Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Перевощиков, Александр Александрович

  • Перевощиков, Александр Александрович
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2008, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.14
  • Количество страниц 151
Перевощиков, Александр Александрович. Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и легкого: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.14 - Онкология. Москва. 2008. 151 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Перевощиков, Александр Александрович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Значение рецептора эпидермального фактора роста в развитии опухолей и перспективы его использования в клинической онкологии (обзор литературы).

1.1 Участие РЭФР в развитии и прогрессии различных злокачественных новообразований.

1.2 РЭФР - потенциальная мишень для противоопухолевого воздействия и результаты клинического использования новых лекарственных препаратов.

1.3 Влияние экспрессии РЭФР на прогноз и выживаемость больных раком молочной железы, колоректальным раком, HMPJI и других опухолей.

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ:

ГЛАВА 3. Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста при раке толстой кишки.

ГЛАВА 4. Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста при раке яичников.

ГЛАВА 5. Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста при раке молочной железы.

ГЛАВА 6. Клиническое исследование гефитиниба (Иресса™, ZD1839) в комбинации с химиотерапией цисплатином и гемзаром в первой линии химиотерапии немелкоклеточного рака легкого.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.00.14 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и легкого»

Актуальность темы.

Современная химиотерапия основана на комбинированном применении целого ряда препаратов с различным механизмом действия на опухолевые клетки. Однако, в ряде случаев опухоли оказываются нечувствительными к проводимому лечению или становятся к нему резистентными. Это определяет актуальность активного поиска новых эффективных противоопухолевых препаратов, основанных на принципиально новых механизмах действия.

В последнее время одним из перспективных направлений научных и клинических исследований является изучение препаратов влияющих на процессы клеточной пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и передачи митоген-ных сигналов в опухолевых клетках. Важную роль в регуляции пролиферации играют факторы роста - белки, продуцируемые опухолевой клеткой или окружающей ее стромой. Эти белки взаимодействуют с соответствующими рецепторами на мембранах клеток [1,2].

Одним из наиболее изученных является рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР). РЭФР является продуктом одного из онкогенов семейства erb - c-erbB-1 (HER-1), в которое также входят: с-егЬВ-2 (HER-2/neu), с-егЬВЗ и с-егЬВ-4.

РЭФР связывает эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующие факторы роста (TGFa и TGFP) и ряд других лигандов.

Показано, что гиперэкспрессия РЭФР тесно связана с процессами клеточной пролиферации и апоптоза, передачей митогенных сигналов в опухолевых клетках [28, 31].

К настоящему времени доказан факт гиперэкспрессии РЭФР во многих опухолях, однако частота гиперэкспрессии в разных исследованиях значительно варьирует при одних и тех же типах опухолей.

В ряде работ [37, 141-149] гиперэкспрессия РЭФР характеризуется как фактор негативного прогноза за счет снижения времени до прогрессирования, безрецидивной и общей выживаемости больных. Однако данные этих исследований во многом противоречивы и не всегда воспроизводимы [140].

Ряд проблем, связанных с клиническим значением определения РЭФР в опухоли остается неизученным. Среди них, клинические аспекты прогноза, эффективности химиотерапии и выживаемости больных в зависимости от уровня экспрессии РЭФР. Клинико-лабораторные сопоставления могут содействовать развитию методологии определения РЭФР в ткани опухоли и стандартизации критериев гиперэкспрессии.

РЭФР рассматривают в последние годы как один из перспективных мо-лекулярно-биологических опухолевых маркеров. В создании новых препаратов он является мишенью лекарственного воздействия, направленного на блокирование путей передачи митогенных сигналов в клетках. Накапливается опыт применения антител и малых молекул (ингибиторов тирозинкиназы рецептора) против РЭФР.

Актуальность исследования определяется важным значением экспрессии РЭФР в опухоли как фактора прогноза течения болезни и основой для разработки и применения новых лекарств.

Цель исследования - определить клиническую значимость гиперэкспрессии РЭФР при колоректальном раке, раке яичников и молочной железы, изучить ее корреляцию с эффективностью химиотерапии на примере рака яичников. Установить терапевтическую значимость подавления функции рецептора ингибитором тирозинкиназы при немелкоклеточном раке легкого.

Задачи исследования:

1. Изучить экспрессию РЭФР при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и сопоставить с клиническими данными и прогнозом течения болезни.

2. Сравнить экспрессию РЭФР в первичной карциноме толстой кишки и ее метастазах.

