Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии при ведении беременности, родов и послеродового периода у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Акиньшина, Светлана Владимировна

• Акиньшина, Светлана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Акиньшина, Светлана Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Вопросы эпидемиологии и актуальность проблемы 9 тромботических осложнений

1.2 Тромбофилия и тромботические осложнения

1.3 Проблемы вторичной профилактики тромбозов во время 29 гестационного процесса

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования системы гемостаза

2.3 Статистическая обработка

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Клинико-гемостазиологическая характеристика 52 обследованных больных

3.2 Спектр генетических и приобретенных форм тромбофилии у 72 пациенток с тромботическими осложнениями

3.3 Основные принципы профилактики повторных 83 тромботических осложнений при ведении беременности, родов и послеродового периода у пациенток с тромбозами в анамнезе

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии при ведении беременности, родов и послеродового периода у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе»

Проблема тромботических осложнений в последние годы приобретает все большее значение как в акушерско-гинекологической, так и в общеклинической практике. Ее практическая значимость определяется явным нарастанием частоты тромбозов при самых разнообразных заболеваниях, значительным увеличением частоты послеоперационных и посттравматических эмболий, при этом тромбоэмболия легочной артерии заняла третье место среди причин смерти в высокоразвитых странах, уступая только инфарктам, инсультам и злокачественным новообразованиям [17, 22, 25, 33, 41, 114]. В экономически развитых странах, где за последние несколько десятилетий удалось снизить материнскую смертность от геморрагических осложнений, гестозов и сепсиса, тромбоэмболии на сегодняшний выходят на лидирующую позицию в ее структуре [34, 52, 84, 153]. Тромбозы магистральных сосудов сопровождаются нарушением перфузии плаценты, ухудшают маточно-плацентарное кровообращение и внутриутробное состояние плода [5, 24, 25, 55, 194]. Таким образом, тромботические осложнения создают реальную угрозу жизни и здоровью матери и плода и предопределяют рост материнской и перинатальной смертности. Несмотря на возрастающий интерес к проблеме, активное изучение факторов риска тромбозов, более чем в половине случаев их причина остается не известной [52, 79, 211]. Все больше научных данных свидетельствует о взаимосвязи процессов коагуляции, системного воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции [5, 36, 103, 194]. В последние годы значительное внимание уделяется изучению тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии [23, 25, 175, 195]. Эта проблема актуальна еще и в связи с очень высокой частотой генетических и приобретенных тромбофилий в общей популяции, которая по современным данным достигает 15-20% [79, 82, 118]. В условиях фоновых приобретенных или наследственных аномалий системы гемостаза, которые прежде могли оставаться скрытыми, активация процессов коагуляции и системного воспаления, в норме характерная для беременности, может приводить к декомпенсации гемостатических механизмов и развитию акушерских и тромботических осложнений [22, 25, 195]. В то же время роль тромбофилий в патогенезе тромбозов у женщин детородного возраста вне и во время беременности и значение выявления аномалий системы гемостаза для профилактики рецидива тромбозов недостаточно изучена, как и не определены подходы к ведению беременности и родов у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе.

Цель исследования

Определение клинического значения выявления генетической и приобретенной тромбофилии при ведении беременности, родов и послеродового периода у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе.

Основные задачи исследования

1. Изучить катамнез пациенток с венозными и артериальными тромботическими осложнениями в анамнезе

2. Определить частоту и спектр генетических форм тромбофилии, генетических полиморфизмов компонентов системы гемостаза и антифосфолипидных антител, а также частоту гипергомоцистеинемии у пациенток с венозными и артериальными тромботическими осложнениями в анамнезе

3. Оценить эффективность комплексной профилактической терапии при подготовке и ведении беременности у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе.

Научная новизна

Впервые в нашей стране применен новый подход к профилактике повторных тромбозов во время беременности. Впервые у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе проведена детальная оценка состояния системы гемостаза, изучен широкий спектр генетических форм тромбофилии одновременно с определением полного спектра антифосфолипидных антител, уровней гомоцистеина, функции тромбоцитов, молекулярных маркеров тромбофилии и резистентности к активированному протеину С. Впервые изучена роль генетических дефектов в разных звеньях системы фибринолиза, полиморфизмов генов тромбоцитарных рецепторов и провоспалительных цитокинов в патогенезе артериальных и венозных тромботических осложнений, проведено сравнение спектров генетической и приобретенной тромбофилии у женщин, перенесших артериальные и венозные тромбозы. Впервые был изучен семейный и акушерский анамнез у пациенток с перенесенными венозными и артериальными тромбозами. На основании полученных данных была выработана стратегия ведения беременности у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе и было показано, что такая терапия, начатая с фертильного цикла и ранних сроков беременности, эффективна для профилактики повторных тромбозов и тяжелых акушерских осложнений.

Практическая значимость

На основании проведенных исследований определена роль врожденных и приобретенных нарушений в системе гемостаза в патогенезе тромбозов у женщин, разработана тактика обследования и ведения беременности и послеродового периода у пациенток с венозными и артериальными тромботическими осложнениями в анамнезе.

Положения, выносимые на защиту

1) У подавляющего большинства обследованных пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе были выявлены тромбофилические состояния, в том числе у 94,1% женщин с перенесенными венозными тромбозами и у 88,2% женщин с артериальными тромбозами в анамнезе.

2) Наиболее неблагоприятными формами тромбофилии представляются мультигенные формы, обусловленные ген-генными взаимодействиями, и сочетанные формы, при которых в условиях беременности реализуется протромботический фенотип.

3) Эффективная и безопасная профилактика повторных венозных и артериальных тромбозов и тяжелых осложнений беременности у пациенток с тромбофилией возможна при условии проведения индивидуально подобранной в зависимости от состояния системы гемостаза профилактической терапии с применением низкомолекулярного гепарина в сочетании с низкими дозами аспирина, антиоксидантами, высокими дозами фолиевой кислотой и витаминами группы В, начиная с фертильного цикла, в течение всей беременности и в послеродовом периоде.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4, родильного дома №32, Медицинского женского центра г. Москвы, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация диссертационного материала

Апробация работы состоялась на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 30 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 5 коллективных монографий и руководств для врачей. Основные положения были доложены на Всероссийских форумах «Мать и дитя» в 2009 и 2010 г. (Москва), на конгрессе «Человек и лекарство» на симпозиуме, посвященном Российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (Москва, 2010 г.), на 8-ой международной конференции ассоциации флебологов России (Москва, РГМУ, 2010 г.), на V Ежегодном конгрессе «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, сентябрь, 2010 г.), на XII конгрессе Международного общества по тромбозу и гемостазу (Бостон, США, 2009 г.), на XXI Европейском конгрессе по акушерству и гинекологии (Антверпен, Бельгия, май 2010 г.), на XII Международном конгрессе по тромбозу (Милан, Италия, июнь 2010 г.), на 4-ом Международном симпозиуме по проблемам здоровья женщин, тромбоза и гемостаза (Берлин, февраль 2011 г.).

