Клиническое значение молекулярно-биологических маркеров в прогнозировании хирургического лечения рака пищевода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Григорчук, Александр Юрьевич

• Григорчук, Александр Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Григорчук, Александр Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.

Цель работы.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Публикации.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Рак пищевода - общие сведения (эпидемиология, методы и результаты лечения).

2. Прогнозирование продолжительности жизни больных раком пищевода.

3. Функции и клиническое значение молекулярно-биологических маркеров при плоскоклеточном раке пищевода.

3.1. Рецепторы эпидермального фактора роста 1и2 типа.

3.1.1. Функции рецепторов эпидермального фактора роста.

3.1.2. Клиническое значение Е6РЯ и \-lER~2 при ПРП.

3.2. Факторы связанные с адгезией: Е-кадгерин и бета-катенин.

3.2.1. Функции Е-кадгерина, бета-катенина и кадгерин-катенинового комплекса

3.2.2. Клиническое значение Е-кадгерина и бета-катенина при ПРП.

3.3. Молекулы адгезии семейства С044.

3.3.1. Функции Сй44.

3.3.2. Клиническое значение Сй44 при ПРП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение молекулярно-биологических маркеров в прогнозировании хирургического лечения рака пищевода»

Рак пищевода относится к высокозлокачественным опухолям и характеризуется ранним лимфогенным метастазированием. Пятилетняя выживаемость после радикального хирургического лечения рака пищевода по данным различных авторов не превышает 40% [Мамонтов А. С., 1986; Berrino F., 1995; Altorki N., 2001; Hulscher J. В., 2001; Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group, 2002; Стилиди И. С., 2003; Boyle P., 2008; Stahl M., 2009; Давыдов М. И., 2009], а в подгруппе больных с наличием пораженных лимфоузлов пятилетняя выживаемость составляет менее 25% [Ide Н.; Мамонтов А. С., 1986; Berrino F., 1995; Стилиди И. С., 2003; Boyle Р., 2008; Stahl М., 2009; Давыдов М. И., 2009]. Неудовлетворительные показатели выживаемости и перспективы применения таргетной терапии диктуют необходимость исследования молекулярно-биологических особенностей, рака пищевода с целью усовершенствования лечебной- тактики и поиска новых терапевтических мишеней.

Известно, что в подгруппах радикально оперированных больных раком пищевода со сходными клинико-морфологическими особенностями наблюдается значительный разброс индивидуальных показателей выживаемости, что ограничивает возможности применения существующих клинико-морфологических классификаций для индивидуального прогнозирования отдаленных результатов лечения. Это хорошо демонстрирует исследование, включающее нескольких тысяч больных из 13 стран мира (3 континента - Северная Америка, Европа, Азия), прошедших радикальное хирургическое лечение (эзофагэктомию). Кривые выживаемости этих .больных были стратифицированы с использованием всех значимых клинико-морфологических показателей. Исследование было проведено специально созданной в 2006 году Международной Группой Сотрудничества по изучению Рака Пищевода (Worldwide Esophageal Cancer Collaboration), a данные представлены в руководстве AJCC 7-го издания [Edge S. В., 2009]. Подбор оптимального способа стратификации больных и отбор значимых клинико-морфологических показателей производился с помощью современного много факторного анализа, который был нацелен на максимальную эффективность предсказания выживаемости для будущих пациентов. Результаты этой стратификации легли в основу разделения на прогностические стадии рака пищевода в последней, седьмой, редакции международной TNM-классификации UICC, изданной в декабре 2009 года.

Время, лет

Рисунок 1. Выживаемость больных ПРП в зависимости от стадии TNM7-классификации по данным международного мультицентрового исследования [Edge S. В., 2009].

Как видно из графиков выживаемости, даже при таком разделении, продолжительность жизни больных в каждой подгруппе варьирует в очень широких пределах. Так, например, при lIIA-стадии более половины больных погибает в течение первых 2х лет после радикальной операции, в то время, как другие больные (около 25%) живут более 5 лет (рис. 1). В связи с этим, для увеличения точности индивидуального прогнозирования на базе данной классификации требуется разработка и изучение дополнительных факторов уточняющих прогноз.

На основании проведенного анализа Международной Группой Сотрудничества по изучению рака пищевода выделены следующие, прогностически значимые, клинико-морфологические показатели: Т-, N-, М-стадия, степень дифференцировки и уровень поражения пищевода. Использование их в совокупности позволяет наиболее точно и оптимально прогнозировать течение рака пищевода, основываясь на клинико-морфологических данных [Edge S. В., 2009]. Вместе с тем, оценка значимости молекулярных факторов для повышения точности прогнозирования на основе TNM стадирования продолжает оставаться предметом многих современных исследований [Rice Т. W., 2009; Rice Т. W., 2010]. Особую ценность представляет выявление молекулярных факторов, вносящих дополнительный, независимый вклад в повышение точности прогноза ПРП при использовании совместно с уже применяемыми клинико-морфологическими показателями.

Так, для пациентов, которым планируется только хирургическое лечение, выявление неблагоприятных прогностических маркеров, сопряженных с высоким риском послеоперационного прогрессирования, может способствовать пересмотру тактики лечения в пользу проведения неоадьювантной и/или адьювантной терапии, в том числе, с применением таргетных препаратов. Кроме того, молекулярные маркеры могут оказаться полезными для предсказания ответа на химио- и лучевую терапию перед началом лечения, что имеет большое значение, поскольку только в подгруппе больных ПРП с ответом на неоадьювантную терапию отмечается улучшение показателей выживаемости [Law S., 2009].

В настоящее время открыто множество молекулярных факторов, связанных с развитием и прогрессированием злокачественных опухолей, и активно изучаются молекулярные механизмы, лежащие в основе этих процессов. Однако особый интерес представляет изучение молекулярных показателей, которые могли бы быть полезными для клинического применения. В этом отношении наиболее перспективным является ряд мембранных факторов, участвующих в передаче и активации в клетке митогенных сигналов (EGFR, HER-2), а также в регуляции межклеточной и клеточно-матриксной адгезии (E-Cad, b-Cat, CD44). Нарушение нормального функционирования этих молекул в клетках различных новообразований человека обуславливает процессы опухолевой прогрессии и метастазирования.

