Клинико-диагностическое значение туссографии и спектральной туссофонобарографии у больных бронхиальной астмой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Овсянников, Евгений Сергеевич

• Овсянников, Евгений Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Овсянников, Евгений Сергеевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология заболеваний, проявляющихся изолированным кашлем.

1.2. Современные представления об эпидемиологии, патогенезе, клинической картине гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

1.2.1. Кашель как симптом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

1.2.2. Патофизиологическая связь гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бронхиальной астмы.

1.3. Современные подходы к диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, проявляющейся изолированным кашлем.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Формирование групп исследования и дизайн работы.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Субъективная оценка кашля.

2.2.2. Фиброэзофагогастродуоденоскопия.

2.2.3. Спирометрия.

2.2.4. 24-часовая пищеводная рН-метрия и туссография.

2.2.5. Спектральная туссофонобарография.

2.2.6. Метод оценки кашлевой чувствительности.

2.2.7. Бронхопровокационный тест.

2.2.8. Метод исследования клеточного состава мокроты.

2.2.9. Методы статистического анализа данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Результаты обследования больных на начальном этапе.

3.2. Отдаленные результаты.

3.3. Обоснование алгоритма диагностики патологии бронхолегочной системы, индуцированной ГЭРБ.

3.4. Клинические примеры.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение туссографии и спектральной туссофонобарографии у больных бронхиальной астмой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью»

Актуальность исследования

Кашель является одним из самых распространенных симптомов различных заболеваний и одной из частых причин, по поводу которых больные обращаются к врачу. По данным научной литературы хроническим кашлем страдают от 2 до 25 % взрослого населения (Wynder Е., 1995; Janson С., 2001).

Во многих исследованиях было показано, что причиной хронического кашля у 95 % пациентов являлись БА, ГЭРБ, СГЗ, хронический бронхит, бронхоэктазы, или прием ингибиторов АПФ. В оставшихся 5 % случаев хронический кашель был вызван другими заболеваниями, такими как бронхогенный рак, карциноматоз, саркоидоз, левожелудочковая недостаточность, туберкулез и аспирация пищи (Korpas J., 1996; Doherty М.J., 1997; Irwin R.S., 1999, Чучалин А.Г., 2001).

По данным разных авторов ГЭРБ является причиной кашля в 5 - 40 % случаев (Рое Е., 1989; Irwin R., 1990; Hoffstein G., 1994; O'Connell H., 1994; Smyrnios D., 1995; McGarvery R., 1998; Palombini P., 1999). Такая вариабельность может быть следствием применения разных методологических подходов, отсутствием на сегодняшний день надежного стандарта в диагностике кашля, индуцированного ГЭРБ, повышенным вниманием к данной проблеме, а также совершенствованием методов диагностики.

Известно два основных механизма кашля, индуцированного ГЭРБ: стимуляция эзофаготрахеобронхиального рефлекса при воздействии желудочного содержимого на вагусные рецепторы дистальной части пищевода, и активация кашлевого рефлекса с рецепторов гортани; и трахеобронхиального дерева при аспирации содержимого пищевода (Fitzgerald J., 1987; Ing А., 1992, 1996). Кроме того, описаны механизмы развития нейрогенного воспаления в дыхательных путях как проявление вагус-опосредованного эзофаготрахеобронхиального рефлекса с участием тахикининов, таких как субстанция Р и нейрокинин А. Данные тахикинины прямо или опосредованно вызывают кашель, повышение проницаемости i сосудистой стенки, спазм гладкой мускулатуры бронхов и обладают хемотаксическим эффектом в отношении эозинофилов, лимфоцитов и нейтрофилов. Экспериментально доказано, что искусственно индуцированный гастроэзофагеальный рефлюкс у морских свинок вызывает эозинофильное воспаление в бронхах (Hamamoto J., 1999; Daoui S., 2002). Известно, что эозинофильное воспаление в бронхах лежит в основе еще одной болезни - бронхиальной астмы. Патофизиологическая связь БА и ГЭРБ была впервые описана W. Osier (1912). Он утверждал, что приступы астмы могут быть связаны с прямым раздражением слизистой бронхов или i • возникать опосредованно через рефлекторные влияния из желудка. Гастроэзофагеальный рефлюкс рассматривается в качестве одного из пусковых механизмов бронхиальной астмы (Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г., 1998; Медведев А.В., Шмелев Е.И., 2002; Рощина Т.В., 2003, Варламов П.Н. 2003). Вместе с тем, данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что лечение ГЭРБ у некоторых больных Б А не только уменьшает выраженность симптомов астмы, но также существенно снижает использование противоастматических препаратов, в том числе глюкокортикостероидов (Sontag S., 1990; Harding S.M., 1996; Larram А., 1999). !