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 40 работ на русском языке и 95 работ на иностранных языках. Работа представлена на 166 страницах машинописного текса, иллюстрирована 13 рисунками и 26 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Акиньшина, Светлана Владимировна

выводы

1) Выявление генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе имеет стратегически важное значение для проведения успешной профилактики повторных тромбозов во время гестационного процесса.

2) При ретроспективном анализе установлена крайне высокая частота отягощенного семейного тромботического анамнеза и личного анамнеза тяжелых акушерских осложнений у обследованных пациенток, перенесших венозные или артериальные тромбозы.

3) В группе пациенток с венозными тромбозами тромбофилия была выявлена в 94,1%, в том числе мультигенные формы - у 72,5%, АФА - у 49%», гипергомоцистеинемия - у 45%), мультигенные дефекты фибринолиза - у 64,7%) пациенток. Среди генетических форм тромбофилии преобладали гетерозиготные мутации FV Leiden, протромбина G2021ОА и MTHFR С677Т.

4) В группе пациенток с артериальными тромбозами тромбофилические состояния были выявлены в 88,2%), в том числе мультигенные формы - у 84,3%), АФА - у 41,2%), гипергомоцистеинемия - у 19,6%, мультигенные дефекты фибринолиза - у 76,5% пациенток. В патогенезе артериальных тромбозов наибольшее значение могут иметь мутации FV Leiden, протромбина G2021 ОА и MTHFR С677Т, а также полиморфизмы генов тромбоцитарных рецепторов и полиморфизмы генов, регулирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

5) Наиболее неблагоприятными с точки зрения развития тромбозов представляются мультигенные формы тромбофилии, наличие гомозиготных форм тромбофилии, сочетание генетических и приобретенных форм тромбофилии, наличие полиморфизмов провоспалительных цитокинов. Тромботические осложнения развиваются в условиях широкого многообразия ген-генных взаимодействий и приобретенных форм тромбофилии под влиянием различных провоцирующих факторов, среди которых наиболее частыми служат беременность и применение оральных контрацептивов, а также наличие метаболического синдрома, артериальной гипертензии, патологии клапанного аппарата сердца в случае артериальных тромбозов.

6) Проведение профилактики, направленной на предотвращение активации процессов коагуляции и воспаления, с применением низкомолекулярного гепарина, антиагрегантов, антиоксидантов, витаминов группы В у пациенток с тромбофилией начиная уже с фертильного цикла и во время всего периода гестации под контролем маркеров тромбофилии является безопасной, высоко эффективной для предотвращения повторных тромбозов и тяжелых осложнений беременности, включая преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, преэклампсию, акушерские кровотечения, фетоплацентарную недостаточность, и позволяет улучшить перинатальные исходы. В то же время назначение этой терапии в более поздние сроки беременности после завершения процессов инвазии трофобласта и плацентации значительно менее эффективно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) В период подготовки к беременности у пациенток с отягощенным тромботическим анамнезом необходимо учитывать ведущую роль тромбофилии в патогенезе повторных тромботических и гестационных осложнений.

2) Для всех пациенток с венозными и артериальными тромбозами в анамнезе в течение всей беременности характерно тромбофилическое состояние и повышенный риск рецидивов тромботических осложнений уже начиная с ранних сроков гестации.

3) Стандартной коагулограммы для полноценного анализа состояния системы гемостаза недостаточно. Наиболее эффективными функциональными методами оценки реальной тромбофилии являются молекулярные маркеры (D-димер, РКМФ), показатели агрегационной активности тромбоцитов и глобальный тест, оценивающий функционирование антикоагулянтной системы протеина С.

4) Скрининг на предмет генетических и приобретенных форм тромбофилии у пациенток с тромбозами и акушерскими осложнениями в личном и семейном анамнезе является оправданным и должен включать определение феномена волчаночного антикоагулянта, уровней антифосфолипидных антител и всех их кофакторов, гомоцистеина, генетических форм тромбофилии, в том числе мутаций FV Leiden, протромбина G20210A, MTHFR С677Т, полиморфизмов генов, контролирующих фибринолиз, а также полиморфизмов генов тромбоцитарных рецепторов и генов, контролирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в особенности у пациенток с артериальными тромбозами. Это обеспечивает дифференцированный подход к проведению вторичной профилактики тромбозов и позволяет определить тактику ведения последующей беременности.

5) Всем пациенткам с отягощенным тромботическим анамнезом уже на этапе планирования беременности необходимо назначать антитромботическую терапию, которая позволяет не только предотвратить рецидивы тромбозов, но и тяжелые акушерские осложнения, включая синдром потери плода, антенатальную гибель плода, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, тяжелые формы гестоза и фетоплацентарной недостаточности. Однако добиться улучшения исходов беременности для матери и плода можно только при условии раннего начала лечения до завершения процессов плацентации и инвазии трофобласта.

Основные принципы профилактики повторных тромботических и акушерских осложнений у пациенток с отягощенным тромботическим анамнезом и тромбофилией включают: а) Начало терапии с фертильного цикла и ее продолжение в течение всей беременности и в послеродовом периоде

6) Регулярный контроль эффективности и безопасности лечения, адекватности доз антитромботических препаратов при помощи маркеров тромбофилии и анализа агрегационной активности тромбоцитов один раз в 2-3 недели, а при необходимости - еще чаще.

Основу терапии должен составлять низкомолекулярный гепарин. Кроме того, в комплекс профилактической терапии следует включать:

-антиоксиданты (омега-3) начиная с фертильно цикла и в течение всей беременности

- высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки и более) и комплекс витаминов группы В при гипергомоцистеинемии

- низкие дозы аспирина (50-75 мг) при артериальных тромбозах в анамнезе, при гиперагрегации тромбоцитов, полиморфизмах тромбоцитарных рецепторов, сопровождающихся повышенной активностью тромбоцитов, при АФС, тяжелых гестозах в анамнезе под контролем функции тромбоцитов.

