Изучение генетических факторов риска развития рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Прокофьева, Дарья Симоновна

• Прокофьева, Дарья Симоновна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Прокофьева, Дарья Симоновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 5 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рака яичников

1.2. Факторы риска развития рака яичников

1.3. Роль генов систем передачи сигнала о повреждении ДНК, регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптоза в развитии 17 рака яичников

1.4. Роль генов системы метаболизма эстрогенов в развитии рака ^ яичников

1.5. Полногеномный анализ ассоциаций при изучении рака яичников 33 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.2 Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.1 Выделение ДНК из периферической крови

2.2.2 Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Аллель-специфичная ПЦР

2.2.4. Аллель-специфичная дуплексная ПЦР

2.2.5. Рестрикционный анализ

2.2.6. Анализ кривых плавления с высокой разрешающей способностью (HRM)

2.2.7. Определение нуклеотидной последовательности ДНК

2.2.8. Метод дискриминации аллелей TaqMan (Gene Expression Assays)

2.2.9. Установление лимфобластоидной клеточной линии

2.2.10. Выделение белков из лимфобластоидной клеточной линии

2.2.11. Вестерн-блот анализ

2.2.12. Иммуноцитохимический анализ 57 2.3. Статистические методы 59 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 6 х

3.1. Анализ мутаций c.5266dupC, c.l81T>G и c.4034delA в гене BRCA1 у больных раком яичников

3.2. Анализ мутации c.5946delT (6174delT) в гене BRCA2 у больных раком яичников и в контрольной группе

3.3. Скрининг мутаций CHEK2dele9,10(5kb), IVS2+1G>A, llOOdelC и полиморфного варианта I157T в гене СНЕК2 в выборке больных раком 73 яичников и в группе контроля

3.4. Анализ мутации c.5932G>T (р.Е1978Х) в гене ATM у больных ^ раком яичников и в контрольной группе

48

61

3.5. Анализ мутации c.657del5 в гене NBNy больных раком яичников и

в контрольной группе

3.6. Анализ кодирующего региона гена PALB2 (Partner and localizer of BRCA2) у больных раком яичников

3.7. Анализ кодирующего региона гена RAD51D у больных раком яичников с семейной историей рака яичников и/или рака молочной 95 железы

3.8. Изучение варианта c.3855insl23 в гене MDC1 (Mediator of DNA ^ damage checkpoint 1) у женщин с онкопатологией

3.9. Анализ ассоциаций однонуклеотидных полиморфных вариантов «3814113 / 9р22.2, «8170 / 19р13.11, «2072590 / 2q31, «2665390 / 3q25, « 10088218 / 8q24, «9303542 / 17q21, «2736108 и «2736109 в гене TERT с раком яичников

3.10. Анализ ассоциации полиморфных локусов «762551 в гене

CYP1A2, «2740574 в гене CYP3A4, «1056836 в гене CYP1B1, «4680 в 133 гене СОМТ и «700519 в гене CYP19 с риском развития рака яичников

3.11. Изучение роли межгенных взаимодействий в формировании ^^ предрасположенности к раку яичников

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

158

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

РЯ -рак яичников

РМЖ -рак молочной железы

РБ - Республика Башкортостан

OR -OddsRatio (соотношение шансов)

CI -Confidence interval (доверительный интервал)

GWAS - полногеномный анализ ассоциаций

BRCA1 - Breast cancer 1 gene (ген, ассоциированный с РМЖ 1)

BRCA2 - Breast cancer 1 gene (ген, ассоциированный с РМЖ 2)

СНЕК2 - Checkpoint kinase 2, S Pombe, homolog of (ген киназы

сверочных точек 2) ATM - Ataxia-telangectasia mutated gene (ген атаксии

телеангиэктазии) NBN - Nibrin (ген нибрина)

MDC1 - Mediator of DNA damage checkpoint protein

(медиаторсверочных точек повреждений ДНК 1) PALB2 - Pertner and localizer of BRCA2 (партнер и локализатор

BRCA2)

RAD51D - RAD51, S. Cervisiae, homolog of, D (RAD51 гомолог D (S. cerevisiae))

SNP - однонуклеотидный полиморфный вариант

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение генетических факторов риска развития рака яичников»

Введение

Актуальность проблемы. Во всем мире проблема заболеваемости и смертности, связанная с онкологическими заболеваниями, на протяжении многих лет занимает лидирующие позиции и является актуальной. Ежегодно от рака умирают более 4 млн. человек во всем мире [192]. В России за последние два десятилетия отмечается неуклонный рост показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями, а также тенденция к "омоложению" рака.

Рак яичников (РЯ) занимает первое место по смертности среди гинекологических раков, поскольку часто заболевание диагностируется на поздних стадиях развития (III или IV). В России ежегодно регистрируют более 12000 случаев патологии [12]. Высокий уровень заболеваемости наблюдается также в Республике Башкортостан (РБ). Ежегодно выявляют более 700 случаев рака яичников, при этом, наблюдается высокий уровень смертности от данного заболевания, около 400 человек в год [7; 9].

На сегодняшний день не вызывает сомнения ведущая роль генетических факторов в развитии рака яичников. Высокий риск развития заболевания в первую очередь связан с нарушениями в генах BRCA1 и BRCA2 [19; 118]. Продукты этих генов, вовлечены в общий сигнальный путь ответа клетки на повреждения ДНК, который включает в себя множество участников: BRCA1, BRCA2, СНЕК2, NBN, ATM, MDC1, PALB2, RAD51D, ТР53, MRE11 и другие [194]. Нарушения в генах, которые являются компонентами процессов передачи сигнала о повреждении ДНК, регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптоза, вовлечены в развитие опухолей различной локализации, в том числе РЯ [180].

Эпидемиологические исследования указывают на то, что семейная история заболевания, гормональный статус, возраст, бесплодие, образ жизни, вредные привычки играют важную роль в развитии РЯ [192].

Рак яичников относят к гормонозависимым опухолям и нарушения метаболизма эстрогенов являются одним из факторов канцерогенеза. Эстрогены могут напрямую или опосредованно влиять на образование опухоли. Под

воздействием эстрогенов могут возникать спонтанные ошибки репликации ДНК. Продукты метаболизма эстрогенов содержат активные формы кислорода и могут участвовать в повреждении ДНК. Также эстрогены способствуют пролиферации клеток с возникшей мутацией [5]. Генетические нарушения в генах метаболизма эстрогенов могут приводить к изменению активности ферментов и, как следствие, к развитию гормонозависимых опухолей.

Для всестороннего и комплексного изучения рака яичников эпидемиологами, клиницистами, генетиками создан международный консорциум для проведения масштабных исследований, в том числе и полногеномного анализа ассоциаций (GWAS), который направлен на поиск новых генов, вовлеченных в патогенез заболевания [239]. В результате GWAS были обнаружены новые гены-кандидаты: BNC2, MERIT40, HOXD1, TiPARP, МУС, SKAP1 и TERT, ассоциированные с раком яичников [97; 239; 97; 33; 25; 34].

Изучение генетических факторов риска развития рака яичников проводится и в России, которое, главным образом, сконцентрировано в Москве и Санкт-Петербурге [11; 244]. Важно учитывать, что существует значительное своеобразие генофонда населения Республики Башкортостан, формирование которого имеет длительную и сложную историю, что должно отражаться на структуре заболеваемости онкопатологиями, в том числе и рака яичников.

На основании всего вышеизложенного нами были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель работы: молекулярно-генетическое изучение рака яичников в Республике Башкортостан.

Задачи исследования:

1. Провести скрининг мутаций c.5266dupC, c.181T>G и c.4034delA в гене BRCA1, c.5946delT в гене BRCA2, CHEK2dele9,10(5kb), c.444+lG>A, c.llOOdelC и с.470Т>С в гене СНЕК2, c.5932G>T в гене ATM, c.657del5 в гене NBN, инсерции c.3855insl23 в гене MDC1 у больных раком яичников.

2. Провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене PALB2 у больных раком яичников.

3. Провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене RAD51D у больных раком яичников с семейной формой заболевания.

4. Изучить динамику репарации ДНК от двунитевых разрывов после воздействия радиации в клетках (LCL) гомозиготных по инсерции c.3855insl23 в гене MDC1.

5. Провести анализ ассоциации 8 однонуклеотидных полиморфных вариантов /луЗ814113 в регионе 9р22.2, п?8170 в гене MERIT40, rs2072590 в регионе 2q31, га2665390 в гене TiPARP, ^10088218 в регионе 8q24, rs9303542 в гене SKAP1, га2736108 и гл2736109 в гене TERTс риском развития рака яичников.

6. Провести анализ ассоциации 5 полиморфных локусов га762551, га2740574, га1056836, га4680 и га700519 в генах метаболизма эстрогенов CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, СОМТ и CYP19, соответственно, с риском развития рака яичников.

Научная новизна исследования. Проведено молекулярно-генетическое изучение рака яичников в Республике Башкортостан на репрезентативных выборках больных РЯ (п=243) и контрольной группы (п=374). С высокой частотой обнаружена мутация c.5266dupC в гене BRCA1 (5,3%). У больных РЯ выявлены мутации dele9,10(5kb) и p.R145W в гене СНЕК2 с частотой 1% у женщин славянского происхождения. Впервые обнаружена мутация c.l72_175delTTGT в гене PALB2 у больной РЯ (0,4%) русского этнического происхождения.

Впервые дана оценка ассоциации полиморфных вариантов га3814113 в регионе 9р22.2, га8170 в гене MERIT40, га2072590 в регионе 2q31, га2665390 в гене TiPARP, ral0088218 в регионе 8q24, га9303542 в гене SKAP1, га2736108 и го2736109 в гене TERT с раком яичников при анализе больных из РБ. Обнаружена ассоциация полиморфного локуса га2072590, расположенного на хромосоме 2q31 с РЯ в общей выборке больных (OR: 1.5; 95% CI 1.0-2.1; р=0.045). Выявлена ассоциация полиморфного варианта га8170 в гене MERIT40 с риском развития РЯ у русских.

