Клиническое и прогностическое значение рецепторов стероидных гормонов злокачественных опухолей пищевода при хирургическом лечении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Ахметов, Мажекен Максутович

  • Ахметов, Мажекен Максутович
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2002, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.27
  • Количество страниц 102
Ахметов, Мажекен Максутович. Клиническое и прогностическое значение рецепторов стероидных гормонов злокачественных опухолей пищевода при хирургическом лечении: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.27 - Хирургия. Москва. 2002. 102 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ахметов, Мажекен Максутович

Введение.5-

Глава 1. Рецепторы стероидных гормонов злокачественных опухолей различной локализации (обзор данных литературы).8

Глава 2. Материалы и методы исследования.40

2.1. Клиническая характеристика больных.40

2.2. Методы определения рецепторов стероидных гормонов в опухолях пищевода.41

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение.46

3.1. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях пищевода.46

3.1.1. Рецепторы стероидных гормонов и пол больных.47

3.1.2. Рецепторы стероидных гормонов и стадия заболевания.49

3.1.3. Рецепторы стероидных гормонов и возраст больных.51

3.1.4. Рецепторы стероидных гормонов и степень злокачественности опухоли.52

3.1.5. Рецепторы стероидных гормонов и локализация опухоли в пищеводе.54

3.1.6. Рецепторы стероидных гормонов и глубина прорастания опухоли в стенку пищевода и окружающие ткани.54

3.1.7. Рецепторы стероидных гормонов и регионарные метастазы опухоли пищевода.57

3.1.8. Рецепторы стероидных гормонов и отдаленные метастазы опухоли пищевода.58

3.2. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях пищевода и прогноз заболевания.61

3.2.1. Показатели выживаемости в общей группе больных раком пищевода с учетом РЭ в опухоли.61

3.2.2. Показатели выживаемости в общей группе больных раком пищевода с учетом РП в опухоли.62

3.2.3. Показатели выживаемости в общей труппе больных раком пищевода с учетом РГ в опухоли.64

3.2.4. Показатели выживаемости в общей группе больных раком пищевода с учетом РА в опухоли.66

3.2.5. Показатели выживаемости женщин, больных раком пищевода с учетом наличия РСГ в опухоли.67

3.2.6. Показатели выживаемости мужчин, больных раком пищевода с учетом наличия РСГ в опухоли.71

3.2.7. Показатели выживаемости в общей группе больных с учетом РСГ в опухоли и стадии заболевания.75

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Хирургия», 14.00.27 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое и прогностическое значение рецепторов стероидных гормонов злокачественных опухолей пищевода при хирургическом лечении»

Впервые сообщение об обнаружении рецепторов стероидных гормонов в злокачественных опухолях толстой кишки человека было сделано McClendon и соавт. в 1977 году. Авторы сообщили, что из 21 обследованных опухолей, которые были получены после радикальной операции у больных раком толстой кишки, в 5 (24 %) обнаружены рецепторы эстрогенов. Несколько позже авторы экспериментального исследования Mehta, Fricks

1978) сообщили об обнаружении рецепторов андрогенов в злокачественных опухолях толстой кишки крыс, индуцированных введением 1,2-диметилгидразина. Дальнейшее совершенствование методик определения рецепторов стероидных гормонов в опухолях позволило Alford и соавт.

1979) исследовать содержание всех 4-х видов рецепторов (эстрогенов, андрогенов, прогестерона, глюкокортикоидов) при раке толстой кишки у 33 больных. Это дало основание сделать заключение о гормонозависимости этого вида опухолей.

Имеются противоречия в анализе результатов частоты обнаружения, характера распределения и содержания рецепторов стероидных гормонов в опухолях больных раком толстой кишки. Так, по данным Alford и соавт. (1979) частота обнаружения рецепторов стероидных гормонов при раке толстой кишки составила 70 %, причем наиболее часто встречались рецепторы андрогенов (70 %) и прогестерона (48 %), реже - рецепторы эстрогенов (30 %) и глюкокортикоидов (23 %). Эти данные по содержанию рецепторов эстрогенов в злокачественных опухолях толстой кишки совпадают с результатами Zhu и соавт. (1981), однако противоречат данным Stedman (1980) и Sica и соавт. (1981), обнаруживших рецепторы стероидных гормонов в 50 % опухолей, и особенно данным McClendon и соавт. (1977), определившим рецепторы стероидных гормонов лишь в 24 % опухолей. Вероятно, такое расхождение результатов исследований могло быть следствием отсутствия единого на тот период времени методического подхода к определению рецепторов.