Аспирин следует назначать на этапе подготовки к беременности, в I триместре по показаниям в случае выраженных нарушений функции тромбоцитов, во II и III триместре до 34-35 недель беременности.

-утрожестан в вагинальной форме в дозе от 100 до 600 мг в сутки у пациенток с" синдром потери плода, угрозой прерывания беременности, при наличии прогестероновой недостаточности, в том числе в условиях АФС, начиная с фертильного цикла и далее до 12 недель беременности, а в ряде случаев - в течение I и II триместра беременности при условии эффективной терапии НМГ под тщательным контролем маркеров тромбофилии.

Дозы НМГ могут варьировать от профилактических (2850 МЕ анти-Ха) до полных терапевтических (100 МЕ анти-Ха/кг) в зависимости от маркеров тромбофилии и клинической картины. НМГ необходимо применять, начиная с фертильного цикла, в течение всей беременности и минимум в течение 6 недель послеродового периода. При сохранении повышенных маркеров тромбофилии следует рассмотреть вопрос о продлении терапии НМГ после родов в течение более длительного времени. Затем по показаниям пациенток из группы высокого риска рецидивов тромбозов после родов следует перевести на варфарин.

Критериями безопасности терапии НМГ являются:

- отсутствие геморрагических осложнений, включая акушерские кровотечения

- отсутствие нарастающей тромбоцитопении по данным контроля функции тромбоцитов через 7 и 14 дней после начала терапии НМГ и затем по показаниям с интервалом в 7-28 дней

- нормальные показатели гемостазиограммы

Условием безопасности терапии НМГ является его отмена за 24 часа до операции кесарева сечения или с началом родовой деятельности и возобновление через 6-8 часов после родов.

Критериями эффективности длительной терапии с использованием НМГ как базового препарата являются:

Клинические:

- отсутствие признаков рецидивов тромбозов

- отсутствие репродуктивных потерь, тяжелых гестозов, ПОНРП

- отсутствие признаков фетоплацентарной недостаточности по данным мониторинга фетометрии, допплерометрии и кардиотокографии.

Лабораторные:

- снижение уровней маркеров тромбофилии (прежде всего, Б-димера), нормализация функции тромбоцитов и сохранение этих показателей на уровнях, приближающихся к характерным для физиологической беременности, в течение всего срока гестации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Акиньшина, Светлана Владимировна, 2011 год

1. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза. Дис. . д-ра мед. наук. Москва, 2007. -396 с.

2. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе // Консилиум. 2000. - №6. - С. 61-65.

3. Баркаган З.С., Момот А.П., Мамаев А.Н. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002 - № 1. - С. 6571.

4. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией. Дис. . д-ра мед. наук. Москва, 2004. - 251 с.

5. Гвинджилия Л.Э. Подготовка к беременности и основные принципы ее ведения у женщин с синдромом задержки внутриутробного роста плода в анамнезе и тромбофилией. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2005. -23 с.

6. Гродницкая Е.Э. Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. -2010.-Т. 10. -№ 4. С. 20-24.

7. Гужин В.Э. Лечебно-диагностическая тактика при эмбологенном венозном тромбозе у женщин в III триместре беременности и послеродовом периоде. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2002. - 26 с.

8. Гузева В.И., Чухловина М.А., Чухловин A.A. Ишемический инсульт у лиц молодого возраста // Клиническая медицина. 2006. - Т. 84. - № 4. - С. 8-13.

9. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Очан Т.Б. , Файзуллии Л.З., Джобава Э.М. Генетические факторы тромбофилии и гипергомоцистеинемия при неразвивающейся беременности и начавшемся выкидыше // Российский медицинский журнал. 2008. - № 1. - С. 42-44.

10. Зорилова И. В., Молекулярно-генетические факторы риска тромбофилических состояний при ишемическом инсульте у пациентов молодого возраста. Дис. . канд. мед. наук. Москва, 2006. - 128 с.

11. Капанадзе М.Ю. Принципы профилактики тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения в группах высокого риска // Акушерство и гинекология. 1999. - №2. - С. 26-30.

12. Кириенко А.И. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в хирургической практике // Клиническая фармакология и терапия. -2009.-№ 1.-С. 26-30.

13. Кириенко А.И., Матюшенко A.A., Андрияшкин В.В., Дженина О.В., Журавлева А.Д., Юмин С.М. Хирургическая профилактика массивной легочной эмболии у беременных // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2006. — № 4. -С. 37-42.

14. Кириенко А.И., Матюшенко A.A., Андрияшкин В.В., Чуриков Д.А. Тромбоэмболия лёгочных артерий: диагностика, лечение и профилактика // Consilium medicum. 2001. - T. 3 - № 6. - С. 289-294.

15. Козлова T.B. Гипергомоцистеинемия как клиническое проявление риска тромбозов // Клиническая медицина. 2005. Т. 83. - № 2. С. 9-12.

16. Макаров О.В., Озолиня JI.A. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. -М., 1998. 262 с.

17. Макацария А. Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: «Триада X», 2003. - 904 с.

18. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М.: «Триада-Х». -2005,- 216 с.

19. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Хизроева Д.Х., Акиныдина C.B. Антифосфолипидный синдром -иммунная тромбофилии в акушерстве и гинекологии. М.: «Триада-Х», 2007. -456 с.

20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Передеряева Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Хизроева Д.Х., Донина Е.В., Акиныдина C.B.

21. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии»: Рук. для врачей. — М.: «Триада-Х», 2008. 152 с.

22. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Смирнова Л.М., Акиньшина С.В., Баймурадова С.М. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: Рук. для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. - 1056 с.

23. Макацария А.Д., Бицадзе, Акиньшина С.В. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике // Consilium medicum. 2005. - Т. 7. - № 7. - С. 556565.

24. Манухин И.Б., Балуда М.В., Зинченко И.В., Томакян Р.Г., Хареба Л.В. Роль гомоцистеина при синдроме потери плода // Проблемы репродукции. -2008. Т. 14. - № 1. - С. 90-94.

25. Пархоменко Т. В. Профилактика ретромбозов в акушерстве. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1999. - 23 с.

26. Передеряева Е.Б. Основные принципы ведения беременности и безопасного родоразрешения у женщин с метаболическим синдромом. Дис. . канд. мед. наук. Москва, 2006 - 150 с.

