Клиническое значение митохондриальных изменений, обоснование применения энерготропной терапии и оценка ее эффективности при врожденных миопатиях у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Влодавец, Дмитрий Владимирович

  • Влодавец, Дмитрий Владимирович
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2009, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.09
  • Количество страниц 222
Влодавец, Дмитрий Владимирович. Клиническое значение митохондриальных изменений, обоснование применения энерготропной терапии и оценка ее эффективности при врожденных миопатиях у детей: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.09 - Педиатрия. Москва. 2009. 222 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Влодавец, Дмитрий Владимирович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Врожденные структурные миопатии

1.2. Врожденные мышечные дистрофии

1.3. Митохондриальные изменения при врожденных миопатиях

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений, объем и методы исследования

2.1. Характеристика клинических наблюдений

2.2. Методы исследования

2.3. Объем клинических и лабораторных методов исследования

Глава 3. Клинические особенности различных врожденных миопатий

3.1. Болезнь «центрального стержня»

3.1.1. Результаты анализа родословных

3.1.2. Возраст начала заболевания

3.1.3. Характеристика клинических проявлений при болезни «центрального стержня».

3.1.4. Оценка корреляционных соотношений клинических показателей при врожденной структурной миопатии «центрального стержня».

3.1.5. Клинический пример пациента с врожденной структурной миопатией «центрального стержня»

3.2. Врожденные мышечные дистрофии

3.2.1. Результаты анализа родословных

3.2.2. Клиническая характеристика пациентов с врожденной мышечной дистрофией

3.2.3. Оценка корреляционных соотношений клинических показателей при врожденной мышечной дистрофии.

3.2.4. Клинический пример пациента с врожденной мышечной дистрофией

3.3. Другие формы врожденных структурных миопатий

Глава 4. Нарушение энергообмена у пациентов с врожденными миопатиями

4.1. Характеристика основных биохимических параметров у обследованных больных до назначения энерготропной терапии

4.1.1. Характеристика основных биохимических параметров у обследованных больных с врожденной структурной миопатией «центрального стержня»

4.1.2. Характеристика основных биохимических параметров у обследованных больных с врожденной мышечной дистрофией

4.1.3. Характеристика основных биохимических параметров у обследованных больных при других врожденных структурных миопатиях

4.2. Биохимическое исследование показателей обмена молочной и пировиноградной кислот до назначения энерготропной терапии (исходный уровень показателей)

4.2.1. Показатели содержания лактата и пирувата в периферической крови при врожденной структурной миопатии «центрального стержня»

4.2.2. Показатели содержания лактата и пирувата в периферической крови при врожденной мышечной дистрофии

4.3. Цитохимическая активность ключевых митохондриальных ферментов и лактатдегидрогеназы у пациентов

4.3.1. Цитохимическая активность ключевых митохондриальных ферментов и лактатдегидрогеназы у пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня» до назначения энерготропной терапии

4.3.2. Цитохимическая активность ключевых митохондриальных ферментов и лактатдегидрогеназы у пациентов с врожденной мышечной дистрофией до назначения энерготропной терапии

4.4. Данные морфологического исследования биоптатов скелетной мышцы

4.5. Оценка корреляционных соотношений лабораторных показателей

4.5.1. Оценка корреляционных соотношений лабораторных показателей при врожденной структурной миопатии «центрального стержня»

4.5.2. Оценка корреляционных соотношений лабораторных показателей при врожденной мышечной дистрофии

Глава 5. Коррекция митохондриальной недостаточности при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях и оценка ее эффективности

5.1. Способ коррекции митохондриальных нарушений

5.2. Оценка эффективности энерготропной терапии

5.2.1. Клиническая оценка энерготропной терапии

5.2.1.1. Анализ клинической эффективности энерготропной терапии у пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня»

5.2.1.2. Анализ клинической эффективности энерготропной терапии у пациентов с врожденной мышечной дистрофией

5.2.2. Анализ динамики биохимических и цитохимических показателей после курса энерготропной терапии