Учитывая вышеизложенное, нетрудно предположить, что ГЭРБ может является причиной, а впоследствии триггером воспалительных изменений в дыхательных путях. Кашель, вызванный ГЭРБ, вероятно, может иметь место и без выраженного воспаления в бронхах, как следствие повышенной чувствительности кашлевых рецепторов (Dariusz Z., 2003). У ряда пациентов хроническое стимулирование гастроэзофагеальным рефлюксом бронхов может проявляться не только кашлем, но и бронхоспазмом, одышкой, в i основе которых лежит гиперреактивность. Известно, что гиперреактивность бронхов является диагностическим критерием бронхиальной астмы.

Таким образом, очень важно своевременно диагностировать кашель, вызванный ГЭРБ, для предотвращения развития и прогрессирования воспалительного процесса в бронхах.

Описаны методы субъективной оценки кашля: визуальная аналоговая шкала, подсчет кашлевых толчков медицинским персоналом и др. (Chang

A.В., 2002; Phelan P.D., 2003). Разработка методов объективного исследования кашля давно интересует ученых во всем мире (Провоторов

B.М. и соавт., 2000; Korpas J., Sadlonova J., Vrabec M., 1996; Doherty M.J., 1997; Murata A., 1998; Olia P.M., 2000). Отдельное место среди методов исследования кашля занимает оценка чувствительности кашлевых рецепторов (FujimuraM., 1 999; Chang А.В., 2 003). В доступной литературе встречаются публикации, посвященные оценке кашлевой чувствительности у больных ГЭРБ (Benini L., 2000; Wu D.N., 2002; Ziora D., 2005). Однако данные сведения единичные и противоречивые. Кроме того, мы не встретили данных об изменении кашлевой чувствительности у больных с кашлем, вызванным ГЭРБ, в динамике, в процессе лечения.

Одними из наиболее перспективных методов объективного исследования кашля являются разработанные на кафедре факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко методы туссографии и спектральной туссофонобарографии (В.М. Провоторов и соавт., 2002; Г.Г. Семенкова, 2004). Метод туссографии позволяет проводить мониторирование кашля, оценивать его интенсивность. С помощью спектральной туссофонобарографии можно судить о степени бронхиальной обструкции, наличии воспаления в бронхах, а также об эффективности проводимой терапии (В.М. Провоторов и соавт., 2002; Г.Г. Семенкова, 2004). Однако вопрос использования данных методов для диагностики кашля, вызванного ГЭРБ, недостаточно разработан.

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель

Исследовать кашель, вызванный ГЭРБ, с применением методов туссографии и спектральной туссофонобарографии, а также уточнить влияние гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на развитие и течение бронхиальной астмы.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости кашля у больных ГЭРБ. j i

2. Выявить связь кашля с эпизодами рефлюкса у больных ГЭРБ с применением методов 24-часовой рН-метрии и туссографии.

3. Исследовать параметры звуков кашля, вызванного ГЭРБ, с помощью спектральной туссофонобарографии.

4. Исследовать чувствительность кашлевых рецепторов у больных с кашлем, вызванным ГЭРБ.

5. Оценить клиническую эффективность лечения больных ГЭРБ и БА.

6. Изучить отдаленные результаты наблюдения за больными бронхиальной астмой в сочетании с ГЭРБ.

Научная новизна

Путем одновременного применения методов 24-часовой рН-метрии и туссографии доказана связь кашля с эпизодами рефлюкса у больных ГЭРБ.

С помощью метода спектральной туссофонобарографии определены параметры спектра звука кашля, вызванного ГЭРБ.

