона кистевидного

4.1.1.3. Установление номенклатуры и норм числовых 112 показателей

4.1.2. Разработка критериев подлинности для сырья клопогона 115 кистевидного

4.1.3. Разработка методик качественного и количественного 117 определения биологически активных веществ в сырье клопогона кистевидного

4.1.3.1. Методика качественного определения фенольных 117 соединений в сырье клопогона кистевидного

4.1.3.2. Методика качественного определения терпеноидов в 119 сырье клопогона кистевидного

4.1.3.3. Разработка методики количественного определения 121 суммы фенольных соединений в пересчете на изоферуловую кислоту в сырье клопогона кистевидного

4.1.4. Разработка нормативной документации на сырье клопогона 127 кистевидного

4.2. Фитохимическое изучение и стандартизация настойки 129 гомеопатической матричной Cimicifuga

4.2.1. Технология получения настойки гомеопатической 129 матричной Cimicifuga

4.2.2. Установление номенклатуры и норм числовых показателей

4.2.3. Разработка критериев подлинности для настойки 131 гомеопатической матричной Cimicifuga

4.2.4. Разработка методик качественного и количественного 132 определения биологически активных веществ в настойке гомеопатической матричной Cimicifuga

4.2.4.1. Методика качественного определения фенольных 132 соединений в настойке гомеопатической матричной Cimicifuga

4.2.4.2. Методика качественного определения углеводов в 134 настойке гомеопатической матричной Cimicifuga

4.2.4.3. Методика качественного определения терпеноидов в 135 настойке гомеопатической матричной Cimicifuga

4.2.4.4. Методика количественного определения суммы 137 фенольных соединений в пересчете на изоферуловую кислоту в настойке гомеопатический матричной Cimicifuga

4.2.4.5. Методика качественного и количественного определения 141 аминокислот в настойке гомеопатической матричной Cimicifuga

4.2.5. Разработка нормативной документации на настойку 146 гомеопатическую матричную Cimicifuga

Выводы к ГЛАВЕ IV

Глава V. УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ 153 ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПЛЕКСА ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ РАЗВЕДЕНИЙ, ВХОДЯЩЕГО В СОСТАВ ПРЕПАРАТА НИКОМ ЕЛЬ

Выводы к ГЛАВЕ V ОБЩИЕ ВЫВОДЫ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследования по стандартизации клопогона кистевидного (Cimicifuga racemosa L. Nutt.), табака настоящего (Nicotiana tabacum L.) и препаратов на их основе»

Актуальность темы. Табакокурение занимает первое место в мире среди предотвратимых причин смертности, однако от 3,5 до 5,4 миллионов человек ежегодно умирают в результате проблем со здоровьем, вызванных курением. Основными причинами смерти курильщиков являются поражение дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также развитие злокачественных опухолей. Распространение табачной эпидемии является глобальной проблемой, которая имеет серьезные последствия для здоровья людей и требует широкого международного сотрудничества и участия всех стран в эффективных ответных мерах. В 2003 году Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) приняла документ «Рамочная Конвенция по борьбе против табака», который к настоящему моменту был подписан 167 странами и Европейским Сообществом, в том числе и Российской Федерацией (РФ) [92].

Среди других экономических и политических мер регулирования конвенция также предусматривает поддержку научно-технических исследований и разработку новых эффективных лекарственных средств, направленных на борьбу с курением. В настоящее время в РФ зарегистрировано 3 лекарственных препарата никотинозаместительной терапии (2 из которых зарубежного производства), а также 4 отечественных комплексных гомеопатических препарата, применяемых для облегчения отвыкания от курения.

Ввиду чрезвычайно узкого и ограниченного ассортимента импортных и отечественных препаратов этой группы и многочисленных опасностей, которые несет табакокурение, актуальным является разработка лекарственных препаратов применяемых для лечения никотиновой зависимости.

Российской компанией ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» разработан комплексный гомеопатический лекарственный препарат Никомель, применяемый для снижения влечения к табакокурению, уменьшения раздражительности и дискомфорта. В состав препарата входит 4 активных компонента на основе матричных настоек: Nux vomica (чилибуха рвотная) СЗО; ТаЪасит (табак настоящий) С50; Cimicifuga (клопогон кистевидный) С24; Staphisagria (живокость аптечная) СЗО.