Проведен анализ ассоциации 5 полиморфных вариантов генов системы метаболизма эстрогенов rsl62551ICYP1A2, rs21№514ICYP3A4, rs\056S3/CYP1В1, rs46SO/COMT и rsl00519/CYP19 с раком яичников у женщин из РБ. Показано, что

данные полиморфные варианты не являются маркерами риска развития рака яичников.

Научно-практическая значимость работы. Данные, полученные в результате нашего исследования, расширяют знания о генетических основах предрасположенности к развитию рака яичников. Результаты диссертационной работы востребованы при медико-генетическом консультировании в Республике Башкортостан и при проведении ДНК - тестирования.

Материалы диссертации могут быть включены в курс лекций биологических факультетов университетов, медицинских ВУЗов, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Прокофьева, Дарья Симоновна

ВЫВОДЫ

1. Мутации c.5266dupC и c,181T>G в гене BRCA1 обнаружены у женщин с раком яичников разной этнической принадлежности с частотой 5,3% и 1,2%, соответственно. Идентифицированные мутации встречаются у больных раком яичников с семейной формой заболевания с более высокой частотой (15%), по сравнению со спорадическими случаями (6%). Мутация c.4034delA в гене BRCA1 не выявлена.

2. В гене киназы СНЕК2 у женщин с раком яичников русской и татарской этнической принадлежности обнаружены мутации dele9,10(5kb) (0,8%) и p.R145W (0,8%). Мутации c.5946delT в гене BRCA2, c.5932G>T в гене атаксии телеангиоэктазии (АТМ) и c.657del5 в гене нибрина (NBN) у пациенток с раком яичников из Республики Башкортостан не выявлены.

3. В гене партнера и локализатора BRCA2 (PALB2) у женщин с раком яичников впервые обнаружены мутация c.l72175delTTGT с частотой 0,4% и полиморфный вариант с.26Т>А (0,4%).

4. В гене гомолога D S. cerevisiae RAD51 (RAD51D) у больных раком яичников с семейной формой заболевания обнаружены полиморфные варианты «9901455 (20%) и «4796033 (13,3%). Мутаций, приводящих к синтезу укороченного белка RAD51D, не выявлено.

5. Инсерция c.3855insl23 в гене медиатора сверочных точек повреждений ДНК 1 (.MDC1) определена у 5% женщин с раком яичников. Установлено, что при воздействии ионизирующей радиации изменяется динамика накопления фосфорилированного гистона у-Н2АХ в лимфобластоидных клетках, гомозиготных по инсерции c.3855insl23 в гене MDC1, по сравнению с клетками здорового донора, что свидетельствует о задержке репарации ДНК.

6. Выявлена ассоциация полиморфного варианта «2072590, расположенного в регионе 2q31, с риском развития рака яичников (OR=1.5, 95% CI 1.0-2.1, р=0.045) и полиморфного варианта «8170 в гене MERIT40 у русских (OR= 0.5; 95% CI 0.3-0.9, р=0.03).

7. Ассоциации полиморфных вариантов «762551, «2740574, «105683, «4680 и «700519 в генах метаболизма эстрогенов CYP1A2, CYP3A4, CYP1B1, СОМТи CYP19 с риском развития рака яичников не обнаружено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Развитие рака яичников - сложный и многостадийный процесс, в основе которого лежит повреждение генетического аппарата клетки [134]. Из всех случаев заболевания раком яичников около 15% женщин имеют наследственную форму патологии [175]. Большая часть семейного РЯ вызвана нарушениями в генах BRCA1 и BRCA2.

Мутации с умеренной или низкой пенетрантностью в генах RAD51С, PALB2, СНЕК2, NBN и др., которые вовлечены в процессы репарации ДНК, регуляции клеточного цикла, поддержания стабильности генома, также могут быть ответственны за развитие рака яичников [258; 133; 244; 60; 201]. Недавно было установлено, что мутации в гене RAD51D, ассоциированны с высоким риском развития наследственного РЯ [149; 191]. Мутации в таких генах встречаются с низкой частотой, некоторые из них несут этноспецифичный характер и проявляют эффект основателя в определенных популяциях. Во многих работах показано, что спектр и частота мутаций в генах, участвующих в патогенезе РЯ, варьируют между различными странами и географическими регионами [164; 158; 237; 27; 244; 195].

Для оценки роли нарушений в генах, вовлеченных в развитие рака яичников, нами проведен скрининг мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2, NBN, АТМ, а также поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене PALB2 у 243 больных раком яичников и в гене RAD51D у 15 женщин с семейной формой заболевания РЯ и/или РМЖ.

Мутация c.5266dupC в гене BRCA1 определена с частотой 5,3% у женщин разного этнического происхождения (русские, татары, башкиры и украинцы). Мутация ассоциирована с высоким риском развития рака яичников, OR: 10.3, 95% CI (2.3-46.0), р=0.0005. Второе место по частоте распространения (1,2%) занимает мутация р.СбЮ в гене BRCA1. Две другие мутации 4153delA в гене BRCA1 и 6174delT в гене BRCA2 не были выявлены в нашей выборке больных и в конрольной группе (п=374).

В результате скрининга мутаций CHEK2dele9,10(5kb), c.444+lG>A, c.llOOdelC и с.470Т>С в гене СНЕК2 обнаружена делеция CHEK2dele9,10(5kb) у больных РЯ русской этнической принадлежности с частотой 0,8%. При проведении секвенционного анализа была обнаружена замена p.R145W, приводящая к потере функции киназы, у двух (0,8%) пациенток русского и татарского происхождения.

В работе был применен эффективный метод анализа кривых плавления с высокой разрешающей способностью (HRM) для поиска новых мутаций в гене PALB2, в результате которого была выявлена мутация c.l72175delTTGT у больной раком яичников русской этнической принадлежности (0,4%). Эта мутация также была обнаружена у пациентки с РМЖ, проживающей в Ирландии [45]. Наши результаты подтверждают гипотезу о том, что гены, являющиеся участниками общих сигнальных путей совместно с генами BRCA1 и BRCA2, также ассоциированы с РЯ, но мутации в таких генах встречаются с частотой не превышающей 1%.

Скрининг мутаций р.Е1978Х и c.657del5 в генах АТМ и NBN, соответственно, не были определены у больных РЯ (таблица 36). Также в результате прямого секвенирования 10 экзонов гена RAD51D у больных РЯ с семейными формами заболевания не выявлено патогенных изменений, но обнаружены ранее известные нейтральные полиморфные варианты «9901455 и «4796033.

В целом, 8,5% случаев заболевания раком яичников в Республике Башкортостан мы можем объяснить наличием одной из изученных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2 и PALB2.

При анализе частот изученных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2 и PALB2 в различных этнических группах установлено их неравномерное распределение. Мутации в гене BRCA1 встречаются у женщин русской, татарской, башкирской и украинской этнической принадлежности. Мутация p.R145W в гене СНЕК2 обнаружена у русских и татар. Только у русских выявлены мутации dele9,10(5kb) в гене СНЕК2 и c,172175delTTGT в гене PALB2.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Прокофьева, Дарья Симоновна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акуленко, Л. Современные взгляды на этиологию, патогенез и профилактику наследственного рака женской репродуктивной системы / Л.В. Акуленко, И.Б. Манухин, Н.В. Шабалина, М.М. Высоцкий // Проблемы репродукции. - 2000. - №1. - С. 14-19.

2. Волчек, И. Персонализированная терапия генитального эндометриоза и злокачественных опухолей с использованием скрининга лекарственных препаратов / И. Волчек, А. Петров // TerraMedica. -2012. - № 2. - С. 15-23.

3. Высоцкий, M. М. Новое в морфогенезе и эпидемиологии рака яичников / M. М. Высоцкий // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. -№.2.

4. Высоцкий, М.М. Факторы риска развития спорадического рака яичников / М.М. Высоцкий, М.А. Дигаева // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - №. 1. - С. 46-50.

5. Заридзе, Д. Канцерогенез / Д. Заридзе // Медицина (под ред. Заридзе Д.Г.). -2004. - С. 29-85.

6. Имянитов, E.H. Скрининг для лиц с наследственной предрасположенностью к раку / E.H. Имянитов // Практическая онкология. -2010. - Т. 11. - №. 2-2010. - С. 102.

7. Кудряшова, Л. Смертность от злокачественных новообразований населения Республики Башкортостан и города Уфы 2001-2010 годы / Л. Кудряшова, Л. Назмиева, Д. Габитова // Креативная онкология и хирургия. -Электоронный научно-практический журнал. — 2012.

8. Подзолкова, Н.М. Гормональная контрацепция: вопросы безопасности и переносимости / Н.М. Подзолкова //Русский медицинский журнал. - 2009. -Т. 17.-№. 1.-С. 5.

9. Ручкин, В. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения Республики Башкортостан и города Уфы 2001-2010 годы / В.

Ручкин, JI. Кудряшова, JI. Назмиева // Креативная онкология и хирургия. -Электоронный научно-практический журнал. - 2012.

10. Смирнова, Т.Ю. Высокая частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при раке яичников / Т.Ю. Смирнова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144. - №. 7. - С. 93-95.

11. Хансон, К. Молекулярная генетика рака яичников / К. Хансон, Е. Имянитов // Практическая онкология. - 2000. - Т. 4.

12. Чиссов, В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность)/ В. Чиссов // Под ред. Чиссова В., Старинского В., Петрова Г. : Медицина, 2011. - 260с.

13. Abeliovich, D. The founder mutations 185delAG and 5382insC in BRCA1 and 6174delT in BRCA2 appear in 60% of ovarian cancer and 30% of early-onset breast cancer patients among Ashkenazi women / D. Abeliovich, L. Kaduri, I. Lerer, N. Weinberg et al. // American journal of human genetics. - 1997. - Vol. 60.-P. 505.