Исследована чувствительность кашлевых рецепторов у больных с кашлем, вызванным ГЭРБ, в динамике, в процессе лечения.

Применение антирефлюксных препаратов (омепразол по 20 мг 2 раза в сутки и домперидон по 10 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца) у больных с кашлем, индуцированным ГЭРБ, позволило в 56 % случаев добиться клинического эффекта.

У ряда пациентов с кашлем и эозинофильным бронхитом, вызванным

ГЭРБ, применение антирефлюксных препаратов и ингаляционного глюкокортико стероида будесонида в комбинации с р2-агонистом длительного действия формотеролом в суточной дозе 320 мкг и 9 мкг соответственно позволило предотвратить прогрессирование воспаления в бронхах и развитие бронхиальной астмы.

Практическая значимость

Оптимизация диагностики кашля, вызванного ГЭРБ, с применением методов туссографии и спектральной туссофонобарографии позволит повысить выявляемость заболевания, обеспечить своевременное назначение адекватного лечения и улучшить медицинский прогноз. Это приведет к i уменьшению финансового ущерба, сокращению сроков госпитализации и нетрудоспособности.

Внедрение

Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности отделений пульмонологии и общей терапии МУЗ ГКБСМП №1 г. Воронежа, кафедры факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Публикации i

Основное содержание диссертации изложено автором в 18 работах, опубликованных в центральных и региональных изданиях, сборниках национальных конгрессов и межрегиональных конференций, в том числе 2 патентах РФ на изобретение.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на научной студенческой конференции «Неделя СНО-2003» (Воронеж, 2003), на межрегиональной научнопрактической конференции молодых ученых «Перспективы развития 1 теоретической и практической медицины» (Воронеж, 2003), на научной конференции студентов и молодых ученых «Инновационные направления в медицине» (Воронеж, 2005), на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Современное состояние и перспективы развития медицины» (Воронеж, 2006), а также в рамках клинических конференций и научных обществ, проводимых на базе j| ГКБСМП№ 1иГКБ№ 17 г. Воронежа. ! ;

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 127 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 9 рисунками. Список литературы содержит 146 источника, из них 27 отечественных и 119 зарубежных авторов. ' \\

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Овсянников, Евгений Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Кашель является проявлением ГЭРБ в 34,8 % случаев.1

2. Туссография в сочетании с 24-часовой пищеводной позволяет выявить связь кашля с эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса.

3. С помощью спектральной туссофонобарографии возможна регистрация параметров звука кашля, характеризующих наличие воспалительных изменений в бронхах, вызванных ГЭРБ, которые могут служить предикторами эффективности антирефлюксной терапии в плане уменьшения кашля.

4. У 49 (56 %) из 87 больных с кашлем, вызванным ГЭРБ, кашель исчезал или существенно уменьшался вследствие антирефлюксной терапии омепразолом и домперидоном. У 34 (39 %) пациентов недостаточный эффект антирефлюксной терапии был обусловлен наличием рефлюкс-индуцированного эозинофильного воспаления в бронхах.

5. Ответ кашля на антирефлюксную терапию находился в обратной зависимости от порога чувствительности кашлевых рецепторов.

6. Назначение симбикорта способствовало значительному уменьшению кашля у больных ГЭРБ с эозинофильным воспалением в бронхах. У пациентов, отказавшихся от терапии симбикортом, наблюдалось прогрессирование воспалительного процесса в бронхах и | появление симптомов типичной бронхиальной астмы. t

7. Раннее обнаружение воспалительного процесса в бронхах является важным, так как позволяет вовремя назначить противовоспалительные препараты, и таким образом предупредить прогрессирование воспаления и развитие рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы. п. г ! I! ill

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно использовать предложенный алгоритм диагностики и лечения бронхолегочной патологии, индуцированной ГЭРБ.

2. У некурящих больных, не принимающих ингибиторы АПФ, имеющих нормальные данные рентгенографии органов грудной клерки и спирометрии, при отсутствии синдрома глоточного затека, с ж;алобами на изолированный кашель продолжительностью более 3 недель с целью исключения ГЭРБ как причины кашля рекомендуется проводить 24-часовую пищеводную рН-метрию в сочетании с туссографией, а также СТФБГ.