Для эффективного и безопасного применения лекарственных средств (JIC) первостепенное значение имеет их качество. В случае с гомеопатическим лекарственным средством основное внимание придается контролю качества исходных матричных настоек и видов сырья, из которого они были получены. Однако стандартами, регламентирующими показатели качества вышеуказанных настоек, являются монографии зарубежных фармакопей. Российская нормативная документация на лекарственное растительное сырье (JIPC) и соответствующие матричные настойки отсутствует. К настоящему времени разработана лишь ВФС 42-2190-93 «Листья табака настоящего», регламентирующая качество сырья табака настоящего для приготовления одной матричной настойки из состава препарата Никомель.

Более того, препараты на основе сырья табака настоящего и клопогона кистевидного помимо препарата Никомель являются активными компонентами и других лекарственных средств, зарегистрированных в РФ. Так матричная настойка табака настоящего также входит в состав комплексных гомеопатических препаратов Табакум, Табакум-плюс и Никостен. Сырье клопогона кистевидного используется в производстве JIC, применяемых для лечения симптомов менопаузы (Климадинон, Климактоплан Н), а также для получения различных биологически активных добавок к пище.

В этой связи считаем актуальным проведение фитохимического и фармакогностического изучения, стандартизации с последующей разработкой проектов нормативной документации (НД) на сырье клопогона кистевидного и табака настоящего, а также НД на настойки гомеопатические матричные (HTM), приготовленные на их основе.

Цель н задачи исследования

Целью настоящих исследований является изучение химического состава БАВ и разработка современных методик стандартизации качества JIPC клопогона кистевидного (Cimicifuga racemosa L. Nutt., семейство лютиковые — Ranunculaceae), табака настоящего (Nicotiana tabacum L., семейство пасленовые — Solanaceae) и HTM на их основе.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• изучить компонентный состав биологически активных веществ (БАВ) свежесобранного лекарственного растительного сырья клопогона кистевидного и высушенного лекарственного растительного сырья табака настоящего;

• разработать методики качественного и количественного анализа БАВ в исследуемых видах сырья;

• отработать способ получения гомеопатических матричных настоек на основе изучаемых растений;

• исследовать химический состав настоек гомеопатических матричных, полученных из изучаемых видов сырья;

• разработать методики качественного и количественного анализа БАВ в матричных настойках клопогона кистевидного и табака настоящего;

• разработать и оформить нормативные документы на исследуемые виды растительного сырья и HTM.

Научная новизна работы

На основании микроскопического анализа ЛРС табака настоящего и клопогона кистевидного выявлены диагностически значимые признаки в анатомическом строении для каждого из них. Разработаны условия анализа БАВ в сырье и HTM клопогона кистевидного и табака настоящего с помощью физико-химических методов: хроматография в тонком слое сорбента (ТСХ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), спектрофотометрия (СФ).

Изучен качественный состав основных групп БАВ (фенольные соединения, тритерпеновые гликозиды, алкалоиды) в JTPC и HTM табака настоящего и клопогона кистевидного, интродуцированных в РФ, в соответствии с установленными за рубежом требованиями к качеству HTM.

Изучен качественный и количественный состав аминокислот в HTM табака настоящего и клопогона кистевидного в сравнении с аналогичными настойками производства Германии.

С учетом современных требований к растительному сырью и HTM разработаны критерии подлинности и нормы содержания БАВ в сырье табака настоящего и клопогона кистевидного и в HTM на их основе.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований разработан:

• проект новой ФС «Табака настоящего листья» взамен ВФС 42-2190-93.

Впервые разработаны:

• проект ФС «Клопогона кистевидного корневища с корнями»

• проект ФС «Nicotiana tabacum (Tabacum) Dl Настойка гомеопатическая матричная»

• проект ФС «Cimicifuga racemosa (Cimicifuga) Настойка гомеопатическая матричная»

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анализ номенклатуры и состава препаратов, применяемых для коррекции нарушений при никотиновой зависимости на фармацевтическом рынке Российской Федерации.

2. Результаты фармакогностического исследования и стандартизации качества сырья клопогона кистевидного и табака настоящего.