Показано, что патологическая активация рецепторов эпидермального фактора роста может способствовать усиленной или неконтролируемой пролиферации клеток опухоли, увеличению их подвижности, снижению апоптоза и стимуляции ангиогенеза [Hynes N. Е., 1994; Prenzel N., 2001; Linggi В., 2006]. Перечисленные свойства предопределяют повышенный интерес к исследованию их клинического значения [Mandard А. М., 2000; Metzger R., 2004]. Вместе с тем, особенности экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста при ПРП остаются недостаточно изученными, а данные опубликованных исследований крайне противоречивы [Hardwick R. H., 1997; Lam К. Y., 1998; Friess H., 1999; Wang L. S., 1999; Akamatsu M., 2003; Gibault L., 2005; Mimura K., 2005; Sunpaweravong P., 2005; Dreilich M., 2006; Reichelt U., 2007; Sato-Kuwabara Y., 2009; Kaneko K., 2010].

Особого внимания заслуживают молекулярные факторы клеточной адгезии, такие как E-Cad, b-Cat и CD44. Многочисленные экспериментальные данные подтвердили важную роль этих факторов в процессах инвазии и метастазирования раковых опухолей [Seiter S., 1993; Sneath R. J., 1998; Naor D., 2002; Bourguignon L. Y., 2007; Herzig M., 2007; Napier S. L., 2007; Braun К. M., 2008; Nelson W. J., 2008]. В то же время, лишь небольшое количество исследований посвящено изучению клинического значения абберантной экспрессии молекулярных факторов адгезии при ПРП.

Таким образом, при плоскоклеточном раке пищевода многие больные даже после радикального хирургического лечения погибают в течение 1-2-лет от диссеминации опухолевого процесса. Вопрос выявления этой подгруппы больных до-начала лечения до сих пор не решен. Прогнозирование раннего прогрессирования у отдельно взятого больного раком пищевода на основании оценки молекулярно-биологических особенностей опухоли будет способствовать выбору наиболее адекватной лечебной тактики и улучшению результатов терапии. Однако полученных данных пока недостаточно для практического применения новых подходов к прогнозированию течения заболевания, что определяет актуальность дальнейшего исследования клинического значения молекулярно-биологических маркеров при ПРП. Кроме того, данные подобных исследований могут оказаться полезными при разработке методов «таргетной» терапии больных ПРП.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Усовершенствование индивидуального прогнозирования результатов хирургического лечения плоскоклеточного рака пищевода с учетом клинико-морфологических и молекулярно-биологических особенностей опухоли.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить прогностическое значение основных клинических и морфологических параметров опухолей в исследуемой группе больных ПРП с учетом 6 и 7 редакций ТЫМ-классификации. Сравнить прогностическую точность 6 и 7 редакций ТЫМ-классификации.

2. Оценить частоту выявления и уровень ИГХ экспрессии молекулярно-биологических факторов адгезии (Е-кадгерина, р-катенина и С044у6), а также рецепторов эпидермального фактора роста 1 и 2 типа (ЕОРЯ и НЕЯ-2) в опухолях больных ПРП.

3. Исследовать взаимосвязь между уровнями экспрессии молекулярно-биологических факторов в опухоли и клинико-морфологическими характеристиками ПРП.

4. Определить прогностическую значимость содержания молекулярно-биологических маркеров в опухолях больных ПРП.

5. Провести многофакторный анализ значимости изучаемых молекулярно-биологических факторов в индивидуальном прогнозировании течения заболевания с учетом традиционных клинико-морфологических критериев прогноза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые при плоскоклеточном раке пищевода проведена комплексная оценка особенностей экспрессии таких молекулярных факторов, как ЕвРК, НЕЫ-2, СБ44, Е-кадгерина, бета-катенина и многофакторный анализ их прогностического значения с учетом традиционных клинико-морфологических характеристик, а также 6 и 7 редакций ТЪГМ-классификации данного заболевания. Показана четкая

I связь экспрессии ряда белков с прогнозом больных ПРП. Разработана оригинальная прогностическая модель, предсказывающая течение заболевания после радикального хирургического лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Исследованные молекулярные маркеры могут применяться для уточнения прогноза течения заболевания у больных плоскоклеточным раком пищевода в дополнение к ПЧМ-стадированию и для определения индивидуальной лечебной тактики на этапе планирования первичного лечения или после хирургического лечения. Выделенный кадгерин-катениновый фактор, основанный на уровнях экспрессии Е-кадгерина и бета-катенина, позволяет выделить группу больных с неблагоприятным прогнозом, которым может быть рекомендовано проведение дополнительного лечения.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ. Основные положения работы доложены на XVII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 12-16 апреля 2010г.) и на VII Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 28-29 октября 2010г.).

Заключение диссертации по теме «Онкология», Григорчук, Александр Юрьевич

Выводы

1. Клинико-морфологический анализ данных, полученных при исследовании опухолей больных плоскоклеточным раком пищевода, подтвердил статистическую значимость связи с прогнозом заболевания критериев ПЧМ-классификации (6 и 7 редакции) (р<0.001), а также наличия инвазии кровеносных и лимфатических сосудов (р<0.001 и р=0.02, соответственно).

2. Однофакторный математический анализ показал достоверную связь экспрессии молекул межклеточной адгезии в опухолях больных плоскоклеточным раком пищевода с лимфогенным метастазированием (редукция мембранной экспрессии Е-кадгерина, р=0.013), инвазией лимфатических и кровеносных сосудов (наличие цитоплазматической экспрессии Е-кадгерина, р=0.004 и повышенная мембранно-цитоплазматическая экспрессия СБ44у6, р=0.001, соответственно), более поздней стадией заболевания (редукция мембранной экспрессии Е-кадгерина, р=0.006 и повышенная мембранно-цитоплазматическая экспрессия СЭ44у6, рЮ.011, соответственно).

3. С худшим прогнозом- заболевания статистически значимо были связаны редукция в клетках опухоли мембранной экспрессии Е-кадгерина (р=0.0001), высокий цитоплазматический уровень экспрессии 13-катенина (р=0.0049), повышенная мембранно-цитоплазматическая экспрессия СП44у6 (р=0.006).

4. Достоверной связи с прогнозом плоскоклеточного рака пищевода экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста 1 и 2 типов (ЕСРЛ и НЕЯ-2), а также наличия цитоплазматического Е-кадгерина в клетках опухоли не выявлено.

5. Многофакторный анализ комплекса клинико-морфологических признаков с учетом экспрессии молекулярно-биологических маркеров выявил достоверное и независимое от критериев ТЫМ-стадирования прогностическое значение мембранного Е-кадгерина, цитоплазматического В-катенина и мембранно-цитоплазматического СБ44у6.