14. Ahn, J. Threonine 68 phosphorylation by ataxia telangiectasia mutated is required for efficient activation of Chk2 in response to ionizing radiation / J. Ahn, J. Schwarz, H. Piwnica-Worms, C. Canman et al. // Cancer research. - 2000. -Vol. 60. - P. 5934-5936.

15. Aklillu, M. Functional analysis of six different polymorphic CYP1B1 enzyme variants found in an Ethiopian population / M. Aklillu, M. Oscarson, M.B. Hidestrand et al. // Molecular pharmacology. - 2002. - Vol. 61. - P. 586-594.

16. Al Olama, A. Multiple loci on 8q24 associated with prostate cancer susceptibility / A. Al Olama, Z. Kote-Jarai, G. Giles, M. Guy et al // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41. - P. 1058-1060.

17. Amirimani, B. Increased transcriptional activity of the CYP3A4*1B promoter variant / B. Amirimani, B. Ning, A. Deitz, B. Weber et al. // Environmental and molecular mutagenesis. - 2003. - Vol. 42. - P. 299-305.

18. Anderson, G. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures / G. Anderson, L. Judd, M. Kaunitz, L. Anderson

et al. // JAMA: the journal of the American Medical Association. - 2003. - Vol. 290.-P. 1739-1748.

19. Antoniou, A. Breast and ovarian cancer risks to carriers of the BRCA1 5382insC and 185delAG and BRCA2 6174delT mutations: a combined analysis of 22 population based studies / A. Antoniou, P. Pharoah, S. Narod, H. Risch et al // Journal of medical genetics. - 2005. - Vol. 42. - P. 602-603.

20. Auerbach, A. Fanconi anemia and its diagnosis / A. Auerbach // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2009. - Vol. 668.-P. 4-10.

21. Badawi, A. Role of human cytochrome P450 1A1, 1A2, 1B1, and 3A4 in the 2-, 4-, and 16-hydroxylation of estradiol / A. Badawi, E. Cavalieri, E. Rogan // Metabolism. -2001,- Vol. 50.-P. 1001-1003.

22. Baird, D. Variation at the TERT locus and predisposition for cancer / Baird D. // Expert reviews in molecular medicine. - 2010. - Vol. 12. - P.16.

23. Bakkenist, C. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation / C. Bakkenist, M. Kastan // Nature. -2003. - Vol. 421. - P. 499-506.

24. Balmana, J. ESMO Guidelines Working Group. BRCA in breast cancer: ESMO clinical recommendations / J. Balmana, O. Diez, M. Castiglione // Annals of Oncology. - 2009. - Vol. 20. - P. 19-20.

25. Beesley, J. Functional polymorphisms in the TERT promoter are associated with risk of serous epithelial ovarian and breast cancers / J. Beesley, H. Pickett, S. Johnatty, A. Dunning, X. Chen, J. Li et al. // PloS one. - 2011. - Vol. 6. - P. e24987.

26. Bogdanova, N. Genetic determinants of breast cancer susceptibility in the Byelorussian population / N. Bogdanova // Dissertation dr. rer.nat. - 2008. - Vol. 193.-P. 1-193.

27. Bogdanova, N. High frequency and allele-specific differences of BRCA1 founder mutations in breast cancer and ovarian cancer patients from Belarus / N.

Bogdanova , N. Antonenkova, Y. Rogov, J. Karstens, P. Hillemanns, T. Doerk // Clin Genet. -2010. - Vol. 78 (4). - P. 364-372.

28. Bogdanova, N. A nonsense mutation (E1978X) in the ATM gene is associated with breast cancer / N. Bogdanova, C. Cybulski, M. Bermisheva et al // Breast cancer research and treatment. - 2009. - Vol. 118. - P. 207-211.

29. Bogdanova, N. Association of two mutations in the CHEK2 gene with breast cancer / N. Bogdanova, N. Enssen-Dubrowinskaja, S. Feshchenko et al // International journal of cancer. - 2005. - Vol. 116. - P. 263-266.

30. Bogdanova, N. CHEK2 mutation and hereditary breast cancer / N. Bogdanova, S. Feshchenko, C. Cybulski, T. Doerk et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25.-P. 26.

31. Bogdanova, N. Nijmegen Breakage Syndrome mutations and risk of breast cancer / N. Bogdanova, S. Feshchenko, P. Schurmann et al. // International Journal of Cancer. - 2008. - Vol. 122. - P. 802-806.

32. Bogdanova, N. PALB2 mutations in German and Russian patients with bilateral breast cancer / N. Bogdanova et al. // Breast cancer research and treatment.-201 l.-T. 126.-№. 2.-C. 545-550.

33. Bolton, K. Common variants at 19pl3 are associated with susceptibility to ovarian cancer / K. Bolton, J. Tyrer, H. Song, S. Ramus, M. Notaridou, C. Jones, T. Sher et al. // Nature genetics. - 2010. - Vol. 42. - P. 880-884.

34. Bolton, K. Role of common genetic variants in ovarian cancer susceptibility and outcome: progress to date from the ovarian cancer association consortium (OCAC) / K. Bolton, C. Ganda, A. Berchuck, P. Pharaoh et al. // Journal of internal medicine.-2012.-Vol. 271.-P. 366-378.

35. van den Bosch, M. The MRN complex: coordinating and mediating the response to broken chromosomes / M. van den Bosch, R. Bree, N. Lowndes // EMBO reports. - 2003. - Vol. 4. -P. 844-849.

36. Boyd, J. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer / J.Boyd, Y. Sonoda, M. Federici et al. // 0JAMA: the journal of the American Medical Association. - 2000. - Vol. 283. - P. 2260-2265.

37. Brooks, J. Variants in activators and downstream targets of ATM, radiation exposure, and contralateral breast cancer risk in the WECARE study/ J. Brooks, S. Teraoka, A. Reiner, J. Satagopan et al // Human mutation. - 2012. - Vol. 33. - P. 158-164.

38. Brzovic, P. BRCA1 RING Domain Cancer-predisposing Mutations structural consequences and effects on protein-protein interactions / P. Brzovic, J. Meza, M. King, R. Klevit et al // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276.-P. 41399-41406.

39. Bulun, S. The human CYP19(aromatase P450) gene: update on physiologic roles and genomic organization of promoters / S. Bulun, S. Sebastian, K. Takayama, T. Suzuki et al // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. - 2003. - Vol. 86. - P. 219-224.

40. Burma, S. ATM phosphorylates histone H2AX in response to DNA doublestrand breaks / S. Burma, B. Chen, M. Murphy et al // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - P. 42462-42467.

41. Buzzai, M. New molecular concepts and targets in acute myeloid leukemia / M. Buzzai, J. Licht // Current opinion in hematology. - 2008. - Vol. 15. -P. 8287.

42. Byrnes, G. Are the so-called low penetrance breast cancer genes, ATM, BRIP1, PALB2 and CHEK2, high risk for women with strong family histories / G. Byrnes, M. Southey, L. Hopper et al // Breast Cancer Res. - 2008. - Vol. 10. - P. 208.

43. Cai, Q. Genome-wide association study identifies breast cancer risk variant at 10q21. 2: results from the Asia Breast Cancer Consortium / Q. Cai, J. Long, W. Lu et al // Human molecular genetics. - 2011. - Vol. 20. - P. 4991-4999.

44. Cardon, L. Population stratification and spurious allelic association / L. Cardon, L. Palmer et al // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 598-604.

45. Casadei, S. Contribution of inherited mutations in the BRCA2-interacting protein PALB2 to familial breast cancer /S. Casadei, B. Norquist, T. Walsh et al // Cancer research. - 2011. - Vol. 71. - P. 2222-2229.

46. Cavaciuti, E. Cancer risk according to type and location of ATM mutation in ataxia-telangiectasia families / E. Cavaciuti, A. Lauge, N. Janin, K. Ossian et al // Genes, Chromosomes and Cancer. - 2005. - Vol. 42. -P. 1-9.

47. Cavalieri, E. Estrogens as endogenous genotoxic agents—DNA adducts and mutations / E. Cavalieri, K. Frenkel, J. Liehr et al. // JNCI Monographs. - 2000. -Vol. 2000.-P. 75-94.

48. Cavalieri, E. Initiation of cancer and other diseases by catechol ortho-quinones: a unifying mechanism / E. Cavalieri, E. Rogan, D. Chakravarti // Cellular and Molecular Life Sciences CMLS. - 2002. - Vol. 59. - P. 665-681.

49. Cecchin, E. Lack of association of CYP1 Bl*3 polymorphism and ovarian cancer in a Caucasian population / E. Cecchin, A. Russo, E. Campagnutta, L. Martella, G. Toffoli // The International journal of biological markers. - 2004. -Vol. 19.-P. 160.

50. Chabalier-Taste, C. BRCA1 is regulated by Chk2 in response to spindle damage / C. Chabalier-Taste et al. // Biochimicaet biophysica acta. - 2008. - Vol. 1783.-P. 2223.

t 51. Chang, E. Wine and other alcohol consumption and risk of ovarian cancer in

the California Teachers Study cohort / E. Chang, A. Canchola, V. Lee et al // Cancer Causes & Control. - 2007. - Vol. 18.-P. 91-103.

52. Chanock, J. NCI- NHGRI Working Group on Replicationin Association Studies.Replicating genotype-phenotype associations / J. Chanock, T. Manolio, M. Boehnke et al // Nature. - 2007. - Vol. 447. - P.655-660.

53. Chapman, M. Transcriptional activation by BRCA1 / M. Chapman, I. Verma // Nature. - 1996. - Vol. 22. - P. 678-679.

54. Chu, W. Association between CYP3A4 genotype and risk of endometrial cancer following tamoxifen use / W. Chu, A. Fyles, E. Sellers, D. McCready, J. Murphy, T. Pal, S. Narod et al // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28. - P. 21392142.