3. Определить корреляцию экспрессии РЭФР с эффективностью химиотерапии при раке яичников.

4. При применении ингибитора тирозинкиназы РЭФР - гефитиниба (Иресса1 м) изучить эффективность и частоту побочных эффектов химиотерапии первой линии диссеминированного немелкокле-точного рака легкого.

Научная новизна и практическая значимость.

В исследовании выявлена негативная корреляция гиперэкспрессии РЭФР с прогнозом колоректального рака за счет снижения общей и безрецидивной выживаемости, а также более частой встречаемости гиперэкспрессии РЭФР у больных с метастазами в печень. Эти данные позволяют использовать определение гиперэкспрессии РЭФР в качестве прогностического фактора для планирования дальнейшего терапевтического лечения колоректального рака.

При колоректальном раке было установлено отсутствие корреляции между экспрессией РЭФР в первичной опухоли и метастазах в печени, в которых гиперэкспрессия встречалась значительно реже. Эти данные могут найти свое применение при планировании терапии ингибиторами РЭФР, так как подтверждают необходимость дополнительного определения наличия гиперэкспрессии РЭФР в метастатическом очаге.

В исследовании значения гиперэкспрессии РЭФР при серозном раке яичников III-IV стадий была показана не только отрицательная корреляция данного маркера с прогнозом (снижение общей выживаемости), но и связь гиперэкспрессии РЭФР с резистентностью к стандартной химиотерапии у данных больных за счет сокращения медианы времени до прогрессирования и более частой встречаемости гиперэкспрессии у больных резистентных к первой линии химиотерапии.

Таким образом, наличие гиперэкспрессии РЭФР у больных серозным раком яичников III-IV стадий может не только указывать на плохой прогноз, но и использоваться при планировании химиотерапии.

У больных операбельным раком молочной железы гиперэкспрессия РЭФР коррелировала с укорочением безрецидивной выжимаемости. Исходя из этого, оценка экспрессии РЭФР может использоваться для определения прогноза данного заболевания и при планировании адъювантного лечения.

Впервые в России была оценена эффективность и безопасность применения гефитиниба (Иресса™) в комбинации со стандартной химиотерапией в первой линии лечения при немелкоклеточном раке легкого. В исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость и умеренная эффективность гефитиниба (за счет повышения объективного противоопухолевого ответа и увеличения одногодичной выживаемости больных).

Полученные сведения об эффективности и безопасности применения гефитиниба (Иресса™) при HMPJI могут свидетельствовать о целесообразности назначения гефитиниба у больных HMPJI и планировании дальнейших исследований ингибиторов тирозинкиназы РЭФР.

Похожие диссертационные работы по специальности «Онкология», 14.00.14 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Онкология», Перевощиков, Александр Александрович

Выводы

1. Гиперэкспрессия РЭФР отмечалась при колоректальном раке в 18.2% случаев у больных со стадией заболевания Dukes В, С и у 52.9% больных оперированных по поводу метастазов колорек-тального рака в печени (экспрессия в первичном очаге); при раке яичников в 23.3%) и при раке молочной железы в 30% случаев.

2. У больных колоректальным раком не выявлена корреляция между экспрессией РЭФР в первичной опухоли и метастазах в печени. Гиперэкспрессия РЭФР отмечена в 52.9% случаев в первичной опухоли толстой кишки и в 21.7% случаев в метастазе в печени.

3. Установлена связь между гиперэкспрессией РЭФР и характеристиками первичной опухоли у больных колоректальным раком стадий В и С по Дюксу: у больных с гиперэкспрессией РЭФР чаще встречаются опухоли оцениваемые как ТЗ (92.3% против 12.9% случаев) и чаще поражены периферические лимфоузлы (30.8% й случаев против 27.1%).

4. Гиперэкспрессия РЭФР является отрицательным прогностическим фактором для больных колоректальным раком стадий В и С по Дюксу. При гиперэкспрессии РЭФР в опухоли отмечалась тенденция к сокращению медианы безрецидивной выживаемости (23.7 месяца против 28.7 месяцев у больных без гиперэкспрессии РЭФР) и медианы общей выживаемости (66.6 месяцев против 88 месяцев у пациентов без гиперэкспрессии РЭФР).

5. Гиперэкспрессия РЭФР может служить относительным показателем для предсказания резистентности к химиотерапии у больных 3-4 стадиями серозного рака яичников, т. к. чаще встречается у больных резистентных к первой линии химиотерапии (в 40% случаев против 16.98% случаев у больных леченных с эффектом; р=0.06) и вызывает сокращение медианы времени до прогрессирования у этих больных (с 17 месяцев у больных без гиперэкспрессии РЭФР в опухоли до 13 месяцев у больных с гиперэкспрессией РЭФР; р=0.03).