6. На основании наличия в опухолях согласованных изменений экспрессии Е-кадгерина и 6-катенина выделен общий кадгерин-катениновый фактор, проявляющий независимую и наиболее высокую прогностическую значимость с учетом рТТЧМ критериев; данный фактор позволял стратифицировать прогноз заболевания в группах больных плоскоклеточным раком пищевода при наличии и отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах.

7. Выделенные молекулярно-биологические маркеры могут быть использованы в качестве дополнения к ТИМ-классификации для более точной оценки индивидуального прогноза течения плоскоклеточного рака пищевода.

Практические рекомендации

1. Первичным больным со II-III стадиями (TNM6 и TNM7) ПРП рекомендуется определять уровни экспрессии Е-кадгерина и ß-катенина на материале биопсии (при ЭГДС) с целью уточнения индивидуального прогноза (согласно значению предложенного нами кадгерин-катенинового фактора) и лечебной тактики на этапе планирования хирургического лечения. В случае неблагоприятного значения кадгерин-катенинового фактора, целесообразно рассмотрение вопроса о проведения неоадьювантной противоопухолевой терапии таким больным.

2. В случае отсутствия предоперационного исследования уровней Е-кадгерина и ß-катенина у радикально оперированных больных ПРП со II-III стадиями (TNM6 и TNM7), рекомендуется определять экспрессию этих маркеров в удаленной опухоли для уточнения индивидуального прогноза и лечебной тактики. При неблагоприятном значении кадгерин-катенинового фактора необходимо рассмотривать вопрос о проведении дополнительной противоопухолевой терапии таким больным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Григорчук, Александр Юрьевич, 2011 год

1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Д. и др. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. 2-е изд. перераб. М75 и доп. Т. 2. // М: Мир 1993. - 539 е., ил. ISBN 503-001987-1.

2. Давыдов М. И., Аксель Е. М. СТАТИСТИКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ В РОССИИ И СТРАНАХ СНГ В 2007 г. // ВЕСТНИК РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2009. - Том 20, №3 (77), прил. 1 Июль — сентябрь 2009 г.

3. Давыдов М. И., Стилиди И. С. Рак пищевода. 2007. 392 стр.

4. Мамонтов А. С., Верещагин В. Г. Результаты хирургического лечения рака грудного отдела пищевода. //Хирургия 1986. - №7. - С. 93D98.

5. Пальцев М. А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия. // М.: Медицина 1995. - П14'224с., ил. ISBN 5-225-02178-6.

6. Стилиди И. С., Бохян В. Ю., Тер-Ованесов М. Д. Результаты и перспективы хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода. // ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ 2003. - Т. 4, № 2, стр.70-75.

7. Aberle Н., Butz S:, Stappert J. et all Assembly of the4 cadherin-catenin-complex in vitro with recombinant proteins. // J Cell Sci 1994. - Dec; 107 ( Pt 12):3655-63.

8. Akamatsu M., Matsumoto Т., Oka K. et al. c-erbB-2 oncoprotein expression related-to chemoradioresistance in esophageal squamous cell carcinoma. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003. - Dec 1 ;57(5): 1323-7.

9. Aloia T. A., Harpole D. H., Jr., Reed С. E. et al. Tumor marker expression is predictive of survival in patients with esophageal cancer. // Ann Thorac Surg -2001. Sep;72(3):859-66.

10. Altorki N., Skinner D. Should en bloc esophagectomy be the standard of care for esophageal carcinoma? // Ann Surg 2001. - Nov;234(5):581-7.

11. Asakura H., Hashimoto Т., Zenda S. et al. Analysis of dose-volume histogram parameters ч for radiation pneumonitis after definitive concurrentchemoradiotherapy for esophageal cancer. // Radiother Oncol 2010. -May;95(2):240-4.

12. Barker N. The canonical Wnt/beta-catenin signalling pathway. // Methods MolBiol- 2008. -.

13. Bartolazzi A., Peach R., Aruffo A. et al. Interaction between CD44 and hyaluronate is directly implicated in the regulation of tumor development. // J Exp Med- 1994. Jul l;180(l):53-66.

14. Bazil V., Strominger J. L. Metalloprotease and serine protease are involved in cleavage of CD43, CD44, and CD 16 from stimulated human granulocytes. Induction of cleavage of L-selectin via CD 16. // J Immunol 1994. - Feb 1; 152(3): 1314-22.

15. Berger B., Belka C. Evidence-based radiation oncology: oesophagus. // Radiother Oncol 2009. - Aug;92(2):276-90.

16. Berrino F., Sant M., Verdecchia A. et al. Survival of cancer patients in Europe. // The Eurocare Study, IARC, Lyon 1995. - pp. 1-463.

17. Boag J. W. Maximum likelihood estimates of the proportion of patients cured by cancer therapy. I/JR Stat Soc 1949. - (Ser B), 11:15-53.

18. Borland G., Ross J. A., Guy K. Forms and functions of CD44. // Immunology 1998. - Feb;93(2): 139-48.

19. Bosset J. F., Gignoux M., Triboulet J. P. et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. UN Engl J Med- 1997. Jul 17;337(3):161-7.

20. Bourguignon L. Y., Zhu H., Chu A. et al. Interaction between the adhesion receptor, CD44, and the oncogene product, pl85HER2, promotes human ovarian tumor cell activation. IIJ Biol Chem 1997. - Oct 31;272(44):27913-8.

21. Boyle P., Levin B. // World Cancer Report 2008. -.

22. Braun K. M. Cutaneous cancer stem cells: beta-catenin strikes again. // Cell Stem Cell 2008. - May 8;2(5):406-8.

23. Brembeck F. H., Schwarz-Romond T., Bakkers J. et al. Essential role of BCL9-2 in the switch between beta-catenin's adhesive and transcriptional functions. // Genes Dev 2004. - Sep 15;18(18):2225-30.

24. Brieher W. M., Yap A. S., Gumbiner B. M. Lateral dimerization is required for the homophilic binding activity of C-cadherin. // J Cell Biol 1996. -Oct;135(2):487-96.

25. Cadigan K. M., Peifer M. Wnt signaling from development to disease: insights from model systems. // Cold Spring Harb Perspect Biol 2009. -Aug;l(2):a002881.

26. Chai L. X., Sun K. L., Guo L. P. et al. Expression of ezrin and CD44-v6 in human esophageal squamous cell carcinoma and its clinical significance. // Zhonghua ZhongLiu Za Zhi 2007. - Sep;29(9):685-8.