55. Collins, F. Variations on a theme: cataloging human DNA sequence variation / F. Collins, M.S. Guyer, A. Chakravarti // Science. - 1997. - Vol. 278. -P. 1580-1581.

56. Croce, C. Oncogenes and cancer / C. Croce // New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 358. - P. 502-511.

57. Cybulski, C. A deletion in CHEK2 of 5,395 bp predisposes to breast cancer in Poland / C. Cybulski, D. Wokolorczyk, T. Huzarski, T. Byrski et al // Breast cancer research and treatment. - 2007. - Vol. 102. - P. 119-122.

58. Cybulski, C. CHEK2 Is a Multiorgan Cancer Susceptibility Gene / C. Cybulski, B. Gorski, T. Huzarski et al. // The American Journal of Human Genetics. - 2004. - Vol. 75. - P. 1131-1135.

59. Daley, D. The identification of colon cancer susceptibility genes by using genome-wide scans / D. Daley // Cancer Susceptibility. - Humana Press, 2010. -P. 3-21.

60. Dansonka-Mieszkowska, A. A novel germline PALB2 deletion in Polish breast and ovarian cancer patients / A. Dansonka-Mieszkowska, A. Kluska, J. Moes et al. // BMC medical genetics. - 2010. - Vol. 11. - P. 20.

61. Davies, A. Role of BRCA2 in control of the RAD51 recombination and DNA repair protein / A. Davies, J. Masson, M. Mcllwraith, A. Stasiak et al // Molecular cell. - 2001. - Vol. 7. - P. 273.

62. Dawling, S. Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-mediated Metabolism of Catechol Estrogens Comparison of Wild-Type and Variant COMT Isoforms / S. Dawling, N. Roodi, R. Mernaugh et al // Cancer research. - 2001. - Vol. 61. - P. 6716-6722.

63. Deng, C. BRCA1: cell cycle checkpoint, genetic instability, DNA damage response and cancer evolution / C. Deng // Nucleic acids research. - 2006. - Vol. 34.-P. 1416-1426.

64. Difilippantonio, S. 53BP1 facilitates long-range DNA end-joining during V (D) J recombination / S. Difilippantonio, E. Gapud, N. Wong, C. Huang, G. Mahowald et al // Nature. - 2008. - Vol. 456. - P. 529-533.

65. Dimitrova, N. MDC1 accelerates nonhomologous end-joining of dysfunctional telomeres / N. Dimitrova, T. de Lange // Genes & development. -2006. - Vol. 20. - P. 3238-3243.

66. Domanska, K. Ovarian cancer at young age: the contribution of mismatch-repair defects in a population-based series of epithelial ovarian cancer before age 40 / K. Domanska, S. Malander, A. Masback, M. Nilbert et al // International Journal of Gynecological Cancer. - 2007. - Vol. 17. - P. 789-793.

67. Dumon-Jones, V. Nbn heterozygosity renders mice susceptible to tumor formation and ionizing radiation-induced tumorigenesis / V. Dumon-Jones, P. Frappart, W. Tong et al. // Cancer research. - 2003. - Vol. 63. - P. 7263-7269.

68. Eakin, C. Estrogen receptor {alpha} is a putative substrate for the BRCA1 ubiquitin ligase / C. Eakin, M. MacCoss, G. Finney, R. Klevit // Science Signaling. -2007.-Vol. 104.-P. 5794.

69. Easton, D. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci / D. Easton, K. Pooley, A. Dunning, P. Pharoah, D. Thompson et al // Nature. - 2007. - Vol. 447. - P. 1087-1093.

70. Eliezer, Y. The direct interaction between 53BP1 and MDC1 is required for the recruitment of 53BP1 to sites of damage / Y. Eliezer, L. Argaman, A. Rhie, A. Doherty, M. Goldberg et al // Journal of Biological Chemistry. - 2009. - Vol. 284. -P. 426-435.

71. Erkko, H. Occurrence of germline PALB2 mutations in ovarian cancer / H. Erkko, J. Nikkilae, R. Buetzow et al // In: Proceedings of the 57th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics, ASHG 2007, Abstract A404, http://www.ashg.org/genetics/ashg07s/fl0204.htm

72. Esashi, F. Stabilization of RAD51 nucleoprotein filaments by the C-terminal region of BRCA2 / F. Esashi, V. Galkin, X. Yu, E. Egelman, S. West et al // Nature structural & molecular biology. - 2007. - Vol. 14. - P. 468-474.

73. Fackenthal, J. Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations / J. Fackenthal, O. Olopade // Nature Reviews Cancer. - 2007. -Vol. 7.-P. 937-948.

74. Fairfield, K. Obesity, weight gain, and ovarian cancer / K. Fairfield, W. Willett, B. Rosner, J. Manson, F. Speizer, S. Hankinson // Obstet Gynecol. Aug; 2002. Vol. 100(2), P. 288-296

75. Falck, J.Conserved modes of recruitment of ATM, ATR and DNA-PKcs to sites of DNA damage / J. Falck, J. Coates, S. P. Jackson // Nature. - 2005. - Vol. 434.-P. 605-611.

76. Falck, J. Functional impact of concomitant versus alternative defects in the Chk2-p53 tumour suppressor pathway / J. Falck, C. Lukas, M. Protopopova, J. Lukas, G. Selivanova, J. Bartek // Oncogene. - 2001. - Vol. 20. - P. 5503.

77. Falck, J. The ATM-Chk2-Cdc25A checkpoint pathway guards against radioresistant DNA synthesis / J. Falck, N. Mailand, R.G. Syljusen, et al // Nature. -2001.-Vol. 410.-P. 842-847.

78. Falck, J. The DNA damage-dependent intra-S phase checkpoint is regulated by parallel pathways / J. Falck, J. Petrini, B. Williams, J. Lukas, J. Bartek et al. // Nature genetics. - 2002. - Vol. 30. - P. 290-294.

79. Fang, L. SKAP associates with kinetochores and promotes the metaphase-to-anaphase transition / L. Fang, A. Seki, G. Fang // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - P. 2819-2827.

80. Farmer H. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy / H. Farmer, N. McCabe, C. Lord, A. Tutt, D. Johnson, T. Richardson et al. // Nature. - 2005. - Vol. 434. - P. 917-921.

81. Fathalla, M. Incessant ovulation~a factor in ovarian neoplasia? / M. Fathalla // Lancet. - 1971. - .Vol 2. - P. 163.

82. Fedorova, O. Analysis of BRCA1/2 and CHEK2 mutations in ovarian cancer and primary multiple tumors involving the ovaries. Patients of Russian population using biochips / O. Fedorova, L. Liubchenko, I. Paiadini, T. Kazubskaia, F. Amosenko, R. Gar'kavtseva, A. Zasedatelev, T. Nasedkina // Mol. Biol. (Mosk). -2007.-Vol. 41. P. 37-42.

83. Ferla, R. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes / R. Ferla, V. Calo, S. Cascio, G. Rinaldi, G. Badalamenti et al // Annals of oncology. - 2007. - Vol. 18.-P. 93-98.

84. Fong, P. Inhibition of poly (ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers / P. Fong, D. Boss, T. Yap, A. Tutt, P. Wu, M. Mergui-Roelvink et al // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 361. - P. 123-134.

85. Fong, P. Poly (ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval / P. Fong, T. Yap, D. Boss, C. Carden, M. Mergui-Roelvink et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28. - P. 2512-2519.

86. Foray, N. Comments on the paper: the ATM gene and the radiobiology of ataxia-telangiectasia / N. Foray, C. Badie, C. Arlett, E. Malaise // Int J Radiat Biol. - 1997.-Vol. 71.-P. 449-450.

87. Foray, N. Constitutive association of BRCA1 and c-Abl and its ATM-dependent disruption after irradiation / N. Foray, D. Marot, V. Randrianarison, N. Venezia et al // Molecular and cellular biology. - 2002. - Vol. 22. - P. 4020-4032.

88. Franceschi, S. Infertility: Fertility drugs and risk of epithelial ovarian cancer in Italy / S. Franceschi, C. La Vecchia, E. Negri et al // Human reproduction. -1994,-Vol. 9.-P. 1673-1675.

89. Franks, A. Cigarette smoking and the risk of epithelial ovarian cancer / A. Franks, N. Lee, J. Kendrick et al // American journal of epidemiology. - 1987. -Vol. 126.-P. 112-117.

90. Frayling, T. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity / T. Frayling, N. Timpson, M. Weedon, E. Zeggini, R. Freathy et al // Science. - 2007. - Vol. 316.-P. 889-894.

91. Fukatsu, T. Genetic polymorphisms of hormone-related genes and prostate cancer risk in the Japanese population / T. Fukatsu, Y. Hirokawa, T. Araki, T. Hioki et al. // Anticancer research. - 2004. - Vol. 24. - P. 2431-2438.

92. Gatei, M. Role for ATM in DNA damage-induced phosphorylation of BRCA1 / M. Gatei, S. Scott, I. Filippovitch, N. Soronika et al. // Cancer research. - 2000. - Vol. 60. - P. 3299-3304.

93. Gates, M. Risk factors for epithelial ovarian cancer by histologic subtype / M. Gates, B. Rosner, M. Gates et al // American journal of epidemiology. - 2010. -Vol. 171.-P. 45-53.

94. Gatti, R. The inherited basis of human radiosensitivity / R. Gatti // Acta Oncologica. - 2001. - Vol. 40. - P. 702-711.

95. Gayther, S. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia / S. Gayther, P. Harrington, P. Russell et al // Am J Hum Genet. - 1997. - Vol.60. - P. 1239-1242.

96. Ghoussaini, M. Multiple loci with different cancer specificities within the 8q24 gene desert / M. Ghoussaini, H. Song, T. Koessler et al // Journal of the National Cancer Institute. - 2008. - Vol. 100. - P. 962-966.

97. Goode, E. A genome-wide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31 and 8q24 / E. Goode, G. Chenevix-Trench, H. Song et al // Nature genetics. - 2010. - Vol. 42. - P. 874-879.

