Клинико-экспериментальное обоснование применения амиксина для лечения предрака эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Ярошенко, Ольга Дмитриевна

• Ярошенко, Ольга Дмитриевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ярошенко, Ольга Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕстр. 5

ГЛАВА I. ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА АТИПИЧЕСКОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ И СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ (Обзор литературы) стр. 11

1.1. Значение гормональных и негормональных факторов в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. стр. 11

1.2. Морфологические особенности атипических гиперпластических процессов эндометрия. стр. 18

1.3. Традиционные методы лечения атипической гиперплазии эндометрия: преимущества и недостатки. стр. 23

1.4. Методы лечения патологии органов репродуктивной системы, способствующие усилению контроля пролиферации и противоопухолевого иммунного надзора. стр. 31

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ стр. 35

ГЛАВА III. ИЗУЧЕНИЕ КАНЦЕРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ АМИКСИНА В ОТНОШЕНИИ ГОРМОНОЗАВИСИМЫХ И

ГОРМОНОПРОДУЦИРУЮЩИХ ОРГАНОВ НА МОДЕЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ХИМИЧЕСКОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА стр. 43

ГЛАВА IV. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ АМИКСИНА У БОЛЬНЫХ С АТИПИЧЕСКОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ стр. 55

ГЛАВА V. МОРФОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ С АТИПИЧЕСКОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ И ВЛИЯНИЕ НА

НЕЁ ТЕРАПИИ АМИКСИНОМ стр. 64

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ стр.70

ВЫВОДЫ стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальное обоснование применения амиксина для лечения предрака эндометрия»

АКТУАЛЬНОСТЬ: Совершенствование методов лечения атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) обусловлено возрастанием частоты данной патологии, прогрессирование которой сопровождается переходом в аденокарциному в 40% случаев, повторные маточные кровотечения нередко приводят к оперативным вмешательствам, лишающим женщин репродуктивных органов. [Baak J.Р., Wisse-Brekelmans Е.С., Fleege J.С. et., 1992; Wirda E.A., Dunton C.J., Mc High M., Palazzo J.P., 1995].

Необходимость поиска новых подходов к лечению гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) у больных перименопаузального возраста продиктовано с одной стороны наличием экстрагенитальной патологии и метаболических нарушений [Хаит Б. М.,1981; Гуменюк Е.Г. и соавт., 1996], ограничивающих применение гормональной терапии; с другой стороны -прогрессирующим эстроген-дефицитным состоянием, которое еще больше усиливается после пангистерэктомии, что заставляет строже подходить к показаниям для проведения хирургического вмешательства [Адамян Л.В., Аскольская С.И., 1998; Слепцова Н.И.,2000; Поварова В.В.,2002].

Наряду с нарушением гормонорецепторных воздействий [Баянова Л.Р., 1997; Стрижова Н.В., Сергеев П.В., Лысенко ОН. и др.,1998], механизмов апоптоза [Новиков B.C., 1996; Nikado Т., Li S.F., Shiozawa Т., 1996] и контроля пролиферации [Fedi P., Tronick S.R., Aaronson S.A., 1996; Jones J.,I., Clemmons D.,R., 1995] в развитии пролиферативных и опухолевых процессов эндометрия большое значение так же имеют нарушения клеточного иммунитета и естественной противоопухолевой резистентности организма.

Значение иммунных нарушений в формировании и прогрессировании гиперпластических процессов эндометрия подтверждено данными целого ряда исследований. Некоторые авторы описывают характерные, на их взгляд, для данной патологии нарушения клеточного и гуморального иммунитета и предлагают апробированные методы иммунокоррекции [Запорожан В.Н., 1998; Хаит О.В., 1998]. Наряду с этим есть мнение об очевидных изменениях местного иммунитета у больных гиперпластическими процессами эндометрия [Чернуха Г.А., 1999].

Патогенетически значимые нарушения механизмов противоопухолевого иммунного надзора могут служить тем фоном, на котором активно пролиферирующие клетки эндометрия трансформируются в злокачественные [Новиков В.И. и соавт., 1999]. В связи с этим повышение противоопухолевой резистентности при предраке эндометрия является одной из основ профилактики рака эндометрия, что стало возможным благодаря применению уникального белка интерферона.