27. Chen C. P., Posy S., Ben-Shaul A. et al. Specificity of cell-cell adhesion by classical cadherins: Critical role for low-affinity dimerization through beta-strand swapping. II Proc Natl Acad Sci USA 2005. - Jun 14;102(24):8531-6.

28. Chikamatsu K., Okamotoa A., Sakakurab K. et al. Immunological properties of CD44+ cancer stem cells in squamous cell carcinoma of the head and neck. // Oral Oncology Supplement 2009. - Volume 3, Issue 1, July 2009, Pages 205-206.

29. Chung Y., Lam A. K., Luk J. M. et al. Altered E-cadherin expression and pl20 catenin localization in esophageal squamous cell carcinoma. // Ann Surg Oncol 2007. - Nov; 14(11):3260-7.

30. Clevers H. Wnt/beta-catenin signaling in development and disease. // Cell -2006. Nov 3;127(3):469-80.

31. Cox D., Oakes D. Analysis of survival data. // New York, NY, Chapman Hall -1984. -.

32. De Marzo A. M., Bradshaw C., Sauvageot J. et al. CD44 and CD44v6 downregulation in clinical prostatic carcinoma: relation to Gleason grade and cytoarchitecture. // Prostate 1998. - Feb 15;34(3): 162-8.

33. Dreilich M., Wanders A., Brattstrom D. et al. HER-2 overexpression (3+) in patients with squamous cell esophageal carcinoma correlates with poorer survival. // Dis Esophagus 2006. - 19(4):224-31.

34. Edge S. B., Byrd D. R., Compton C. C. et al. AJCC Cancer Staging Manual. // Springer-Verlag 2009. - p.103-15.

35. Forastiere A. Multimodality treatment of esophagus cancer: current status and future perspectives in the United States. // Esophagus 2010. - Vol. 7, No. 1. (1 March 2010), pp. 1-6.

36. Fraser J. R., Laurent Т. C., Laurent U. B. Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover. H J Intern Med 1997. - Jul;242(l):27-33.

37. Furuyama H., Arii S., Mori A. et al. Role of E-cadherin in peritoneal dissemination of the pancreatic cancer cell line, panc-1, through regulation of cell to cell contact. // Cancer Lett 2000. - Sep l;157(2):201-9.

38. Gamel J. W., Greenberg R. A., McLean I. W. A stable linear algorithm for fitting the lognormal model to survival data. // Comput Biomed Res 1988. -Feb;21(l):38-47.

39. Gao A. C., Lou W., Dong J. T. et al. CD44 is a metastasis suppressor gene for prostatic cancer located on human chromosome 1 lpl3. // Cancer Res 1997. - Mar l;57(5):846-9.

40. Garrod D. R., Merritt A. J., Nie Z. Desmosomal cadherins. // Curr Opin Cell Biol 2002. - Oct;14(5):537-45.

41. Gavert N., Ben-Ze'ev A. beta-Catenin signaling in biological control and cancer. // J Cell Biochem 2007. - Nov 1; 102(4):820-8.

42. Gibault L., Metges J. P., Conan-Charlet V. et al. Diffuse EGFR staining is associated with reduced overall survival in locally advanced oesophageal squamous cell cancer. II Br J Cancer 2005. - Jul 11;93(1):107-15.

43. Giles R. H., van Es J. H., Clevers H. Caught up in a Wnt storm: Wnt signaling in cancer. // Biochim Biophys Acta 2003. - Jun 5;1653(l):l-24.

44. Gottardi C. J., Gumbiner B. M. Distinct molecular forms of beta-catenin are targeted to adhesive or transcriptional complexes. // J Cell Biol 2004. - Oct 25;167(2):339-49.

45. Grady W. M., Willis J., Guilford P. J. et al. Methylation of the CDH1 promoter as the second genetic hit in hereditary diffuse gastric cancer. // Nat Genet -2000. -Sep;26(l): 16-7.

46. Gu H., Shang P., Zhou C. Expression of CD44v6 and P16 gene in esophageal carcinoma in situ hybridization. // Journal of XVan Jiaotong University (Medical Sciences) 2003. - Pages 468-470+486.

47. Gumbiner B. M. Regulation of cadherin-mediated adhesion in morphogenesis. II Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005. - Aug;6(8):622-34.

48. Gumbiner B. M. Regulation of cadherin adhesive activity. // J Cell Biol -2000. Feb 7;148(3):399-404.

49. Gunthert U., Hofmann M., Rudy W. et al. A new variant of glycoprotein CD44 confers metastatic potential to rat carcinoma cells. // Cell 1991. - Apr 5;65(l):13-24.

50. Hanahan D., Weinberg R. A. The hallmarks of cancer. // Cell 2000.Jan 7;100(l):57-70.

51. Hanawa M., Suzuki S., Dobashi Y. et al. EGFR protein overexpression and' gene amplification in squamous cell carcinomas of the esophagus. // Int J Cancer -2006.-Mar 1; 118(5): 1173-80.

52. Hardwick R. H., Barham C. P., Ozua P. et ah Immunohistochemical detection of p53 and c-erbB-2 in oesophageal carcinoma; no correlation with prognosis. // Eur J Surg Oncol 1997. - Feb;23(l):30-5.

53. Harrington K. J:, Syrigos K. N. The role of E-cadherin-catenin complex: more than an intercellular glue? I I Ann Surg Oncol 2000. - Dec;7(10):783-8.

54. Hartmann* G., Prospero T., Brinkmann V. et al. Engineered mutants of HGF/SF with reduced binding to heparan sulphate proteoglycans, decreased clearance and enhanced activity in vivo. // CurrBiol 1998. - Jan 29;8(3): 125-34.

55. Hatzfeld M. The pl20'family of cell adhesion molecules. II Eur J Cell Biol -2005. Mar;84(2-3):205-14.

56. Herbst R. S. Review of epidermal growth factor receptor biology. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004. - 59(2 Suppl):21-6.

57. Herceg Z., Hainaut P. Genetic and epigenetic alterations as biomarkers for cancer detection, diagnosis and prognosis. // Mol Oncol 2007. - Jun;l(l):26-41.

58. Herzig M., Savarese F., Novatchkova M. et al. Tumor progression induced by the loss of E-cadherin independent of beta-catenin/Tcf-mediated Wnt signaling. // Oncogene 2007. - Apr 5;26(16):2290-8.

