Клинико-иммунологические аспекты клеточной терапии детского церебрального паралича тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Кафанова, Марина Юрьевна

• Кафанова, Марина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кафанова, Марина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В НЕВРОЛОГИИ (обзор литературы).

1.1 Экспериментальное обоснование возможности применения клеточных технологий в лечении неврологических расстройств.

1.2 Клеточные технологии в лечении неврологических расстройств у детей и взрослых.

1.3 Проблема детского церебрального паралича и целесообразность применения клеточных технологий в его лечении.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методология клинических исследований.

2.3. Клинико-лабораторное обследование.

2.4. Исследования иммунитета.

2.5. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1 Характеристика параметров иммунной системы больных ДЦП.

3.2 Характеристика изменений параметров иммунной системы у больных ДЦП в динамике клеточной терапии.

3.2.1 Динамика параметров иммунитета в раннем посттрансплантационном периоде.

3.2.2 Динамика параметров иммунитета в позднем посттрансплантационном периоде.

3.3 Клиническая эффективность клеточной трансплантации при лечении больных ДЦП.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические аспекты клеточной терапии детского церебрального паралича»

Актуальность исследования:

Детский церебральный паралич (ДЦП) - тяжелое инвалидизирующее заболевание, связанное с поражением мозга на ранних стадиях онтогенеза. Основные проявления этого заболевания — неспособность сохранять нормальную позу и целенаправленно выполнять активные движения, нарушения психики, речи, зрения, слуха. Заболевание затрагивает основные навыки человека. Дети с тяжелыми формами ДЦП - это инвалиды, нуждающиеся в постоянном уходе. По данным Госкомитета РФ на конец 1999 г. на учете в России состояло 597.2 тыс. детей-инвалидов в возрасте до 16 лет. Это почти в 7 раз больше, чем в 1985 г. [Шипицина JI.M. Мамайчук И.И., 2001].

Раннее формирование и последующее развитие тяжелых неврологических расстройств при ДЦП, по данным различных авторов, четко связывается с патологией анте- и/или постнатального периода. Так, например, Пузин С.Н. приводит факты, что в России среди причин детской инвалидности патология нервной системы занимает 60%, причем более 70% случаев неврологических нарушений связаны именно с перинатальным периодом [Пузин С.Н., 2002]. Особая роль при этом отводится различным, в том числе, внутриутробным инфекциям, распространенность которых среди новорожденных в Российской федерации за последние пять лет возросла в два раза [Царегородцев А.Д., 2001]. Важно отметить, что отсутствие полноценной регистрации инфекционных агентов приводит к тому, что многие заболевания ЦНС у детей (ДЦП, перинатальная энцефалопатия, гидроцефалия, эпилепсия и т.д.) считаются неинфекционными.

Данное обстоятельство становится особенно критичным в случаях, когда перинатальная инфекция (например, вирусной этиологии, TORCH инфекции) имеет латентную, длительно персистирующую форму. В условиях повышенной и длительно сохраняющейся антигенной нагрузки, онтогенетической незрелости иммунных механизмов противоинфекционной защиты у ребенка, возможного прямого повреждающего действия инфекционных агентов на клетки нервной ткани, значительно увеличивается вероятность проградиентного развития тяжелых неврологических расстройств (двигательных и речевых дисфункций, нарушений психоэмоциональной сферы), которые постепенно формируются и накапливаются у больных ДЦП, начиная с раннего детского возраста, и неизбежно приводят к последующей инвалидизации ребенка.

Недооценка инфекционной патологии, как одного из ведущих этиологических факторов развития ДЦП, а также отсутствие в современной литературе четких представлений об особенностях иммунопатогенеза данного заболевания, по-видимому, являются одной из основных причин недостаточной эффективности традиционных методов лечения больных ДЦП. Как правило, комплексная терапия таких пациентов включает в себя физическую реабилитацию, направленную на максимально возможную реализацию двигательных возможностей организма, и медикаментозную терапию, нацеленную на уменьшение мышечной спастики и улучшение работы поврежденного головного мозга [Бронников В.А. и соавт. 2000].

Однако следует отметить, что стандартные методы лечения не решают главной проблемы ДЦП, связанной с репаративным восстановлением поврежденного мозга. Компенсаторные возможности больных ДЦП жестко ограничены тяжестью повреждения мозга и исходно низкой репаративной активностью нервной ткани. Имеющиеся в литературе данные указывают на два возможных подхода к увеличению репаративного потенциала ЦНС. Первый основывается на создании условий, способствующих росту нервных волокон, тогда как второй - на замещении поврежденных клеток новыми функционально полноценными клетками [Семченко В.В. и соавт., 2000; Favcett J.W., 1998]. В этой связи разработка новых клеточных технологий на основе использования стволовых клеток представляется весьма перспективным методом лечения неврологических расстройств, поскольку сочетает в себе оба вышеупомянутых подхода. Так, в различных экспериментальных работах показано, что клеточная терапия может значительно увеличить репаративные возможности нервной ткани [Сухих Г.Т, 1998; Lee М.Н. & Rabe А., 1998; Favcett J.W., 1998; Bjorklund А.& Lindvall О., 2000; Sasaki М., et al., 2001; Iwasaki Y., 2003; ]. Несмотря на очевидную перспективность применения клеточной терапии в лечении тяжелых неврологических расстройств, пока сделаны лишь единичные попытки ее практического использования при лечении ДЦП [Семченко В.В., 2000]. Поэтому, на сегодняшний день представляется чрезвычайно актуальной научно-практической задачей организация и проведение клинико-иммунологических исследований, которые позволили бы научно обосновать и оценить эффективность клеточной терапии в комплексном лечении больных с тяжелыми формами ДЦП