Интерферон рассматривают как сложную систему, осуществляющую многочисленные контрольно-регуляторные функции, направленные на сохранение гомеостаза [Ершов Ф.И. и др., 1980, 1986, 1989; Жданов В.М., Ершов Ф.И.,1983; Stewart W.E., 1979]. Препараты интерферона и его индукторы используют для коррекции иммунных нарушений при ряде заболеваний, в том числе и при опухолевых [Егорова Е.А. и соавт.,1999; Зуева Е.А. и соавт., 1999].

Индукторы интерферона (ИИФ), активирующие выработку эндогенного интерферона (ИФ) и лишенные побочных эффектов последнего, имеют в связи с этим явлением фармакотерапевтические преимущества [Mayer G. D., Krueger Р.F., 1970; Григорян С.С., 1990]. Однако, до настоящего времени клинико-иммунологическая эффективность ИИФ при предраке эндометрия не изучена.

Вместе с тем, используемые в настоящее время методы лечения атипической гиперплазии эндометрия представляют собой либо применение длительных курсов с большими дозировками гормональных препаратов, имеющих множество противопоказаний ввиду целого ряда побочных эффектов; либо радикальные операции, как правило, в объеме пангистерэктомии.

Разработка новых схем терапевтического воздействия, сочетающих гормональные препараты и иммуномодуляторы, в том числе ИИФ, может расширить спектр использования консервативных методов лечения и обеспечить более эффективную профилактику рака эндометрия.

ЦЕЛЬ: Изучить на экспериментальных моделях и клиническом материале канцеропротекторные и иммуномоделирующие свойства индуктора интерферона (ИИФ) амиксина (А) в отношении гормонозависимых и гормонопродуцирующих тканей для патогенетического обоснования его использования в комплексной терапии предрака эндометрия.

ЗАДАЧИ:

1. Разработать модель химического канцерогенеза, позволяющую получить у аутбредных крыс-самок высокий выход гормонозависимых опухолей репродуктивной системы.

2.0ценить в эксперименте канцеропротекторные свойства амиксина в отношении индуцированных опухолей яичников, эндометрия и молочных желез.

3. Изучить влияние амиксина на иммунный статус у больных с атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ).

4. Установить связь иммуномодулирующего действия амиксина с коррекцией морфометрических характеристик эндометрия у больных с АГЭ.

5. Обосновать клиническую целесообразность применения амиксина для лечения атипической гиперплазии эндометрия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

1. ИИФ амиксин обладает канцеропротекторными свойствами в отношении гормонозависимых и гормонопродуцирующих тканей репродуктивной системы самок лабораторных животных.

2. Иммуномодулирующие эффекты амиксина, наблюдаемые у пациенток с АГЭ, сопровождаются позитивными патоморфологическими структурными изменениями эндометрия.

3. Экспериментально обоснована и клинически подтверждена целесообразность включения амиксина в комплексную схему лечения больных с АГЭ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Данные об иммуномодулирующем действии ИИФ амиксина, сопровождающемся позитивными патоморфологическими изменениями в ткани эндометрия больных АГЭ, а так же установленные в эксперименте его канцеропротекторные свойства в отношении гормонозависимых тканей репродуктивной системы, позволяют включать его в схемы консервативного лечения АГ эндометрия с целью предупреждения рака эндометрия.

Получен патент РФ на изобретение «Способ контроля железьсто-кистозной гиперплазии эндометрия», рег.номер 2166756 от 10.05.2001.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. ИИФ амиксин обладает канцеропротекторными свойствами в отношении гормонозависимых и гормонопродуцирующих тканей реподуктивной системы.

2. Иммуномодулирующие эффекты амиксина при АГЭ сопровождаются позитивными патоморфологическими структурными изменениями эндометрия.

3. Целесообразно включать ИИФ амиксин в схемы лечения предрака эндометрия.

Апробация работы.

Материалы диссертации апробированы: на III съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 2000), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2001), VII Международном конгрессе по иммунореабилитации (Нью-Йорк, США, 2001), III Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2001), IV съезде акушеров-гинекологов России (Волгоград, 2001), IV конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (2002), V Международной конференции «Здоровье, труд, отдых в XXI веке (профилактика, лечение, реабилитация в различные периоды жизни человека)» (Москва, 2002).