3. Результаты изучения химического состава БАВ и разработки методик стандартизации HTM клопогона кистевидного и табака настоящего.

Апробация работы

Основные результаты экспериментальных исследований доложены на международной научно-практической конференции «Натуральные продукты для фармацевтической, косметической и агрохимической промышленности» (Афины, 2008), XIX Московской Международной Гомеопатической Конференции (Москва, 2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Связь задач и исследования с проблемным планом фармацевтической науки.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ВИЛАР РАСХН по «Программе фундаментальных и приоритетных прикладных исследований по научному обеспечению развития агропромышленного комплекса РФ на 2006-2010 гг.», задание 04, шифр 04.13 «Разработка технологий производства высокоэффективных лечебных и профилактических препаратов из растительного сырья».

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Обольский, Дмитрий Маркович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведено фармакогностнческое изучение двух видов растительного сырья: листьев табака настоящего и подземных органов клопогона кистевидного.

2. Установлены морфолого-диагностические (макро- и микроскопические) признаки сырья, определены числовые показатели для JTPC клопогона кистевидного.

3. Выявлены морфолого-диагностические (макро- и микроскопические) признаки сырья и определены числовые показатели и нормы для контроля качества сырья табака настоящего.

4. Современными физико-химическими методами впервые изучен состав фенольных соединений JIPC и HTM табака настоящего. Разработана методика ТСХ для качественного обнаружения алкалоида никотина. Подобраны оптимальные условия экстракции алкалоидов из сырья табака и разработаны методики ВЭЖХ и СФ для количественного определения содержания никотина в ЛРС и HTM табака настоящего

5. Предложена номенклатура показателей качества и их нормы для нормативного документа на HTM табака настоящего.

6. Проведено изучение качественного состава фенольных соединений и терпеноидов в JIPC и HTM клопогона кистевидного. Разработана ТСХ методика для качественного обнаружения в сырье и настойке основных терпеноидов.

7. Подобраны оптимальные условия экстракции фенольных соединений из сырья клопогона кистевидного. Разработана спектрофотометрическая методика определения содержания суммы фенольных соединений в пересчете на изоферуловую кислоту в ЛРС и HTM клопогона кистевидного.

8. Проведено изучение состава аминокислот, входящих в состав HTM клопогона кистевидного и табака настоящего в сравнении с аналогичными настойками производства Германии.

9. Изучена стабильность и определены сроки годности JTPC табака настоящего - 2 года, а также HTM на основе изучаемого сырья клопогона кистевидного и табака настоящего - 2 года.

10. На основании проведенных исследований разработаны: проект ФС «Табака настоящего листья» взамен ВФС 42-2190-93. Впервые разработан проект ФС «Nicotiana tabacum (Tabacum) Dl. Настойка гомеопатическая матричная».

11.Впервые разработаны проекты отечественных нормативных документов для контроля качества сырья и матричной настойки клопогона кистевидного: проект ФС «Клопогона кистевидного корневища с корнями» и проект ФС «Cimicifuga racemosa (Cimicifuga). Настойка гомеопатическая матричная».

12.На основе современных требований предложена оптимальная технология производства комплекса разведений, используемого для получения гомеопатического препарата Никомель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Обольский, Дмитрий Маркович, 2009 год

1. Ален К.Х. Табак. Основные показания к назначению и характеристики ведущих гомеопатических препаратов и нозодов со сравнением их патогенезов.- Смоленск: Гомеопатическая медицина, 1997.- С.266-269.

2. Алюшин М.Т., Костенникова З.П. Состояние и перспективы развития гомеопатической фармации в нашей стране // Гомеопатия и электропунктура.- 1992.- № 3-4.- С. 31-34.

3. Алюшин М.Т., Костенникова З.П. Перспективы развития гомеопатической фармации в России // Гомеопатический вестник.- 1994.-№1.- С. 109-113.

4. Алюшин М.Т. Фармацевтические аспекты гомеопатии // Тезисы докладов II Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М, 1995.-С. 229.

5. Беляков К.В. Методические подходы к определению биологически активных веществ в лекарственном растительном сырье спектрофотометрическим методом. — М., 2004. — 186 с.