Исследования рецепторного статуса злокачественных опухолей толстой кишки проводились и отечественными авторами (Короткова Т.В., 1986; Потемкин В. А., 1997). По данным Потемкина В. А. (1977), исследовавшего 93 больных раком толстой кишки, 37 % опухолей толстой кишки содержат один вид, 26 % - два вида, 5 % - три вида рецепторов стероидных гормонов. Частота обнаружения рецепторов эстрогенов составляет 40.9 %, рецепторов андрогенов - 15.5 %, рецепторов прогестерона - 32.6 %, рецепторов глюкокортикоидов - 59.1 %. Содержание РЭ колебалось в пределах от 5.5 до 77.8 фмоль/мг белка, РГ - от 5.5 до 112 фмоль/мг белка, РП - от 5.5 до 91.4 фмоль/мг белка, РА - от 5.7 до 92.4 фмоль/мг белка. Автор исследовал прогностическое значение рецепторов стероидных гормонов у больных раком толстой кишки, при этом выявлено, что только наличие РЭ и/или РП в опухоли может быть использовано как достоверный критерий благоприятного прогноза 10-летней выживаемости данных больных.

Рецепторы стероидных гормонов в опухолевых клетках при лейкозах и лимфосаркомах

При лечении некоторых видов лейкозов и лимфосарком успешно применяются глюкокортикоиды как сами по себе, так и в комбинации с различными химиотерапевтическими препаратами. Однако осложнения, возникающие при применении этих лекарственных средств во многих случаях весьма значительны, поэтому появилась необходимость разработки критериев для отбора больных, у которых использование глюкокортикоидов будет оправдано полученным эффектом.

Предпосылкой клинических исследований послужила установленная еще в начале 70-х годов взаимосвязь между гормоночувствительностью культивируемых клеток лимфом и содержанием в них РГ. M.Lippman и соавт. (1979) при определении РГ в цитозолях бластных клеток больных различными формами лейкозов получили хорошую корреляцию с клиническими данными. Так, в цитозоле лимфобластов 22 нелеченных больных острым лимфолейкозом обнаружены высокоспецифичные рецепторы для кортизола и дексаметазона в концентрации 300±100 фмоль/мг белка. В то же время у 6 больных с рецидивом острого лимфоидного лейкоза, не поддающимся лечению глюкокортикоидами, уровень РГ в цитозолях бластных клеток составил всего лишь 15.0±9.5 фмоль/мг белка.

По клиническим данным наиболее чувствительным к глюкокортикоидной терапии является острый лимфоидный лейкоз. Содержание РГ в лимфобластах, по данным различных исследователей, варьирует в широких пределах - от нескольких тысяч до нескольких десятков тысяч мест на клетку (Homo F. et al., 1980; Costlow M. et al., 1982).

По данным R. Mastrangelo и соавт. (1980), полученным при обследовании 19 детей в возрасте от 2 до 15 лет, все больные острым лимфоидным лейкозом с содержанием РГ в лимфобластах ниже 4000 мест на лимфобластную клетку не реагировали на кратковременный курс лечения преднизоном, тогда как 8 из 13 больных с содержанием РГ более 4000 мест на клетку успешно реагировали на лечение. В дальнейших исследованиях (Marchetti R. et al., 1981) было показано, что количество РГ в клетках больных острым лимфоидным лейкозом коррелирует с чувствительностью к полихимиотерапии, включающей преднизон. Авторы считают, что на основании определения РГ можно проводить отбор больных, чувствительных к лечению глюкокортикоидами и реагирующих на полихимиотерапию.

Глюкокортикоиды включаются во многие комбинации химиопрепаратов, используемые при лечении злокачественных лимфом взрослых. В исследованиях С. Bloomfield и соавт. (1981) установлено, что определение РГ в клеточной суспензии пораженных лимфатических узлов в сочетании с определением чувствительности соответствующих клеток к действию глюкокортикоидов in vitro может помочь в отборе больных, подлежащих гормонотерапии. При обследовании 23 больных злокачественными лимфомами и 19 больных с рецидивом в возрасте 18-84 лет установлено, что эффект от лечения глюкокортикоидами наблюдается у 90% больных с содержанием РГ более 5000 мест на клетку. В группе больных с меньшей концентрацией рецепторов эффект от лечения глюкокортикоидами достигается в 22% случаев.

Таким образом, по данным различных авторов уровень РГ как самостоятельный прогностический показатель может использоваться при некоторых заболеваниях системы крови, таких как острый лимфоидный лейкоз у детей и злокачественные лимфомы.