27. Петрейков Е.Р. Клиническая эффективность предгравидарной подготовки пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией // Врач. -2008.-№ 1.-С. 66-70.

28. Плужникова Т. А. Опыт применения фолацина у женщин с репродуктивными потерями и гипергомоцистеинемией // Проблемы репродукции. 2008. - Т. 14. - № 2. - С. 77-79.

29. Решетняк Т.М., Широкова И.Е., Лисицина Т.Л. Значение гипергомоцистеинемии при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме // Терапевтический архив. 2006. - Т. 78. - № 6. -С. 24-30.

30. Савельев B.C., Матюшенко А.А. Тромбоэмболия легочных артерий. Точка зрения хирурга // Груд, и сердечно-сосудистая хирургия. — 1999. — № 6. -С. 6-11.

31. Серов В.Н. Основные причины материнской смертности в последние 5 лет // Пробл. беременности. 2001 - №3. - С. 15-19.

32. Серов В.П., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М.1987. - 288 с.

33. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике. Руководство для врачей / Под ред. А.Д. Макацария. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010 - 888 с.

34. Старченко К.В., Значение определения резистентности к активированному протеину С и FV мутации лейдена у беременных и родильниц с тромбозами. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2000. - 24 с.

35. Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Игнатко И.В., Бицадзе В.О., Рыбин М.В., Налбандян С.П. Система гемостаза у беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - Т. 6. - № 3. - С. 5-12.

36. Шевченко О.П. Гомоцистеин и его роль в клинической практике // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 11. - С. 25-32.

37. Ageno W, Squizzato A, Garcia D, Imberti D. Epidemiology and risk factors of venous thromboembolism // Semin Thromb Hemost. 2006 Oct;32(7):651-8.

38. Aggarwal PK, Jain V, Jha V. Endothelial nitric oxide synthase, angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms in hypertensive disorders of pregnancy // Hypertens Res. 2010 May;33(5):473-7.

39. Alessi MC, Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: links, causes, and consequences I I Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 0ct;26(10):2200~7.

40. Alijotas-Reig J, Vilardell-Tarres M. Is obstetric antiphospholipid syndrome a primary nonthrombotic, proinflammatory, complement-mediated disorder related to antiphospholipid antibodies? // Obstet Gynecol Surv. 2010 Jan;65(l):39-45.

41. Allaart CF, Poort SR, Rosendaal FR et al. Increased risk of venous thrombosis in carriers of hereditary protein C deficiency defect // Lancet. 1993 Jan 16;341(8838):134-8.

42. Andersen AS, Berthelsen JG, Bergholt T. Venous thromboembolism in pregnancy: prophylaxis and treatment with low molecular weight heparin // Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89(1): 15-21.

43. Arnout J, Vermylen J. Current status and implications of autoimmune antiphospholipid antibodies in relation to thrombotic disease // J Thromb Haemost. 2003 May; 1(5):931-42

44. Ay C, Tengler T, Vormittag R, Simanek R et al. Venous thromboembolism~a manifestation of the metabolic syndrome // Haematologica. 2007 Mar;92(3):374-80.

45. Baglin T, Palmer CR, Luddington R, Baglin C. Unprovoked recurrent venous thrombosis: prediction by D-dimer and clinical risk factors // J Thromb Haemost. 2008 Apr;6(4):577-82.

46. Balta G, Altay C, Gurgey A.PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs //Am J Hematol. 2002 Oct;71(2):89-93.

47. Barcellona D, Fenu L, Cauli C et al. Allele 4G of gene PAI-1 associated with prothrombin mutation G20210A increases the risk for venous thrombosis // Thromb Haemost. 2003 Dec;90(6): 1061-4.

48. Berthet K, Lavergne T, Cohen A et al. Significant association of atrial vulnerability with atrial septal abnormalities in young patients with ischemic stroke of unknown cause // Stroke. 2000 Feb;31(2):398-403.

49. Bertina RM, Poort SR, Vos HL, Rosendaal FR. The 46C->T polymorphism in the factor XII gene (F12) and the risk of venous thrombosis // J Thromb Haemost. 2005 Mar;3(3):597-9.

50. Bick RL, Frenkel EP, Backer WF, Sarode R. Hematological complications in obstetrics, pregnancy, and gynecology // UK, Cambridge University press, 2006. p 604.

51. Bianco-Molina A, Trujillo-Santos J, Criado J et al; RIETE Investigators. Venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: findings from the RIETE Registry// Thromb Haemost. 2007 Feb;97(2): 186-90.

52. Boden-Albala B, Sacco RL, Lee HS et al. Metabolic syndrome and ischemic stroke risk: Northern Manhattan Study // Stroke. 2008 Jan;39(l):30-5.

53. Boekholdt SM, Kramer MH. Arterial thrombosis and the role of thrombophilia // Semin Thromb Hemost. 2007 Sep;33(6):588-96.

54. Borch KH, Braekkan SK, Mathiesen EB et al. Abdominal obesity is essential for the risk of venous thromboembolism in the metabolic syndrome: the Tromso study // J Thromb Haemost. 2009 May;7(5):739-45.

55. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin // Thromb Haemost. 2000 May;83(5):693-7.

56. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. // Thromb Res. 2004; 114(5-6):409-14.

57. Brey RL. Antiphospholipid antibodies in young adults with stroke // J Thromb Thrombolysis. 2005 Qct;20(2): 105-12.

58. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M et al; Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism // N Engl J Med. 2000 Nov 16;343(20): 1439-44.

59. Brown DW, Dueker N, Jamieson DJ et al. Preeclampsia and the risk of ischemic stroke among young "women: results from the Stroke Prevention in Young Women Study// Stroke. 2006 Apr;37(4): 1055-9.

60. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis // Obstet Gynecol. 2010 Aug;116(2 Pt 1):402-14.

61. Bushnell CD. Stroke and the female brain // Nat Clin Pract Neurol. 2008 Jan;4(l):22-33.

62. Carbillon L. Pregnancy is an essential spontaneous screening stress test for the risk of early stroke in women // Stroke. 2008 Aug;39(8):el38

63. Carlin AJ, Farquharson RG, Quenby SM et al. Prospective observational study of bone mineral density during pregnancy: low molecular weight heparin versus control // Hum Reprod. 2004 May; 19(5): 1211-4.

64. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism // Semin Thromb Hemost. 2006 Oct;32(7):716-23.

65. Cervera R, Piette JC, Font J et al.; Euro-Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients // Arthritis Rheum. 2002 Apr;46(4): 1019-27.

66. Chan WS. Venous thromboembolism in pregnancy // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010 Dec;8(12): 1731-40.

67. Clark P, Greer IA. Prevention and treatment of arterial thrombosis in pregnancy// Semin Thromb Hemost. 2003 Apr;29(2): 155-64.

68. Cochery-Nouvellon E, Merrier E, Lissalde-Lavigne G et al. Homozygosity for the C46T polymorphism of the F12 gene is a risk factor for venous thrombosis during the first pregnancy // J Thromb Haemost. 2007 Apr;5(4):700-7.

69. Cojocaru IM, Cojocaru M, Burcin C, Atanasiu A. Evaluation of antiphospholipid antibodies in young women with ischemic stroke // Rom J Intern Med. 2007;45(2):201-4.

70. Coomarasamy A, Honest H, Papaioannou S et al. Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review // Obstet Gynecol. 2003 Jun; 101(6): 1319-32.

71. Coppage K.H., Hinton A.C., Moldenhauer J. et al. Maternal and perinatal outcome in women with a history of stroke // Amer. J. Obstet. Gynecol. 2004; 190 (5): 1331-34.

72. Coppola A, Davi G, De Stefano V et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis // Semin Thromb Hemost. 2000;26(3):243-54

73. Coppola A, Tufano A, Cerbone AM, Di Minno G. Inherited thrombophilia: implications for prevention and treatment of venous thromboembolism // Semin Thromb Hemost. 2009 Oct;35(7):683-94

74. Coulam CB, Wallis D, Weinstein J, DasGupta DS, Jeyendran RS. Comparison of thrombophilic gene mutations among patients experiencing recurrent miscarriage and deep vein thrombosis // Am J Reprod Immunol. 2008 Nov;60(5):426-31.

75. Davie CA, O'Brien P. Stroke and pregnancy // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Mar;79(3):240-5.

76. De Stefano V, Martineiii I, Rossi E et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in pregnancy and puerperium without antithrombotic prophylaxis // Br J Haematol. 2006 Nov;135(3):386-91.

77. De Stefano V, Rossi E, Paciaroni K, Leone G. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications // Haematologica. 2002 0ct;87(10): 1095-108

78. De Swiet M. Maternal mortality: Confidential inquiries into maternal deaths in United Kingdom //Am. J. Obstet. Gynecol, 183: 1271; 2000.

79. Den Heijer M, Lewington S, Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies // J Thromb Haemost. 2005 Feb;3(2):292-9.

80. Di Simone N, Meroni PL, de Papa N et al. Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta2-glycoprotein I // Arthritis Rheum. 2000 Jan;43(l): 140-50.

81. Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Dossenbach M et al. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss // Clin Chem. 2003 Jul;49(7):1081-6.

82. Eichinger S. Are B vitamins a risk factor for venous thromboembolism? Yes. // J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):307-8.

83. Eichinger S. D-dimer testing in pregnancy. // Semin Vase Med. 2005 Nov;5(4):375-8.

84. Eldibany MM, Caprini JA. Hyperhomocysteinemia and thrombosis: an overview //Arch Pathol Lab Med. 2007 Jim; 131(6):872-84.

85. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant // Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD002859.

86. Fabbro D, D'Elia AV, Spizzo R et al. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphisms and preeclampsia // Gynecol Obstet Invest. 2003;56(l):17-22.

87. Farmer-Boatwright MK, Roubey RA. Venous thrombosis in the antiphospholipid syndrome // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009 Mar;29(3):321-5

88. Feske SK. Stroke in pregnancy // Semin Neurol. 2007 Nov;27(5):442-52.

89. Fitzpatrick LA, Good A. Micronized progesterone: clinical indications and comparison with current treatments // Fértil Steril. 1999 Sep;72(3):389-97.

90. Folkeringa N, Brouwer JL, Korteweg FJ et al. High risk of pregnancy-related venous thromboembolism in women with multiple thrombophilic defects // Br J Haematol. 2007 Jul;138(l):l 10-6.

91. Folsom AR, Cushman M, Heckbert SR et al. Prospective study of fibrinolytic markers and venous thromboembolism // J Clin Epidemiol. 2003 Jun;56(6):598-603.

92. Forastiero R, Martinuzzo M. Prothrombotic mechanisms based on the impairment of fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome // Lupus. 2008 Oct;17(10):872-7.

93. Gerhardt A, Scharf RE, Beckmann MW et al. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium // N Engl J Med. 2000 Feb 10;342(6):374-80.

94. Govindaiah V, Naushad SM, Prabhakara K et al. Association of parental hyperhomocysteinemia and C677T Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR)polymorphism with recurrent pregnancy loss // Clin Biochem. 2009 Mar;42(4-5):380-6.

95. Grandone E, Tomaiuolo M, Colaizzo D et al. Role of thrombophilia in adverse obstetric outcomes and their prevention using antithrombotic therapy // Semin Thromb Hemost. 2009 Oct;35(7):630-43.

96. Green D. Thrombophilia and stroke // Top Stroke Rehabil. 2003 Fall;10(3):21-33.

97. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy // Blood. 2005 Jul 15;106(2):401-7.

98. Greer IA. The acute management of venous thromboembolism in pregnancy // Curr Opin Obstet Gynecol. 2001 Dec;13(6):569-75.

99. Gris JC, Mercier E, Quéré I et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder // Blood. 2004 May 15;103(10):3695-9.

100. Guimaràes AH, de Bruijne EL, Lisman T et al. Hypofibrinolysis is a risk factor for arterial thrombosis at young age // Br J Haematol. 2009 Apr;145(l):l 15-20.

101. Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts // Mayo Clin Proc. 1984 Jan;59(l): 17-20.

102. Hallak M, Senderowicz J, Cassel A et al. Activated protein C resistance (factor V Leiden) associated with thrombosis in pregnancy // Am J Obstet Gynecol. 1997 Apr;176(4):889-93.

103. Harris K, Nguyen P, Van Cott EM. Platelet P1A2 Polymorphism and the risk for thrombosis in heparin-induced thrombocytopenia // Am J Clin Pathol. 2008 Feb;129(2):282-6.