3. Симптомный индекс кашля SI > 50 % свидетельствует о связи кашля с эпизодами ГЭР.

4. При анализе спектральных туссофонобарограмм необходимо оценивать положение Fmax в фазовой структуре звука кашля, значение :; 1 коэффициента q2. Параметрами СТФБГ, характерными для воспалительного процесса в бронхах, индуцированного ГЭРБ, являются: регистрация Fm!ax или появление высокоэнергетических пиков звуковой энергии на частоте!1 ниже ■ I

600 Гц во второй фазе звука кашля, q2 > 0,6. !

5. При нормальных параметрах СТФБГ (Fmax < 600 Гц в 1-й или 3-й фазе, «лысое поле» во 2-й фазе, q > 0,4, q2 < 0,6) дополнительных исследований не требуется. Больному назначается антирефлюксная терапия (омепразол 20 мг 2 раза в день, домперидон по 10 мг 3 раза в день) в течение 1 месяца. Если эффект недостаточный, лечение следует продолжить, пересмотрев дозу в сторону увеличения или сменив препараты. ( |ь ! ! i: I ■! • Н ■

6. Если параметры СТФБГ позволяют предположить наличие воспалительного процесса в бронхах, необходимо провести дополнительное обследование: бронхопровокационный тест, анализ индуцированной мокроты. В случае выявления эозинофилии мокроты и/или ГРБ к указанным выше антирефлюксным препаратам добавляется симбикорт по 1 ингаляции 2 раза в сутки (32019 мкг) в течение 1 месяца.

112 i i

7. При неэффективности следует пересмотреть используемые;! деры препаратов или исключить другие возможные причины кашля. ' li

8. В случае необходимости рекомендуется повторить указанные курсы терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Овсянников, Евгений Сергеевич, 0 год

1. Аверьянов А.В. Методологические подходы в диагностике и терапии хронического кашля : автореф. дис. . канд. мед. наук /

2. A.В.Аверьянов; НИИ пульмонологии. М., 1999. - 23 с.

3. Аверьянов А.В. Сухой кашель / А.В.Аверьянов, Т.Л: Пашкова //i

4. Пульмонология. 1999. - № 3. - С. 83 - 88.

5. Аллергология / под ред. Г.Б.Федосеева. СПб.: Нормед-Издат, 2001. -Т.2.-464 с.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С.Гланц. М.: Практика, 1999. - 459 с.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальнойi hастмы / под ред. А.Г.Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 160 с. | | !i -j ■ j i

8. Дворецкий Л.И. Кашель: диагностический поиск : 7 i Л И. Дворецкий // Consilium Medicum. 2003. - Т. 5, № 2. - С. 18-22.

9. Ивашкин В.Т. Болезни пищевода / В.Т.Ивашкин, А.С.Трухманов. М.: Триада, 2000. - 179 с.

10. Ивашкин В.Т. Эффективность нового ингибитора протонной помпы Париета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни /

11. B.Т.Ивашкин, А.С.Трухманов, Н.Ю.Ивашкина // Российский журналt ;гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 5| - С. 47-51.

12. Клемент Р.Ф. Функционально-диагностические исследования в пульмонологии: метод, рекомендации / Р.Ф.Клемент, Н.А.Зильбер.; СПб., 1993.-47 с.

13. Клинико-диагностическое значение качественных показателей кашля при неспецифических заболеваниях легких / В.М.Провоторов и др. // Терапевтический архив. 1993. - № 4. - С. 60-65.

14. Клинико-диагностическое значение спектральной туссографии при бронхиальной астме / Г.Г.Семенкова и др. // Доказательная медицина: сб. докл. per. научно-практ. конференции. Воронеж: ВГМА,| 2000.;!-, С .124—129.

15. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы, одышки / под ред. А.Г.Чучалина. М., 2005.-52 с.

16. Княжеская Н.П. Бронхиальная астма: некоторые аспекты2001. 4 Т3,диагностика №диагностики и лечения / Н.ПКняжеская // Consilium Medicum. -№ 12.-С. 13-15.