59. Higuchi K., Koizumi W., Tanabe S. et al. Current management of esophageal squamous-cell carcinoma in Japan and other countries. // Gastrointest Cancer Res -2009.-Jul;3(4): 153-61.

60. Hirokawa N., Keller T. C., 3rd, Chasan R. et al. Mechanism of brush border contractility studied by the quick-freeze, deep-etch method. // J Cell Biol 1983. -May;96(5): 1325-36.

61. Hofstetter W., Correa A. M., Bekele N. et al. Proposed modification of nodal status in AJCC esophageal cancer staging system. // Ann Thorac Surg 2007. -Aug;84(2):365-73; discussion 374-5.

62. Hoschuetzky H., Aberle H., Kemler R. Beta-catenin mediates the interaction of the cadherin-catenin complex with epidermal growth factor receptor. // J Cell Biol 1994. - Dec; 127(5): 1375-80.

63. Howng S. L., Wu C. H., Cheng T. S. et al. Differential expression of Wnt genes, beta-catenin and E-cadherin in human brain tumors. // Cancer Lett 2002. -Sep 8;183(1):95-101.

64. Hua P., Huang H., Zhang H. Expression of CD44 and nm23 gene protein in esophageal cancer. // Chinese Journal of Clinical Oncology 1999. - Volume 26, Issue 9,1999, Pages 666-669.

65. Huang H., He X. Wnt/beta-catenin signaling: new (and old) players and new insights. // Curr Opin Cell Biol 2008. - Apr;20(2): 119-25.

66. Huber A. H., Weis W. I. The structure of the beta-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by beta-catenin. // Cell -2001. May 4;105(3):391-402.

67. Hulscher J. B., Tijssen J. G., Obertop H. et al. Transthoracic versus transhiatal resection for carcinoma of the esophagus: a meta-analysis. // Ann Thorac Surg -2001. Jul;72(l):306-13.

68. Hynes N. E., Stern D. F. The biology of erbB-2/neu/HER-2 and its role in cancer. // Biochim Biophys Acta 1994. - Dec 30; 1198(2-3): 165-84.

69. Ide H., Eguchi R., Nakamara T.

70. Ikeda Y., Ozawa S., Ando N. et al. Meanings of c-erbB and int-2 amplification in superficial esophageal squamous cell carcinomas. // Ann Thorac Surg 1996. - Sep;62(3):835-8.

71. Inada S., Koto T., Futami K. et al. Evaluation of malignancy and the prognosis of esophageal cancer based on an immunohistochemical study (p53, E-cadherin, epidermal growth factor receptor). // Surg Today 1999. - 29(6):493-503.

72. Ishikura S., Nihei K., Ohtsu A. et al. Long-term toxicity after definitive chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus. // J Clin Oncol- 2003. Jul 15;21(14):2697-702.

73. Jaggi M., Rao P. S., Smith D. J. et al. E-cadherin phosphorylation by protein kinase Dl/protein kinase C{mu} is associated with altered cellular aggregation and motility in prostate cancer. // Cancer Res 2005. - Jan 15;65(2):483-92.

74. Jorissen R. N.s Walker F., Pouliot N. et al. Epidermal growth factor receptor: mechanisms of activation and signalling. // Exp Cell Res 2003. - Mar 10;284(l):31-53.

75. Kadowaki T., Shiozaki H., Inoue M. et al. E-cadherin and alpha-catenin expression in human esophageal cancer. // Cancer Res 1994. - Jan l;54(l):291-6.

76. Kalomiris E. L., Bourguignon L. Y. Mouse T lymphoma cells contain a transmembrane glycoprotein (GP85) that binds ankyrin. // J Cell Biol 1988. -Feb;106(2):319-27.

77. Kaneko K., Kumekawa Y., Makino R. et al. EGFR gene alterations as a prognostic biomarker in advanced esophageal squamous cell carcinoma. // Front Biosci 2010. - Jan 1; 15:65-72.

78. Kaplan E. L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. IIJ Am Stat Assoc 1958. - 53: 457-481.

79. Kataoka H. EGFR ligands and their signaling scissors, ADAMs, as new molecular targets for anticancer treatments. // J Dermatol Sci 2009. -Dec;56(3): 148-53.

80. Kato H.5 Miyazaki T., Nakajima M. et al. Prediction of hematogenous recurrence in patients with esophageal carcinoma. // Jpn J Thorac Cardiovasc Surg 2003. - Nov;51(ll):599-608.

81. Kawaguchi Y., Kono K., Mimura K. et al. Targeting EGFR and HER-2 with cetuximab- and trastuzumab-mediated immunotherapy in oesophageal squamous cell carcinoma. II Br J Cancer 2007. - Aug 20;97(4):494-501.

82. Kawano Y., Okamoto I., Murakami D. et al. Ras oncoprotein induces CD44 cleavage through phosphoinositide 3-OH kinase and the rho family of small G proteins. IIJ Biol Chem 2000. - Sep 22;275(38):29628-35.

83. Kelsen D. P., Ginsberg R., Pajak T. F. et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. // N Engl J Med- 1998. Dec 31 ;339(27): 1979-84.

84. Kim S. H., Nakagawa H., Navaraj A. et al. Tumorigenic conversion of primary human esophageal epithelial cells using oncogene combinations in the absence of exogenous Ras. // Cancer Res 2006. - Nov 1;66(21): 10415-24.

85. Kimelman D., Xu W. beta-catenin destruction complex: insights and questions from a structural perspective. // Oncogene 2006. - Dec 4;25(57):7482-91.

86. Kimura Y., Shiozaki H., Doki Y. et al. Cytoplasmic beta-catenin in esophageal cancers. // Int J Cancer 1999. - Apr 20;84(2): 174-8.

87. Kudo J., Nishiwaki T., Haruki N. et al. Aberrant nuclear localization of beta-catenin without genetic alterations in beta-catenin or Axin genes in esophageal cancer. // World J Surg Oncol 2007. - Feb 19;5:21.

88. Kunisaki C., Shimada H., Akiyama H. et al. Prognostic factors in esophageal cancer. // Hepatogastroenterology 2004. - May-Jun;51(57):736-40.

89. Kuwano H., Nishimura Y., Ohtsu A. et al. Guidelines for diagnosis and treatment of carcinoma of the esophagus: April 2007 edition: Part II edited by the Japan Esophageal Society. // Esophagus 2008. - Volume 5, Issue 3, September2008, Pages 117-132.