104. Haywood S, Liesner R, Pindora S, Ganesan V. Thrombophilia and first arterial ischaemic stroke: a systematic review // Arch Dis Child. 2005 Apr;90(4):402-5

105. Heit JA, Kobbervig CE, James AH et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study // Ann Intern Med. 2005 Nov 15;143(10):697-706.

106. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study // Arch Intern Med. 2000 Mar 27;160(6):809-15.

107. Helgason CM. Thrombophilia in ischemic stroke subtypes: implications for treatment // Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2006 May;8(3):259-66.

108. Hendrix SL, Wassertheil-Smoller S, Johnson KC et al.; WHI Investigators. Effects of conjugated equine estrogen on stroke in the Women's Health Initiative // Circulation. 2006 May 23;113(20):2425-34.

109. Henke PK. All deep vein thrombosis patients should be routinely screened for thrombophilia // Dis Mon. 2010 Oct;56(10):563-8.

110. Hills FA, Abrahams VM, González-Timón B et al. Heparin prevents programmed cell death in human trophoblast // Mol Hum Reprod. 2006 Apr;12(4):237-43.

111. Holmes VA, Wallace JM. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? // Biochem Soc Trans. 2005 Apr;33(Pt 2):428-32. R

112. Hoshi S, Hijikata M, Togashi Y et al. Protein C deficiency in a family with thromboembolism and identified gene mutations // Intern Med. 2007;46(13):997-1003.

113. Huang T, Yuan G, Zhang Z et al. Cardiovascular pathogenesis in hyperhomocysteinemia // Asia Pac J Clin Nutr. 2008;17(1):8-16.

114. Hull RD, Pineo GF. Treatment of venous thromboembolism with low molecular weight heparins // Hematol Oncol Clin North Am. 1992 0ct;6(5):1095-103.

115. Jacobson BF, Louw S, Mer M et al.; Southern African Society of Thrombosis and Haemostasis. Venous thromboembolism-prophylactic and therapeutic practice guideline // S Afr Med J. 2009 Jun;99(6): 470-3.

116. Jaigobin C, Silver FL. Stroke and pregnancy // Stroke.2000 Dec;31(12):2948-51.

117. James AH, Brancazio LR, Price T. Aspirin and reproductive outcomes // Obstet Gynecol Surv. 2008 Jan;63(l):49-57.

118. James AH, Bushnell CD, Jamison MG et al. Incidence and risk factors for stroke in pregnancy and the puerperium // Obstet Gynecol. 2005 Sep;106(3):509-16.

119. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers ER. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality // Am J Obstet Gynecol. 2006 May; 194(5): 1311-5.

120. James AH. Thromboembolism in pregnancy: recurrence risks, prevention and management // Curr Opin Obstet Gynecol. 2008 Dec;20(6):550-6.

121. Janssen AW, de Leeuw FE, Janssen MC. Risk factors for ischemic stroke and transient ischemic attack in patients under age 50 // J Thromb Thrombolysis. 2011 Jan;31(l):85-91.

122. Jensen JT, Burke AE, Barnhart KT et al. Effects of switching from oral to transdermal or transvaginal contraception on markers of thrombosis // Contraception. 2008 Dec;78(6):451-8.

123. Kaaroud H, Beji S, Guermazi S et al. Bleeding and thrombosis in a patient with secondary antiphospholipid syndrome // Saudi J Kidney Dis Transpl. 2008 Mar;19(2):227-31.

124. Keijzer MB, den Heijer M, Blom HJ et al. Interaction between hyperhomocysteinemia, mutated methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) andinherited thrombophilic factors in recurrent venous thrombosis // Thromb Haemost. 2002 Nov;88(5):723-8.

125. Kelly PJ, Rosand J, Kistler JP et al. Homocysteine, MTHFR 677C->T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis // Neurology. 2002 Aug 27;59(4):529-36.

126. Khamashta MA. Hughes syndrome. Antiphospholipid syndrome. Second edition. Springer. London, 2006. - 598 p.

127. Kitchens KS, Alving BM, Kessler CM. Consultative haemostasis and thrombosis. Elsivier Science, 2002. - 617 p.

128. Kittner SJ, Stern BJ, Feeser BR et al. Pregnancy and the risk of stroke // N Engl J Med. 1996 Sep 12;335(11):768-74.

129. Koniari I, Siminelakis SN, Baikoussis NG et al. Antiphospholipid syndrome; its implication in cardiovascular diseases: a review // J Cardiothorac Surg. 2010 Nov 3;5:101

130. Kovac M, Mitic G, Mikovic Z et al. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolism // Gynecol Obstet Invest. 2010;69(4):233-8

131. Krone KA, Allen KL, McCrae KR. Impaired fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome //Curr Rheumatol Rep. 2010 Feb;12(l):53-7.

132. Kupfermine MJ, Yair D, Bornstein NM et al. Transient focal neurological deficits during pregnancy in carriers of inherited thrombophilia // Stroke. 2000 Apr;31(4):892-5.

133. Kwaan HC, Nabhan C. Hereditary and acquired defects in the fibrinolytic system associated with thrombosis // Hematol Oncol Clin North Am. 2003 Feb;17(l):103-14.

134. Lalouschek W, Schillinger M, Hsieh K et al. Matched case-control study on factor V Leiden and the prothrombin G20210A mutation in patients with ischemicstroke/transient ischemic attack up to the age of 60 years // Stroke. 2005 Jul;36(7):l 405-9.

135. Lamy C., Hamon J.B., Coste J., Mas J.L. Ischemic stroke in young women: risk of recurrence during subsequent pregnancies. French Study Group on Stroke in Pregnancy // Neurology. 2000; 55 (2): 269-74.

136. Lanska DJ, Kryscio RJ. Risk factors for peripartum and postpartum stroke and intracranial venous thrombosis // Stroke. 2000 Jun;31(6): 1274-82.

137. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A et al. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies // BJOG. 2001 Nov;108(l 1): 1134-40.

138. Levi M, van der Poll T. Inflammation and coagulation // Crit Care Med. 2010 Feb;38(2 Suppl):S26-34.

139. Leys D, Bandu L, Henon H, Lucas C et al. Clinical outcome in 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroke // Neurology. 2002 Jul 9;59(1):26-33.

140. Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:233-9.

141. Lin SY, Hu CJ, Lin HC. Increased risk of stroke in patients who undergo cesarean section delivery: a nationwide population-based study // Am J Obstet Gynecol. 2008 Apr;198(4):391.el-7.