98. Gorski, B. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer / B. Gorski, T. Byrski, T. Huzarski et al // Am J Hum Genet. -2000.-Vol. 66.-P. 1963-1968.

99. Gorski, B. Founder mutations in the BRCA1 gene in west Belarusian breast-ovarian cancer families / B. Gorski, J. Gronwald, Z. Prosolow et al // Clinical genetics. - 2001. - Vol. 60- P. 470-471.

100. Gram, I. Cigarette smoking and risk of histological subtypes of epithelial ovarian cancer in the EPIC cohort study /1. Gram, A. Lukanova, I. Brill et al // International Journal of Cancer. - 2012. - Vol. 130. - P. 2204-2210.

101. Gruver, A. The ATPase motif in RAD51D is required for resistance to DNA interstrand crosslinking agents and interaction with RAD51C / A. Gruver, K. Miller, C. Rajesh, P. Smiraldo et al // Mutagenesis. - 2005. - Vol. 20. - P. 433440.

102. Gudmundsson, J. Genome-wide association and replication studies identify four variants associated with prostate cancer susceptibility / J. Gudmundsson, P. Sulem, D. Gudbjartsson et al // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41. - P. 1122-1126.

103. Hafler, D. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study / D. Hafler, A. Compston, S. Sawcer et al // The New England journal of medicine. - 2007. - Vol. 357. - P. 851-862.

104. Hamel, N. On the origin and diffusion oiBRCAl c. 5266dupC (5382insC) in European populations / N. Hamel, B. Feng, L. Foretova et al // European Journal of Human Genetics. - 2010. - Vol. 19. - P. 300-306.

105. Hartge, P. A case-control study of epithelial ovarian cancer / P. Hartge, M. Schiffman, R. Hoover et al // AmJ. Obstet. Gynecol. 1989. Vol. 161, P. 10-16.

106. Healey, C. Polymorphisms in the human aromatase cytochrome P450 gene (CYP19) and breast cancer risk / C. Healey, A. Dunning, F. Durocher et al // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - P. 189-193.

107. Henderson, B. Regulation of BRCA1, BRCA2 and BARD1 intracellular trafficking / B. Henderson // Bioessays. - 2005. - Vol. 27. - P 884-893.

108. Henderson, B. Hormonal carcinogenesis / B. Henderson, H. Feigelson // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - P. 427-433.

109. Hirschhorn, J. Genome-wide association studies for common diseases and complex traits / J. Hirschhorn, M. Daly // Nature Reviews Genetics. - 2005. - Vol. 6.-P. 95-108.

110. Holt, S. Ovarian cancer risk and polymorphisms involved in estrogen catabolism / S. Holt, M. Rossing, K. Malone, S. Schwartz, N. Weiss, C. Chen // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2007. - Vol. 16. - P. 481-489.

111. Hoover, R. The evolution of epidemiologic research: from cottage industry to" big" science / Hoover R. //Epidemiology. - 2007. -Vol. 18. - P. 13-17.

112. Howlett, N. Impaired DNA double strand break repair in cells from Nijmegen breakage syndrome patients. DNA Repair / N. Howlett, Z. Scuric, A. D'Andrea, R. Schiestl // DNA Repair (Amst). - 2006. - Vol. 5. - P. 251-257.

113. Huen, M.S. RNF8 transduces the DNA-damage signal via histone ubiquitylation and checkpoint protein assembly / M.S. Huen, R. Grant, I. Manke, K. Minn et al // Cell. - 2007. - Vol. 131. - P. 901-914.

114. Hughes-Davies, L. EMSY links the BRCA2 pathway to sporadic breast and ovarian cancer / L. Hughes-Davies, D. Huntsman, M. Ruas, F. Fuks et al // Cell. -2003.-Vol. 115.-P. 523-536.

115. Hussain, S. Direct interaction of FANCD2 with BRCA2 in DNA damage response pathways / S. Hussain, J. Wilson, A. Medhurst, J. Hejna et al // Human molecular genetics. - 2004. - Vol. 13. - P. 1241-1248.

116. Iwabuchi, K. Potential role for 53BP1 in DNA end-joining repair through direct interaction with DNA / K. Iwabuchi, B. Basu, B. Kysela et al // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278. - P. 36487-36495.

117. Jacinto, F. Discovery of epigenetically silenced genes by methylated DNA immunoprecipitation in colon cancer cells / F. Jacinto, E. Ballestar, S. Ropero, M. Esteller // Cancer research. - 2007. - Vol. 67. - P. 11481-11486.

118. Janavicius, R. Novel and common BRCA1 mutations in familial breast/ovarian cancer patients from Lithuania / R. Janavicius, I. Pepalyte, V. Kucinskas // Breast cancer research and treatment. - 2009. - Vol. 117. P. 467-469.

119. Jia, L. Functional enhancers at the gene-poor 8q24 cancer-linked locus / L. Jia, G. Landan, M. Pomerantz et al // PLoS genetics. - 2009. - Vol. 5. - P. el000597.

120. Jiao, H. Association of CYP1B1 Polymorphisms with Breast Cancer: A case-control study in the Han Population in Ningxia Hui autonomous region, PR China / H. Jiao, C. Liu, W. Guo, L. Peng, Y. Chen, F. Martin // Biomarker insights. -2010.-VoL5.-P.21.

121. Jones, S. Exomic sequencing identifies PALB2 as a pancreatic cancer susceptibility gene / S. Jones, R. Hruban, M. Kamiyama // Science. - 2009. - T. 324.-№. 5924. -C. 217-217.

122. Jorgensen, T. The ATM gene and the radiobiology of ataxia-telangiectasia / T. Jorgensen, Y. Shiloh // International journal of radiation biology. - 1996. - Vol. 69.-P. 527-537.

123. Kadlubar, F. The CYP3A4*1B variant is related to the onset of puberty, a known risk factor for the development of breast cancer / F. Kadlubar, G. Berkowitz, R. Delongchamp, C. Wang et al // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2003. - Vol. 12. - P. 327-331.

124. Kadouri, L. Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations / L. Kadouri, A. Hubert, Y. Rotenberg et al // Journal of medical genetics. - 2007. - Vol. 44. - P. 467-471.

125. Katoh, M. Identification and characterization of human TIPARP gene within the CCNL amplicon at human chromosome 3q25. 31 / M. Katoh, M. Katoh // International journal of oncology. - 2003. - Vol. 23 - P. 541-547.

126. Kawabata, M. Genomic structure and multiple alternative transcripts of the mouseTRADRAD51L3RAD51Dgene, a member of the recA/RAD51gene family / M. Kawabata, K. Akiyama, T. Kawabata // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Gene Structure and Expression. - 2004. - Vol. 1679. - P. 107-116.

127. Khoury, M. On the synthesis and interpretation of consistent but weak gene-disease associations in the era of genome-wide association studies / M. Khoury, J. Little, M.Gwinn, J. Ioannidis et al // International journal of epidemiology. - 2007. -Vol. 36.-P. 439-445.

128. Kiani, F. Dietary risk factors for ovarian cancer: the Adventist Health Study (United States). / F. Kiani, S. Knutsen, P. Singh, G. Ursin, G. Fraser // Cancer Causesand Control. 2006, Vol. 17, P. 137-146

129. Kiemeney, L. Sequence variant on 8q24 confers susceptibility to urinary bladder cancer / L. Kiemeney, S. Thorlacius, P. Sulem, F. Geller, K. Aben, S. Stacey, J. Gudmundsson et al // Nature genetics. - 2008. - Vol. 40. - P. 13071312.

130. King, M. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2 / M. King, J. Marks, J. Mandell, New York Breast Cancer Study Group // Science. - 2003. - Vol. 302,- P. 643-646.

131. Kosco, K. SKAP55 modulates T cell antigen receptor-induced activation of the Ras-Erk-APl pathway by binding RasGRPl / K. Kosco, F. Cerignoli, S. Williams, R. Abraham, T. Mustelin et al // Molecular immunology. - 2008. - Vol. 45.-P. 510.

132. Krajc, M. Five recurrent BRCA1/2 mutations are responsible for cancer predisposition in the majority of Slovenian breast cancer families / M. Krajc, E. Teugels, J. Zgajnar, G. Goelen et al // BMC medical genetics. - 2008. - Vol. 9. -P. 83.

133. Krylova, N. CHEK2 1100 delC mutation in Russian ovarian cancer patients / N. Krylova, D. Ponomariova, N. Sherina, N. Ogorodnikova, D. Logvinov et al // Hereditary cancer in clinical practice. - 2007. - Vol. 5. - P. 153-156.

134. La Vecchia, C. Epidemiology of ovarian cancer: a summary review / La C. Vecchia // Eur J Cancer Prev 2001; 10 (2): 125-9.

135. La Vecchia, C. Estrogen-progestogen replacement therapy and ovarian cancer: an update/ C. La Vecchia // European journal of cancer prevention. -2006. - Vol. 15. - P. 490-492.

136. La Vecchia, C. Nutrition and health: epidemiology of diet, cancer and cardiovascular disease in Italy / C. La Vecchia, L. Chatenoud, A. Altieri, A. Tavani // Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases: NMCD. - 2001. -Vol. 11.-P. 10.

137. Lacey, J. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer / J. Lacey, P. Mink, J. Lubin, J. Lacey et al // JAMA: the journal of the American Medical Association. - 2002. - Vol. 288. - P. 334-341.

138. Ladopoulou, A. Germ line BRCA1 and BRCA2 mutations in Greek breast/ovarian cancer families: 5382insC is the most frequent mutation observed / A. Ladopoulou, et al. // Cancer Lett. 2002;185:61-70

139. Lakhani, S.R. Pathology of ovarian cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers / S.R. Lakhani, S. Manek, F. Penault-Llorca, A. Flanagan et al. // Clinical Cancer Research. - 2004. - T. 10. - №. 7. - C. 2473-2481.