5.2.2.1 Анализ динамики биохимических показателей у пациентов с врожденной структурной миопатией «центрального стержня» после курса энерготропной терапии

5.2.2.2. Динамика биохимических показателей у пациентов с врожденной мышечной дистрофией

5.2.3. Оценка эффективности лечения на основании динамики активности цитохимических ферментов и лактатдегидрогеназы в лимфоцитах крови

5.2.3.1. Оценка эффективности лечения по динамике активности цитохимических ферментов и лактатдегидрогеназы при врожденной структурной миопатией «центрального стержня»

5.2.3.2. Оценка эффективности лечения по динамике активности цитохимических ферментов и лактатдегидрогеназы при врожденной мышечной дистрофии

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Педиатрия», 14.00.09 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение митохондриальных изменений, обоснование применения энерготропной терапии и оценка ее эффективности при врожденных миопатиях у детей»

Актуальность проблемы.

Нервно-мышечные болезни являются одними из самых распространенных среди наследственных заболеваний нервной системы человека. К сегодняшнему дню разработаны диагностические критерии основных форм наследственных нервно-мышечных заболеваний, изучены отдельные звенья их патогенеза.

В последнее время в мире проводятся исследования роли митохондрий и митохондриальных изменений, или, так называемой, митохондриальной дисфункции при различных заболеваниях. Наибольшее количество митохондрий содержится в мышечной ткани, поэтому особенно важным является изучение митохондриальных изменений именно при нервно-мышечных заболеваниях.

Митохондриальные изменения при нервно-мышечных заболеваниях в основном встречаются при первичном поражении митохондриальной ДНК, то есть при митохондриальных миопатиях и энцефаломиопатиях [De Vivo D.C., 1993].

Особенно актуально исследование пролиферации митохондрий и образования шероховатых (рваных) красных волокон (ragged red fibres -RRF) из-за того, что достаточно однородная мышечная ткань способна подавать сигналы «митохондриального дистресса» [Di Mauro S., Moraes С., 1993]. Несмотря на появление все новых, иногда очень изощренных методов оценки митохондриальных функций, выявление RRF в скелетных мышцах остается основным дифференциально-диагностическим тестом на наличие митохондриальных изменений [Bonilla Е., et al, 1992]. Так или иначе, RRF представляют собой морфологический субстрат митохондриальной недостаточности.

При морфологическом исследовании мышечных биоптатов у пациентов с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями довольно часто выявляются признаки б митохондриальных нарушений в виде увеличения количества митохондрий в мионах, изменение гистохимической активности в мионах, появление феномена RRF [Сухоруков B.C., 2001-2008].

По некоторым зарубежным данным, при врожденных мышечных дистрофиях может иногда отмечаться митохондриальная дисфункция [Merlini L., Bernardi P., 2008]. В работах зарубежных авторов не удалось найти описаний наличия митохондриальных изменений при врожденных структурных миопатиях.

Таким образом, остается неясным вопрос о роли митохондриальной пролиферации и возникновения феномена RRF при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях, не являющимися, по сути, митохондриальными заболеваниями.

Значительные трудности возникают не только в диагностике врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий, но и в подходах к их лечению. Этилогическое лечение врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий не разработано. Описаны единичные лабораторные эксперименты (в основном на экспериментальных животных) по применению белков, замещающих дефектный белок в клетках, например, применение ламинина-111 при врожденной мышечной дистрофии [Rooney J.E., et al., 2009].

Существуют методики, описываемые Di Mauro et al., применения метаболической терапии для обхода дефектов дыхательной цепи, но они применяются только при лечении митохондриальных миопатий и энцефаломиопатий, при которых и описываются митохондриальные изменения и митохондриальная пролиферация [Di Mauro S., et al., 2000; Di Mauro S., et al., 2004; Di Mauro S., et al., 2006; Di Mauro S., Mancuro M., 2007]. Однако в современной литературе не удалось найти сведений о применении комплексной метаболической терапии именно при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях, как и не описывается митохондриальная пролиферация при этих заболеваниях.