6. Гиперэкспрессия РЭФР имеет отрицательную прогностическую значимость в отношении выживаемости больных 3-4 стадиями серозного рака яичников, т. к. сокращает медиану общей выживаемости с 42 месяцев у больных без гиперэкспрессии до 21 месяца у больных с гиперэкспрессией РЭФР (р=0.028). Также гиперэкспрессия РЭФР реже встречается в группе больных проживших более 3 лет (13.9% против 32.4% у больных с выживаемостью менее 3 лет; р=0.096).

7. Гиперэкспрессия РЭФР имеет отрицательную прогностическую значимость у больных операбельным раком молочной железы за счет уменьшения безрецидивной выживаемости (106 месяцев у больных с гиперэкспрессией РЭФР против 119 месяцев у больных без гиперэкспрессии РЭФР) и общей выживаемости с 205 месяцев у больных без гиперэкспрессии до 202 месяцев у больных с гипер- t экспрессией РЭФР.

8. Добавление Гефитиниба к химиотерапии первой линии с включением цисплатина и гемзара диссеминированного немелкоклеточного рака легкого повысило непосредственную лечебную эффективность за счет повышения объективного противоопухолевого ответа (ПР + ЧР): 48% против 36,4% при сравнении групп больных получавших 500 мг или плацебо соответственно и 63,6% против 36,4% при сравнении 250 мг или плацебо соответственно.

9. Пациенты с объективным противоопухолевым ответом (ПР+ЧР) получавшие режим химиотерапии с включением Гефитиниба имели более высокую медиану выживаемости - 14,4 месяца по сравнению с 11,9 месяцев у больных не получавших Гефитиниб.

10.Одногодичная выживаемость у больных, получавших Гефитиниб, оказалась выше как в группе пациентов принимавших 500 мг так и в группе принимавших 250 мг Гефитиниба по сравнению с группой плацебо (37,5% против 45,5% против 27,3% соответственно). 4

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Перевощиков, Александр Александрович, 2008 год

1. Герштейн Е.С. Кушлинский Н.Е. Изучение механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста как основа для создания и использования новых противоопухолевых препаратов. // В сб. Трудов: Новое в онкологии. 1998. - вып. №3. - С. 126-149.

2. Кушлинский Н.Е. Клинические перспективы исследования рецепторов эпидермального фактора роста в опухолях человека. // Кли-нич. лаб. диагностика. 1996. - №1. - С. 9-12.

3. Полоцкий Б.Е., Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Дыхно А.Ю., Костылева О.И. Рецепторы эпидермального фактора роста и их лиганды при немелкоклеточном раке легкого. // Вестн. Рос. АМН. -1998.-№5. -С. 51-54.

4. Летягин В.П. Значение рецепторов эпидермального фактора роста в опухолях больных распространенным раком молочной железы. // Актуальные вопросы маммологии. 1998. - С. 107.

5. Герштейн Е.С. Перспективы исследования молекулярно-биологических особенностей рака молочной железы в клинике. // Вопр. биол. мед. и фармац. химии. 1998. - №3. - С. 3-10.

6. Кушлинский Н.Е. Рецепторы эпидермального фактора роста при раке молочной железы: от эксперимента к клинике. // Бюл. экспе-рим. биологии и медицины. 1998. - Т. 126. - №11. - С. 485-496.

7. Огнерубов Н.А., Кушлинский Н.Е., Летягин В.П., Андросова Л.А., Герштейн Е.С. Взаимосвязь экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста с клинико-морфологическими особенностями рака молочной железы. // Новое в онкологии. 1998. - Вып. 3. - С. 8791.

8. Герштейн Е.С. Изучение механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста как основа для создания и использования новых противоопухолевых препаратов. // Вопр. биол. мед. и фар-мац. Химии. 1999. - №2. - С. 3-12.

9. Тюляндин С.А. Немелкоклеточный рак легкого в 2004 году: високосный год. // Практическая Онкология. 2005. - №21.

10. Герштейн Е.С., Бассалык Л.С., Летягин В.П. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермального фактора роста при раке молочной железы. // Вопросы онкологии. 1994. - Т. 40. - №7.12.-С. 266-275.