90. Law S. Prognostication for patients with esophageal cancer. // Esophagus2009.-6:215-219.

91. Legg J. W., Lewis C. A., Parsons M. et al. A novel PKC-regulated mechanism controls CD44 ezrin association and directional cell motility. // Nat Cell Biol 2002. - Jun;4(6):399-407.

92. Li D. M., Li S. S., Zhang Y. H. et al. Expression of human chorionic gonadotropin, CD44v6 and CD44v4/5 in esophageal squamous cell carcinoma. // World J Gastroenterol 2005. - Dec 21;11(47):7401-4.

93. Lickert H., Bauer A., Kemler R. et al. Casein kinase II phosphorylation of E-cadherin increases E-cadherin/beta-catenin interaction and strengthens cell-cell adhesion. // J Biol Chem 2000. - Feb 18;275(7):5090-5.

94. Lilien J., Balsamo J;, Arregui C. et al. Turn-off, drop-out: functional; state switching of cadherins. //DevDyn 2002. - May;224(l): 18-29.

95. Limpert E., Stahel W. A., Abbt M. Log-normal Distributions across the Sciences: Keys and Clues. // Bioscience 2001. - Vol. 51, No. 5. (1 May 2001), pp. 341-352.

96. Linggi B., Carpenter G. ErbB receptors:: new insights on mechanisms and biology. // Trends Cell Biol 2006. - Dec; 16(12):649-56.

97. Liu W. K., Chu Y. L., Zhang F. et al. The relationship between HPV16 and expression of CD44v6, nm23Ul in esophageal squamous cell carcinoma. // Arch Virol 2005. - May; 150(5):991-1001.

98. Liu W. K., Fu Q., Li Y. M. et al. The relationship between cyclooxygenasc-2, CD44v6, and' nm23Hl in esophageal squamous cell carcinoma. // Onkologie -2009. Oct;32(10):574-8.

99. Long W., Yi P:, Amazit L. et al. SRC-3Delta4 mediates the interaction of EGFR with FAK to promote cell migration. // Mol Cell 2010. - Feb 12;37(3):321-32.

100. Loric S., Paradis V., Gala J. L. et al. Abnormal E-cadherin expression and prostate cell blood dissemination as markers of biological recurrence in cancer. // Eur J Cancer 2001. - Aug;37(12): 1475-81.

101. Lowy A. M., Knight Jl, Groden J. Restoration of E-cadhcrin/beta-catenin expression in pancreatic cancer cells inhibits growth by induction of apoptosis. // Surgery 2002. - Aug;132(2): 141-8.

102. Malthaner R., Wong R. K., Spithoff K. Preoperative or postoperative therapy for resectable oesophageal cancer: an updated practice guideline. // Clin Oncol (R Coll Radiol) 2010. - May;22(4):250-6.

103. Malthaner R. A., Wong R. K., Rumble R. B. et al. Neoadjuvant or adjuvant therapy for resectable esophageal cancer: a clinical practice guideline. // BMC Cancer 2004. - Sep 24;4:67.

104. Malthaner R. A., Wong R. K., Rumble R. B. et al. Neoadjuvant or adjuvant therapy for resectable esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. // BMC Med- 2004. Sep 24;2:35.

105. Mandard A. M., Hainaut P., Hollstein M. Genetic steps in the development of squamous cell carcinoma of the esophagus. // Mutat Res 2000. - Apr;462(2-3):335-42.

106. Marangoni E., Lecomte N., Durand L. et al. CD44 targeting reduces tumour growth and prevents post-chemotherapy relapse of human breast cancers xenografts. // Br J Cancer 2009. - Mar 24; 100(6):918-22.

107. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. // Lancet 2002. - 359:1727-33.

108. Metzger R., Schneider P. M., Warnecke-Eberz U. et al. Molecular biology of esophageal cancer. // Onkologie 2004. - Apr;27(2):200-6.

109. Miettinen P. J., Berger J. E., Meneses J. et al. Epithelial immaturity and multiorgan failure in mice lacking epidermal growth factor receptor. // Nature -1995. Jul 27;376(6538):337-41.

110. Mimura K., Kono K., Hanawa M. et al. Frequencies of HER-2/neu expression and gene amplification in patients with oesophageal squamous cell carcinoma. // Br J Cancer 2005. - Apr 11;92(7): 1253-60.

111. Miyata M., Shiozaki H.5 Iihara K. et al. Relationship between E-cadherin expression and lymph node metastasis in human esophageal cancer. // International Journal of Oncology 1994. - Volume 4, Issue 1, 1994, Pages 61-65.

112. Morrison H., Sherman L. S., Legg J. et al. The NF2 tumor suppressor gene product, merlin, mediates contact inhibition of growth through interactions with CD44. // Genes Dev 2001. - Apr 15;15(8):968-80.

113. Morrison H., Sperka T., Manent J. et al. Merlin/neurofibromatosis type 2 suppresses growth by inhibiting the activation of Ras and Rac. // Cancer Res ~ 2007. Jan 15;67(2):520-7.

114. Mosimann C., Hausmann G., Basler K. Beta-catenin hits chromatin: regulation of Wnt target gene activation. // Nat Rev Mol Cell Biol 2009. -Apr;10(4):276-86.

115. Naor D., Nedvetzki S., Golan I. et al. CD44 in cancer. // Crit Rev Clin Lab Sci 2002. - 2002 Nov;39(6):527-79.

116. Naor D., Sionov R. V., Ish-Shalom D. CD44: structure, function, and, association with the malignant process. // Adv Cancer Res 1997. - 1997;71:241-319.

117. Nelson W. J. Regulation of cell-cell adhesion by the cadherin-catenin complex. // Biochem Soc Trans 2008. - Apr;36(Pt 2): 149-55.

118. Nozoe T., Kohnoe S., Ezaki T. et al. Significance of immunohistochemical over-expression of CD44v6 as an indicator of malignant potential in esophageal squamous cell carcinoma. IIJ Cancer Res Clin Oncol 2004. - Jun;130(6):334-8.

119. Okamoto I., Kawano Y., Matsumoto M. et al. Regulated CD44 cleavage under the control of protein kinase C, calcium influx, and the Rho family of small G proteins. U J Biol Chem 1999. - Sep 3;274(36):25525-34.

120. Okamoto I., Tsuiki H., Kenyon L. C. et al. Proteolytic cleavage of the CD44 adhesion molecule in multiple human tumors. // Am J Pathol 2002. -Feb;160(2):441-7.

121. Orian-Rousseau V. CD44, a therapeutic target for metastasising tumours. // Eur J Cancer 2010. - Volume 46, Issue 7, May 2010, Pages 1271-1277.