6. Биохимические методы анализа растений / под. Ред. М.Н. Запрометова.- М.: Иностранная литература, 1960. 592 с.

7. Вавилова Н. М. Гомеопатическая фармакодинамика. М.: Эверест, 1994.-ч.2.-С. 165-167.

8. Варварина Г.Н., Рунова A.A. Место рефлексотерапии в комплексной борьбе с табакокурением среди молодежи // Нижегородский медицинский журнал. 1998.- №1.- С. 33.

9. ВФС 42-2190-93 «Листья табака настоящего».

10. Голикова Т.П. Изучение клинической эффективности и безопасности применения препарата Никомель при оказании медицинской помощи лицам с никотиновой зависимостью. — Одинцово: Бэс-Чагда.- 2005,- 50 с.

11. Государственная фармакопея СССР XI изд. вып. 1. М.: Медицина, 1987.-336 с.

12. Завражнов В.И., Китаева Р. И., Хмелев К.Ф. Лекарственные растения. Лечебное и профилактическое использование. Издательство Воронежского университета, 1994.- С. 421-422.

13. Запрометов М.Н. Основы биохимии природных соединений. М., 1974.- 214 с.

14. Зеликсон Ю.И. Состав и технология лекарственных форм, применяемых в гомеопатии // Фармация.- 1991.- т.40.- №6.- С. 85-90.

15. Кричевская A.A., Лукаш А.И., Шугалей B.C. Аминокислоты и их производные в регуляции метаболизма. — Ростов, 1983. — 135 с.

16. Ковалева Н.Г. Лечение растениями. Очерки по фитотерапии. М.: Медицина.- 1971.- С.140.

17. Комплексные гомеопатические препараты препараты выбора для врачей общей практики //Консилиум. - 1999.- №3,- С. 73-74.

18. Костенникова З.П., Акашкина Л.В. Анализ и стандартизация гомеопатических лекарственных средств растительного происхождения // Фармация.- 1993.- №6.- С. 59-62.

19. Костенникова З.П. Еще раз о комплексных гомеопатических лекарственных средствах // Гомеопатия и фитотерапия.- 1998.- №1.- С. 67-70.

20. Майстер А. Биохимия аминокислот. М., 1961.- 492 с.

21. Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Митченко Ф.А., Кириченко JI.A. Методы идентификации лекарственных препаратов.- Киев: Здоровья.- 1984.- 240 с.

22. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2т. — 14е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО «Издательство Новая Волна».- 2002.- 540 с.

23. Махлаюк В.П. Лекарственные растения в народной медицине.-Саратов: Приволжское книжное издательство.- 1991.- 460 с.

24. Методы идентификации лекарственных препаратов. / Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Ф.А. Митченко, Л.А. Кириченко.- Киев: Здоровья.- 1984.- с. 240.

25. ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».

26. ОФС 42-0027-05 «Настойки гомеопатические матричные».

27. ОФС 42-0026-05 «Растворы и разведения (потенции) гомеопатические».

28. ОФС 42-0024-04 «Тритурации гомеопатические».

29. Перспективы использования растительных полисахаридов в качестве лечебных и лечебно-профилактических средств / Криштанова H.A., Сафонова М.Ю., Болотова В.Ц. и др. // Вестник ВГУ. Серия Химия. Биология. Фармация. 2005. - № 3. - С. 212-221.

30. Приказ МЗ РСФСР №115 от 01.07.97 г. «О развитии гомеопатического метода в медицинской практике и улучшении организации обеспечения населения гомеопатическими лекарственными средствами».

31. Приказ Минздрава РФ №335 от 29.11.95 г. «Об использовании метода гомеопатии в практическом здравоохранении».

32. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование / АН СССР. Ботан. сад им. В. Л. Комарова; Ред. П.Д. Соколов.-Л.:Наука.-25см. Семейства Caprifoliaceae Plantaginaceae.-1990.-325 с.

33. Смирнов В.К. Клиника и терапия табачной зависимости.- М.- 2000.

34. Степаненко Б.Н. Химия и биохимия углеводов (моносахариды). М.: Высшая школа, 1977. — 224 с.

35. Фармацевтический сектор: Основы современного законодательства в Европейском союзе.- Киев: Морион.- 2002 г.-570 с.