Отсутствие разработанного на сегодняшний день этиотропного лечения врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий определяет необходимость поиска новых путей корригирующей терапии.

Лечение, уход, социальная адаптация больных с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями представляют значительные трудности. Тяжелое течение, наличие осложнений со стороны сердца и скелетных деформаций, риск повторного рождения в семье больного ребенка, а также отсутствие эффективных методов терапии, делает крайне актуальными вопросы диагностики, организации диспансерного наблюдения за больными, определения критериев прогноза течения этих заболеваний и внедрения новых схем корригирующей терапии.

Цель исследования:

Установление клинического значения митохондриальных изменений при врожденных миопатиях у детей для обоснования и разработки

Ч J медикаментозной коррекции, а также оценки её эффективности. Задачи исследования:

1. Выявить наличие митохондриальных изменений у детей с различными формами врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий.

2. Выяснить особенности клинического течения врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий в зависимости от проявлений митохондриальных дисфункций.

3. Определить клинико-лабораторные показатели, имеющие прогностическое значение для течения врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий.

4. Оценить терапевтическую эффективность энерготропной терапии при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях.

Объект исследования: 58 детей и подростков с врожденными структурными миопатиями и 30 детей и подростков с врожденными мышечными дистрофиями различной степени тяжести. Кроме того, проанализирован материал 5 взрослых пациентов от 21 до 53 лет с диагнозом врожденная структурная миопатия «центрального стержня», которые являлись родителями или ближайшими родственниками, обследованных детей. • Научная новизна: Проведенное исследование позволило впервые выявить и доказать наличие митохондриальных изменений в виде митохондриальной пролиферации, изменения гистохимической активности в мионах, появления феномена RRF при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях. Впервые доказана адаптивная роль пролиферации митохондрий при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях. Впервые при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях обоснована и проведена комплексная метаболическая терапия. Впервые оценена эффективность применения энерготропной терапии при различных формах врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий. Разработаны критерии / эффективности энерготропной терапии при этих заболеваниях.

Практическая значимость: Предложены диагностические критерии митохондриальных изменений при врожденных структурных миопатиях и врожденных мышечных дистрофиях у детей. Разработан метод медикаментозной коррекции врожденных миопатий с применением энерготропных препаратов. Определены клинические и лабораторные i показатели, имеющие прогностическое значение для течения врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе психоневрологии и эпилептологии (руководитель — профессор, доктор медицинских наук Е.Д. Белоусова), в отделе врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушениями психики (руководитель — профессор, доктор медицинских наук П.В. Новиков) и в научно-исследовательской 9 лаборатории общей патологии (руководитель — профессор, доктор медицинских наук B.C. Сухоруков) ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор — профессор, доктор медицинских наук А.Д. Царегородцев) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Внедрение в практику. Разработанные способы коррекции митохондриальной недостаточности у детей с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями внедрены в клиническую практику отдела психоневрологии и эпилептологии ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, оформлена заявка о выдаче двух патентов Российской Федерации на изобретение, выпущена усовершенствованная медицинская технология, подготовлена к печати новая медицинская технология, выпущено пособие для врачей.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ в отечественной научной медицинской печати. Материалы работы доложены и обсуждены на совместном методическом совещании отдела психоневрологии и детской эпилептологии, отдела врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушениями психики и научно-исследовательской лаборатории общей патологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий». Основные положения диссертации доложены на VII Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва 2008 год.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 224 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами, 67 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, приложений и библиографического указателя (цитировано 189 работ, 19 на русском языке, и 170 работ зарубежных авторов).

Похожие диссертационные работы по специальности «Педиатрия», 14.00.09 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Влодавец, Дмитрий Владимирович

Выводы:

1. У части детей с врожденными структурными миопатиями и врожденной мышечной дистрофией выявляется митохондриальная недостаточность, что проявляется повышением концентраций пирувата и лактата в крови, снижением активнос ти ключевых митохондриальных ферментов лимфоцитов крови и обнаружением «шероховатых» («рваных») красных волокон (RRF) в биоптате мышечной ткани.