17. Овчинников А.А. Патогенез и дифференциальная кашля / А.А.Овчинников, Р.В.Середин // Клиническая медицина. 2002. 2.-С. 11-16.

18. Охлобыстин А.Н. Использование 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии в клинической практике / А.Н.Охлобыстин // Врач. 1995. - № 12.-С. 26-27.

19. Пат. 2257142 Российская Федерация, МПК А 61 В 5/08, G 01 N 33/84. Способ диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной . болезни /

20. Провоторов В.М., Овсянников Е.С., Семенкова Г.Г.; заявительипатентообладатель Воронежская государственная медицинская академия им

21. Н.Н. Бурденко. -№ 2004102132/14 ; заявл. 26.01.04 ; опубл. 27.07.05, Бюл. 21.

22. Провоторов В.М. Исследование звука кашля пневмонией / В.М Провоторов, Г.Г.Семенкова, Е.В.Литвинов // проблемы пульмонологии: сб. тр. Веер. науч. общества пульмонологов. М., 2000.-С. 122-127.

23. Провоторов В.М. Клинико-диагностическое значение метода спектральной туссографии у больных бронхиальной астмой /у (больных Актуальные1.' 1

24. В.М.Провоторов, Г.Г.Семенкова, Л.В.Бильченко // IX Нац. конгресс по болезням органов дыхания: сб. резюме. М., 1999. - С. 42. |; | j1.■ :

25. Провоторов В.М. Метод спектрографии кашля / В.М.Провоторов,i

26. Е.В.Литвинов, И.В.Демьяшкина // Мед. техника. 1998. - № 4. - С. 15-20.

27. Провоторов В.М. Особенности спектральной туссографии у больных бронхиальной астмой и сахарным диабетом / В.М.Провоторов, Л.В.Бильченко, Б.Б.Ромашов // Пульмонология. — 2000. № 2. - С. 56-62.

28. Рекомендации по обследованию и лечению больныхIгастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / под ред. В.Т.Ивашкина. М., 2002.-20 с.

29. Семенкова Г.Г. Акустические различия сухого и продуктивного1 ' ' . ■' г : | Iкашля / Г.Г.Семенкова // Журнал теоретической и практической медицины. -2004.-Т. 4, № 1.-С. 332-336. '!

30. Сильвестров В.П. Кашель / В.П.Сильвестров // Терапевтический архив. 1992. - № 3. - С. 236-239.

31. Спектральная туссофонобарография метод оценки обратимости бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой / Г.Г.Семенкова1.iи др. // Пульмонология. 2003. - № 6. - С. 32-36. . ' I.: : t и

32. Фассахов Р.С. Роль эозинофилов при бронхиальной астме / Р.С.Фассахов, С.В.Бойчук// Терапевтический архив. 1993. - № 11. - Ь.; 147152.

33. Шептулин А.А. Новое в диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ахалазии кардии / А.А.Шептулин, А.С.Трухманов // Клиническая медицина. — 1998. № 5. - С. 15-19.

34. Official position of the European Respiratory Society / P.J. Sterk et al. // Eur.■ • ! ■

35. Respir. J.- 1993.-Vol. 6-P. 53-83. I

36. Baker A.P. Effect of lcallidin, substance P, and other basic polypeptides on the production of respiratory macromolecules // A.P.Baker, L.M.Hillegass, D.A.Holden // Am. Rev. Respir. Dis. 1997. - № 115. - P. 811817.

37. Barish C.F. Respiratory complications of gastroesophageal reflux; / C.F.Barish, W.C.Wu, D.O.Castell // Arch. Intern. Med. 1985. - № 45. - P. :1882-1888.

38. Belafsky P.C. The validity and reliability of the reflux finding score (RFS) / P.C.Belafsky, G.N.Postma, J.A.ICoufman // Laryngoscope. 2001. - № 111. -P. 1313-1317.

39. Benini L. Cough threshold in reflux oesophagitis: influence of acid and of laryngeal and oesophageal damage / L.Benini, M.Ferrari, C.Sembenini // Gut. -2000. -№46. -P. 762-767. ,• i I j I;

40. Borson D. B. Enkephalinase inhibitors potentiate substance P-inducedi ■ L'lisecretion of SO4 macromolecules from ferret trachea / D.B.Borson, R.Corrales, S.Varsano//Exp. Lung Res. 1997.-№ 12. - P. 21-36.

