Клинико-фармакокинетические и микробиологическое обоснование применения нетилмицина для лечения инфекций мочевыводящих путей в условиях урологического стационара тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Сафонов, Дмитрий Владимирович

• Сафонов, Дмитрий Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сафонов, Дмитрий Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая ценность.

Основные положения, выносимые на защиту.

Внедрение результатов в практику.

Апробация.

Публикации.

Объём и структура диссертации.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 Л Клиническая фармакология аминогликозидов.

1 Л Л Общие сведения.

1Л .2 Механизмы действия аминогликозидов на микроорганизмы Л

1 Л.З Механизмы резистентности.

1Л .4 Фармакокинетика.

1Л.5 Факторы, влияющие на фармакокинетические параметры.

1.1.6 Нежелательные реакции аминогликозидов.

1.1.7 Выбор режима дозирования.

1.2 Использование аминогликозидов в урологии.

1.2Л Инфекции мочевыводящих путей

1.2.2 Периоперационная антибиотикопрофилактика.

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объём и методы исследования.

2.2 Характеристика пациентов группы превентивной антибиотикотерапии.

2.3 Характеристика группы пациентов с клиническими проявлениями инфекций мочевыводящих путей.

2.4 Определение аминогликозидмодифицирующих ферментов.

2.5 Статистический анализ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Анализ фармакокинетических параметров нетилмицина.

3.1.1 Исследование фармакокинетики нетилмицина в сыворотке крови.

3.1.2 Исследование фармакокинетики нетилмицина в ткани предстательной железы

3.1.3 Анализ эффективности различных режимов превентивной антибиотикотерапии.

3.2 Фармакодинамическое обоснование применения нетилмицина в урологическом стационаре.

3.2.1 Анализ структуры и резистентности возбудителей инфекций мочевыводящих путей.

3.2.2 Анализ механизмов резистентности

3.2.3 Анализ эффективности нетилмицина при лечении инфекций мочевыводящих путей в урологическом стационаре

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-фармакокинетические и микробиологическое обоснование применения нетилмицина для лечения инфекций мочевыводящих путей в условиях урологического стационара»

1. Актуальность темы

Прогнозирование эффективности антибактериальной терапии является важной практической задачей. Её решение необходимо для оптимизации лечения тяжёлых инфекций, сравнительной оценки эффективности различных препаратов и разработки формуляров применения антибиотиков, предотвращающей формирование устойчивости микроорганизмами [2, 8].

В начале 40-х годов вскоре после внедрения пенициллина в медицинскую практику сформировалось представление о том, что для получения лечебного эффекта в сыворотке крови больного необходимо максимально долго поддерживать уровень антибиотика, превышающий его минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в отношении возбудителя инфекции. Это положение представлялось вполне очевидным и не требующим экспериментального подтверждения [47].

Интерес к исследованию зависимости между режимами дозирования антибиотиков, концентрациями препаратов в сыворотке и очаге инфекции и эффективностью лечения стал возрастать к концу 70-х годов. Это было связано с повышением требований к обоснованности режимов дозирования новых антибактериальных препаратов и методам сравнительной оценки их эффективности. Такой подход, безусловно, применим к аминогликозидам, которые занимают одну из лидирующих позиций в лечении инфекций мочевыводящих путей (ИМП)[47].

Инфекция в урологической практике значительно увеличивает длительность пребывания больного в стационаре, ухудшает прогноз заболевания. На сегодняшний день в стационарах России при лечении ИМП наиболее распространённым препаратом из класса аминогликозидов остаётся гентамицин. Однако, в последние годы отмечен существенный рост резистентности к этому антибиотику [114].

Неуверенность в эффективности гентамицина заставляет клиницистов чаще прибегать к назначению амикацина, причём у тяжёлых больных — сразу при поступлении, в качестве стартовой терапии аминогликозидами [2, 10]. Этот факт вызывает оправданную тревогу, так как расширение показаний к применению амикацина выше определённого порога влечёт за собой формирование резистентности ко всем аминогликозидам [114].