11. Gershstein E.S., Kushlinsky N.E. // Eur J Cancer. 2000. - Vol. 36. -Suppl. 5. - P. S109. -Abs. 330.

12. Chantry A. The kinase domain and membrane localization determine intracellular interactions between epidermal growth factor receptors. // J. Biol. Chem., 1995. - Vol. 270. - P. 3068-3073.

13. Dougall W.C., Qian X., Peterson N.C. et al. The neu oncogene, signal transduction pathways, transformation mechanisms and evolving therapies. // Oncogene. 1994. - Vol. 9. - P. 2109-2123.

14. Hanks S.K., Quinn A.M., Hunter T. The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains. // Science. 1988. - Vol. 241. - P. 42-52.

15. Margolis В., Skolnic E.Y. Activation of Ras by receptor tyrosine kinases. //J. Am. Soc. Nephrol. 1994. - Vol. 5. - P. 1288-1299.

16. Reese D.M., Slamon D.J. HER-2/neu signal transduction in human breast and ovarian cancer. // Stemm Cells. 1997. - Vol. 15. - P. 1-8.

17. Schlessinger J. The epidermal growth factor receptor as a multifunctional allosteric protein. // Biochemistry. 1988. - Vol. 27. - P. 31193123.

18. Velu T J. Structure, function and transforming potential of the epidermal groth factor receptor. // Mol. Cell Endocrinol. 1990. - Vol. 70. -P. 205-16.

19. Okabayashi Y., Kido Y., Okutani T. et al. Tyrosines 1148 and 1173 of activated human epidermal growth factor receptors are binding sites of She in intact cells. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 2134-2141.

20. Paci A., Ciarimboli G., Ferdeghini M. Fattori di crescita ed oncogeni nello sviluppo e nella carcinogenesi. // Minerva Med. 1994. - Vol. 85. - P. 467-490.

21. Hernandes-Sotomayor S.M.T., Carpenter G. Epidermal growth factor receptor: elements of intracellular communication. // J. Membr. Biol. -1992.-Vol. 128.-P. 81-9.

22. Kellof G.J., Fay J.R., Steele V.E. et al. Epidermal growth factor receptor kinase inhibitors as potential cancer chemopreventives. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 1996. — Vol. 5. — P. 657-66.

23. Davies D.E., Chamberlin S.G. Targeting the epidermal growth factor receptor for therapy of carcinomas. // Biochem Pharmacol. 1996. -Vol. 51.-P. 1101-10.

24. Fry D.W. Inhibition of the epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinases as an approach to cancer chemotherapy: progression from reversible to irreversible inhibitors. // Pharmacol. Ther. 1999. -Vol. 82 (2-3).-P. 207-18.

25. Bridges A.J. The rationale and strategy used to develop a series of highly potent, irreversible, inhibitors of the epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinases. // Curr. Med. Chem. 1999. - Vol. 6. -P. 825-43.

26. Todderud G., Carpenter G. Epidermal growth factor: the receptor and its function. // BioFactors. 1989. - Vol. 2. - P. 11-15.

27. Woodburn J.R. The epidermal growth factor receptor and its inhibition in cancer therapy. // Phannacol. Ther. 1999. - Vol. 82. - P. 24150.

28. Perrotte P., Matsumoto Т., Inoue K., et al. Anti-epidermal growth factor receptor antibody C225 inhibits angiogenesis in human transitional cell carcinoma growing orthotopically in nude mice. // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 5. - P. 257-264.

29. Kulik G., Klippel A., Weber M.J. Antiapoptotic signaling by the insulin-like growth factori receptor, phosphatidylinositol 3-kinase, and Akt. // Mol. Cell Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 1595-606.

30. Moyer J.D., Barbacci E.G., Iwata K.K. et al. Induction of apoptosis and cell cycle arrest by CP-358,774, an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase. // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 4838-48.

31. Karnes Jr. W.E., Weller S.G., Adjei P.N. et al. Inhibition of epidermal growth factor receptor kinase induces protease-dependent apoptosis in human colon cancer cells. // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - P. 930-9.

32. Wu X., Fan Z., Masui H. et al. Apoptosis induced by an anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in a human colorectal carcinoma cell line and its delay by insulin. // J. Clin. Invest. 1995. -Vol. 95.-P. 1897-905.

33. Klijn J.G.M., Berns P.M.J.J., Schmitz P.I.M. et al. The clinical significance of epidermal growth factor receptor (EGF-R) in human breastcancer: a review on 5232 patients. // Endocr. Rev. 1992. - Vol. 13. — P. 3-17.