41. Braman S.S. Chronic cough; diagnosis and treatment / S.S.Braman, W.M.Corrao // Primary Care. 1985. - Vol.12. - P. 217-225.

42. Brightling C.E. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough / C.E.Brightling // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160.-P. 406-410.1 '

43. Bulmer D.M. Could reflux of gastric acid and pepsin be factor in inflammatory diseases of the larynx / D.M.Bulmer, A.R.Lambert, P.W.Dettmar // Gut. 2001. - Vol. 49. - P. 25-35. ' !'I

44. Corrao W.M. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma / W.M.Corrao, S.S.Braman, R.S.Irwin // N. Engl. J. Med. 1989. -Vol. 30.-P. 633-637. 1и 1 : . j! • jan importanti ! Г

45. Dariusz Z. Assessment of cough threshold in patients \yith gastroesophageal reflux disease / Z.Dariusz, J.Wojciech, D.Jozef // Pneumonol. Allergol. Pol. 2003. - Vol. 71, № 5. - P. 221-229.

46. Davies H.A. Esophageal stimulation lowers exertional angina threshold / H.A.Davies, E.N.Rush, M.J.Lewis // Lancet. 1995. - № 1. - P. 111.

47. Davis M.V. Relationship between pulmonary disease, hiatal hernia and gastroesophageal reflux / M.V.Davis // NY State J. Med. 1992.- Vol}! 72.• .: ; : ! I i p. 935-938. ■ ■ :;::!■ L :.; ./.f ■1 if , ( ■

48. Dent J. An evidence-based appraisal of reflux disease management / J.Dent, J.Brun, A.Fendrick // Gut. 1999. - № 44. - P. 1-16.

49. DeVault K.R. Guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease / K.R.DeVault, D.O.Castell// Arch. Intern. Med. -1995.-Vol. 155.-P. 2165-2173.

50. Doherty M.J. T he a coustic p roperties о f capsaicin-induced с ough in healthy subjects / M.J.Doherty // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10, Щ 1. - P. 202207. .■'.' ! !' ! . j ! ;

51. Ferrari M. Tussive effect of capsaicin in: patients | with gastroesophageal reflux without cough / M.Ferrari, M.Olivieri, C.Sembenini // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1995.-Vol. 151.-P. 557-561. 1

52. Field S.K. Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in asthma / S.K.Field, M.Underwood, R.Brant // Chest. 1996. - Vol. 109. - P. 316-322

53. Fitzgerald J.M. Chronic cough and gastroesophageal reflux / J.M.Fitzgerald, C.J.Allen, M.A.Craven // Can. Med. Assoc. J. 1999. - Vol. 140.-P. 520-524. i |: 1 ■ it . < I

54. Fouad Y.M. Ineffective esophageal motility: the most commonmotility abnormality in patients with GERD-associated respiratory.

55. Y.M.Fouad, P.O.Katz, J.G. Hatlebakk//Am. J. Gastroenterol. 1999.i1. P. 1464-1467. 1

56. French C.L. Impact of chronic cough on quality of life / C.L.French // Arch. Intern. Med. 1998. - Vol. 158. - P. 1657-1661.j symptoms; /1. Vol. 94.'1 1 ! . 1 II '

57. Fujii К. Evidence that PGF2-induced contraction of isolated guinea' I) I, ( ji.-' ■ ■pig bronchi is mediated in part by release of tachykinins / K: Fujii, H.Kohrcgi. H.Iwagoe//J. Appl. Physiol.- 1995.-Vol. 79.-P. 1411-1418. i j 1

58. Fujii T. Pharmacological profile of a high affinity dipeptide NKi receptor antagonist, FK888 / T.Fujii, M.Murai, H.Morimoto // Br. J. Pharmacol. -1998.-Vol. 107.-P. 785-789. 1

59. Fujimura M. Cough receptor sensitivity and bronchial responsiveness in normal and asthmatic subjects / M. Fujimura, M. S. Sakamoto // Eur. Respir. J. -1992.-№5.-P. 291-295. !■ I '

60. Gastal O.L. Frequency and site of gastroesophageal reflux in patients with chest symptoms. Studies using proximal and distal pH monitoring / O.L.Gastal, J.A.Castell, D.O.Castell // Chest. 1994. - Vol. 106. - P. 1793-1796.