122. Orian-Rousseau V., Chen L., Sleeman J. P. et al. CD44 is required for two consecutive steps in HGF/c-Met signaling. // Genes Dev 2002. - Dec l;16(23):3074-86.

123. Overduin M., Harvey T. S., Bagby S. et al. Solution structure of the epithelial cadherin domain responsible for selective cell adhesion. // Science 1995. - Jan 20;267(5196):386-9.

124. Ozawa M., Baribault H., Kemler R. The cytoplasmic domain of the cell adhesion molecule uvomorulin associates with three independent proteins structurally related in different species. HEMBOJ- 1989. Jun;8(6):1711-7.

125. Peck D., Isacke C. M. Hyaluronan-dependent cell migration can be blocked by a CD44 cytoplasmic domain peptide containing a phosphoserine at position 325. IIJ Cell Sci 1998. - Jun;lll (Pt 11): 1595-601.

126. Peto R., Reto J. Asymptotically efficient invariant procedures. // JR Stat Soc -1972. 135: 185-206.

127. Pollard T. D., Borisy G. G. Cellular motility driven by assembly and disassembly of actin filaments. // Cell 2003. - Feb 21;112(4):453-65.

128. Ponta H., Sherman L., Herrlich P. A. CD44: from adhesion molecules to signalling regulators. // Nat Rev Mol Cell Biol 2003. - Jan;4(l):33-45.

129. Prenzel N., Fischer O. M., Streit S. et al. The epidermal growth factor receptor family as a central element for cellular signal transduction and diversification. II Endocr Relat Cancer 2001. - Mar;8(l): 11-31.

130. Pure E., Assoian R. K. Rheostatic signaling by CD44 and hyaluronan. // Cell Signal 2009. - May;21(5):651-5.

131. Reichelt U., Duesedau P., Tsourlakis M. et al. Frequent homogeneous HER-2 amplification in primary and metastatic adenocarcinoma of the esophagus. // Mod Pathol 2007. - Jan;20(l): 120-9.

132. Rhee J., Buchan T., Zukerberg L. et al. Cables links Robo-bound Abl kinase to N-cadherin-bound beta-catenin to mediate Slit-induced modulation of adhesion and transcription. //Nat Cell Biol 2007. - Aug;9(8):883-92.

133. Rhee J., Lilien J., Balsamo J. Essential tyrosine residues for interaction of the non-receptor protein-tyrosine phosphatase PTP1B with N-cadherin. // J Biol Chem- 2001. Mar 2;276(9):6640-4.

134. Rice T. W., Blackstone E. H., Rusch V. W. 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual: Esophagus and Esophagogastric Junction. // Ann Surg Oncol -2010.-Apr6.

135. Rice T. W., Rusch V. W., Apperson-Hansen C. et al. Worldwide esophageal cancer collaboration. // Dis Esophagus 2009. - 22(1): 1-8.

136. Roth M. J., Hu N., Johnson L. L. et al. beta-Catenin splice variants and downstream targets as markers for neoplastic progression of esophageal cancer. // Genes Chromosomes Cancer 2005. - Dec;44(4):423-8.

137. Rothberg K. G., Heuser J. E., Donzell W. C. et al. Caveolin, a protein component of caveolae membrane coats. // Cell 1992. - Feb 21;68(4):673-82.

138. Roye G. D., Myers R. B., Brown D. et al. CD44 expression in dysplastic epithelium and squamous-cell carcinoma of the esophagus. H Int J Cancer 1996. -Aug 22;69(4):254-8.

139. Royston P. The Lognormal Distribution as a Model for Survival Time in Cancer, With an Emphasis on Prognostic Factors. // Statistica Neerlandica 2001.- March 2001, Volume 55, Issue 1, pages 89-104.

140. Saeki H., Tanaka S., Sugimachi K. et al. Interrelation between expression of matrix metalloproteinase 7 and beta-catenin in esophageal cancer. // Dig Dis Sci -2002. Dec;47(12):2738-42.

141. Schulz W. A., et al. Molecular Biology of Human Cancers. // Springer Science + Business Media 2005. - Print ISBN: 1-4020-3185-8, p.71-90.

142. Seiter S., Arch R., Reber S. et al. Prevention of tumor metastasis formation by anti-variant CD44. IIJ Exp Med- 1993. Feb l;177(2):443-55.

143. Sherman L. S., Rizvi T. A., Karyala S. et al. CD44 enhances neuregulin signaling by Schwann cells. IIJ Cell Biol 2000. - Sep 4; 150(5): 1071-84.

144. Sherr C. J. G1 phase progression: cycling on cue. // Cell 1994. - Nov 18;79(4):551-5.

145. Sherrill J. M. Self-phosphorylation of epidermal growth factor receptor is an intermolecular reaction; // Biochemistry 1997. - Oct 21 ;36(42): 12890-6.

146. Shimada Y., Sato F. Molecular factors related to> metastasis of esophageal squamous cell carcinoma. // Esophagus 2007. - 4:7-18.

147. Shiozaki H., Doki Y., Kawanishi K. et al. Clinical application'of malignancy potential grading as a prognostic factor, of human esophageal* cancers. // Surgery -2000.-May; 127(5):552-61.

148. Shitara K., Muro K. Chemoradiotherapy for treatment of esophageal cancer in Japan: current status and perspectives. // Gastrointest Cancer Res 2009. -Mar;3(2):66-72.

149. Shtivelman E., Bishop J. M. Expression of CD44 is repressed in neuroblastoma cells. // Mol Cell Biol -1991. Nov;l 1(11):5446-53.

150. Sneath R. J., Mangham D. C. The normal structure and function of CD44 and its role in neoplasia. // Mol Pathol 1998. - Aug;51(4): 191-200.

151. Spratt J. S., Jr. The lognormal frequency distribution and human cancer. // J Surg Res 1969. - Mar;9(3): 151-7.

152. Stahl M., Oliveira J. Esophageal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. II Ann Oncol 2009. - May;20 Suppl 4:32-3.

153. Stein U., Arlt F., Walther W. et al. The metastasis-associated gene S100A4 is a novel target of beta-catenin/T-cell factor signaling in colon cancer. // Gastroenterology 2006. - Nov; 131(5): 1486-500.

154. Stern R., Waugh D. J. J., McClatchey A. et al. HYALURONAN IN CANCER BIOLOGY. // ACADEMIC PRESS 2009. - Chapter 7, Pages 109-125 doi: 10.1016/B978-012374178-3.10007-9.