Одним из путей решения этой проблемы является внедрение в клиническую практику препарата нетилмицин, который, являясь представителем 2 поколения аминогликозидов, обладает активностью в отношении некоторых гентамицинрезистентных штаммов. С другой стороны, потенциальная нефро- и ототоксичность, характеризующая данный класс антибиотиков, у нетилмицина выражена значительно меньше, чем у всех остальных аминогликозидов [2, 3, 4, 10].

Проведение исследования, направленного на комплексное изучение эффективности нетилмицина, позволит дать ответ на вопрос о роли и месте этого препарата в лечении ИМП у больных урологического стационара.

2. Цель исследования

Обоснование применения нетилмицина при лечении инфекций мочевыводящих путей у пациентов урологического стационара на основе комплексного клиникофармакокинетического и фармакодинамического исследования.

3. Задачи исследования

1) Изучить спектр возбудителей инфекций мочевыводящих путей в урологическом стационаре.

2) Исследовать антимикробную активность нетилмицина.

3) Оценить перекрёстную резистентность уропатогенов к гентамицину и нетилмицину.

4) Изучить механизмы резистентности уропатогенов к нетилмицину.

5) Изучить влияние различных режимов дозирования нетилмицина на его фармакокинетику.

6) Провести оценку эффективности нетилмицина при лечении ИМП в урологическом стационаре.

4. Научная новизна

1) Впервые исследованы фармакокинетические параметры нетилмицина в сыворотке крови и в ткани предстательной железы при различных режимах дозирования.

2) Изучено влияние режима дозирования нетилмицина на эффективность превентивной антибиотикотерапии у пациентов перед операциями на предстательной железы.

5. Практическая ценность

1) Предложена схема введения нетилмицина при заболеваниях предстательной железы.

2) Фармакокинетически подтверждена эффективность однократного режима дозирования.

6. Основные положения, выносимые на защиту

1) Применение нетилмицина в урологическом стационаре в виде монотерапии при лечении инфекций мочевыводящих путей возможно только после определения чувствительности микрофлоры.

2) Назначение нетилмицина в режиме однократного в сутки введения позволяет уменьшить его потенциальную токсичность.

7. Внедрение результатов в практику

Рекомендации по применению нетилмицина в лечении ИМП, разработанные в диссертации, используются в работе урологических отделений Смоленской областной клинической больницы и отделенческой больницы ст. Смоленск Московской железной дороги. Основные положения диссертации используются при проведении практических занятий со студентами, клиническими ординаторами и аспирантами кафедр Смоленской государственной медицинской академии.

8. Апробация

Материалы диссертационной работы доложены на V Международной конференции МАКМАХ «Антибактериальная терапия» (2002 г.), на заседании Смоленского областного научно-практического общества урологов (2003 г.), на межкафедральном заседании Смоленской государственной медицинской академии 28 апреля 2004 г.,

9. Публикации

По материалам диссертации опубликованы 4 научные работы, из них 1 в зарубежной печати, 1 в центральной печати и 2 - в местной печати.

10. Объём и структура диссертации

Объём диссертации составляет 111 страниц машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 25 рисунками. Список литературы включает 131 источник, из них 3 8 отечественных и 93 зарубежных автора.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сафонов, Дмитрий Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Уропатогены, выделяемые у пациентов урологического стационара, в 87% случаев являются грам (-) микроорганизмами, из которых наиболее часто встречаются E.coli (25%), P.mirabilis (25%), а так же P.aeruginosa (18%) и K.pneumoniae (12%).

2. Резистентность E.coli к нетилмицину составила 11%. Резистентность P.mirabilis к нетилмицину составила 63%. Резистентность P.aeruginosa к нетилмицину составила 50%. Резистентность K.pneumoniae к нетилмицину составила 66%.

3. Частота перекрёстной резистентности выделенных уропатогенов к гентамицину и нетилмицину составила 79%.'

4. Основным механизмом резистентности грам (-) аэробной микрофлоры к нетилмицину в урологическом стационаре является продукция фермента AAC(3)V, что обусловливает перекрёстную резистентность к гентамицину.

5. Использование однократного режима дозирования нетилмицина позволяет создавать наибольшую пиковую и наименьшую остаточную концентрацию препарата в сыворотке крови и в ткани предстательной железы, что обеспечивает большую эффективность и меньшую токсичность, чем при многократном режиме дозирования.