140. Landi, M. CYP1A1 and CYP1B1 genotypes, haplotypes, and TCDD-induced gene expression in subjects from Seveso, Italy / M. Landi, A. Bergen, A. Baccarelli, D. Patterson, J. Grassman et al. // Toxicology. - 2005. - Vol. 207. - P. 191-202.

141. Landi, M. A genome-wide association study of lung cancer identifies a region of chromosome 5pl5 associated with risk for adenocarcinoma / M. Landi, N.Chatterjee, K. Yu, L. Goldin, A. Goldstein, M. Rotunno et al // The American Journal of Human Genetics. - 2009. - Vol. 85. - P. 679-691.

142. Lavin, M. ATM and the Mrell complex combine to recognize and signal DNA double-strand breaks / M. Lavin // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - P. 77497758.

143. Lee, K. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 19 and 1B1, alcohol use, and breast cancer risk in Korean women / K. Lee, J. Abel, Y. Ko, V. Harth, W. Park, J. Seo et al // British journal of cancer. - 2003. - Vol. 88. - P. 675-678.

144. Lee M. Structure of the BRCT repeat domain of MDC1 and its specificity for the free COOH-terminal end of the gamma-H2AX histone tail / M. Lee, R. Edwards, G. Thede, J. Glover // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 3205332056

145. Liehr, J. 4-Hydroxylation of estrogens as marker of human mammary tumors / J. Liehr, M. Ricci // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1996. -Vol. 93.-P. 3294-3296.

146. Loginova, A. Spectrum of mutations in BRCA1 gene in hereditary forms of breast and ovarian cancer in Russian families / A. Loginova, N. Pospekhova, L. Lyubchenko, A. Budilov et al // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. -2003. - Vol. 136. - P. 276-278.

147. Lord, R. Low dose metronomic oral cyclophosphamide for hormone resistant prostate cancer: a phase II study / R. Lord, S. Nair, A. Schache, J. Spicer et al. // The Journal of urology. - 2007. - Vol. 177. - P. 2136-2140.

148. Lord, R. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites / R. Lord, B. Bongiovanni, J. Bralley // Alternative Medicine Review. - 2002. - Vol. 7. - P. 112-129.

149. Loveday, C. Germline mutations in RAD51D confer susceptibility to ovarian cancer / C. Loveday, C. Turnbull, E. Ramsay et al. // Nature genetics. -2011.-Vol. 43.-P. 879-882.

150. Lou, Z. MDC1 regulates DNA-PK autophosphorylation in response to DNA damage / Z. Lou, B. Chen, A. Asaithamby et al // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279. - P. 46359-46362.

151. Lou, Z. MDC1 maintains genomic stability by participating in the amplification of ATM-dependent DNA damage signals / Z. Lou, K. Minter-Dykhouse, S. Franco et al // Molecular cell. - 2006. - Vol. 21. - P. 187-200.

152. Lou, Z. Minter-Dykhouse K, Wu X, Chen J. et al. MDC1 is coupled to activated CHK2 in mammalian DNA damage response pathways / Z. Lou, K. Minter-Dykhouse, X. Wu, J. Chen et al // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P. 957-961.

153. Lou, X. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence / X. Lou, G.B. Chen, L. Yan, J.Z. Ma et al. // The American Journal of Human Genetics.-2007.-T. 80.-№. 6.-C. 1125-1137.

154. Lukanova, A. Endogenous hormones and ovarian cancer: epidemiology and current hypotheses / A. Lukanova, R. Kaaks // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2005. - Vol. 14. - P. 98-107.

155. Luo, K. Topoisomerase II alpha controls the decatenation checkpoint / K. Luo, J. Yuan, J. Chen, Z. Lou // Nature cell biology. - 2008. - Vol. 11. - P. 204210.

156. Lynch, H. Hereditary colorectal cancer syndromes: molecular genetics, genetic counseling, diagnosis and management / H. Lynch, J. Lynch, P. Lynch, Attard T. // Family Cancer. -2008. - Vol.7. - P. 27-39.

157. Ma, Q. TCDD-Inducible Poly (ADP-ribose) Polymerase: A novel response to 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzodioxin / Q. Ma, K. Baldwin, A. Renzelli et al // Biochemical and biophysical research communications. - 2001. - Vol. 289. - P. 499-506.

158. Machackova, E. Spectrum and characterisation of BRCA1 and BRCA2 deleterious mutations in high-risk Czech patients with breast and/or ovarian cancer / E. Machackova, L. Foretova, M. Lukesova, P. Vasickova, M. Navratilova et al // BMC Cancer. - 2008. Vol. 8. - P. 140.

159. Malander, S. The contribution of the hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome to the development of ovarian cancer / S. Malander, E. Rambech, U. Kristoffersson, B. Halvarsson et al // Gynecologic oncology. - 2006. - Vol. 101.-P. 238-243.

160. Mallery, D. Activation of the E3 ligase function of the BRCA1/BARD1 complex by polyubiquitin chains / D. Mallery, C. Vandenberg, K. Hiom // The EMBO journal. - 2002. - Vol. 21. - P. 6755-6762.

161. McFadyen, M. Cytochrome P450 CYP1B1 over-expression in primary and metastatic ovarian cancer / M. McFadyen, M. Cruickshank, I. Miller et al. // British journal of cancer. - 2001. - Vol. 85. - P. 242.

162. McFadyen, M. Requirement of ATM-dependent phosphorylation of brcal in the DNA damage response to double-strand breaks / M. McFadyen, M. Cruickshank, I. Miller, H. McLeod et al // Science. - 1999. - Vol. 286. - P. 11621166.

163. McKay, J. Lung cancer susceptibility locus at 5pl5. 33 / J. McKay, R. Hung, V. Gaborieau, P. Boffetta, A. Chabrier, G. Byrnes et al. // Nature genetics. - 2008. -Vol. 40.-P. 1404-1406.

164. Meindl, A. Comprehensive analysis of 989 patients with breast or ovarian cancer provides BRCA1 and BRCA2 mutation profiles and frequencies for the German population / A. Meindl // International journal of cancer. Journal international du cancer. - 2002. - Vol. 97. - P. 472.

165. Menkiszak, J. Hereditary ovarian cancer in Poland / J. Menkiszak, J. Gronwald, B. Gorski, A. Jakubowska, T. Huzarski, T. Byrslci et al // International journal of cancer. - 2003. - Vol. 106. - P. 942-945.

166. Mikhailova, O. Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of female hormone-dependent cancer risk / O. Mikhailova, L. Gulyaeva, A. Prudnikov, A. Gerasimov, S. Krasilnikov // The pharmacogenomics journal. - 2006. - Vol. 6. - P. 189-193.

167. Miller, K. Domain mapping of the Rad51 paralog protein complexes / K. Miller, D. Sawicka, D. Barsky, J. Albala et al // Nucleic acids research. - 2004. -Vol. 32.-P. 169-178.

168. Mitchell, A. Undetected genotyping errors cause apparent overtransmission of common alleles in the transmission/disequilibrium test / A. Mitchell, D. Cutler, A. Chakravarti // The American Journal of Human Genetics. - 2003. - Vol. 72. -P. 598-610.

169. Modugno, F. Allelic Variants of Aromatase and the Androgen and Estrogen Receptors Toward a Multigenic Model of Prostate Cancer Risk / F. Modugno, J. Weissfeld, D. Trump, J. Zmuda, P. Shea et al. // Clinical Cancer Research. - 2001. -Vol. 7.-P. 3092-3096.

170. Mosgaard, B. Infertility, fertility drugs, and invasive ovarian cancer: a case-control study / B. Mosgaard, O. Lidegaard, S. Kjaer et al // Fertility and sterility. -1997. - Vol. 67. - P. 1005-1012.

171. Moynahan, M. BRCA2 controls homology-directed DNA repair / M. Moynahan, J. Chiu, B. Roller, M. Jasin et al. // Molecular cell. - 1999. - Vol. 4. -P. 511-518.

172. Moynahan, M. BRCA2 is required for homology-directed repair of chromosomal breaks / M. Moynahan, A. Pierce, M. Jasin et al // Mol Cell. - 2001. -Vol. 7.-P. 263-272.

173. Muti, P. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alpha-hydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women / P. Muti, H. Bradlow, A. Micheli, V. Krogh, J. Freudenheim et al // Epidemiology. - 2000. - Vol. 11. - P. 635-406.

174. National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine. Data base of Single Nucleotide Polymorphisms. http://www.ncbi.nlm.nih.gov /SNP. 2008.

175. Negri, E. Family history of cancer and risk of ovarian cancer / E. Negri, C. Pelucchi, S. Franceschi, M. Montella, E. Conti et al // European Journal of Cancer. - 2003. - Vol. 39. - P. 505-510.

176. Ness, R. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies / R. Ness, D. Cramer, M. Goodman et al. // American journal of epidemiology. - 2002. - Vol. 155. - P. 217-224.

177. Neubauer, S. Radiosensitivity of ataxia telangiectasia and Nijmegen breakage syndrome homozygotes and heterozygotes as determined by three-color FISH chromosome painting / S. Neubauer, R. Arutyunyan, M. Stumm, T. Dork et al // Radiation research. - 2002. - Vol. 157. - P. 312-321.

178. Noon, A. 53BP1-dependent robust localized KAP-1 phosphorylation is essential for heterochromatic DNA double-strand break repair / A. Noon, A. Shibata, N. Riefet al //Nature cell biology. - 2010. - Vol. 12. -P. 177-184.

179. Nowak, J. Heterozygous carriers of the I171V mutation of the NBS1 gene have a significantly increased risk of solid malignant tumours / J. Nowak, M. Mosor, I. Ziolkowska, M. Wierzbicka et al // European Journal of Cancer. - 2008. -Vol. 44.-P. 627-630.

180. O'Donovan, P. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair / P. O'Donovan, D. Livingston // Carcinogenesis. - 2010. - Vol. 31. - P. 961-967.