155. Stoecklein N. H., Hosch S. B., Bezler M. et al. Direct genetic analysis of single disseminated cancer cells for prediction of outcome and therapy selection in esophageal cancer. // Cancer Cell 2008. - May;13(5):441-53.

156. Sudo T., Mimori K., Nagahara H. et al. Identification of EGFR mutations in esophageal cancer. // Eur J Surg Oncol 2007. - Feb;33(l):44-8.

157. Sunpaweravong P., Sunpaweravong S., Puttawibul P. et al. Epidermal growth factor receptor and cyclin D1 are independently amplified and overexpressed in esophageal squamous cell carcinoma. // J Cancer Res Clin Oncol 2005. -Feb; 131(2): 111-9.

158. Suo Z., Su W., Holm R. et al. Lack of expression of c-erbB-2 oncoprotein in human esophageal squamous cell carcinomas. // Anticancer Res 1995. - Nov-Dec;15(6B):2797-8.

159. Suzuki H., Abo S., Kitamura M. et al. Gene amplification of int-2 and erbB in human esophageal cancer: relationship to clinicopathological variables. // Cancer Invest 1997. - 15(5):411-5.

160. Takai Y., Nakanishi H. Nectin and afadin: novel organizers of intercellular junctions. II J. Cell Scl 2003. - Jan l;116(Pt l):17-27.

161. Takayama N., Arima S., Haraoka S. et al. Relationship between the Expression of Adhesion Molecules in Primary Esophageal Squamous Cell

162. Carcinoma and Metastatic Lymph Nodes. // Anticancer Research 2003. - Volume 23, Issue 6 A, November 2003, Pages 4435-4441.

163. Takeichi M. The cadherins: Cell-cell adhesion molecules controlling animal morphogenesis. J J Development 1988. - 102: 639-655.

164. Takeichi M. Morphogenetic roles of classic cadherins. // Curr.Opin. Cell Biol. 1995. - Oct;7(5):619-27.

165. Takeno S., Noguchi T., Takahashi Y. et al. Assessment of Clinical Outcome in Patients With Esophageal Squamous Cell Carcinoma Using TNM Classification Score and Molecular Biological Classification. // Annals of Surgical Oncology2006. 14(4): 1431-1438.

166. Takeno S., Noguchi T., Takahashi Y. et al. Assessment of Clinical Outcome in Patients With Esophageal Squamous Cell Carcinoma Using TNM Classification Score and Molecular Biological Classification. // Annals of Surgical Oncology2007. 14(4): 1431-1438.

167. Thirion P. G., Michiels S., Maître A. L. et al. Individual patient data-based meta-analysis assessing pre-operative chemotherapy in resectable oesophageal carcinoma. 1/ J Clin Oncol 2007. - 25: p. 4512.

168. Tominaga J., Fukunaga Y., Abelardo E. et al. Defining the function of beta-catenin tyrosine phosphorylation in cadherin-mediated cell-cell adhesion. // Genes Cells 2008. - Jan;13(l):67-77.

169. Tremmel M., Matzke A., Albrecht I. et al. A CD44v6 peptide reveals a role of CD44 in VEGFR-2 signaling and angiogenesis. // Blood 2009. - Dec 10;114(25):5236-44.

170. Tsukita S., Oishi K., Sato N. et al. ERM family members as molecular linkers between the cell surface glycoprotein CD44 and actin-based cytoskeletons. // J Cell Biol- 1994. Jul;126(2):391-401.

171. Wang L. S., Chow K. C., Chi K. H. et al. Prognosis of esophageal squamous cell carcinoma: analysis of clinicopathological and biological factors. // Am J Gastroenterol- 1999. Jul;94(7): 1933-40.

172. Wang W., Xue L., Wang P. Prognostic value of beta-catenin, c-myc, and cyclin D1 expressions in patients with esophageal squamous cell carcinoma. // Med Oncol- 2010. -Feb 9.

173. Wedlich. D. The polarising role of cell adhesion molecules , in early development. // Curr Opin Cell Biol 2002. - Oct;14(5):563-8.

174. Wei Q., Chen L., Sheng L. et al. EGFR, HER2 and HER3 expression in esophageal primary, tumours and corresponding metastases. // Int J Oncol 2007. -Sep;31(3):493-9.

175. Weihua Z., Tsan R., Huang W. C. et al. Survival of cancer cells is maintained by EGFR independent of its kinase activity. // Cancer Cell 2008. -May;13(5):385-93.

176. Wells A. EGF receptor. U Int J Biochem Cell Biol 1999. - Jun;31(6):637-43.

177. Wielenga V. J., Heider K. H., Offerhaus G. J. et al. Expression of CD44 variant proteins in human colorectal cancer is related to tumor progression. // Cancer Res 1993. - Oct 15;53(20):4754-6.

178. Willert K., Jones K. A. Wnt signaling: is the party in the nucleus? // Genes Dev 2006. - Jun 1;20(11): 1394-404.

179. Yamada S., Nelson W. J. Synapses: sites of cell recognition, adhesion and functional specification. // Annu.Rev.Biochem. 2007. - 76,267-294.

180. Yang Y., Goldstein B. G., Nakagawa H. et al. Kruppel-like factor 5 activates MEK/ERK signaling via EGFR in primary squamous epithelial cells. // FASEB J -2007. Feb;21(2):543-50.

181. Yu Q., Stamenkovic I. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis. // Genes Dev 2000. - Jan 15;14(2): 163-76.

182. Yu Q., Stamenkovic I. Localization of matrix metalloproteinase 9 to the cell surface provides a mechanism for CD44-mediated tumor invasion. // Genes Dev -1999. Jan l;13(l):35-48.

183. Yu Q., Toole B. P., Stamenkovic I. Induction of apoptosis of metastatic mammary carcinoma cells in vivo by disruption of tumor cell surface CD44 function. IIJ Exp Med- 1997. Dec 15;186(12):1985-96.

184. Zhang C., Yang H., Li C.-w. CD44+CD24+ as a Potential Cell Surface Marker to Identify Gastric Cancer Stem Cells. // Gastroenterology 2010. -Volume 138, Issue 5, Supplement 1, May 2010, Pages S-759.

185. Zhao X. J., Li H., Chen H. et al. Expression of e-cadherin and beta-catenin in human esophageal squamous cell carcinoma: relationships with prognosis. // World J Gastroenterol 2003. - Feb;9(2):225-32.