36. ФС 42-527-72 «Корневище с корнями цимицифуги даурской».

37. ФС 42-467-72 «Настойка цимицифуги даурской».

38. ФС 42-0129-04 «Strychnos nux-vomica (Nux vomica) Настойка гомеопатическая матричная».

39. Хроматография. Практическое приложение метода. Подю ред. Э. Хефтмана. В 2-х частях. Пер. с англ. М.: Мир, 1986.- 336 с. (ч.1), 442 с (ч.2).

40. Чеберев Н.К. Гомеопатические методы лечения никотиновой токсикомании // Нижегородский медицинский журнал. 1998.- №1.- с. 34-35.

41. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. В 2-х т. М.: Мир, 1980.- т. 2, с. 349, 371373.

42. Энциклопедический словарь лекарственных, эфиромасличных и ядовитых растений. Государственное издание сельскохозяйственной литературы.- М., 1951.

43. Al-Tamrah S. Spectrophotometric determination of nicotine // Analytica Chimica Acta. 1999.- 379. - P. 75-80.

44. Anderson R., Kelly A., Roberts J. Two new acidic constituents of flu-cured Virginia tobacco // J Agr Food.- 1983.- 31.- P. 458-459.

45. Blumenthal M, Busse W, Goldberg A. The Complete German Comission E Monographs — Therapeutic Guide to Herbal Medicines. Austin, TX // American Botanical Council.- 1998.- 5.- P. 326-334.

46. Cai J., Liu В., Lin P. Fast analysis of nicotine related alkaloids in tobacco and cigarette smoke by megabore capillary gas chromatography // Journal of Chromatography A. 2003.- 1017. - P. 187-193.

47. Castro. M. The Complete Homeopathy Handbook.- London: Macmillan.-1990.-P. 1120.

48. Chen Shao-Nong, Fabricant D., Fong H., Farnsworth N. Cimiracemosides IP, New 9,19-Cyclolanostane Triterpene Glycosides from Cimicifuga racemosa // J. Nat. Prod.- 2002.- 65.- P. 1391-1397.

49. Colledge A., Reid W. The phytochemistry of the genus Nicotiana. Part V. The biosynthesis of is-abienol and phytosterols in Nicotiana tabacum PB // Ann Tab Sect 2.- 1974.-11.-P. 177.

50. Court W., Hendel J. Determination of nonvolatile organic and fatty acids in flue-cured tobacco by gas liquid chromatography // J Chromatogr Sci.- 1978.- 16.-P. 314-317.

51. Fabricant D., Nikolic D., Lankin D., Chen S., Birgit U. Cimipronidine, a Cyclic Guanidine Alkaloid from Cimicifuga racemosa // J. Nat. Prod.- 2005.- 68.-P. 1266-1270.

52. Foster S. Black cohosh (Cimicifuga racemosa): a literature review // Herbalgram.- 1999.- 45.- P. 35-50.

53. Frega N., Bocci F., Conte L., Nesta F. Chemical composition of tobacco seeds (Nicotiana tabacum L.) // J. Am Oil Chem Soc.- 1991.- 68(1).- P. 29-33.

54. Fuchs A. European community (EC) guidelines for homeopathic drugs under discussion. // Planta med.- 1998,- Vol. 205, №2.- P. 205-213.

55. Fujimori T., Kasuga R., Matsuhita H., Kaneko H., Noguchi M. Neutral aroma constituents in burley tobacco // Agr Biol Chem.- 1976.- 40.- P. 303.

56. Grieve A. Modern Herbal.- Penguin.- 1984.- P. 430.

57. Grunwald C. Phytosterols in tobacco leaves at various stages of physiological maturity // Phytochemistry.- 1975.- 14.- P. 79-82.

58. Hirschman G., Rojas De Arias A. A survey of medicinal plants of Minas Gerais, Brazil // J Ethnopharmacol.- 1990.- 29 (2).- P. 159-172.

59. Homoeopathic pharmacopoeia of India (H.P.I.) vol.1.- 1971; vol.2.-1974; vol.3.-1978; vol.4.-1984; vol.5.-1987; vol.6.- 1990.

60. Homoopathisches Arzneibuch 2000. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart Govi-Verlag GmbH, Frankfurt.