6. Учитывая распространённость аминогликозидмодифицирующих ферментов и их субстратный профиль, применение нетилмицина для терапии инфекций мочевыводящих путей в урологическом стационаре целесообразно после бактериологического обследования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В урологическом стационаре при использовании нетилмицина целесообразно применение однократного режима дозирования.

2. При отсутствии эффекта от терапии гентамицином ИМП назначение нетилмицина не показано ввиду наличия высокой перекрёстной резистентности уропатогенов.

3. При внебольничных формах инфекций мочевыводящих путей, а так же инфекционно-воспалительных заболеваний предстательной железы возможно применение нетилмицина с использованием однократного режима дозирования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сафонов, Дмитрий Владимирович, 2004 год

1. Белобородов В.Б. Концепция деэскалационной терапии. // Клиническая фармакология и терапия. 2001. — № 2. — С.16-19.

2. Белобородова Н.В., Дегтярёв Д.Н., Касихина С.А. Аминогликозиды в детских отделениях интенсивной терапии: нетилмицин как альтернатива гентамицину у новорожденных высокого риска. // Педиатрия. -1996.-N 1.С. 68 -73.

3. Блатун А.А. Нетилмицин в интенсивной терапии больных с тяжёлым течением инфекционных осложнений. Тезисы доклада на симпозиуме «Современные аминогликозиды в онкологической практике: роль нетилмицина».2001. С. 15-17.

4. Брискин Б.С. с соавт. Современные аминогликозиды в хирургической практике: возможности и перспективы. Матер. Симпозиума «Проблемы инфекции в интенсивной терапии. Использование современных аминогликозидов». М., 1998. С. 35-37.

5. Вакуленко С.Б. Бактериальные ферменты, инактивирующие аминогли-козидные антибиотики и кодирующие их гены. // Антибиотики. 1992. -N4.-C. 49-54.

6. Васина Т.А. Антимикробная эффективность применения нетромицина в неотложной хирургии. Матер. Симпозиума «Проблемы инфекции в интенсивной терапии. Использование современных аминогликозидов». М., 1998-С. 9-10.

7. Васина Т.А. Комбинированная антибактериальная терапия гнойно-септических осложнений и заболеваний в хирургии. / Дисс. док. мед. наукМ., 1996.- 240 с.

8. Васина Т.А. Место аминогликозидов в терапии гнойно-септичнских заболеваний и осложнений в неотложной хирургии. // Российский медицинский журнал. 2000. - № 1. - С. 1-5.

9. Васина Т.А., Николаев А.В. Антибактериальная терапия абдоминальной гнойной инфекции. Матер. Симпозиума «Диагностика и лечение несформированных тонкокишечных свищей». М., 1998. — С. 58-60.

10. Ю.Гарибальди Р.А. Внутрибольничные инфекции мочевыводящих путей: эпидемиология и профилактика. / Глава в книге: Внутрибольничные инфекции. Под ред. Р.П. Венцела. М., 1990 - с. 240-259.

11. Гостищев В.К. Основные принципы профилактики инфекционных осложнений в хирургии. Методические рекомендации. М., 1999. С. — 12.

12. Деревянко И.И. с соавт. Клиническое значение микробиологического мониторинга возбудителей инфекции в урологическом стационаре для выбора режимов антибактериальной терапии. // Урология. 2001. - № 4. - С. 1 1-15.

13. Деревянко И.И. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей: диагностика и лечение. // Consilium medicum. 2003. -N 7. - С. 376-380.

14. Дмитриева Н.В., Смолянская А.З., Петухова И.Н. Инфекционные осложнения в онкологии: роль современного аминогликозидного антибиотика нетилмицина. // Антибиотики и химиотерапия 1999. - № 10 -С. 16-19.

15. Козлов Р.С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2000 № 1. - С. 1630.

16. Ланчини Д., Паретти Ф. Антибиотики. М.: Мир, 1985. С. 136-150.

17. Лопаткин Н.А. и др. Эффективность меропенема при лечении тяжёлых осложнений инфекций мочевыводящих путей. // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. № 3. — С.19-21.