61. Gibson P.G. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma / P.G. Gibson // Lancet. 1989. - Vol. 1. - P. 1346-1348.

62. Hanacek J. Influence of lung stretch receptors on the cough reflex in rabbits / J.Hanacelc, A.Davies, J.G.Widdicombe // Respir. 1994. - Vol. 45. - P. 161-168.acid causes1. H I1. K.Hirotsugu,

63. Hamamoto J. Esophageal stimulation by hydrochloric neurogenic inflammation in the airways in guinea pigs / J.Hamamoto, K.Osamu // Journal of Applied Physiology. 1997. - Vol. 82. - P. 738-745.

64. Harding S.M. Asthma and gastroesophageal reflux: acid suppressive therapy improves asthma outcome / S.M.Harding, J.E.Richter, M.R.Guzzo // Xm. J. Med. 1996. - Vol. 100. - P. 395-405.

65. Hoffstein V. Persistent cough in nonsmokers / V.Hoffstein // Can. Respir. J. 1994. - № 1. - P. 40-47.

66. Honda I. Enkephalinase inhibitor potentiates substance P- and capsaicin-induced bronchial smooth muscle contractions in humans / L.Honda,

67. H.Kohrogi, T.Yamaguchi // Am. Rev. Respir. Dis. 1999. - Vol. 143. - PJ |14 1418.

68. Hua X. Multiple tachykinins (neurokinin A, neuropeptide K, and substance P) in capsaicin-sensitive sensory neurons in the guinea pig / X.Hua, E.Theodorsson-Norheim, E.Brodin // Regul. Pept. 1995. - Vol. 13. - P. 1-19. ;l

69. Ing A.J. A randomized double blind placebo controlled crossoverstudy of ranitidine in patients with chronic persistent cough (CPC) associated withgastroesophageal reflux / A.J.Ing, M.C.Ngu, A.B.Breslin // Am. Rev: Respir. Dis. 1992.-Vol. 145.-P. 11

70. Ing A.J. Chronic persistent cough and clearance of esophageal acid / A.J.Ing, M.C.Ngu, A.B.Breslin// Chest. 1992. - Vol. 102. - P. 1668-1671.

71. Ing A.J. Chronic persistent cough and gastroesophageal reflux / A.J.Ing, M.C.Ngu, A.B.Breslin // Thorax. 1995. - Vol. 46. - P. 479-483.

72. Ing AJ. Pathogenesis of chronic persistent cough associated Withgastroesophageal reflux / A.J.Ing, M.C.Ngu, A.B.Breslin // Am. J. j Respir! Crit.j i ! ' i

73. Care Med. 1996.-Vol. 149.-P. 160-167. ji I■M; ;' ■ II ,

74. Irwin R.S. Chronic cough as the sole presenting manifestation ofigastroesophageal reflux / R.S.Irwin, J.K.Zawacki, F.J.Curley // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 140. - P. 294-300.

75. Irwin R.S. Chronic cough due to gastroesophageal reflux: clinical, diagnostic, and pathogenetic aspects / R.S.Irwin, C.L.French, F.J.Curley // Chest. -1993.-Vol. 104.-P. 1511-1517.

76. Irwin R.S. Chronic cough: the spectrum and frequency of causes, key!!' Icomponents of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy / R.S.Irwin, F.J.Curley, C.L.French II Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol: 141. - P. 640-647. !i 1

77. Irwin R.S. Difficult-to-control asthma: contributing factors and outcome of a systematic management protocol / R.S.Irwin, F.J.Curley, C.L.French //Chest.-1993.-Vol. 103.-P. 1662-1669. 1

78. Irwin R.S. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom: a consensus panel report of the American College of Chest Physicians / R.S.Irwin//Chest. 1998.-Vol. 14.-P. 133-181.