61. Hoffman C.J., De Lange-de Klerk E.S. Efficacy research of homeopathic therapy.//Pharm. Weekbl.- 1988.- Vol. 123.-P. 621-626.

62. Irvine W., Saxby M. The constituents of certain tobacco types // Phytochemistry.- 1968.- 7.-P. 277-281.

63. Hussey J. Some useful plants of early New England // Econ Bot.-1974.-28.-P. 311.

64. Jacob P., Yu L., Benowitz N. Determination of nicotine, its major metabolites, and deuterium-labeled isotopomers in human urine using LC-MS/MS // Drug Metab Rev. 2002. -34. - P. 160.

65. Jarry H., Harnischfeger G., Diiker E. Studies on the endocrine efficacy of the constituents of Cimicifuga racemosa. In vitro binding of compounds to estrogen receptors // Planta Medica.- 1985.- 4.- P. 316-319.

66. Jiang B., Yangb H., Nuntanakorn P., Balick M.J., Kronenberg F., Kennelly E. The value of plant collections in ethnopharmacology: a case study of an 85-year-old black cohosh (Actaea racemosa L.) // Journal of Ethnopharmacology 2005.- 96.- P. 521-528.

67. Jibao C., Baizhan L., Ping L., Qingde S. Fast analysis of nicotine related alkaloids in tobacco and cigarette smoke by megabore capillary gas chromatography // Journal of Chromatography A.- 2003.- 1017.- P. 187-193.

68. Keinanen M., Oldham N., Baldwin T. Rapid HPLC Screening of Jasmonate-Induced Increases in Tobacco Alkaloids, Phenolics, and Diterpene Glycosides in Nicotiana attenuate // J. Agric. Food Chem. 2001. - 49. - P. 3553 -3558.

69. Kelder A., Kind L., Meulenhoff J., Sitsen J., Vink-Stephan J. Nonregular remedies: experiences opinions of pharmacists // Pharm. Weekbl.- 1980.-Vol. 115.- P.1204-1206.

70. Kemp J. Protein metabolism in cultured plant issues. V. Identification of the nonprecursor pool as L-leucine // Physiol Plant.- 1975.- 35.- P. 33.

71. Kingler B. Black Cohosh // American Family Physician.- 2003.- 68.- P. 114116.

72. Kung, S., Saunder J., Tso T., Vaughan D., Womack M., Staples R., Beecher G. Tobacco as a potential food source and smoke material nutritional evaluation of tobacco leaf protein // J Food Sci.- 1980.- 45.- P. 320-327.

73. Layten D., Nielsen M. Tobacco Production, Chemistry and Technology.-Blackwell Science Ltd.- 1999.- P. 1254.

74. Lichtenhaler H., Straub V., Grumbach K. Unequal formation of prenyl-lipids in a plant tissue culture and in leaves of Nicotiana tbacum // Plant Sci Lett.- 1975.4,- P. 61.

75. Liu J., Burdete J., Xu H. Evaluationof estrogenic activity of plant extracts for the potential treatment of menopausal symptoms // J Agric Food Chem.- 2001.43.- P. 2472-2479.

76. Blumenthal M., Busse W., Goldberg A. The Complete German Comission E Monographs Therapeutic Guide to Herbal Medicines. Austin, TX // American Botanical Council.- 1998.

77. Luna L. The concept of plants as teachers among four Mestizo shamans of Iquitos, northeastern Peru // J Ethnopharmacol.- 1984.- 11.- P. 135-156.

78. Ma Zh., Barich D., Solum M. Solid-State 15N NMR Studies of Tobacco Leaves // J. Agric. Food Chem.- 2000.- 52.- P. 215-221.

79. Magness J., Markle G., Compton C. Food and feed crops of the United States.- 1971.-345 p.

80. Mahady G., Fong H., Farnsworth N. Rhizoma Cimicifuga racemosae // WHO Monographs on Selected Medicinal plants, Volume II.- Geneva, Switzerland.- World Health Organisation.- 2002.- P. 55-65.

81. Musk A., De Klerk V. History of tobacco and health // J. Respirology.-2003.- 8.- P. 286-290.

82. Nagaraj G., Chakraborty M. Alkaloids and volatile acids of natu tobacco (Nicotiana tabacum) // Indian J Chem.- 1979.- 17.- P. 648-649.