Рецепторы стероидных гормонов в меланомах

В литературе неоднократно высказывались предположения о гормонозависимости, прежде всего зависимости от эстрогенов, меланом. Отмечены клинические случаи ремиссий меланом в ответ на различные виды гормонального лечения. D. Danforth и соавт. (1982) при ретроспективном анализе 313 историй болезни больных первичной меланомой пришли к выводу, что гормональный фон не влияет на возникновение меланомы, но может влиять на ее распространение. Так, у женщин по сравнению с мужчинами показатели микростадирования меланом были более благоприятны, причем данные о локализации меланом и уровне инвазии оказались статистически достоверными. Однако морфологическое строение меланом не зависело от менопаузального статуса, применения экзогенных гормонов и числа беременностей.

В связи с изложенным было начато определение рецепторов стероидных гормонов в меланомах для выявления объективных критериев, которые могли бы помочь при отборе больных для проведения им гормонального лечения.

Были опубликованы противоречивые данные о значимости определения РЭ в меланомах: большинство исследователей либо отрицали целесообразность таких определений или считали ее ограниченной. Другие же утверждали, что определение РЭ и РП может иметь прогностическое значение у некоторых больных. Так, Е. Сгеадап и соавт. (1980) определяли РЭ в биоптатах 34 больных меланомой. РЭ были обнаружены в биоптатах только 4 больных в низких количествах (3-5 фмоль на 1 мг белка).

Уровень РЭ более 20 фмоль на 1 мг белка обнаружен в меланомах лишь 9 из 111 больных (Не1Ае1с1 .Г, Урртап М., 1980).

Напротив, С. Кагако^Б и соавт. (1980) пришли к выводу, что количества РЭ и РП в меланоме могут иметь прогностическое значение в некоторых подгруппах больных.

Вероятно, более перспективными для клинического использования являются данные о содержании РГ в меланомах. Эти рецепторы присутствуют в достаточно высоких концентрациях и в большом проценте случаев.

Н. ВЬакоо и соавт. (1981) исследовали РГ в биоптатах рецидивов меланом. При этом РГ были обнаружены в 25 из 29 образцов опухолей (86%) в больших количествах (20-234 фмоль/мг белка).

Л.С.Бассалык и соавт. (1987) определяли рецепторы стероидных гормонов в метастазах 40 больных диссеменированными формами меланомы. Наиболее часто встречались РГ (63%), РЭ обнаружены в опухолях

55% больных, РП - в опухолях 33% больных, и РА не выявлены ни в одном метастазе меланомы. В самых высоких количествах также содержались РГ (98.7 фмоль/ мг белка), затем - РЭ (52.9 фмоль/ мг белка), уровень РП составил в среднем 20.1 фмоль/ мг белка. Таким образом, среди рецепторов стероидных гормонов наиболее часто и в наибольших количествах в меланомах человека содержатся РГ.

Рецепторы стероидных гормонов в опухолях мозга

Исследования рецепторов стероидных гормонов в опухолях мозга человека представляют значительный интерес как в отношении возможного расширения терапевтических возможностей при этих тяжелых заболеваниях, так и для выяснения механизма действия стероидов, уже используемых для лечения этих больных. В первую очередь это относится к глюкокортикоидам. Установлено, что благотворное действие глюкокортикоидов на ряд клинических симптомов при внутричерепных опухолях обусловлено уменьшением отека мозга. Однако имеются клинические данные, на основании которых можно предположить, что глюкокортикоиды могут оказывать прямое противоопухолевое действие при опухолях мозга. Это действие, вероятно, опосредуется РГ.

Первые публикации об исследованиях рецепторов стероидных гормонов в менингиомах появились в начале 80-х годов. Эти работы, сделанные на небольшом материале практически однозначно свидетельствовали о высокой частоте обнаружения РП в менингиомах: в 18 из 20 опухолей (Blankenstein М. et al., 1983), в 4 из 6 (Tilzer G. et al., 1982), в 7 из 8 опухолей (Vaquero J. et al., 1983). При этом высокая частота обнаружения РП в менингиомах сочеталась с высокими концентрациями РП.

Кроме РП в менингиомах присутствуют РГ (16-77 фмоль/мг белка цитозоля) и РА (13-53 фмоль/мг белка цитозоля) (В rentan i М. et al., 1984).

Исследования рецепторов стероидных гормонов в глиомах человека немногочисленны. РЭ удается обнаружить в небольшом проценте этих опухолей (15-16) и в небольших количествах (Brentani М. et al., 1984). Чаще и в более высоких концентрациях выявляются РП, РА и РГ (Brentani М. et al., 1984).