79. Irwin R.S. Management of chronic cough / R.S.Irwiri // Piilm.! and care med. 1994. - Vol. 9. - P. 1 8.

80. Irwin R.S. The diagnosis and treatment of cough J.M.Madison // Chest. 2000. - Vol. 343. - P. 1715-1721.

81. Jancso G. Pharmacologically induced selective degeneration of chemosensitive primary sensory neurons / G.Jancso, J.E.Kiraly, A.Gabor // Nature. 1997. - Vol. 270. - P. 741-743.

82. Janson C. Determinants of cough in young adults participating in the European Community Respiratory Health Survey / C.Janson, S.Chinn, D.Jarvis //

83. Eur.Respir. J.-2001.-№ 18.-P. 647-654. !' ! ; |! '

84. Johnson A. R. Neutral metalloendopeptidase in human lung ii^sue and cultured cells / A.R.Johnson, J.Ashton, W.W.Schulz // Am. Rev. Respirl Disj.1-1985.- Vol. 132.-P. 564-568. !

85. Johnson D. Cough variant asthma: a review of the clinical literature / D. Johnson, L.M. Osborn // J. Asthma. 1991. - Vol.28. - P. 85-90. 1

86. Johnston N. Biology of laryngeal epithelial defenses in health and disease: further studies / N.Johnston, D.Buhner, G.A.Gill // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. -2003. Vol. 12. - P. 481-491. *I

87. Kastelik J.A. Abnormal oesophageal motility in patients withichronic1. Г , i i:cough / J.A.Kastelilc , A.E.Redington, I.Aziz // Thorax. 2003. - Vol.: 58. - P.1. I; 'j |j '699.702. ' ilk Г

88. Kennedy J.H. 'Silent' gastroesophageal reflux / J.H.Kennedy// Dis. Chest. 1982. - Vol. 42. - P. 42-45.

89. Kjellen G. Oesophageal function in asthmatics j', G.Kjellbn, A.Brundin, L.Tibbling// Eur. J. Respir. Dis. 1991. - Vol. 62. - P. 87L94.! j

90. Kohrogi H. Inhibition of neutral endopeptidase potentiates bronchial contraction induced by immune response in guinea pigs in vitro /H.Kohrogi, T.Yamaguchi, O.Kawano // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 144. - P. 636641.

91. Kohrogi H. Neutral endopeptidase inhibitors potentiate substance P and capsaicin-induced cough in awake guinea pigs / H.Kohrogi, P.D.Graf// J. Glin.1.vest. 1988. - Vol. 82. - P. 2063-2068.. ■ . ■ ■ ■ ' ■ ■ ■ i ■; i

92. Kohrogi H. Recombinant human enkephalinase (neutralendopeptidase) prevents cough induced by tachykinins in awake guinea pigs /' ■ ' ■ ' li: 1:!' i! . ' H.Kohrogi, J.A.Nadel, B.Malfroy // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 84. - PI* 781786. ; ;- i

93. Korpas J. Analysis of the cough sound: an overview / J.Korpas, J.Sadlonova, M.Vrabec // Pulm. Pharmacol. 1996. - Vol. 9. - P. 261.-268.

94. Korpas J. The sensitivity of tussiphonography for assessing the effectiveness of treatment / J.Korpas // Bratisl. Lelc. Listy. 2000. - Vol. 101, № 2.-P. 71-77. ! iparadigmof

95. Koufman J.A. Laryngopharyngeal reflux 2002: a new airway disease / J.A.Koufman // Ear. Nose Throat J. 2002. - Vol. 81- P. 2-6.

96. Larrain A. Medical and surgical treatment of nonallergic t asthma associated with gastroesophageal reflux / A.Larrain, E.Carrasco, F.Galleguillos // Chest. 1991. - Vol. 99. - P. 1330-1335.

97. Llorens C. Enkephalinase activity in rat peripheral organs / C.Llorens, J.-C.Schwartz // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 69. - P. 113-116.

98. Lundberg J.M. A substance P antagonist inhibits vagally induced increase in vascular permeability and bronchial smooth muscle contraction in the guinea pig / J.M.Lundberg, A.Saria, E.Brodin // Proc. Natl. Acad. Sci. 1990 Vol. 80.-P. 1120-1124.i