18. Лоран О.Б., Рафальский В.В. Инфекции мочевыводящих путей. / Глава в книге: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М., 2002. С. 243-246.

19. Набер К.Г. Руководство по периоперационной антибиотико-профилактике в оперативной урологии Европейской ассоциации урологов. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2000. № 3. - С. 107-1 14.

20. Набер К.Г. Оптимальная терапия инфекций мочевыводящих путей. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -1999. -№ 1. С. 23 -30.

21. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М., 1982.-С 214-265.

22. Навашин С.М., Фомина И.П., Сазыкин Ю.О. Антибиотики группы аминогликозидов. М., 1977. С. 25-28.

23. Никитин А.В. Антибиотики и макроорганизм. // Антибиотики и химиотерапия. 1 999. - № 12. - С.З 1-36.

24. Решедько Г.К. Фармакодинамическое обоснование повышения эффективности аминогликозидов при лечении грам(-) госпитальных инфекций. Дисс. канд. мед. наук. / Смоленск, 1997. 125 с.

25. Решедько Г.К. Группа аминогликозидов. / Глава в книге: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М., 2002. — С. 67 -72.

26. Савицкая К.И. Трапезникова М.Ф., Нестерова М.В. Особенности антибиотикочувствительности грамотрицательных возбудителей осложнённых уроинфекций в Московской области. // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - № 2. -С.33-41.

27. Сазыкин Ю.О., Швец А.В., Иванов В.Н. Аминогликозидные антибиотики. Проблемы создания новых препаратов. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - № 6. - С. 3-6.

28. Сидоренко С.В. с соавт. Госпитальные инфекции, вызванные P.aeruginisa. Распространение и клиническое значение анти-биотикорезистентности. // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. № 3. - С.25-33.

29. Сидоренко С.В. Фармакодинамика антибиотиков. // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - № 2. - С.12-15.

30. Соколова В.И., Орлов В.А., Фомина И.П. Клиническая, бактерицидная и фармакологическая оценка действия нетроми-цина. // Терапевтический архив. 1991. - № 3. — С.35-38.

31. Соловьёв В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика (руководство). М.:Медицина, 1980, С.37-38.

32. Решедько Г.К. Группа аминогликозидов. / Глава в книге: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Страчунского JI.C., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М., 2002. С. 67 — 72.

33. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М., 1975. С. 127.

34. Ухин А.В., Климова Т.З., Ездокян А.С. Антибиотикопрофилактика послеоперационных гнойных осложнений в оперативной урологии. // Антибиотики и химиотерапия 1990. - № 5,- С. 43-45.

35. Яковлев В.П. Нетилмицин. // Антибиотики и химиотерапия. 1993. № 2-3.-С. 69- 80.

36. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия обострения хронического пиелонефрита в стационаре. // Consilium medicum. 2003. - № 7. - С. 372-376.

37. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Современная антибактериальная терапия в таблицах. // Consilium medicum. 2002 .- № 1. — С.22-30.

38. Bailey R.R. et al. Prospective, randomized, controlled stady comparing two dosing regimens of gentamicin/oral ciprofloxacin switch therapy for acute pyelonephritis. // Clin. Nephrol. 1996. Sep. - № 3. - P.183-186.

39. Barclay M.L., Begg E.J., Hinckling K.G. What is the evidence for once daily aminoglycoside therapy? // Clin. Pharmacokinet. — 1994. — V. 27. -P. 32—48.

40. Barsic В., Beus I., Marton E. et al. Antibiotic resistance among gram-negativ nosocomial pathogens in the intensive care unit: results of 6-year body-site monitoring. // Clin. Ther. 1997. - Jul - Aug. - № 4. - P 691-700.

41. Barza M., loanidis J.P., Cappelleri A. et al. Single or multiple daily doses of aminoglycosides a meta- analysis // В M J — 1996. — V. 312. — P. 338-345.

42. Bauer L.A., Blouin R.A., Griffen W.O. Amikacin pharmacokinetic in morbidly obese patient. // Am. J. Hosp. Pharm. 1980. - V. 37. - P. 519 - 522.