L. Yu и соавт. (1981) исследовали РГ во внутричерепных опухолях, включая глиомы. Авторы предполагают, что РГ принадлежит существенная роль в опосредовании действия глюкокортикоидов на эти опухоли. Оказалось, что клинические ответы на лечение дексаметазоном при отеке мозга, сочетавшемся с различными внутричерепными опухолями, до некоторой степени параллельны концентрации РГ в опухолях. По мнению исследователей, цитоплазматические РГ могут быть ответственны за инициацию биохимических эффектов глюкокортикоидов при отеке мозга.

М. Pichón и соавт. (1980) определяли РЭ в 23 аденомах гипофиза человека. Количество РЭ оказалось достоверно выше в аденомах гипофиза, секретирующих пролактин, - 20.6±13.4 фмоль/мг белка, чем в аденомах, секретирующих соматотропный гормон (СТГ), - 1.4±0.8 и хромофобных аденомах - 4.1 ±1.6 фмоль/мг белка. РЭ обнаружены в 6 из 9 аденом гипофиза с большим количеством митозов с цитологическими отклонениями. Это свидетельствует о корреляции между наличием РЭ и морфологическими проявлениями пролиферации клеток и роста опухоли.

Выявлена связь частоты обнаружения РЭ в аденомах гипофиза и секреции этими опухолями гипофизарных гормонов (Ludecke D. et al., 1983). РЭ найдены в 78% пролактином и в 43% аденом, секретирующих СТГ. Аденомы, не секретирующие гипофизарные гормоны, содержали РЭ в 36% случаев.

Работы, посвященные изучению рецепторов стероидных гормонов в злокачественных опухолях пищевода, немногочисленны.

Ма1виока Н. е! а1. (1987) исследовали клеточную линию, полученную на основе плоскоклеточного рака пищевода человека. Клетки данной линии содержали РЭ в концентрации 4.2 фмол/мг белка цитозоля и РА в концентрации 2.2 фмоль/мг белка цитозоля. Было отмечено ингибирование роста линии под воздействием эстрогенов и стимуляция пролиферации при использовании тестостерона.

Уата$1Ша У. с соавт. (1989) исследовали РА в клетках опухоли, которые были имплантированы в организм мышей от людей, больных раком пищевода. При этом отмечено, что введение подопытным животным тестостерона увеличивает количество РА и ускоряет рост опухолевой ткани, а кастрация вызывает замедление роста опухоли уменьшение количества РА. При назначении же эстрогенов ингибирования роста опухолевых клеток не наблюдалось.

Авторы другого исследования (1Лзшш У. е1 а1., 1989) изучали две клеточные линии, выведенные из рака пищевода человека. Одна из них содержала РЭ и не содержала РА, в другой было доказано отсутствие обоих видов рецепторов. Образцы опухолевой ткани обеих линий имплантировались мышам. Рост опухоли в первой группе животных (РЭ+, РА-) был выше среди мужских особей по сравнению с женскими. В контрольной группе животных (РЭ-, РА-) подобных различий не наблюдалось. Помимо этого было проведено следующее: оофорэктомированные женские особи мышей были разделены на 3 группы. Первой группе назначали эстрадиол-17р в физиологических дозах (50 мг/кг веса); во второй группе дозы эстрадиола были значительно выше (500 мг/кг веса); третья группа животных не получала эстрадиол. Отмечено значительное увеличение роста опухоли в группе мышей, не получавших эстрадиол-17(5 и определенное ускорение роста опухолевой ткани среди животных, получавших эстрадиол-17р в высоких дозах. При этом рост опухолей животных, получавших эстрадиол-17р в физиологических дозах ингибировался по сравнению с двумя другими группами подопытных мышей.

В другом исследовании, изучавшем влияние эстрадиола на РЭ (Ма1Биока Н. е1 а1, 1990), выявлено разнонаправленное действие гормона на рецепторы в опухоли в зависимости от происхождения последней. В частности, выявлено, что эстрадиол стимулировал рост раковых клеток в клеточной линии МСР-7, выведенной из рака молочной железы, и ингибировал рост опухоли линии К8Е-1, полученной из рака пищевода (клетки обеих линии содержали РЭ).

11ео Н. с соавт. (1990) исследовали 2 клеточные линии: К8Е-1, содержавшую РЭ и РА и К8Е-2, в которой оба вида рецепторов отсутствовали. Образцы опухолей имплантировались мышам. Выявлено, что эстрадиол ингибировал рост клеток линии КБЕ-1, а также увеличивал концентрацию эстрадиола и уменьшал концентрацию дигидротестостерона в крови исследуемых животных. Дигидротестостерон увеличивал рост опухолевых клеток линии КБЕ-1. Между мужскими и женскими особями не было достоверной разницы в темпах роста опухолей и уровнях гормонов в сыворотке крови. При этом клетки линии К8Е-2 не реагировали на введение эстрадиола и тестостерона.