142. Lussana F, Dentali F, Ageno W, Kamphuisen PW. Venous thrombosis at unusual sites and the role of thrombophilia // Semin Thromb Hemost. 2007 Sep;33(6):582-7.

143. Macklon NS, Greer IA. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience // Scott Med J. 1996 Jun;41(3):83-6.

144. Main EK. Maternal mortality: new strategies for measurement and prevention // Curr Opin Obstet Gynecol. 2010 Dec;22(6):511-6.

145. Marlar RA, Husain S. The enigmas of the lupus anticoagulant: mechanisms, diagnosis, and management // Curr Rheumatol Rep. 2008 Jan;10(l):74-80

146. Martinelli I, Battaglioli T, Burgo I et al. Oral contraceptive use, thrombophilia and their interaction in young women with ischemic stroke // Haematologica. 2006 Jun;91(6):844-7.

147. McColl MD, Ellison J, Greer IA et al. Prevalence of the post-thrombotic syndrome in young women with previous venous thromboembolism // Br J Haematol. 2000 Feb;108(2):272-4.

148. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism // Thromb Haemost. 1997 Oct;78(4):l 183-8.

149. McCully KS. Chemical pathology of homocysteine. IV. Excitotoxicity, oxidative stress, endothelial dysfunction, and inflammation // Ann Clin Lab Sci. 2009 Summer;39(3):219-32.

150. Mehdi AA, Uthman I, Khamashta M. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future // Eur J Clin Invest. 2010 May;40(5):451-64.

151. Mello G, Parretti E, Fatini C et al. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women // Hypertension. 2005 Jan;45(l):86-91

152. Meitzer ME, Doggen CJ, de Groot PG et al. The impact of the fibrinolytic system on the risk of venous and arterial thrombosis // Semin Thromb Hemost. 2009 Jul;35(5):468-77.

153. Menke J, Lüthje L, Kastrup A, Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation // Am J Cardiol. 2010 Feb 15;105(4):502-10.

154. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi TB et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) // J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306.

155. Mousa SA. Heparin, low molecular weight heparin, and derivatives in thrombosis, angiogenesis, and inflammation: emerging links // Semin Thromb Hemost. 2007 Jul;33(5):524-33.

156. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad PR et al. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population—results from the HUNT 2 study // Br J Haematol. 2008 May;141(4):529-35.

157. Ness RB, Markovic N, Bass D et al. Family history of hypertension, heart disease, and stroke among women who develop hypertension in pregnancy // Obstet Gynecol. 2003 Dec; 102(6): 1366-71.

158. Nizzi FA Jr, Kaplan HS. Protein C and S deficiency // Semin Thromb Hemost. 1999;25(3):265-72.

159. Norgárd B, Puhó E, Czeizel AE et al. Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: a population-based case-control study // Am J Obstet Gynecol. 2005 Mar;192(3):922-3.

160. Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control studies // Neurology. 2000 Oct 24;55(8):1172-9.

161. Pabinger I, Grafenhofer H, Kyrle PA et al. Temporary increase in the risk for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism // Blood. 2002 Aug 1; 100(3): 1060-2.

162. Pabinger I. Thrombophilia and its impact on pregnancy // Thromb Res. 2009; 123 Suppl 3.S16-21.

163. Palomo I, Segovia F, Ortega C, Pierangeli S. Antiphospholipid syndrome: a comprehensive review of a complex and multisystemic disease // Clin Exp Rheumatol. 2009 Jul-Aug;27(4):668-77.

164. Palomo IG, Segovia FM, Alarcon ML et al. An insight into the pathophysiology of thrombosis in antiphospholipid syndrome // Front Biosci. 2007 May 1; 12:3093-103.

165. Patnaik MM, Moll S. Inherited antithrombin deficiency: a review // Haemophilia. 2008 Nov; 14(6): 1229-39.

166. Pezzini A, Grassi M, Iacoviello L, Del Zotto E et al. Inherited thrombophilia and stratification of ischaemic stroke risk among users of oral contraceptives // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Mar;78(3):271-6.

167. Pieroni F, Louren?o DM, Morelli VM et al. Cytokine gene variants and venous thrombotic risk in the BRATROS (BRAZILIAN THROMBOSIS STUDY) // Thromb Res. 2007;120(2):221-9.

168. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis // Ann Intern Med. 1996 Jul l;125(l):l-7.

169. Quenby S, Mountfield S, Cartwright JE et al. Effects of low-molecular-weight and unfractionated heparin on trophoblast function // Obstet Gynecol. 2004 Aug;104(2):354-61.

170. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies) // BMJ. 1997 Jan25;314(7076):253-7.

171. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Taatjes DJ. The annexin A5-mediated pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis // Lupus. 2010 Apr;19(4):460-9.

172. Ray JG, Chan WS. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta-analysis of the period of risk and the leg of presentation // Obstet Gynecol Surv. 1999 Apr;54(4):265-71.

173. Ray JG, Vermeulen MJ, Schull MJ, Redelmeier DA. Cardiovascular health after maternal placental syndromes (CHAMPS): population-based retrospective cohort study // Lancet. 2005 Nov 19;366(9499): 1797-803.

174. Remkovä A, Remko M. The role of renin-angiotensin system in prothrombotic state in essential hypertension // Physiol Res. 2010;59(1): 13-23.

175. Renner W, Winkler M, Hoffmann C et al. The P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia is not associated with deep venous thrombosis // Int Angiol. 2001 Jun;20(2): 148-51.

176. Richter C, Sitzmann J, Lang P et al. Excretion of low molecular weight heparin in human milk // Br J Clin Pharmacol. 2001 Dec;52(6):708-10

177. Ridker PM, Hennekens CH, Schmitz C et al. PIA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis // Lancet. 1997 Feb 8;349(9049):385-8.

178. Ridker PM, Vaughan DE. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction // N Engl J Med. 1995 Aug 10;333(6):389.

179. Righini M, Perrier A, De Moerloose P et al. D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later // J Thromb Haemost. 2008 Jul;6(7): 1059-71.

180. Roberts JM, Cooper DW. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia // Lancet. 2001 Jan 6;357(9249):53-6.

181. Robertson L, Wu O, Langhorne P et al.; Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br J Haematol. 2006 Jan; 132(2): 171-96.