Структура работы.

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста. Состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит ссылки на 77 отечественных и 67 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 9 таблицами, 5 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ярошенко, Ольга Дмитриевна

ВЫВОДЫ

1. Разработанная модель химического канцерогенеза для гормонозависимых опухолей репродуктивной системы является адекватной в оценке антиканцерогенной активности веществ.

2. Низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона амиксин на модели химического канцерогенеза проявил выраженные антиканцерогенные свойства.

3. В результате терапии амиксином больных с АГЭ происходило достоверное увеличение содержания лимфоцитов, экспрессирующих антигены CD3, CD4, CD5, CD38, CDllb, CD95 и достоверное уменьшение естественных киллеров (CD 16). Наряду с восстановлением субпопуляционной структуры иммунокомпетентных клеток происходит коррекция интерферонового статуса.

4. При сравнительном анализе изученных морфометрических параметров в группе с АГЭ после лечения амиксином выявлено достоверное увеличение относительного объема стромы и уменьшение относительного объема желез эндометрия.

5. Устранение иммунных нарушений и положительная динамика восстановления морфофункциональной структуры эндометрия подтверждают иммуномодулирующие свойства и антиканцерогенные эффекты, отчетливо показанные в эксперименте, индуктора интерферона амиксин, делает включение его в комплексную терапию V

АГЭ патогенетически обоснованным и целесообразным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Всем больным с атипической гиперплазией эндометрия целесообразно проводить наряду с общеклиническим обследованием исследование иммунного статуса и изучение стереометрических показателей патологического эндометрия.

Проведение индивидуальной консервативной терапии в сочетании с иммунокоррекцией под морфометрическим контролем ткани слизистой оболочки полости матки целесообразно для снижения онкологического риска у больных предраком эндометрия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ярошенко, Ольга Дмитриевна, 2003 год

1. Автандилов Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатологии. М., РАМПО, 1996. 256С.

2. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. М., 1984. 236С.

3. Oncology of the USSR Ministry of Health, Leningrad 1986, USSR and NCI-Frederick Cancer Research Facility, P.O. Box B.Frederick, MD 21701, USA.

4. Анисимов B.H. Канцерогенез и онтогенез: основные направления и результаты исследований.\\Вопр. онкол., 1997. Т.43, стр.88-94.

5. Бабаян С.С., Белопольский A.A. Интерпритация иммунограммы в клинической практике.\\«Успехи теоретической и клинической медицины». №3. 1999, стр.48-49.

6. Бахвалова А. А. Эффектов» ость аблации эндометрия при рецидивирующих гиперпластических процессах слизистой оболочки матки. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1998. 26С.

7. Баянова J1.P. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе оптимальных методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1997. 19С.

8. Безнощенко Г.Б., Богданова Е.А., Усачева H.A. Кровотечение в пери- и постменопаузе.\\Проблемы пери- и постменопаузального периода: Материалы симпозиума. М., 1996, стр.7.

9. Бохман Я. В. Руководство по онкологии. Л., Медицина, 1989. 463С.

10. Бохман Я.В., Прянишникова В.А., Чапик О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. М., 1979. 272С.

11. Бреусенко В. Г. Патология эндометрия в период постменопаузы (патогенез, клиника, лечение). Автореф.дис.докт.мед.наук, М., 1989. 41С.

12. Бычкова Н.В., Мешкова И.Е., Пожарисский K.M. Проточно-цитометрическое исследование анеуплодии и пролиферативной активности клеток рака эндометрия как показателей агрессивности опухоли.\\Вопр. онкол. 1996., том 42, №2, стр.57-62.

13. Варданян Н.В., Николаева В.И., Попов В.Ф. Современные аспекты исследования интерферонов и других иммуномодуляторов. М.,1990, стр. 15-16.

14. Вихляева Е.М. Принципы обследования больных с нарушениями менструального цикла и другими гинекологическими нейро-эндокринными заболеваниями.\\Гинекологическая эндокринология. Под ред. проф. К.Н. Жмакина.-М.,Медицина. 1980, стр.70-142.