В исследовании Шбшш У. и соавт. (1991) проводилось изучение ядерных и цитоплазматических РЭ и РА в двух клеточных линиях рака пищевода: ЕБ-25С и Е8-8С. Линия Е8-25С содержала ядерные РЭ (в концентрации 4.0 фмоль/мг белка) и не содержала цитоплазматических РЭ, цитоплазматических и ядерных РА. Линия Е8-8С не содержала РЭ и РА. На обе клеточные линии воздействовали эстрадиолом 17-р. Изменения роста линии Е8-8С не наблюдалось, в то время как рост линии Е8-25С замедлялся. Таким образом, авторы доказывали ингибирующее влияние эстрадиола на рост злокачественных опухолей пищевода, опосредуемое РЭ.

Подводя итог обзора данных литературы, следует отметить, что в последние годы проведено немало исследований, касающихся изучения рецепторного статуса злокачественных опухолей человека. При этом рецепторы стероидных гормонов в опухоли были выявлены помимо рака молочной железы, матки, яичников и предстательной железы также в злокачественных опухолях гортани, легких, почек, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, печени.

Таким образом, значительно расширился спектр опухолей человека, в отношении которых доказана их потенциальная гормоночувствительность. Более того, на основании проведенных исследований при некоторых нозологиях в общий комплекс лечебных мероприятий внедрена и эндокринная терапия.

Учитывая неудовлетворительные результаты традиционных методов лечения рака пищевода, различными авторами было проведено изучение гормоночувствительности рака пищевода человека. Настоящее исследование также посвящено этому вопросу. Предполагается, что работа в данном направлении позволит внести определенный вклад в изучение канцерогенеза пищевода и отк ос! новые возможности в плане прогноза и лечения данной патологии.

В исследование включено 73 больных раком пищевода, находившихся на стационарном лечении в период с 1993 по 2001 года в МОНИКИ им М.Ф. Владимирского и РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН: 57 мужчин и 16 женщин в возрасте от 35 до 73 лет. До операции все больные лечение не получали. Всем больным проведено комплексное обследование, включавшее лабораторные и функциональные методы исследования; рентгенологическое и эндоскопическое исследование пищевода, желудка и органов грудной клетки; компьютерная и магнитно-резонансная томография. У всех больных диагноз подтвержден данными гистологического исследования опухоли. У 60 больных опухоль имела строение плоскоклеточного рака с ороговением, у 10 - плоскоклеточного рака без ороговения. У 2 больных выявлена аденокарцинома пищевода, у 1 - железисто-плоскоклеточный рак. У 2 больных опухоль локализовалась в верхней трети, у 47 - в средней трети и у 24 - в нижней трети грудного отдела пищевода. Степень злокачественности опухоли изучена у 30 больных (41.1%). Первая степень злокачественности выявлена у одного больного, вторая - у 11, третья - у 18. Распределение больных с учетом стадии заболевания по системе TNM было следующим: T2NoMO - 13, T3N0M0 - 13, T2N,MO - 10, T3N1M0 - 17, T4N0M0 - 2, T4N1M0 - И, любая Т, любая N, Mi - 7 больных.

Радикальная операция проведена 64 больным, паллиативная - 9. Только хирургическое удаление опухоли выполнено у 65 больных; комбинированное лечение (операция + дистанционная лучевая терапия после операции) - 8 больным. Выполнены следующие виды операций: операция типа Льюиса (резекция кардиального отдела желудка и грудного отдела пищевода комбинированным лапаротомным и правым торакотомным доступом) - 38; операция типа Герлока (резекция кардиального отдела желудка и нижней трети пищевода левосторонним абдоминоторакальным доступом) - 19; комбинированная операция Льюиса (с резекцией других органов) - 9; комбинированная операция Герлока - 6 больных; экстирпация пищевода с формированием эзофагогастроанастомоза на шее -1 больной.

Умерло в ранние сроки в стационаре от осложнений операции - 10 больных (13.7%). Умерли от прогрессировала основного заболевания в сроки от 3 до 100 месяцев после начала лечения 38 больных (52.1%). Умерли от сопутствующей патологии в сроки 14 и 30 месяцев после начала лечения 2 больных (2.7%). Утрачена связь с 13 больными (17.8%). У 10 больных (13.7 %) живых к моменту написания работы продолжительность жизни составила 84-116 мес. Пятилетняя выживаемость составила 36%.

Похожие диссертационные работы по специальности «Хирургия», 14.00.27 шифр ВАК

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.