Исходя из этого, была сформулирована цель настоящего исследования:

Цель исследования:

На основе анализа параметров иммунного и неврологического статуса больных ДЦП в процессе их комплексного лечения оценить безопасность и клиническую эффективность клеточной терапии в отношении иммунореабилитации, а также физической и социальной адаптации детей с патологией ЦНС.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительные исследования количественных и функциональных показателей иммунного статуса здоровых детей и больных ДЦП и охарактеризовать параметры иммунитета у пациентов с тяжелыми формами поражения ЦНС.

2. Разработать протокол клинических исследований и провести открытые, контролируемые испытания по оценке эффективности клеточной терапии при лечении больных ДЦП.

3. Оценить влияние клеточной терапии на количественные и функциональные показатели иммунного статуса больных ДЦП в раннем (чрез 3 сут) и позднем (через 1-1,5 мес) посттрансплантационном периоде.

4. На основе анализа результатов проведенных клинических испытаний оценить безопасность и клиническую эффективность клеточной терапии в комплексном лечении детского церебрального паралича.

Научная новизна

Впервые установлено, что у больных ДЦП течение основного заболевания сопряжено с развитием выраженных иммунных нарушений в виде: 1) количественного дефицита циркулирующих С020+В-лимфоцитов; 2) дефекта функциональной активности Т-клеток, который проявляется низким уровнем пролиферативного ответа на специфические алло- и ксеноантигены, а также на поликлональные активаторы (КонА, ФГА, анти-СБЗ), и который не восстанавливается в присутствии экзогенного IL-2; 3) дисбаланса Thl/Th2 цитокинов, который проявляется увеличением сывороточной концентрации IFN-y в сочетании с низким уровнем IL-4; 4) повышенного количества CD1 б^ЫК-клеток и функциональной активности гранулоцитов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у детей с врожденной патологией ЦНС на фоне онтогенетической незрелости иммунной системы на определенном этапе вялотекущего, патологического процесса происходит дезорганизация количественных и функциональных параметров иммунитета.

Исследованиями иммунного статуса в динамике проводимой клеточной терапии впервые показано, что разработанный подход может быть использован для эффективной иммунореабилитации больных ДЦП. В частности установлено, что в посттрансплантационном периоде у больных ДЦП регистрируется коррекция параметров Т-, В-, и неспецифического звеньев иммунитета, которая проявляется восстановлением пролиферативной активности Т-клеток, нормализацией количества регуляторных CD4+CD25+T-клеток, С020+В-лимфоцитов, С0164МК-клеток и функциональной активности гранулоцитов. Отмечается также отчетливая тенденция к снижению исходно высокого уровня IFN-y в сыворотке крови. Иммунокорригирующий эффект клеточной терапии начинает проявляться уже в раннем посттрансплантационном периоде, а через 1 — 1.5 мес после трансплантации восстановленные параметры иммунитета стабилизируются и не регрессируют.

Впервые показано, что иммунотропные эффекты клеточной терапии не приводят к генерации аутоагрессивных клонов Т- и В-лимфоцитов, поскольку не влияют на выраженность перекрестной антиген-специфической реактивности Т-клеток и уровень аутоантител в сыворотке крови больных ДЦП.

Практическая значимость

Полученные результаты научно обосновывают целесообразность использования клеточных технологий в комплексном лечении детского церебрального паралича. Практическая ценность работы заключается, прежде всего, в улучшении результатов лечения пациентов с тяжелыми формами поражения ЦНС. Разработанный новый способ клеточной терапии, защищенный авторским патентом на изобретение РФ № 2233665 от 10.08.2004, характеризуется отсутствием побочных токсических реакций, хорошей переносимостью и высокой клинической эффективностью. Так, результаты открытых, контролируемых клинических испытаний показали, что проведение клеточной терапии через восстановление параметров двигательной и психоэмоциональной сферы значительно повышает и функциональные возможности больных ДЦП, что, в итоге, позволяет значимо снизить уровень инвалидизации пациентов и расширить возможности их последующей физической и социальной адаптации. Включение клеточной терапии в комплексные лечебно-реабилитационные программы при ДЦП позволяет добиться стойкой и длительной ремиссии основного заболевания, что положительно сказывается на качестве жизни как самих пациентов, так и членов их семей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ДЦП развитие основного заболевания сопряжено с нарушением количественных и функциональных параметров иммунитета.