43. Beggs E.J., Barclay M.L. Aminglycosides 50 years. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1995. — V. 39. — P. 597 - 603.

44. Blaser J. Nephrotoxicity high frequency ototoxicity efficacy and serum kinetic of once versus thrice daily dosing of netilmicin in patients with serious infections. // J. Antimicrob. Chemother. -1995. Nov. - № 5. - P. 803-14.

45. Bryan L.B. General mechanisms of resistance to antibiotics. // J.Antimiccrob. Chemother. 1988. - V. 22. - Suppl. A. - P. 1 - 15.

46. Campoli-Richards D.M. et al. Netilmicin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. // Drugs. 1989. - Nov. - № 5. - P. 703-56.

47. Cecconi M., Manfredi R., Cecarini R. Early indicators of nephrotoxicity: comparison of two antibiotics. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. -1987. Aug. - № 8. - P. 452-457.

48. Chambers H.F. and Sande M.A. Antimicrobial Agents: The Aminoglycosides. // In Hardman J.G., Goodman Gildman, Limbirol L.E. editors. The phannacological basis of therapeutics. McGraw-Hill, NY. — 1996. P. 1103 — 1122.

49. Charton M. et al. Antyibiotic prophylaxis of urinary tract infection after transurethral resection of the prostate: a randomized study. // J. Urol. -1987. Jul. -№ 1.- P. 87- 89.

50. Circeo L., McGee W., and Brown R. Management of infections in adult intensive care unit patients. // Infect. Dis. in Clin. Practice. 1994. - V. 3.-P.34-8.

51. Clinical Microbiology Procedures. Ed. By H.D.Isenberg. 1992: 1.17.6 - 1.17.7.

52. Colin J.M. et al. Use of netilmicin for antibiotic prevention of urinary infections after endoscopic surgery in urology. // Can. Anestesiol. 1985. - Nov.- № 7. P. 583 - 587.

53. Cronberg S. Simplified monitoring of aminoglycosides. // J. Antimicrob. Chemother. 1994. - V. 34. - P. 819-827.

54. Davies J.E. Aminoglycoside-aminocyclitol antibiotics and their modifying enzymes // In: Antibiotics in laboratory medicine. Ed. by V. Lorian. 3-rd ed. 1991.-P. 691-713.

55. Ferriols-Lisart and Alos-Alminana. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: a meta-analysis. // Am. J. Health-Syst. Pharm. — 1996. — V. 53, —P. 1141 1150.

56. Fong I.W., Struthers N., Honey R.J. et al. A randomized comparative study of the prophylactic use of trimethoprim-sulfamrthoxasolr versus netilmicinmetronidasolr in transrectal prostatic biopsy. // J. Urol. — 1991. Sep. -№ 3. - P. 794-797.

57. Fourmy D. et al. Structure of the A site of Escherichia coli 165 ribosomal RNA comlexed with an aminoglicoside antibiotic. // Science. 1996. -V. 274.-P. 1367- 1371.

58. Freeman C.D.et al. Once-daily dosing of aminoglycosides: review and recommendations for clinical practice. // J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Jun. - № 6. - P. 677 - 686.

59. Galloe A.M., Graudal N., Christensen H.R., Kampmann S.P. Aminoglycosides: single or multiple daily dosing? A meta-analysis on efficacy and safety. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1995. — V. 48. — P. 39 — 43.

60. Germiniani R., Montorsi W. Pefloxacini + methronidasole versus netilmicin + metronidasole in the prevention of nosocomial infections in contaminated surgery. Pefloxacin Study Group. // Minerva. Chir. 1998. Jan. -Feb. -№ 1-2.-P. 103 - 112.

61. Gilbert D.N. Aminoglycosides. // In Mandel G.L., Bennett J.E., Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. Churchill Livingston. Philadelphia. 2000. - P. 307 — 335.

62. Gilbert D.N. Once-daily aminoglicoside therapy. Minireview. // Antimicrob. Agent. Chrmother. 1991. - V. 35. - P. 399 - 405.

63. Gilbert D.N. Once-Daily Aminoglicoside Therapy. Minirewiew. // Antimicrob. Agent. Chemother. 1991. - V.35. - P. 399 -405.