182. Ros HS, Lichtenstein P, Bellocco R et al. Pulmonary embolism and stroke in relation to pregnancy: how can high-risk women be identified? // Am J Obstet Gynecol. 2002 Feb; 186(2): 198-203.

183. Sabadell J, Casellas M, Alijotas-Reig J et al. Inherited antithrombin deficiency and pregnancy: maternal and fetal outcomes // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010 Mar; 149(1):47-51.

184. Salmon JE, Girardi G. Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inflammation // J Reprod Immunol. 2008 Jan;77(l):51-6.

185. Samama MM, Dahl OE, Quinlan DJ et al. Quantification of risk factors for venous thromboembolism: a preliminary study for the development of a risk assessment tool //Haematologica. 2003 Dec;88(12): 1410-21.

186. Sandset PM, Hteibraaten E, Eilertsen AL, Dahm A. Mechanisms of thrombosis related to hormone therapy // Thromb Res. 2009; 123 Suppl 2:S70-3.

187. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH et al. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review // Thromb Haemost. 1999 May;81(5):668-72.

188. Santamaría A, Mateo J, Tirado I et al. Homozygosity of the T allele of the 46 C->T polymorphism in the F12 gene is a risk factor for ischemic stroke in the Spanish population // Stroke. 2004 Aug;35(8): 1795-9

189. Sartori MT, Danesin C, Saggiorato G et al. The PAI-1 gene 4G/5G polymorphism and deep vein thrombosis in patients with inherited thrombophilia // Clin Appl Thromb Hemost. 2003 0ct;9(4):299-307.

190. Schenk JF, Stephan B, Zewinger S et al. Comparison of the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G gene polymorphism in females with venous thromboembolism during pregnancy or spontaneous abortion // Clin Hemorheol Microcirc. 2008;39(l-4):329-32.

191. Segal JB, Brotman DJ, Necochea AJ et al. Predictive value of factor V Leiden and prothrombin G20210A in adults with venous thromboembolism and in family members of those with a mutation: a systematic review // JAMA. 2009 Jun 17;301(23):2472-85.

192. Segers O, Castoldi E. Factor V Leiden and activated protein C resistance // Adv Clin Chem. 2009;49:121-57.

193. Shaw DM. Factor V Leiden: an overview // Clin Lab Sci. 2006 Fall; 19(4):218-21.

194. Sibai BM, Coppage KH. Diagnosis and management of women with stroke during pregnancy/postpartum // Clin Perinatol. 2004 Dec;31(4):853-68

195. Simioni P, Tormene D, Spiezia L, et al. Inherited thrombophilia and venous thromboembolism // Semin Thromb Hemost. 2006 Oct;32(7):700-8.

196. Simpson EL, Lawrenson RA, Nightingale AL, Farmer RD. Venous thromboembolism in pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal database // BJOG. 2001 Jan;108(l):56-60.

197. Sood R, Kalloway S, Mast AE et al. Fetomaternal cross talk in the placental vascular bed: control of coagulation by trophoblast cells // Blood. 2006 Apr 15;107(8):3173-80.

198. Soriano D, Carp H, Seidman DS et al. Management and outcome of pregnancy in women with thrombophylic disorders and past cerebrovascular events // Acta Obstet Gynecol Scand. 2002 Mar;81(3):204-7.

199. Steegers-Theunissen RP, Van Iersel CA, Peer PG et al. Hyperhomocysteinemia, pregnancy complications, and the timing of investigation // Obstet Gynecol. 2004 Aug;104(2):336-43

200. Stone SE, Morris TA. Pulmonary embolism during and after pregnancy // Crit Care Med. 2005 0ct;33(10 Suppl):S294-300.

201. Sugiura M. Pregnancy and delivery in protein C-deficiency // Curr Drug Targets. 2005 Aug;6(5):577-83.

202. Szolnoki Z, Somogyväri F, Kondacs A et al. Evaluation of the roles of the Leiden V mutation and ACE I/D polymorphism in subtypes of ischaemic stroke // J Neurol. 2001 Sep;248(9):756-61

203. Tang CH, Wu CS, Lee TH et al. Preeclampsia-eclampsia and the risk of stroke among peripartum in Taiwan // Stroke. 2009 Apr;40(4):l 162-8

204. Tang SC, Jeng JS. Management of stroke in pregnancy and the puerperium // Expert Rev Neurother. 2010 Feb;10(2):205-15.

205. Tincani A, Andreoli L, Casu C et al. Antiphospholipid antibody profile: implications for the evaluation and management of patients // Lupus. 2010 Apr;19(4):432-5.

206. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio-cerebrovascular risk // J Appl Genet. 2008;49(3):267-82.

207. Treadwell SD, Thanvi B, Robinson TG. Stroke in pregnancy and the puerperium //Postgrad Med J. 2008 May;84(991):238-45.

208. Turiel M, Sarzi-Puttini P, Peretti R et al. Thrombotic risk factors in primary antiphospholipid syndrome: a 5-year prospective study // Stroke. 2005 Jul;36(7): 1490-4.

209. Ubbink JB, Becker PJ, Vermaak WJ, Delport R. Results of B-vitamin supplementation study used in a prediction model to define a reference range for plasma homocysteine // Clin Chem. 1995 Jul;41(7): 1033-7.

210. Unal S, Gumruk F, Aytac S et al. Interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) levels and IL-6, TNF-polymorphisms in children with thrombosis // J Pediatr Hematol Oncol. 2008 Jan;30(l):26-31.

211. Vandenbroucke JP, van der Meer FJ, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? // BMJ. 1996 Nov 2;313(7065):1127-30.

212. Voetsch B, Damasceno BP, Camargo EC et al. Inherited thrombophilia as a risk factor for the development of ischemic stroke in young adults // Thromb Haemost. 2000 Feb;83(2):229-33.

213. Walch KT, Huber JC. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008 Apr;22(2):375-89.

214. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia // Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Aug;21(4):589-607

215. Wiebers DO. Ischemic cerebrovascular complications of pregnancy // Arch Neurol. 1985 Nov;42(ll):l 106-13.

216. Witlin AG, Mattar F, Sibai BM. Postpartum stroke: a twenty-year experience // Am J Obstet Gynecol. 2000.Jul;183(l):83-8.

217. Yoshimura T, Ito M, Nakamura T, Okamura H. The influence of labor on thrombotic and fibrinolytic systems // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1992 May 13;44(3):195-9.