15. Вихляева Е.М., Щедрина Р.Н., Алексеева H.A. и др. Клинико-прикладное значение исследования гормональной рецепции при стойкой гиперпластической трансформации эндометрия. // Акуш. и гинекол. 1988, №11, стр.26-30.

16. Владимирова Н.Ю. Влияние реабилитационной терапии на состояние эндометрия женщин с привычным невынашиванием беременности. Автореф.дис.канд.мед. наук. Москва, 1997, стр.19.

17. Воронцова А.Л. // Экспер. онкол. 1989. - Т.П., №6, стр. 49-54.

18. Воронцова A.JI. Исследование возможной роли интерферона в сопротивляемости клетки процессу злокачественной трансформации.\\ «Канцерогенез методы диагностики и лечения опухолей». Киев, 1971, стр. 37-38.

19. Воронцова A.JI. Интерферон и противоопухолевая резистентность.\\ «Механизмы противоопухолевой резистентности». Киев, 1978, стр.113-136.

20. Воронцова A.J1. Роль интерферона в противоопухолевой резистентности.\\ Эксперим. онкол., 1989, T.l 1, №6, стр.49-54.

21. Гадиева Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста.\\Акуш. и гинек., 2000, №1, стр.36-39.

22. Ганина К.П., Полищук JI.3., Бучинская Л.Г. Цитоморфология и цитогенетика железистой гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. Киев. «Наукова Думка», 1990. 135С.

23. Григорян С.С., Иванова A.M., Ходжаев Ш.Х., Ершов Ф.И. Интерферониндуцирующая активность амиксина и его влияние на интерфероновый статус.\\Вопр. вирус., 1990, №1, стр.61-64.

24. Гриневич Ю.А., Никольский И.С., Овсиенко B.B.W Физиол. ж. 1982, №6, стр.741-745.

25. Гриневич Ю.А., Никольский И.С., Шевченко В.П., Черненко О.Д.\\ Экспер. Онкол., 1986, №2, стр.35-38.

26. Дильман В.М. «Четыре модели медицины», Л. Медицина, 1987. 120С

27. Егорова Е.А., Лысенко О.Н., Стрижова Н.В. Влияние амиксина на иммунный и рецепторный статус у больных с гиперпластическими процессами эндометрия. Winter. Jornal on immunoreabilitation", 1999, №15. P.73.

28. Ершов Ф.И., Жданов В.М. Прямая и обратная связь между сохранением видовой специфичности вирусов позвоночныхи системой интерферона.// «Система интеграции вида». Вильнюс, 1986, стр.22-237.

29. Ершов Ф.И., Готовцева Е.П. Взаимодействие системы инерферона с нервной и эндокринной системами.\\Сб. научных трудов., «Интерферон»-89. Москва, 1989, стр. 12-16.

30. Ершов Ф.И., Новохатский А.А. Интерферон и его индукторы. Москва, 1980. 176 С.

31. Жданов В.М., Ершов Ф.И. Роль интерферона в гомеостазе. // Вопр.вирус., 1983, №6, стр.756-761.

32. Железное Б.И. К проблеме предрака эндометрия //VI Съезд акушеров-гинекологов РСФСР. Труды.-М., 1977, стр. 188-196.

33. Заботина Т.Н., Кадагидзе З.Г., Сай Е.В., Бухаркин Б.В.// Вести. ОНЦ РАМН. 2001. №1, стр. 54-57.

34. Запорожан В.Н.// Сб.науч.трудов «Современные аспекты изучения гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины». Москва, 1998, 254С.

35. Засухина Г.Д., Македонов Г.П., Швецова Т.П. и др. // Докл. АН СССР. 1982, Раз.264, №5, стр. 1250-1253.

36. Зуева Е.А. Влияние интерферонотерапии на повышение экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов в ткани эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия. \\Вестник РГМУ, 1999, №0/7, стр.42.

37. Кадагидзе З.Г. // Int. J. On Immunorehabil. 1997, N.6, Р.31.

38. Кинзирский A.C. Фармакологическая защита организма от метастазирования злокачественных опухолей. Дис. д-ра мед. наук. М., 1990. 230С.

39. Логинова Н.С. Модифицирующие эффекты индукторов природного и синтетического происхождения. Дисс.канд.мед.наук, 1990, 123С.