64. Hatala et al. Once-daily Aminoglycoside Dosing in Immunocompetent Adults: A Meta Analysis. // Ann. Intern. Med. — 1996. — V. 124. P. 717726.

65. Jacson E.F., Perkins T. Presentation, diagnosis and treatment of renal abscesses: 1972-1988. // J. Urol.- 1994. V.151 - P. 847854.

66. Kergueris M.F. et al. Adaptive resistance of Pseudomonas aeruginosa induced by aminoglycosides and killing kinetics in a rabbit endocarditis model. // Antimicrob. Agents Chemother. -1997. Apr. - № 4. - p. 823-826.

67. Krcmery S., Hromec J. Single dose administration of netilmicin in the treatment of urinary tract infections. // Vnitr. Lek. 1990. - Mar. - № 5. — P. 479-82.

68. Krcmery S., Hromec J. Single-dose therapy of infections of lower urinary tract. // Bratisl. Lek. Listy. 1995. - Feb. - № 2. - P. 104 - 107.

69. Labowitz H.P., Levison M.E., Kay D. Single dose daily gentamicin therapy in urinary tract infection. // Antimicrob Agents Chemother. 1974. — V. 6. -P. 465 - 470.

70. Laczika K. et al. Renal tolerability of four different once-daily dose regimen of netilmicin in critical care patients. // Wien. Klin. Wochenschr. 1997. - Nov. - № 109(21). - P. 840 - 844.

71. Lambert H.P., О' Grady F.W. Antibiotic and chemotherapy. 6-th ed. Edin-burgetc. 1992. —P. 562.

72. Lanao J.M. et al. Distribution kinetics of netilmicin in human blister fluid. // Biopharm. Drug Dispos. 1991. - Mar. - № 2. -P. 149 - 162.

73. Lovering A.M., White L.O., Reeves D.S. AAC(l): a new aminoglyco-sideacetylating enzyme modifying the CI aminogroup of apramycin. // J. Antimicrob. Chemother. 1987. - Y. 20. - P. 803 - 813.

74. Luzuriaga G.J., Sanchez C.O., Arauz A.E. Antimicrobial prophylaxis in urologic surgery. //Arch. Esp. Urol. 1990. - Sep. -№ 7. - P. 715 - 718.

75. Lynch C. et al. Active efflux of antimicrobial agents in wild-tipe strains of enterococci. // Antimicrob. Agents. Chemother. 1897. — V. 41. - P. 869 -871.

76. McGowan A.P. et al. The pharmacokinetics of once daily gen-tamicin in neutropenic adults mith haematological malignancy. // J. Antimicrob. Chemother. 1994.-Y. 34. - P. 809-912.

77. Maniatis A.N., Trougakos 1.Р., Katsanis G., Palermos J., Maniatis N.A., Legakis N.J. Changing patterns of bacterial nosocomial infections: a nine year study in a general hospital // Chemotherapy. 1997. - V. 43. - P. 6976.

78. Marik P.E., Havlik Т., Monteagudo F.S., Lipman J. Pharmacokinetics of amikacin in critically ill adult and pediatric patients: comparison of once-versus twice-daily dosing regimens. // J. Antimic. Chemother. — 1991. — Y. 27. — Suppl. C. — P. 81-89.

79. Marra F., Partovi N., Jewesson P. Aminoglycoside administratioh as a single daily dose an improvement to current practice or a repeat of previous errors? // Drags. - 1996. - Sep. — № 3. — P. 344-370.

80. Martin С. et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of single-dose netilmicin for antibiotic prophylaxis during colo-rectal surgery. // Pathol. Biol. (Paris). 1991. - May. - № 5. - P. 507 -510.

81. McGovan A., Reeves D. Serum aminoglycoside concentrations: the case for routin minitoring. // J. Anyimicrob. Chrmother. 1994. - V. 34. - P. 829-837.

82. Miller G.H., Sabatelli F.J., Hare R.S., et al. The most frequent aminoglycoside resistance mechanisms — Changes with time and geographic area: A reflection of aminoglycoside usage patterns? // Clin. Infect. Dis. — 1997.