181. O'Driscoll, L. Investigation of the molecular profile of basal cell carcinoma using whole genome microarrays / L. O'Driscoll, J. McMorrow, P. Doolan, et al // Molecular cancer. - 2006. - Vol. 5. - P. 74.

182. Okubo, Y. Transduction of HOXD3-antisense into human melanoma cells results in decreased invasive and motile activities / Y. Okubo, J. Hamada, Y. Takahashi et al // Clinical & experimental metastasis. - 2002. - Vol. 19. -P. 503512.

183. Olsen, J. Breast and other cancers in 1,445 blood relatives of 75 Nordic patients with ataxia-telangiectasia / J. Olsen, J. Hahnemann, A. Borresen-Dale et al // British journal of cancer. - 2005. - Vol. 93. - C. 260-265.

184. Onsory, K. Hormone receptor-related gene polymorphisms and prostate cancer risk in North Indian population / K. Onsory, R. Sobti, A. Al-Badran, M. Watanabe, T. Shiraishi, et al // Molecular and cellular biochemistry. - 2008. - Vol. 314.-P. 25-35.

185. Oszurek, O. Founder mutations in the BRCA1 gene in west Belarusian breast-ovarian cancer families / O. Oszurek, B. Gorski, J. Gronwald, Z. Prosolow, K. Uglanica et al // Clinical genetics. - 2001. - Vol. 60. - P. 470-471.

186. Pal, T. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases / T. Pal, J. Permuth-Wey, J. Betts, J. Krischer, J. Fiorica et al // Cancer. - 2005. - Vol. 104. - P. 2807-2816.

187. Parazzini, F. Family history of reproductive cancers and ovarian cancer risk: an Italian case-control study / F. Parazzini, E. Negri, C. La Vecchia et al // American journal of epidemiology. - 1992. - Vol. 135. - P. 35-40.

188. Paull, T. A critical role for histone H2AX in recruitment of repair factors to nuclear foci after DNA damage / T.Paull, E. Rogakou, V. Yamazaki, C. Kirchgessner et al // Current Biology. - 2000. - Vol. 10. - P. 886-895.

189. Pearson, T.A. How to interpret a genome-wide association study / T.A. Pearson, T.A. Manolio // JAMA: the journal of the American Medical Association. - 2008. - Vol. 299. - P. 1335-1344.

190. Pellegrini, L. Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51-BRCA2 complex / L. Pellegrini, D. Yu, T. Lo, S. Anand et al // Nature. -2002. - Vol. 420. - P. 287-293.

191. Pelttari, L. A Finnish founder mutation in RAD51D: analysis in breast, ovarian, prostate, and colorectal cancer / L. Pelttari, J. Kiiski, R. Nurminen, A. Kallioniemi et al // Journal of medical genetics. - 2012. - Vol. 49. - P. 429-432.

192. Pertmuth-Wey, J. Epidemiology of ovarian cancer / J. Pertmuth-Wey, T. Sellers // Cancer Epidemiology. - Humana Press, 2009. - P. 413-437.

193. Petersen, G. A genome-wide association study identifies pancreatic cancer susceptibility loci on chromosomes 13q22. 1, lq32. 1 and 5pl5. 33 / G. Petersen, L. Amundadottir, C. Fuchs et al // Nature genetics. - 2010. - Vol. 42. - P. 224228.

194. Petrini, J. The cellular response to DNA double-strand breaks: defining the sensors and mediators / J. Petrini, T. Stracker // Trends in cell biology. - 2003. -Vol. 13.-P. 458-462.

195. Plakhins, G. Genotype-phenotype correlations among BRCA1 4153delA and 5382insC mutation carriers from Latvia / G. Plakhins, A. Irmejs, A. Gardovskis, S. Subatniece, S. Rozite et al // BMC Med Genet. - 2011. - Vol. 27. P. 147.

196. Plisiecka-Halasa, J. Nijmegen breakage syndrome gene (NBS1) alterations and its protein (nibrin) expression in human ovarian tumours / J. Plisiecka-Halasa, A. Dansonka-Mieszkowska, A. Rembiszewska et al // Annals of human genetics. -2002.-Vol. 66.-P. 353-359.

197. Polychronopoulou, A. Reproductive variables, tobacco, ethanol, coffee and somatometry as risk factors for ovarian cancer / A. Polychronopoulou, A. Tzonou, C. Hsieh et al // International journal of cancer. - 1993. - Vol. 55. - P. 402-407.

198. Pomerantz, M. The 8q24 cancer risk variant rs6983267 shows long-range interaction with MYC in colorectal cancer / M. Pomerantz, N. Ahmadiyeh, L. Jia, P. Herman, Verzi et al // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41. - P. 882-884.

199. Poole, A. Prevention of Brcal-mediated mammary tumorigenesis in mice by a progesterone antagonist / A. Poole et al // Science Signaling. - 2006. - Vol. 314. -P. 1467.

200. Prat, J. Hereditary ovarian cancer / J. Prat, A. Ribe, A. Gallardo // Human pathology. - 2005. - Vol. 36. - P. 861-870.

201. Prokofyeva, D. Rare occurrence of PALB2 mutations in ovarian cancer patients from the Volga-Ural region / D. Prokofyeva, N. Bogdanova, M. Bermisheva, G. Zinnatullina et al // Clinical genetics. - 2012. - Vol. 82. - P. 100101.

202. Purdie, D. Ovulation and risk of epithelial ovarian cancer / D. Purdie, C. Bain, V. Siskind, P. Webb, A. Green // International journal of cancer. - 2003. -Vol. 104.-P. 228-232.

203. Purdie, D. Reproductive and other factors and risk of epithelial ovarian cancer: An australian case-control study / D. Purdie, A. Green, C. Bain, V. Siskind et al // International journal of cancer. - 1995. - Vol. 62. - P. 678-684.

204. Raftogianis, R. Estrogen metabolism by conjugation / R. Raftogianis, C. Creveling, R. Weinshilboum, J. Weisz // JNCI Monographs. - 2000. - Vol. 2000. -P. 113-124.

205. Rafnar, T. Sequence variants at the TERT-CLPTM1L locus associate with many cancer types / T. Rafnar, P. Sulem, S. Stacey, F. Geller, J. Gudmundsson, A. Sigurdsson et al // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41. - P. 221-227.

206. Rahman, N. PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene / N. Rahman, S. Seal, D. Thompson, P. Kelly, A. Renwick et al // Nature genetics. - 2006. - Vol. 39. -C. 165-167.

207. Ramus, S.The contribution of BRCA1 andBRCA2 to ovarian cancer / S. Ramus, S. Gayther // Molecular Oncology. - 2009. - Vol. 3. P. 138-150.

208. Reid, S. Biallelic mutations in PALB2 cause Fanconi anemia subtype FA-N and predispose to childhood cancer / S. Reid, D. Schindler, H. Hanenberg, K. Barker et al // Nature genetics. - 2006. - Vol. 39. - P. 162-164.

209. Riman, T. Hormone replacement therapy and epithelial ovarian cancer: is there and association? / T. Riman // Menopause International. - 2003. - Vol. 9. -P. 61-68.

210. Riman, T. Risk factors for invasive epithelial ovarian cancer: results from a Swedish case-control study / T. Riman, P. Dickman, S. Nilsson, et al // American journal of epidemiology. - 2002. - Vol. 156. - P. 363-373.

211. Risch, H. Parity, contraception, infertility, and the risk of epithelial ovarian cancer / H. Risch, L. Marrett, G. Howe // American journal of epidemiology. -1994.-Vol. 140.-P. 585-597.

212. Roa, B. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 II B. Roa, A. Boyd, K. Volcik, C. Richards II Nat Genet. -1996.-Vol. 14.-P. 185-187

213. Robbins, C. Influence of reproductive factors on mortality after epithelial ovarian cancer diagnosis / C. Robbins, M. Whiteman, S. Hillis, K. Curtis et al // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2009. - Vol. 18. - P. 20352041.

214. Rodriguez, C. Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women / C. Rodriguez, A. Patel, E. Calle et al. // JAMA: the journal of the American Medical Association. - 2001. - Vol. 285. - P. 1460-1465.

215. Rogakou, E. Megabase chromatin domains involved in DNA double-strand breaks in vivo / E. Rogakou, C. Boon, C. Redon, W. Bonner et al. // The Journal of cell biology. - 1999. - Vol. 146,- P. 905-916.

216. Rogan, E. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer / E. Rogan, A. Badawi, P. Devanesan, J. Meza et al // Carcinogenesis. -2003. - Vol. 24. - P. 697-702.

217. Romano, R. Identification of Basonuclin2, a DNA-binding zinc-finger protein expressed in germ tissues and skin keratinocytes / R. Romano, H. Li, R. Tummala, R. Maul, S. Sinha // Genomics. - 2004. - Vol. 83. - P. 821-833.

218. Rosenberg, L. A case-control study of oral contraceptive use and invasive epithelial ovarian cancer / L. Rosenberg, J. Palmer, A. Zauber et al // American journal of epidemiology. - 1994. - Vol. 139. - P. 654-661.

219. Rothman, N. A multi-stage genome-wide association study of bladder cancer identifies multiple susceptibility loci / N. Rothman, M. Garcia-Closas, N. Chatterjee, N. Malats, X. Wu, J. Figueroa et al // Nature genetics. - 2010. - Vol. 42.-P. 978-984.

220. Sachse, C. Polymorphisms in the cytochrome P450 CYP1A2 gene (CYP1A2) in colorectal cancer patients and controls: allele frequencies, linkage disequilibrium and influence on caffeine metabolism / C. Sachse, U. Bhambra, G. Smith, T. Lightfoot, J. Barrett, J. Scollay et al // British journal of clinical pharmacology. - 2003. - Vol. 55. - P. 68-76.