83. Park O. Isolation of solanesol from Korean native tobacco // Korean J. Pharmacol.- 1981.-12.- P. 211-214.

84. Pharmacopee Française X edition. III. Monographis (Souches pour preparations homoeopathiques).-Paris.-1989.

85. Qenjkovic R. Homeopathic drug forms. // Farm. Glas.- 1994.- Vol. 50.-P. 283-294.

86. Ramires V., Mostacero L., Garcia A. Vegeteles empleados en Medicina Tradicional Norperuana // Banco Agrario Del Peru & NACL Univ Trujillo.- Peru.-1988,-P. 54.

87. Riotte L. Companion Planting for Successful Gardening.-USA: Garden Way.-1978.- P. 362.

88. Ross I. Medicinal plants of the world: chemical constituents, traditional and modern medical uses.- Humana press Inc.- 2005.- 1202 p.

89. Sakurai N., Nagai M. Chemical constituents of original plants of Cimicifugae rhizoma in Chinese medicine // Yakugaku Zasshi.- 1996.- 116.-P. 850-865.

90. Schultes R., Raffauf R. The Healing Forest: medicinal and toxic plants of the northwest Amazonia.- Dioscorides Press, Portland.- 1995.- P. 432-436.

91. Shao Y., Harris A., Wang M., Zhang H., Cordell G., Bowman M. Triterpene Glycosides from Cimicifuga racemosa // J. Nat. Prod.- 2000.- 63.- P. 905-910.

92. Sieber J. Cimicifuga // Gartnerborse und Gartenwelt.- 1988.- T.88.- №28.-P. 1201-1202.

93. Singh Y. Traditional medicine in Fiji: Some herbal folk cures by Fiji Indians // J. Ethnopharmacol.- 1986.- 15.- P. 57-88.

94. Struck D. Tegtmeier M, Harnischfeger G. Flavones in extracts of Cimicifuga racemosa // Planta Medica.- \997.~ 3.- P. 289.

95. Thompson. B. The Gardener's Assistant.- Blackie and Son.- 1878.- 324 p.

96. Thoipe T., Meier D. Starch metabolism in shoot-forming tobacco callus // J. Exp Bot.- 1974.- 25.- P. 288-296.

97. Ulbelen A., Iskender G., Topcu G. Flavonoids of the cured tobacco leaves from black sea area // J Fac Pharm Istancul Univ.- 1981.- 17.- P. 71-76.

98. Wahlberg I., Walsh E., Forsblom I. Tobacco chemistry 64. A new sucrose ester from Greek tobacco // Acta Chem Scand Ser B.- 1986.- 40.- P. 724-730.

99. Wang H., Sakurai N., Shih C., Lee K. LC/TIS-MS fingerprint profiling of Cimicifuga species and analysis of 23-Epi-26-deoxyactein in Cimicifuga racemosa commercial products // Agric Food Chem.- 2005.- 53.- P.1379-1386.

100. Watanabe K., Mimaki Y., Sakagami H., Sashida Y. Cycloartane Glycosides from the Rhizomes of Cimicifuga racemosa and Their Cytotoxic Activities // Chem. Pharm. Bull.- 2002.- 50.- P. 121-125.

101. Wende K., Mugge C., Thurow K., Schopke T. Actaepoxide 3-o-ß-Xylopyranoside, a New Cycloartane Glycosyde from the Rhizomes of Actaea racemosa (Cimicifuga racemosa) // J. Nat. Prod.- 2001.- 64.- P. 986-989.

102. Winterhoff H., Butterweck V., Jarry H., Wuttke W. Pharmocologic and clinical studies using Cimicifuga racemosa in climacteric complaints // Wien Med Wochenschr.- 2002.- 152.-P. 360-363.

103. Wu C., Siema W., Hannan R. Analytical determinational of nicotine in tobacco by supercritical fluid chromatography ion mobility detection // J. Chromatogr. A.- 1998- 811- №1-2.- P. 157-161.

104. Youngken H. Textbook of pharmacognosy, 6th ed.- Philadelphia.- PA, Blakiston.- 1950.- P. 329-332.168