83. V. 24. — Suppl. 1. — P. 46 — 62.

84. Miller G.H., Sabatelli F.J., Naples L. The utilization of aminoglicoside resistance phenotypes for the determination of aminoglicoside resistance mechanisms // Schering-Plough research institute. 1995. - 43 p. 1

85. Miller G.H. Nature and rate of aminoglycoside resistance mechanisms. // Clinical Drug Investigation. — 1996. — V. 12. Suppl. 1. — P. 1 — 12.

86. Minguez F. et al. Influence of bacterial combinations on the post-antibiotic effect. // Enferm. Infec. Microbiol. Clin. 1990. -Apr. - № 4. - P. 208 - 212.

87. Minguez F. et al. Post-antibiotic effect of isepamicin to that of other aminoglicosides. // Drug. Exp. Clin. Res. 1990. - V. 16.- P. 231 235.

88. Mithani H., Brown G. The economic impact of once-daily versus conventional administration of gentamicin and tobramicin. // Pharmacoeconomics. 1996. Nov. - № 5. - P. 494 - 503.

89. Montie Т., Patamasucon P. Aminoglycosides: the complex problem of antibiotic mechanisms and clinical applications // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995. - V. 14. - P. 85 — 87.

90. Munckhof WJ., Grayson M.L., Turnidge J.D. Review a meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses. // J. of Antimicrob. Chemother. — 1996. — V. 37.—P. 645 — 663.

91. Naber K.G., Grimm H., Rosenthal E.J. et al. Resistance to aminoglycosides: the situation in the Federal Republic of Germany. // J. Int. Med. Res. -1990. V. 18. - Suppl. 4. - P. 6d - 26d.

92. Nicolau D.P., Freeman C.D, Belliveau P.P et al. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. // An-timicr. Agents and Chemother. — 1995. V. 39. — P. 650 — 655.

93. Nikaido H. Multidrag efflux punps of gram-negative bacteria. // J. Bacterid. 1996.-V. 178.-P.5853 5859.

94. Pechere J.-C., Craig W.A., Meunier F. Once Daily Dosing of Aminoglycoside: One Step Forward. // J. Antimicrob. Chemother. 1991. -V. 27. - P. 149 - 152.

95. Pennington J.E., Date D.C., Reynolds H.Y. Gentamicin in pharmacokinetics: lower levels of genyamicin in blood during fever. // J. Infect. Dis. -1975. V. 132. - P. 270 - 275.

96. Performance Standarts for Antimicrobial Susceptibiliti Testing; Twelfth Internationale Supplement. January 2002.

97. ASA Anesthesiology 1963. - V. 24. - P. 111.

98. Prat V., Horcickova M., Hatala M. et al. Long-term effect of the administration of repeted single doses of netilmicin in urinary tract infections. // Cas. Lek. Cesk. 1990. Mar. - № 129(10). - P 306 - 308.

99. Preston S.L, Briceland L.L. Single Daily Dosing of Aminoglycosides. // Pharmacotherapy. — 1995. — V. 15. — P. 297 — 316.

100. Prins J.M., Speelman P. Dosage schedules of aminoglicosides. // Cur. Opin. Infect. Dis. 1996 - Dec. - № 6. - P. 398 - 402.

101. Prins J.M., Buller H.B., Kuijper E.J. et al. Once versus thrice daily gen-tamicin in patients with serious infections. // Lancet — 1993. V. 341. — P. 335 —339.

102. Prins J.M., Buller H.B., Kuijper E.J. et al. Once-daily gentamicin versus once-daily nrtilmicin in patients with serios infections — a randomized clinical trial. // J. Antimicrob. Chemother. 1994. - V. 33. - P. 823 - 835.

103. Prins J.M., Weverling G.J., Blok K. et al. Validation and Nephrotoxicity of a Simplinfied Once-Daily aminoglycoside dosing schedule and guidelines for monitoring therapy. // Antimicr. Agents and Chemother. — 1996. — V. 40.— P. 2494-2499.

104. Raz R., Adawi M., Romano S. Intravenous Administration of gentamicin once daily versus thrice daily in adults. // Eur. J. Clin. Microbiol. Dis.— 1995.-V. 14. P. 88-91.