40. Лысенко О.Н., Егорова Е.А., Зуева Е.А.,Хотченкова Н.В., Стрижова Н.В., Кинзирский A.C. Индуктор интерферона амиксин вкомплексном лечении больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия. // Вестник. ОНЦ РАМН.-2000., №2, стр.36-39.

41. Лысенко О.Н., Стрижова Н.В., Холодова Ж.Л. Оценка показателей клеточного иммунитета у больных железистой и аденоматозной гиперплазией эндометрия в перименопаузальном периоде. \\Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Москва, 2002, стр.22-25.

42. Марченко Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение). Автреф.дис.док.мед.наук, Москва., 1993. 41С.

43. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. С.Петербург, Наука, 1996. 276С.

44. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И. Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях.,М., 1999, стр. 14-45.

45. Пальцев М.А., Иванов А. А. Межклеточное взаимодействие. М., Медицина, 1995, стр.224.

46. Пестрикова Т.Ю., Ковалева Т.Д. Гиперпластические процессы эндометрия как следствие предшествующей патологии у женщин перименопаузального периода.\\ Проблемы пери- и постменопаузального периода. М., 1996, стр.41-42.

47. Поварова B.B. Прогнозирование развития климактерического синдрома после гистерэктомии у женщин репродуктивного возраста.\\Автореф. дис. кмн. Москва, 2002. 23С.

48. Полищук J1.3. Железистая гиперплазия и рак эндометрия: морфология, морфометрия и цитогенетические исследования.\\Автореф. док. мед. наук. 1988, Киев, стр.3-7.

49. Поллард Д. Справочник по вычислительным методам статистики. Москва, 1982, стр.344.

50. Пригожина ЕЛ. В сб.:Вопросы окологии. М., 1952,5; М.,1953, 6, стр.-93-96.

51. Савельева Г.М., Бассалык J1.C., Бреусенко В.Г. и др. Содержание цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в период постменопаузы. //Акуш. и гинекол., 1988, №3, стр.43-46.

52. Савельева Г.М., Серов В.И. Предрак эндометрия, М., Медицина, 1980, стр.167.

53. Садыков A.C., Ершов Ф.И., Новохатский A.C. Индукторы интерферона. Ташкент, ФАН, 1978, стр.304.

54. Серов В.Н., Табакман Ю.Ю. Патогенез и лечение маточных кровотечений в постменопаузею // Проблемы пери- и постменопаузального периода, Материалы симпозиума, М., 1996, стр.68-71.

55. Слепцова Н.И. Влияние объема оперативного вмешательства при миоме матки на гемодинамические показатели внутренних гениталий и качество жизни женщины. Автореф. дисс. канд. мед. наук, 2000. 23С.

56. Сонова М.М. Использование иммуномодулятора галавит в комплексном лечении железисто-кистозной гиперплазии и железисто-фиброзных полипов эндометрия у больных репродуктивного возраста. Дисс. канд. мед. наук, 2000. 120 С.

57. Стрижова Н.В., Сергеев П.В., Лысенго О.Н. и др. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки. // Акуш. И гинекол., 1998, №3, стр. 3033.

58. Ткаченко Э.Р, Комбинированное лечение распространенных форм наружного генитального эндометриоза и его влияние на имунную систему. Автореф.дис.канд.мед.наук, М., 1995. 27С.

59. Уварова H.B. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста. Автореф.дис.докт.мед.наук, М., 1993. 46С.

60. Чарквиани Л.И. Экспериментальный рак матки у крыс, вызванный 9 10-диметил-1,2-бензантраценом.\\Вопр. онкол. Т. VII, №10, 1961, стр.52-56.

61. Щегловитова О.Н. // Вопросы вирусологии. 1991. Т.2., стр. 52-54.

62. Феделе J1., Бианци С., Вьеццоли Г. Сравнительный анализ результатов применения гестринона и диназола в лечении эндометриоза. // в кн. «Гестринон. Гормональная терапия эндометриоза», М., 1993, стр. 55-64.

63. Хаит Б.М. Обменно-эндокринные нарушения у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия \\ Автореф. дис. канд. мед. наук, М., 1981. 24С.