221. Sachse, C. Functional significance of a C—> A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine / C. Sachse, J. Brockmoeller, S. Bauer, I. Roots et al // British journal of clinical pharmacology. -1999.-Vol. 47. - P 445-449.

222. Saito, S. ATM mediates phosphorylation at multiple p53 sites, including Ser46, in response to ionizing radiation / S. Saito, A. Goodarzi, Y. Higashimoto Y. Nöda et al // Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277. - P. 1249112494.

223. Sarantaus, L. BRCA1 and BRCA2 mutations among 233 unselected Finnish ovarian carcinoma patients / L. Sarantaus, P. Vahteristo, E. Bloom, A. Tamminen, L. Unkila-Kallio, R. Butzow, H. Nevanlinna // European Journal of Human Genetics. - 2001. - Vol. 9.- P. 424-430.

224. Satagopan, J Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations / J. Satagopan, J. Boyd, N. Kauff, M. Robson et al // Clinical cancer research. - 2002. - Vol. 8. - P. 3776-3781.

225. Schoof, N. Pathway-based analysis of a melanoma genome-wide association study: analysis of genes related to tumour-immunosuppression / N. Schoof, M.

lies, D. Bishop, J. Newton-Bishop, J. Barrett et al // PloS one. - 2011. - Vol. 6. -P.e29451.

226. Schwarz, J. Regulation of the Chk2 protein kinase by oligomerization-mediated eis- and /ram-phosphorylation / J. Schwarz, C. Lovly, Piwnica-Worms // Mol Cancer Res. - 2003. - Vol. 111. - P. 598-609.

227. Scully, R. Association of BRCA1 with Rad51 in mitotic and meiotic cells / R. Scully, J. Chen, A. Plug, Y. Xiao D. Weaver et al // Cell. - 1997. - Vol. 88. - P. 265-275.

228. Seemanova, E. An increased risk for malignant neoplasms in heterozygotes for a syndrome of microcephaly, normal intelligence, growth retardation, remarkable facies, immunodeficiency and chromosomal instability / E. Seemanova // Mutation Research/Reviews in Genetic Toxicology. - 1990. - Vol. 238. - P. 321-324.

229. Shete, S. Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for glioma / S. Shete, F. Hosking, L. Robertson, S. Dobbins et al // Nature genetics. -2009.-Vol. 41.-P. 899-904.

230. Shiloh, Y. Ataxia-telangiectasia and the Nijmegen breakage syndrome: related disorders but genes apart/ Y. Shiloh // Annual review of genetics. - 1997. -Vol. 31.-P. 635-662.

231. Shiloh, Y. ATM and related protein kinases: safeguarding genome integrity / Y. Shiloh // Nature Reviews Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 155-168.

232. Shiraishi, M. HOX gene clusters are hotspots of de novo methylation in CpG islands of human lung adenocarcinomas / M. Shiraishi, A. Sekiguchi, A. Oates, M. Terry, Y. Miyamoto // Oncogene. - 2002. - Vol. 21. -P. 3659-3662.

233. Simpson, E. Local estrogen biosynthesis in males and females / E. Simpson, G. Rubin, C. Clyne, K. Robertson et al. // Endocrine-related cancer. - 1999. - Vol. 6.-P. 131-137.

234. Singletary, K. Alcohol and breast cancer: review of epidemiologic and experimental evidence and potential mechanisms / K. Singletary, S. Gapstur // JAMA. -2001. - Vol. 286. - P. 2143-2151.

235. Sit, A. Hormone replacement therapy formulations and risk of epithelial ovarian carcinoma / A. Sit, F. Modugno, J.Weissfeld, A.S.Y. Sit // Gynecologic oncology. - 2002. - Vol. 86. - P. 118-123.

236. So, S. Autophosphorylation at serine 1981 stabilizes ATM at DNA damage sites / S. So, A. Davis, D. Chen // The Journal of cell biology. - 2009. - Vol. 187. - P. 977-990.

237. Soegaard, M. BRCA1 and BRCA2 mutation prevalence and clinical characteristics of a population-based series of ovarian cancer cases from Denmark / M. Soegaard, S. Kjaer, M. Cox, E. Wozniak et al // Clinical Cancer Research. -2008. - Vol. 14. - P. 3761-3767.

238. Somasundaram, K. Arrest of the cell cycle by the tumour-suppressor BRCA1 requires the CDK-inhibitor p21WAFl/CiPl / K. Somasundaram, H. Zhang, Y. Zeng, Y. Houvras //Nature. - 1997. — Vol. 389. - P. 187-90.

239. Song, H. A genome-wide association study identifies a new ovarian cancer susceptibility locus on 9p22. 2 / H. Song, S. Ramus, J. Tyrer, K. Bolton et al // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41. - P. 996-1000.

240. Spurdle, A. The CYP3A4*1B polymorphism has no functional significance and is not associated with risk of breast or ovarian cancer / A. Spurdle, B. Goodwin, E. Hodgson J. Hopper // Pharmacogenetics and Genomics. - 2002. -Vol. 12.-P. 355-366.

241. Stewart, G. MDC1 is a mediator of the mammalian DNA damage checkpoint / G. Stewart, B. Wang, C. Bignell et al // Nature. - 2003. - Vol. 421. -P. 961-966.

242. Stucki, M. MDC1 directly binds phosphorylated histone H2AX to regulate cellular responses to DNA double-strand breaks / M. Stucki, J. Clapperton, D. Mohammad, M. Yaffe, S. Smerdon, S. Jackson // Cell. - 2005. - Vol. 123. - P. 1213-1226.

243. Suchy, J. BRCA1 mutations and colorectal cancer in Poland / J. Suchy, C. Cybulski, B.Gorski et al // Familial cancer. - 2010. - Vol. 9. - P. 541-544.

244. Suspitsin, E. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (.NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients / E. Suspitsin, N. Sherina, D. Ponomariova, A. Sokolenko et al // Hereditary cancer in clinical practice. - 2009. -Vol. 7.-P. 5.

245. Sutter, T. Complete cDNA sequence of a human dioxin-inducible mRNA identifies a new gene subfamily of cytochrome P450 that maps to chromosome 2 / T. Sutter, Y. Tang, C. Hayes, Y. Wo et al // Journal of Biological Chemistry. -1994. - Vol. 269. - P. 13092-13099.

246. Tamimi, R. Common ataxia telangiectasia mutated haplotypes and risk of breast cancer: a nested case-control study / R. Tamimi, S. Hankinson, D. Spiegelman et al // Breast Cancer Res. - 2004. - Vol. 6. - P. R416-R422.

247. Tanzanella, C. Chromosome instability and nibrin protein variants in NBS heterozygotes / C. Tanzanella, A. Antoccia, E. Spadoni et al. // European journal of human genetics. - 2003. - Vol. 11. - P. 297-303.

248. Tao, M. Polymorphisms in the CYP19A1 (aromatase) gene and endometrial cancer risk in Chinese women / M. Tao, Q. Cai, Z. Zhang, W. Xu et al // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. - 2007. - Vol. 16. - P. 943-949.

249. Tavani, A. Risk factors for epithelial ovarian cancer in women under age 45 / A. Tavani, E. Negri, S. Franceschi et al // European Journal of Cancer. - 1993. -Vol. 29.-P. 1297-1301.

250. Tavtigian, S. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds / S. Tavtigian, J. Simard, J. Rommens, F. Couch et al // Nature genetics. - 1996. - Vol. 12. - P. 333-337.

251. Telatar, M. Ataxia-telangiectasia: identification and detection of founder-effect mutations in the ATM gene in ethnic populations / M. Telatar, S. Teraoka, Z. Wang et al // The American Journal of Human Genetics. - 1998. - Vol. 62. - P. 86-97.

© r

252. Tenesa, A. Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on llq23 and replicates risk loci at 8q24 and 18q21 / A. Tenesa, S. Farrington, J. Prendergast, M. Porteous, M. Walker et al // Nature genetics. - 2008. - Vol. 40. -P. 631-637.

253. Thacker, J. A surfeit of RAD51-like genes? / J. Thacker et al // Trends in genetics: TIG. - 1999. - Vol. 15. - P. 166.

254. Thomas, G. Multiple loci identified in a genome-wide association study of prostate cancer / G. Thomas, K. Jacobs, M. Yeager, P. Kraft, S. Wacholder et al // Nature genetics. - 2008. - Vol. 40. - P. 310-315.

255. Thompson, P. Molecular epidemiology of genetic polymorphisms in estrogen metabolizing enzymes in human breast cancer / P. Thompson, C. Ambrosone // JNCI Monographs. - 2000. - Vol. 2000. - P. 125-134.

256. Thompson, D. Cancer risks and mortality in heterozygous ATM mutation earners / D. Thompson, S. Duedal, J. Kirner et al // Journal of the National Cancer Institute. - 2005. - Vol. 97. - P. 813-822.

257. Thorslund, T. Interactions between human BRCA2 protein and the meiosis-specific recombinase DMC1 / T. Thorslund, F. Esashi, S. West // The EMBO journal. - 2007. - Vol. 26. - P. 2915-2922.

258. Thorstenson, Y. Contributions of ATM mutations to familial breast and ovarian cancer / Y. Thorstenson, A. Roxas, R. Kroiss, M. Jenkins et al // Cancer research. - 2003. - Vol. 63. -P. 3325-3333.

259. Tikhomirova, L. High prevalence of two BRCA1 mutations, 4154delA and 5382insC, in Latvia / L. Tikhomirova, O. Sinicka, D. Smite, J. Eglitis et al // Familial cancer. - 2005. - Vol. 4 - P. 77-84.

260. Todd, J. Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes / J. Todd, M. Walker, J. Cooper, D. Smyth et al // Nature genetics. - 2007. - Vol. 39. - P. 857-864.

261. Tothill, R. Novel molecular subtypes of serous and endometrioid ovarian cancer linked to clinical outcome / R. Tothill, A. Tinker, J. George, R. Brown et al // Clinical Cancer Research. -2008. - Vol. 14. - P. 5198-5208.