34. Rajkumar Т., Gullick W.J. The type I growth factor receptors in human breast cancer. // Breast Cancer Res. Treat. 1994. - Vol. 29. - P. 3-9.

35. Bucci В., D'Agnano I., Botti C. et al. EGF-R expression in ductal breast cancer: proliferation and prognostic implications. // Anticancer Res. 1997. - Vol. 17. - P. 769-74.

36. Klijn J.G., Look M.P., Portengen H. et al. The prognostic value of epidermal growth factor receptor (EGF-R) in primary breast cancer: results of a 10 year follow-up study. // Breast Cancer Res. Treat. 1994. - Vol. 29.-P. 73-83.

37. Bartlett J.M., Langdon S.P., Simpson B.J. et al. The prognostic value of epidermal growth factor receptor mRNA expression in primary ovarian cancer. // Br. J. Cancer. 1996. - Vol. 73. - P. 301-6.

38. Meden H., Marx D., Raab T. et al. EGF-R and overexpression of the oncogene c-erbB-2 in ovarian cancer: immunohistochemical findings and prognostic value. // J. Obstet. Gynaecol. 1995. - Vol. 21. - P. 167-78.

39. Baselga J. Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin. // J. Clin. Oncol. -2000. Vol. 18.-P. 904-914.

40. Rubin, M.S. Monoclonal antibody IMC-C225, an anti-epidermal growth factor receptor, for patients with EGFR-positive tumors refractory to or in relapse from previous therapeutic regimens. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 19. - P. 474a.

41. Robert F. Phase I study of anti-epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with radiation therapy in patients with advanced head and neck cancer. // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19. — P. 3234-3243.

42. Abbruzzese J.L. Phase II study of anti-epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 20. - Abs. 130a.

43. Saltz L. Cetuximab plus irinotecan is active in CPT-11-refractory colorectal cancer that expresses epidermal growth factor receptor. // Proc. Am. Soc. Clin.-2001.-Vol. 20.-Abs. 3a.

44. Negoro S., Nakagawa K. Final results of a phase I intermittent dose -escalation trial of ZD 1839 (Iressa) in Japanese patients with various solid tumors. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. - Abs. 1292.

45. Goss G.D., Hirte H. Final results of the dose escalation phase of a phase I pharmacokinetics (PK), pharmacodinamic (PD) and biological activity study of ZD1839: NCIC CTG IND.122. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.-2001.- Abs. 335.

46. Fukuoka M., Yano S., Giaccone G. Final results from a phase II trial of ZD1839 for patients with advanced non-small-cell lung cancer (IDEAL I). // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002. - Abs. 1188.

47. Kris M.G., Natale R.B., Herbst R.S. A phase II trial of ZD1839 in advanced non-small-cell lung cancer patients who had failed platinum-and docetaxel-based regimens (IDEAL 2). // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2002. Abs. 1166.

48. Karp D.D., Silberman S.L., Csudae R. Phase I dose escalation study of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase (TK) inhibitor CP-358, 774 in patients with advanced solid tumors. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 18. - P. 388.

49. Senzer N.N., Soulieres D., Siu L. Phase 2 evaluation of OSI-774, a potent oral antagonist of the EGFR-TK in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 21. - P. 2.

50. Finkier N., Gordon A., Crozier M. Phase 2 evaluation of OSI-774, a potent oral antagonist of the EGFR-TK in patients with advanced ovarian carcinoma. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 21. — P. 208.

51. Perez-Soler R., Chachoua A., Hammond L.A. et al. Determinants of tumor response and survival with Erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22. - P. 3238-3247.

52. Mendelsohn J., Fan Z. Epidermal growth factor receptor family and chemosensitization. // J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda). 1997. - Vol. 89.-P. 341-343.

53. Ryan P.D., Chabner B.A. On receptor inhibitors and chemotherapy. // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 4607-4609.

54. Lynch T.J., Lilenbaum R., Bonomi P. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 23. - Abs. 7084. - P. 634.

55. Rosell R., Daniel C., Ramlau A. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.2004. Vol. 23. - Abs. 7012. - P. 618.

56. Saltz L.B., Metropol N.J., Loehrer P.J. et al. Phase II trial of Cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the Epidermal Growth Factor Receptor. // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22. -P. 1201-1208.

57. Tabernero J., Van Cutsem E., Sastre J. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 23. - Abs. 3512. - P. 248.

58. Lenz H-J., Mayer R.J., Gold P. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2004.-Vol. 23. Abs. 3510. - P. 248.