64. Хайт О.В. Состояние иммунной системы при гиперпластических процессах матки. Современные аспекты изучения гиперпластических процессов репродктивной системы женщины. М., 1987, стр.45-54.

65. Хайт О.В. Клинико-иммунологические аспекты комплексного лечебного воздействия при гиперпластических процессах эндо- и миометрия.\\ Автореф. дис. док. мед. наук, Харьков, 1990. 40С.

66. Хайт О.В.//Сб.на} чн.трудов «Итоги достижения научных исследований в гинекологии», Москва, 1998. 250С.

67. Чернуха Г.Е., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Дементьева М.М., Смегник В.П. Механизмы апоптоза при гиперпластических процессах эндометрия.\\Тезисы VI Международного конгресса ISGE. Швейцария, 1998, стр.40.

68. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Автореф.дис.док.мед. наук, 1999. 42С.

69. Шабад JLM. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте.\\ Изд-во «Медицина», Москва. 1967. 381 С.

70. Anffinito P., Di Carlo С., Di Mauro P. Et.al. Endometrial hyperplasia: efficacy of a new treatmen with vaginal cream containing natural micronized progesterone. // Maturitas, 1994, Vol.20, №2-3, P.191-198.

71. Baak J.P., Wisse-Brekelmans E.G., Fleege J.C. Assessment of the risk on endometrial cancer and morphometrical features. // Pathol.Res.Pract. 1992. Vol.188, №7, P.856-859.

72. Baker T.R. Premalignant Conditions of the Endometrium (Endometrial Hyperplasia and Adenocarcinoma in Situ)\\ In: Handbook of Ginecologic Oncology, 1995, P. 133-140.

73. Bartsch,H. and Montesano.R. Relevance of nitrosamines to human cancer. Carcinogenesis. 1984, 5, P.1381-1393.

74. Billard C. Interferons in Forum on Immunomodulators, edit. M. Guenounou, John Libbey Eurotext. Paris, 1995, P.215-232.

75. Bulmer J.N., Longiellou M.,Ritson A.//Annals of the NY Acad. Sei. 1991, Vol.622, P.57-68.

76. Bulmer J.N., Lunny D.P., Hagin S.V.//Av. J.Reprod.Immunol.Microbiol. 1988, Vol.17, P.83-90.

77. Bulmer J.N.//Human Reprod. 1998, Vol.12, P. 1212-1215.

78. Carlson K.Y., Nichols D.H., Schiff I. Indications for hysterectomy. // N.Engl.J.Med, 1993, Vol.328, P.856-860.

79. Carson D.A., Ribeiro J.M. Apoptosis and disease. // Lancet., 1993, Vol.341, P.1251-1254.

80. Christmas S.E., Meager A.//Immunology., 1990, Vol.71., P.486-492.

81. De Cicco Nardone F., Rossiello F., lacopino F. et al. // Anticancer Res., 1996, Vol.16, №1,P.161-169.

82. Deligdisch L. Endometrial Hyperplasia and Endometrial Adenocarcinoma. // In. The uterus, ed. By Altchek A., Deligdisch L. Springer-Verlag, 1994, P.84-101.

83. Don Gambrell J.R. The role of Hormones in the Ethiology and Prevention of Endometrial Cancer. // Clin.Obstet.Gynecol., 1986, Vol.13, №4, P.695-723.

84. Dunaif A., Givens J.R., Haseltine F., Merriam G.R. The Polycystic ovary syndrome. Blackwell Scientific. Cambridge, 1992, P.56-67.

85. Fedi P., Tronick S.R., Aaronson S.A. // In. Cancer Medicine, ed. By Holland J.F., Bast R.C., Morton D.L. et.al. Williams, Wilkins, 1996, P.41-64.

86. Ferenczy A., Gelfand M.M., Tzipris F. The cytodinamics of endometrial hyperplasia and carcinoma. A review.// Ann.Pathol., 1983, Vol.3, P.189.

87. Fox H., Buckley C.H. The endometrial hyperplasia and their relationship to endometrial neoplasia. // Histopatology, 1982, Vol.6, P.493-510.

88. Gal D. Hormonal therapy for lesions of the endometrium.//Semin. Oncol. 1986, Vol.l3.P.33.

89. Gasparri F., Scarselli G., Colafranceschi M. et.al. Management of precancerous lesions of the endometrium. // Gynecology and Obstetrics., ed. By Ludwig H., 1986, P.86-93.