2. Прогностическими признаками характера течения врожденных структурных миопатий и врожденных мышечных дистрофий являются: наличие, количество и выраженность «шероховатых» красных волокон в скелетной мышечной ткани, гистохимические изменения активности сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы в мышечной ткани,

N цитохимические изменения активности сукцинатдегидрогеназы, альфа-глицерофосфатдеп (дрогеназы, глутаматдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы лимфоцитов, высокие уровни лактата и пирувата крови.

3. У детей с врожденными миопатиями биохимические и цитохимические признаки полисистем пых митохондриальных изменений, ультраструктурные повреждения митохондрий в мышцах характеризуют развитие нарушений тканевого энергообмсиа и неблагоприятное течение заболевания. Развитие у части детей с врожденной структурной миопатией «центрального стержня» феномена «шероховатых» красных волокон отражает компенсаторный потенциал размножающихся митохондрий.

4. Применение комбинации энерготропных лекарственных препаратов L-карнитина в дозе 20-30 мг/кг, коэнзима Q10 в дозе 30-90 мг/сут, комбинированных поливитаминов группы В (Bl, В6 и В12) 2-х месячными курсами с интервалом в 2 месяца у детей с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями способствует достоверному повышению показателей двигательной активности на фоне тенденции к нормализации активности митохондриальных ферментов.

Практические рекомендации

У части детей с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями выявляется митохондриальная недостаточность, что доказывается: 1) повышением уровней лактата и пирувата; 2) признаками нарушения активности митохондриальных и цитозольных ферментов энергообмена; 3) наличием феномена «шероховатых» красных волокон в мышечной ткани и ультраструктурных признаков повреждения митохондрий.

Детям с подтвержденным диагнозом врожденной структурной миопатии и врожденной мышечной дистрофии при наличии у них вторичной митохондриальной недостаточности показано проведение энерготропной терапии.

Для коррекции нарушений биоэнергетического обмена у детей с врожденными структурными миопатиями и врожденными мышечными дистрофиями рекомендуется использовать комплекс метаболических препаратов, оказывающих положительное влияние на отдельные звенья энергетического обмена. Энерготропная терапия включает: L-карнитин (2030 мг/кг/сут), коэнзим Q10 (в суточной дозе 30-90 мг/сут), лимонтар (10 мг/кг/сут) и комбинарованных поливитаминов группы В (Bl, В6, В12) и проводится двумя 2-х месячными курсами с интервалом в 2 месяца.

Критериями оценки эффективности лечения являются клинические, биохимические и цитохимические показатели. Клиническая оценка динамики двигательных навыков пациентов проводится в соответствии с объективными шкалами и пробами. Биохимическая оценка включает нормализацию уровней молочной и пировиноградной кислот в крови и нормализацию показателей ферментного статуса лимфоцитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Влодавец, Дмитрий Владимирович, 2009 год

1. Бадалян JI.O., Скворцов И.А. — Электронейромиография в детскойневрологической клинике. / Журнал невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 1980, т.80(10), с. 1441-1445.

2. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы. /

3. Медицина. М. 1998, с. 200-235, 346-407.

4. Меркурьева А.В., Сухоруков B.C., Смирнов А.В., Медведев Д.И.

5. Морфологическое выявление признаков полисистемноймитохондриальной недостаточности. Сборник трудов Всерос. научн. конф. «Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы». / Изд-во РУДН, Москва. 2003, с. 172-173.

6. Меркурьева А.В., Сухоруков B.C., Смирнов А.В., Медведев Д.И.

7. Комплексная гистохимическая диагностика полисистемной митохондриальной недостаточности. / Вестник РУДН, серия Медицина: 2003, т. 24 (5), с. 50-53.

8. Николаева Е.А., Семячкина С.В., Васильев С.Ц. Основные способы медикаментозного лечения детей с митохондриальными заболеваниями. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. / М.: Медпрактика. 2002, с. 32-44.