59. Chung K.Y., Schia J., Kemeny N.E., et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the Epidermal Growth Factor Receptor by immunohistochemistry. // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23. - P. 1-8.

60. Burtness B.A., Li Yi, Flood W. et al. Phase 3 trial comparing cis-platin+placebo+anti epidermal growth factor antibody C225 in patients with metastatic/recurrant head&neck cancer. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 21. - Abs. 901.

61. Mendelsohn J., Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. // J. Clin. Oncol.2003. Vol. 21. - No. 14. - P. 2787-2799.

62. Negoro S., Nakagawa K. Final results of a phase I intermittent dose-escalation trial of ZD1839 (Iressa) in Japanese patients with various solid tumors. // Ann. Of One. 2003. - Vol. 14. - 922-930.

63. Ochs J., Grous J.J., Warner K.L. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.2004. Vol. 23. - Abs. 7060. - P. 628.

64. Reiling R., Wade J., Govindan R. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 23. - Abs. 7087. - P. 635.

65. West H., Franklin W.A., Gumerlock P.H. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 23. - Abs. 7014.-P. 618.

66. Ezra E.W., Cohen F.R. Phase 2 trial of ZD1839 in recurrant or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. // J. Clin. Oncol. — 2003,-Vol. 21.-No. 10. -P. 1980-1987.

67. Baselga J., Albanell J., Ruiz A. et al. Phase II and tumor pharmacodynamic study of gefitinib (ZD 1839) in patients with advanced breast cancer. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 22. - Abs. 24. - P. 7.

68. Fisher G.A., Kuo Т., Cho C.D. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2004. Vol. 23. - Abs. 3514. - P. 249.

69. Giaconne G., Herbst R.S., Manegold C. et al. Gefitinib in combination with Gemcitabine and Cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial INTACT I. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. -P. 777-784.

70. Herbst R.S., Giaconne G., Schiller J. et al. Gefitinib in combination with Paclitaxel and Carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial INTACT 2. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 785-794.

71. Piperdi В., Perez-Soler R. The role of EGFR-tyrosine kinase inhibitors in cancer. // Signal. 2003. - Vol. 4. - P. 4-8.

72. Shepherd F.A., Pereira J., Ciuleanu Т.Е. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. Late-Breaking Abstract Booklet. 2004. - Vol. 18. - Abs. 7022.

73. Herbst R.S., Prager D., Hermann R. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 23. - Abs. 7011. - P. 617.

74. Gatzemeier U., Pluzanska A., Szczesna A. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2004. Vol. 23. - Abs. 7010. - P. 617.

75. Atalay G., Cardoso F. Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer. // Ann. Of One. 2003. - Vol. 14. - P. 13461363.

76. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R. et al. // N. Engl. J. Med. 2004. -Vol. 350.-P. 2129-39.

77. Paez J.G., Janne P.A., Lee J.C. et al. // Science. 2004. - Vol. 304. -P. 1497-5000.

78. Han S.-W., Kim T.-Y., Hwang P. G. et al. Predictive and prognostic impact of Epidermal Growth Factor Receptor mutation in non-small-cell lung cancer patients treated with Gefitinib. // J. Clin. Oncol. 2005. -Vol. 23.-P. 1-9.

79. Dickstein В., Valverius E.M., Wosikowski K. et al. Increased epidermal growth factor receptor in estrogen-responsive, adriamycin-resistant MCF-7 cell line. // J. Cell Physiol. 1993. - Vol. 157. - P. 110-8.

80. Kroning R., Jones J. A., Horn D.K. et al. Enhancement of drug sensitivity of human malignancies by epidermal growth factor. // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 72. - P. 615-9.

81. Mendelsohn J., Fan Z. // J. Natl. Cancer Inst. 1997. Vol. 89. - P. 341-3.

82. Ryan P.D., Chabner B.A. // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 4607-9.

83. Harari P.M., Huang S.M. // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 323-5.

84. Salomon D.S., Brandt R., Ciardiello F. et al. // Crit. Rev. Oncol. He-matol.- 1995.-Vol. 19.-P. 183-232.

85. Hutcheson I.R., Gee J.M.W., Barrow D. et al. // Presented at the Signal Transduction Pathways and Regulation of Gene Expression as Therapeutic Targets Conference, Kitchberg, Luxembourg. 2000.