90. Giudice L.C., Salrh W. Growth factors in reproduction. // Trends.Endocrinol.Metab., 1995, Vol.6, P.60-69.

91. Gluksmann A. Cell death in normal vertebrate ontogeny. // Biol.Rev., 1951, Vol.26, P.59.

92. Graham J.D., Clarce C.L. Physiological Action Progesterone in Target Tissues. // Endocrin.Rev., 1997, Vol. 18, №4, P.502-519.

93. Hillarry D. White, Karen M. Crassi et.al.// immunology., 1997, Vol.7., P.3018-3027.

94. Huet-Hudson Y.M., Andres G.K., Dey S.K. Cell type-specific localization of c-myc protein in the mouse uterus: modulation by steroid hormones and analysis of the periimplatation period. // Endocrinology, 1989, Vol.125, P.683-690.

95. Hunter J.E., Tritz D.E., Howell M.G. The prognostic and therapeutic implications of cytologic atypia in patients with endometrial hyperplasia. //Gynecol.Oncol., 1994, Vol.55, №1, P.66-71.

96. Jones J.I., Clemmons D.R. Insulin-like factors and their binding proteins: biological actions. // Endocrin.Rev., 1995, Vol.16, P.3-34.

97. Kamat B.R., Isaacson P.G.,//Am.J.Pathol, 1987, Vol.127, P.66-73.

98. Kenji Niwa, Jpn. J.Cancer. Res., 1994, 82, P. 1391-1396.

99. Kerr J.F.R., Wyllie A.N., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide-ranging implication in tissue kinetics. // Brit.J.Cancer, 1972, Vol.26, №4, P.239-257.

100. Kirkwood J., Ernatoff M. Interferon sistem. //J. Clin. Oncol. 1984, Vol.2, P.336-352.

101. Kurman R.J., Kaminski P.F., Norris H.F. The behaviour of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. // Cancer, 1985, Vol.56, P.403-411.

102. Kurman R.J., Norris H.F. Endometrial hyperplasia and metaplasia. // Blaustein's Pathology of Female Genital Tract, ed. By Kurman R.J. ed. 3, New-York, Springer-Verlag, 1987, P.322-337.

103. Kurman R.J., Norris H.F. Endometrial hyperplasia and cellular changes.L

104. In.Blaustein's of the female genital tract, ed.by Kurman R.J., 5 ed., New-York Springer-Verlag, 1995, P.411-437.

105. Lea R.G., Clark D.A. The immune function endometrium. // Baillieres Clin.Obst,Gynecol., 1989, Vol.3, №2, P.293-313.

106. Leroith D., Werner H., Beitner-Johnson D., Roberts J.C.T. Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I preceptor. //Endocr.Rev., 1995, Vol.16, P.143-163.

107. Lunenfeld B., Insler V. GnRH Analogues. The State of Art. Panthenon Publishing Group., 1996, P. 123-128.

108. Mayer J.D., Krueger R.F. Tilorone hydrochloride: an oral inducer of interferon.// Proc. Intern, condr. Infect. Dis. 1970, Vol.1, P.245-255.

109. Mayer J.D. Structural and biological relatioships of low molecular weight interferon inducers. // Pharmacol and therapeutics. 1980, Vol.8, N1, P.173-192.

110. Mazur N.T. abnormal endometrial biopsy: pathology and management. // In.Primary Care in Obstetrics and Gynecology. A Handbook for Clinicians. Springer, 1998, P.52-63.

111. Nagata Sh., Golstein P. \\ Sciens. 1995, Vol.267, P. 1449-1456.

112. Nestler J.E. Sex hormone-binding globulin: a market for hyperinsulinemia and/or insulin resistance. //J.Clin.Endocr.Metab., 1993, Vol.76, P.273-274.

113. Nestler J.E., Strauss J.F. Insulin as an effector of human ovarian and adrenal steroid metabolism. // Endocrinol.Metab.Clin.North.Am., 1991, Vol.20, P.807-823.