9. Никонов А.В., Сухоруков B.C., Сахарова А.В., Клюшникова С.А., Иванова

10. Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Болезнь «центрального стержня». / Неврологический журнал. 2008, т. 13(4), с. 33-38.

11. Сухоруков B.C. Гетерогенность и клинико-морфологическаянеоднородность митохондриальной патологии у детей. / Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 1998.

12. Сухоруков B.C., Нарциссов Р.П., Казанцева JI.3. и др. Сравнительнаядиагностическая ценность анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохондриальных болезнях. / Архив патологии. 2000, т. 62(2), с. 19-21.

13. Сухоруков B.C. Проблемы митохондриальной патологии в медицине.

14. Веерое. симпозиум «Онтогенетические, эволюционные и экологические аспекты биоэнергетики». / ИБР, Москва. 2001, с. 58-61.

15. Сухоруков B.C. Общие вопросы патологии клеточной энергетики. / В сб. «Актуальные вопросы современной педиатрии», МЗ РФ, М. 2002, с. 1115.

16. Сухоруков B.C. Гистологический анализ митохондриальных нарушений у человека. / Сборник трудов Всерос. научн. конф. «Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы». Изд-во РУДН, Москва. 2003, с. 177-181.

17. Сухоруков- B.C. Проблемы нарушений клеточной энергетики в современной медицине. / В сб: под ред. Сухорукова B.C., Николаевой Е.А. «Нарушение клеточного энергообмена у детей» МНИИПиДХ МЗ' РФ. Атес-Медика-Софт, Москва, 2004, с. 3-17.

18. Суслова Г.Ф. Динамика ферментного статуса клеток и тканей при болезнях органов пищеварения (экспериментально-клиническое исследование). / Автореф. диссерт. доктора биологич. наук - М. 1991, с. 25.

19. Темин П.А., Клембовский А.И., Белоусова Е.Д., Сухоруков B.C. Болезнь «центрального стержня» (клиническая и лабораторная диагностика). / Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова С.С. 1997, N1, с. 62-65.

20. Темин П.А., Клембовский А.И., Сухоруков B.C., Белоусова Е.Д. — Немалиновая миопатия. Дискуссионные вопросы клинического полиморфизма и дифференциальной диагностики. / Вестник практической неврологии. 1996, N2, с. 82-86.

21. Харламов Д.А., Влодавец Д.В. — Трудности диагностики и наблюдения детей с врожденными структурными миопатиями. / Материалы Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» октябрь 2005. с. 118-119.

22. Allen R.J., Di Mauro S., Coulter D.L. et al. Kearns-Sayre syndrome with reduced plasma and cerebrospinal fluid folate. / Ann-Neurol. 1983, v. 13, p. 679-682.

23. Ascherio A., Weisskopf M.G., O'Reilly E.J. et al. Vitamin E intake and risk of amyotrophic lateral sclerosis. / Ann-Neurol. 2005, v. 57, p. 104-110.

24. Averyanov Y.N., Nechkina N.P., Manevich T.M., Rogovina Y.G., Sukhorukov V.S. Myotubular myopathy. / Journal of Neurology. 2000, v. 2.

25. Banker B.Q., Victor M., Adams R.D. Artrogryposis multiplex due to congenital muscular dystrophy. / Brain. 1957, v. 86, p. 319-334.

26. Batten F.E. Three cases of myopathy, infantile type. / Brain. 1903, v. 26, p.147.148.

27. Batten F.E. Myositis fibrosa. / Br-Med-J. 1903, v. 2, p. 1333.

28. Batten F.E. Case of myositis fibrosa, with pathological examination. / Trans-Clin-Soc-Lond. 1904, v. 37, p. 12-22.

29. Batten F.E. — The myopathies or muscular dystrophies. / Q-J-Med. 1909, v. 3, p. 313-328.

30. Beltran-Valero de Bernabe D., van Bokhoven H., van Beusekom E., et al. A homozygous nonsense mutation of the fukutin gene causes a Walker-Warbyrg syndrome phenotype. / J-Med-Genet. 2003, v. 40, p. 845-848.