86. Akimoto Т., Hunter N.R., Buchmiller L. et al. // Clin. Cancer Res. -1999. Vol. 5. - P. 2884-90.

87. Wosikowski K., Schuurhuis D., Kops G.J. et al. // Clin. Cancer Res. -1997.-Vol. 3.-P. 2405-14.

88. Walker R.A., Dearing S.J. // Breast Cancer Res. Treat. 1999. - Vol. 53.-P. 167-76.

89. Sainsbury J.R., Farndon J.R., Sherbet G.V. et al. // Lancet. 1985. -Vol. l.-P. 364-6.

90. Sainsbury J.R., Farndon J.R., Needham G.K. et al. // Lancet. 1987. -Vol. l.-P. 1398-402.

91. Neskovic-Konstantinovic Z., Mitrovic L., Spuzic I. et al. // Eur. J. Cancer. 2000. - Vol. 36. - Suppl. 5. - Abs. 340. - P. S111.

92. Klijn J.G., Bems P.M., Schmitz P.I. et al. Epidermal growth factor receptor in clinical breast cancer: update 1993. // Endocr. Rev. 1993. -Vol. l.-P. 3-6.

93. Fox S.B., Leek R.D., Smith K. et al. Tumor angiogenesis in node-negative breast carcinomas relation with epidermal growth factor receptor, estrogen receptor, and survival. // Breast Cancer Res. Treat. -1994. -Vol. 29.-P. 109-116.

94. Fox S.B., Smith K., Hollyer J. et al. The epidermal growth factor receptor as a prognostic marker: results of 370 patients and review of 3009 patients. // Breast Cancer Res. Treat. 1994. - Vol. 29. - P. 41-49.

95. Gasparini G., Boracchi P., Bevilacqua P. et al. A multiparametric study of the prognostic value of epidermal growth factor receptor in operable breast carcinoma. // Breast Cancer Res. Treat. 1994. - Vol. 29. -P. 59-61.

96. Harris A.L., Nicholson S., Sainsbury R. et al. Epidermal growth factor receptors and other oncogenes as prognostic markers. // Monogr. Natl. Cancer Inst. 1992. - Vol. 11. - P. 181-187.

97. Nicholson R.I., Mclelland R.A., Gee J.M. et al. Epidermal growth factor receptor expression in breast cancer: association with response to endocrine therapy. // Breast Cancer Res. Treat. 1994 - Vol. 29. - P. 117-125.

98. Nicholson R.I., McClelland R.A., Finlay P. et al. Relationship between EGF-R, c-erbB-2 protein expression and Ki67 immunostaining in breast cancer and hormone sensitivity. // Eur. J. Cancer. 1993. -Vol. 29A. - P. 1018-1023.

99. Nicholson S., Sainsbury J.R., Halcrow P. et al. Expression of epidermal growth factor receptors associated with lack of response to endocrine therapy in recurrent breast cancer. // Lancet. 1989. - Vol. 1(8631). - P. 182-185.

100. Newby J.C., Johnston S.R., Smith I.E. et al. // Clin. Cancer Res. -1997.-Vol. 3.-P. 1643-51.

101. Wright C., Nicholson S., Angus B. et al. // Br. J. Cancer. 1992. -Vol. 65.-P. 118-21.

102. Nicholson R.L., Hutcheson I.R., Knowlden J.M. et al. // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 1. - P. 346-54S.

103. Robertson J.F.R., Gutteridge E., Cheung K.L. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 22. - Abs. 23. - P. 7.

104. Gutteridge E., Gee J.M., Nicholson R.L. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 38. - Abs. 648.

105. Gee J.M., Harper M.E., Hutcheson I.R. et al. // Endocrinol. 2003. -Vol. 144.-P. 5105-17.

106. DiGiovanna M.P., Stern D.F., Edgerton S.M. et al. Relationship of Epidermal Growth Factor Receptor expression to ErbB-2 signaling activity and prognosis in breast cancer patients. // J. Clin. Oncol. 2005. -Vol. 23.-P. 1152-1160.

107. Spano J.-P., Lagorce C., Atlan D. et al. Impact of EGFR expression on colorectal cancer patient prognosis and survival. // Ann. One. 2005. -Vol. 16.-P. 102-208.

108. Khorana A.A., Ryan C.K., Cox. C. EGFR and VEGF expression in primary colon tumors as predictors of survival in stage II and III colon cancer. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002. - Abs. 2395.

109. Selvaggi G., Novello S., Torri V. et al. Epidermal Growth Factor Receptor overexpression correlates with a poor prognosis in completely resected non-small-cell lung cancer. // Ann. One. 2004. - Vol. 15. - P.- 28-32.