114. Morris H., Edwards J., Tiltman A. Et.al.//J.Clin.Pathol., 1985, Vol.38, P.644-652.

115. Nikaido T., Li S.F., Shiozawa T., Fujii S. Coabnormal expression of cyclin D and P53 protein in human uterine endometrial carcinomas. // Cancer, 1996, Vol.78, №6, P. 1248-1253.

116. Novak E., Rutledge F. Atypical endometrial hyperplasia simulating adenocarcinoma. // Am.J.Obst.Gynecol., 1948, Vol.55, P.46-55.

117. Osteen K.G., Sierra-Rivera E., Hargrove J.T. Normal endometrium thtoughout the menstrual cycle. // In: Endometrium and Endometriosis, ed. By Diamond M.D., Osteen K.G., Blacwell Science, 1997, P. 1-5.

118. Pecorelli S., Fallo L., Sartori E. Role of estrogens in the etiology of endometrial cancer. // In: Hormones in Gynecological Endocrinology, ed. By Genazzani A.R., Petraglia I., Parthenon Publishing Group, 1992, P.725-735.

119. Perry C.M., Brogden R.N. Goserelin. // Drugs, 1996, Vol.51, №2, P.319-346.

120. Reed M.J., Purohit A. Breast Cancer and the role Cytokines in Regulating Estrogene Synthesis: an Emerging Hypothesis. // Hum.Reprod., 1997, Vol.18, №5, P.701-715.

121. Postic B., Arroyo J. Interferon sistem. // Henry Ford Hosp. Med. J. 1984. V.32.N2. P.l 16-122.

122. Samsioe G. Influence of HRT on hypertension and other factors of the metabolic syndrome. // Gynecol.Endocrinol. 1996, Vol.10, Suppl.4, P.31-32.

123. Saunders J.W., Fallon J.F. Cell death in morphogenesis. //Mayor problems in development biology. New-York, 1967, P.289-314.

124. Scully R.E., Bonfiglio T.A., Kurman R.J. et al. World Health Organization-Histologic typing of tumors of the female genital tract. Heidelberg, Springer-Verlag, 1994, P.26-28.

125. Shindler A.E. Conservative therapeutic possibilities in grandular on adenomatous endometrial hyperplasia. // Zentrabl.Gynacol., 1996, Vol. 118, №6, P.359-364.

126. Schmidt T., Romer T., Schwesinger G., Loreus G. Hysteroscopic diagnosis and follow-up of adenomatous hyperplasia and therapeutic consequences. // Zentralbl. Gynec.- 1997.-Vol.l 19, N1, P.3119-3123.

127. Smith D.C., Prentice R., Thompson P.J., Herrman W.L. Association of exogenous astrogen and endometrial carcinoma. // N.Engl.J.Med., 1975, Vol.293, P.l 164-1166.

128. Stewart W.E. The Interferon system.W Wien-N.Y. Springer Verl. 1979. P.421.

129. Strander H. Biol. Interferon sistem. // North-Holland Biomed. Press. 1981, P.383-389.

130. Strander H. Interferon sistem.//J. Cell. Biochem. 1985, P.83.

131. Strigfellow D.A. Induction of interferon with low molecular weight compounds: fluorenone esters, ethers (tilorone) and pyrimidinones.// Meth. Enzimol., N.Y. 1981, Vol.78, P.262-284.

132. Sturridge F., Guillebond J. Gyneecological aspects of the levonorgestrel-releasing infrauterine system. // Br.J.Obstet.Gynecol., 1997, Vol.104, P.285-289.

133. Tabibsadeh S., Zupi E., Babaknia A., Liu R., Markoni D.,Romanini C.\\Hum-Reprod.-1995, Vol.2, P.277-286.

134. IS.Takahashi T, Fiers, Brouckaert P. // Int. J. Cancer, 1995, №63, P.6.

135. Vibko R., Maentausta 0. Effects of progesterone on the human endometrium. // In: Hormones in Gynecological Endocrinology. Parthenon Publisching Group, 1992, P.577-585.

136. Wira C.R., Kaushic C., Richardson J.M.// Academic Press, New York, 1997, P. 1-29.

137. Wirda E.A., Dunton C.J., Me Hugo M., Palazzo J.P. Endometrial hyperplay and risk of carcinoma. // Int.J.Gynecol.Cancer, 1995, Vol.5, P.233-235.