105. Rybak M.J., Abate B.J., Kang S.L. et al. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxycity. // Antimicrob. Agent. Chemother. 1999. - Jul. - P. 1549 -1555.

106. Scarpa R.M., Cossu F.M., Ambus G. et al. Antibiotic prophylaxis with netilmicin in patient undergoing cystoscopic study. // Minerva. Urol. Nefrol. 1990.- Jul-Sep. - № 3.-P. 167-171.

107. Scholar E.M., Pratt W.B. The Antimicrobial Drugs. 2nd ed. // Ox-ford.Universiti Press. 2000. - P. 140.

108. Schumock P.N., Raber S.R., Crawford S.Y., et al. National Survey of Once-Daily Dosing of Aminoglycosides Antibiotics. // Pharmacother. — 1995. — V. 15.—P. 201 —209.

109. Shaw K.J. et al. Molecular genetics of aminoglycoside resistance genes and familial relationship of the aminoglycoside-modifying enzymes // Microbiol. Rev. 1993. - V. 57. - P. 138-163.

110. Singer С., Smith С., Krieff D. Once-daily aminoglycoside therapy: potential ototoxicity. // Antimicrob. Agents. Chemother. -1996.- Sep. № 9. - P. 2209 - 221 1.

111. Stokes E.J., Ridgway G.L., Wren M.W. // Clinical microbiology. 7-th ed. 1993. —P. 398.

112. Szeniawska A., Jasinska В., Mazur E. et al. Studies of susceptibility to antibiotics in strains of E.coli isolated from urine in the years 1986-1990. // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska Med. 1992. - V. 47. -P. 127- 131.

113. Ter Braak E.W., De Vries P.J., Bouter K.P. et al. Once daily dosing regimen for aminoglycoside plus beta-lactam combination therapy for serious infections: comparative trial with netilmicin plus ceftriaxone. // Am. J. Med. — 1990. —V. 89.-P. 58 — 66.

114. Tod M., Lortholary O., Seytre D. Population pharmacokinetic study of amikacin once or twice daily to febrile, severely neutropenic adults. // Antimicrob. Agent. Chemother. 1998. - Apr. - P. 849 - 856.

115. Toye В., Scriver S.D. et al. Canadian survey of antimicrobial re-sictsnce in Klebsiella spp. and Enterobacter spp. // J. Antimicrob. Chemother. 1993. - V. 32. - Suppl. B. - P. 81 - 86.

116. Van Haeverbreek M. et al. Comparison of efficacy and safety of amicacin once or twice-a-day in the treatment of sever gram-negative infections in the elderly. // Int. J. Clin. Pharm. Ther. Toxicol. 1993. -N 3. - P. 153 - 156.

117. Wendy J. M., Grayson M.L., Turnidge J.D. A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglicosides given either once daily or as divided doses. // J. Antimicrob. Chemother. 1996. - V 37. - P. 645 - 663.

118. Wenzel R.P. Management of hospital-asquired infections. // 6th ICID Congress. 1994. - p.4-9.

119. Zarzuelo A., Sanchez-Navarro A., Lopez F.G., Lanao J.M. Influence of dose on the disposition kinetiks of netilmicin in the isolated kidney of the rat. // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. -2002. Apr-Jun. - № 2. - P. 127 - 133.

120. Zarzuelo A., Sanchez-Navarro A., Lopez F.G., Lanao J.M. Influence of infusion rate on disposition of netilmicin in the isolated rat perfused kidney. // Eur. J. Pharm. Sci. 2002. - Aug. - № 3. - P. 133 - 141.

121. Zhanel G.G., Ariano R.E. Once daily aminoglycoside dosing: maintained efficacy with reduced nephrotoxiciti. // Ren. Fail. 1992. - V. 14. - P. 1-9.

122. Garner J.S. CDC guideline for prevention of surgical wound infections, 1985. Supercedes guideline for prevention of surgical wound infections published in 1982. // Revised. Infect. Control 1986. - V. 7. - P. 193 - 200.

123. Simmons B.P. Guideline for prevention of surgical wound infections. // Infect. Control 1982.-N-3.-P. 185- 196.