110. Herbst R.S., Shin D.M. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumors. A new paradigm for cancer therapy. // Cancer. 2002. - Vol. 94. - P. 1593-1611.

111. Nicholson R.I., Gee J.M.W., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis. //Eur. J. Cancer. -2001. Vol. 37. - P. S9-S15.

112. Maurizi M., Almadori G., Ferrandina G. et al. Prognostic significance of epidermal growth factor receptor in laryngeal squamous cell carcinoma. // Br. J. Cancer. 1996. - Vol. 74. - P. 1253-1257.

113. Fischer-Coibrie J., Witt A., Heinzl H. et al. EGFR and steroid receptors in ovarian carcinoma: comparison with prognostic parameters and outcome of patients. // Anticancer Res. 1997. - Vol. 17. - P. 613-620.

114. Kersemaekers A.M., Fleuren G.J. Oncogene alterations in carcinonas of the uterine cervix: overexpression of the epidermal growth factor receptor is associated with poor prognosis. // Clin. Cancer Res. 1999. -Vol. 5.-P. 577-586.

115. Mellon K., Wright C., Kelly P., Home C.H., Neal D.E. Long-term outcome related to epidermal growth factor receptor status in bladder cancer. // J. Urol. 1995. - Vol. 153. - P. 919-925.

116. Hirai Т., Kuwahara M., Yoshida K. et al. Clinical results of transhiatal esophagectomy for carcinoma of the lower thoracic esophagus according to biological markers. // Dis. Esophagus. 1998. - Vol. 11. — P. 221-225.

117. Yonemura Y., Takamura H., Ninomiya I. et al. Interrelationship between transforming growth factor alpha and epidermal growth factor receptor in advanced gastric cancer. // Oncology. - 1992. - Vol. 49. - P. 157-161.

118. Niikura H., Sasano Y., Matsunaga G. et al. Prognoctic value of epidermal growth fector receptor expression in endometrioid endometrial carcinoma. // Hum. Pathol. 1995. - Vol. 26. - P. 892-896.

119. Tsugawa K., Yonemura Y., Hirono Y. et al. Amplification of the c-met, c-erbB-2 and epidermal growth factor receptor gene in human gastric cancer: correlation to clinical features. // Oncology. — 1998. — Vol. 55.-P. 475-481.

120. Takita M., Onda M., Tokunaga A. Immunohistochemical demonstration of angiogenic growth factors and EGF receptor in hepatic metastases and primary human gastric cancer. // Nippon Ika Daigaku Zasshi. -1998.-Vol. 65.-P. 358-366.

121. Yasui W., Hata J., Yokozaki H. et al. Interaction between epidermal growth factor and its receptor in progression of human gastric carcinoma. // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 41. - P. 211-217.

122. Yasui W., Sumiyoshhhi H., Hata J. et al. Expression of epidermal growth factor rexeptor in human gastric and colonic carcinomas. // Cancer Res. 1988. - Vol. 48.-P. 137-141.

123. Prakash I., Mathur R.P., Kar P., Ranga S., Talib V.N. Comparative evaluation of cell proliferative indices and epidermal growth factor receptor expression in gastric carcinomas. // Indian J. Pathol. Microbiol. — 1997.-Vol. 40.-P. 481-490.

124. Yang A., Lu X., Chen Y. The role of endoscopic ultrasonography and epidermal growth factor receptor assay in preoperative staging for gastric carcinoma. // Chung Hua Nei Ко Tsa Chih. 1995. - Vol. 34. - P. 743-746.

125. Nicholson R.I., Mc Clelland R.A., Gee J.M. et al. Transforming growth factor-alpha and endocrine sensitivity in breast cancer. // Cancer Res.-1994.-Vol. 54.-P. 1684-1689.

126. Kluftinger A.M., Robinson B.W., Quenville N.F., Finley R.J., Davis N.L. Correlation of epidermal growth factor receptor and c-erbB2 oncogene product to known prognostic indicators of colorectal cancer. // Surg. Oncol. 1992. - Vol. 1. - P. 97-105.

127. Steele R.J., Kelly P., Ellul В., Eremin O. Epidermal growth factor receptor expression in colorectal cancer. // Br. J. Surg. 1990. - Vol. 77. -P. 1352-1354.

128. Tateishi M., Ishida Т., Mitsudomi Т., Kaneko S., Sugimachi K. Im-munohistochemical evidence of autocrine growth factors in adenocarcinoma of the human lung. // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 70777080.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.