31. Bethlem J., Wijngaarden G.K., Meijer A.E., et al. Observations on central core disease. / J-Neurol-Sci. 1971, v. 14, p. 293-299.

32. Bodensteiner J.B. Congenital myopathies. / Muscle-Nerve. 1994, v. 17, p.131.144.

33. Bonilla E., Sciacco M., Tanji K., Sparaco M., Petruzzella V., Moraes C.T. -New morphological approaches to the study of mitochondrial encephalomyopathies. / Brain-Pathol. 1992, v. 2(2), p. 113-119.

34. Bornemann A., Goebel H.H. Congenital myopathies. / Brain-Pathol. 2001, v.11(2), p. 206-217.

35. Brockmann K., Becker P., Schreiber G., Neubert K., Brunner E., Bonnemann C. — Sensitivity and specificity of muscle ultrasound in assessment of suspect neuromuscular disease in childhood. / Neuromuscul-Disord. 2007, v. 17, p. 517-523.

36. Brooke M.H., Engel W.K. The histographic analysis of human muscle biopsies with regard to fiber types: IV. Children's biopsies. / Neurology. 1969, v. 19, p. 591-605.

37. Brooke M.H. Congenital fiber type disproportion, in Kakulas В A: Clinical Studies in Myology. / Amsterdam: Excerpta-Medica ICS. 1973.

38. Bruno C., Minetti C. Congenital myopathies. / Curr-Neurol-Neurosci-Rep. 2004, v. 4(1), p. 68-73.

39. Byrne E., Blumbergs P.C., Hallpike J.F. Central core disease. Study of a family with five affected generations. / J-Neurol-Sci. 1982, v. 53, p. 77-83.

40. Chen Q. Mitochondrial encephalopathy. Report a case. / Chung-Hua-Shen-Ching-Ching-Shen-Ko-Tsa-Chih. 1990, v. 23(1), p. 38-40, 63.

41. Chevessier F., Bauclre-Godard S., Leroy J.P., Koenig J., Paturneau-Jouas M., Eymard В., HantaT D., Verdiere-Sahuqite M. The origin of tubular aggregates in human myopathies. / J-Pathol. 2005, v. 207(3), p. 313-323.

42. Clarke N.F., North K.N. Congenital fiber type disproportion: 30 years on. / J-Neuropath-Exp-Neurol. 2003, v. 62(10), p. 977-989.

43. Conen P., Murthy E.G., Donohue W.L. Light and electron microscopic studies of "myogranules" in a child with hypotonia and muscle weakness. / Can-Med-Assoc-J. 1963, v. 89, p. 983-986.

44. Cormand В., Pihko H., Bayes M., et al. Clinical and genetic distinction between Walker-Warburg syndrome and muscle-eye-brain disease. / Neurology. 2001, v. 24;56(8), p. 1059-1069.

45. Crowe C., Jassani M., Dickerman L. The prenatal diagnosis of the Walker-Warburg syndrome. / Prenat-Diagn. 1986, v. 6(3), p. 177-185.

46. Curless R.G., Payne C.M., Brinner F.M. Fingerprint body myopathy: A report of twins. / Dev-Med-Child-Neurol. 1978, v. 20, p. 793-798.

47. D'Amico A., Bertini E. Congenital myopathies. / Curr-Neurol-Neurosci-Rep. 2008, v. 8(1), p. 73-79.

48. D'Angelo M.G., Bresolin N. Cognitive impairment in neuromuscular disorders. / Muscle-Nerve. 2006, v. 34(1), p. 16-33.

49. Darin N., Kimber E., Kroksmark A.K., Tullinius M. Multiply congenital contractures: Birth prevalence, etiology and outcome. / J-Pediatr. 2002, v. 140(1), p. 61-67.

50. Davis P.C., Hopkins K.L. Imaging of the pediatric orbit and visual pathways: computed tomography and magnetic resonance imaging. Neuroimaging-Clin-N-Am. 1999, v. 9(1), p. 93-114.50

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.