2. Использование клеточной терапии в комплексном лечении больных с тяжелыми формами ДЦП является патогенетически обоснованным подходом, который характеризуется иммуннокорригирующим и значимым клиническим эффектом.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы МУЗ ДГКБ №1 г. Новосибирска.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на: отчетных конференциях ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН (Новосибирск, 2000; 2003); научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской государственной медицинской академии (Новосибирск, 2000); 2-ой межрегиональной научно-практической конференции «Клинические аспекты клеточной и тканевой терапии» (Омск, 2000); 6-ом международном неврологическом конгрессе (Москва, 2001); VI Всероссийской научнопрактической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003)

Апробация работы состоялась на расширенном семинаре ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН 16 июня 2005 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано В печатных работ, а также получен патент РФ «Средство для лечения детского церебрального паралича» (№2233665, от 10.08.2004).

Объем и структура диссертации

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 122 страницах машинописного текста, включающего 25 таблиц и 22 рисунка. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 170 литературных источника, в том числе, 112 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Кафанова, Марина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1) Течение основного заболевания у больных с тяжелыми формами ДЦП сопряжено с развитием иммунных нарушений, которые проявляются количественным дефицитом циркулирующих СБ20+В-лимфоцитов, снижением пролиферативной реактивности Т-клеток в ответ на поликлональные активаторы (Кон А, ФГА, анти-СБЗ) и тканеспецифические алло- и ксеноантигены, дисбалансом Thl/Th2 цитокинов вследствие увеличения сывороточной концентрации IFN-y в сочетании с низким уровнем IL-4, а также повышением количества CD16"bNK -клеток и функциональной активности гранулоцитов.

2) Выявленные иммунные нарушения у больных с тяжелыми формами ДЦП, во-первых, свидетельствуют о том, что у детей с врожденной патологией ЦНС на фоне вялотекущего патологического процесса происходит дезорганизация количественных и функциональных параметров Т-, В- и неспецифического звеньев иммунитета, и, во-вторых, аргументируют необходимость использования в комплексных лечебно-реабилитационных программах методов иммунокоррекции и иммунопрофилактики.

3) В динамике проведения клеточной терапии в посттрансплантационном периоде у больных ДЦП регистрируется коррекция нарушенных параметров иммунитета, которая проявляется восстановлением пролиферативной активности Т-клеток, нормализацией количества регуляторных СВ4+СБ25+Т-клеток, СБ20+В-лимфоцитов, CD164NK-клеток и функциональной активности гранулоцитов, что подтверждает возможность использования разработанной клеточной технологии с целью иммунореабилитации больных с тяжелыми неврологическими расстройствами.

4) Иммунокорригирующие эффекты клеточной терапии не приводят к генерации аутоагрессивных клонов Т- и В-лимфоцитов, поскольку не влияют на выраженность перекрестной антиген-специфической реактивности Т-клеток и уровень аутоантител в сыворотке крови больных ДЦП, что свидетельствует о безопасности разработанной клеточной технологии.

5) Клеточная терапия характеризуется отсутствием побочных токсических реакций, хорошей переносимостью и высокой клинической эффективностью, поскольку через восстановление параметров двигательной и психоэмоциональной сферы повышает функциональные возможности больных ДЦП, что, в итоге, позволяет снизить уровень инвалидизации пациентов и расширить возможности их последующей физической и социальной адаптации.

6) Использование разработанной клеточной технологии в комплексном лечении ДЦП является патогенетически обоснованным, безопасным и клинически значимым подходом, который позволяет проводить эффективную иммунокоррекцию и стимулирует восстановительные процессы в организме больных детей с врожденной патологией ЦНС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кафанова, Марина Юрьевна, 2006 год

1. Аникин А.Ю., Древаль О.Н., Акатов О.В., Мельников Ю.Г., Шумаков В.И. Состояние проблемы применения нейротрансплантационных технологий в клинике // Бюл. эксп. биол. мед. - 1998 - Т. 126, Прилож. 1.- С.32-35.

2. Бадалян J1.0. Детская неврология // Учебное пособие.- М.: МЕДпресс-информ.-2001.-608 с.

3. Барашнев Ю.И., Рымарева О.Н., Воеводин С.М., Сухих Г.Т. Возможности и перспективы использования фетальных тканей и клеток мозга в терапии перинатальных повреждений у новорожденных детей // Трансплантация фетальных тканей человека.- М., 1996.- С.60-65.

4. Берснев В.П., Степанова Т.С., Овечко В.Н., Лебедев К.Э. Метод нейротрансплантации в хирургическом лечении эпилепсии // Бюл. эксп. биол. мед. 1998 - Т. 126, Прилож. 1.- С. 147-148.

5. Бехтерева Н.П., Гилерович Е.Г., Гурчин Ф.А. и соавт. О трансплантации эмбриональной нервной ткани в лечении паркинсонизма // Журн. невр. Психиатр. Им. С.С.Корсакова.-1990.- Т.90.- С.10-13.

6. Бронников В.А., Одинцова А.В., Абрамова Н.А., Наумов А.А., Малышева O.K. Детский церебральный паралич // Пермь, 2000,- 205 с.

7. Брюховецкий А.С. Трансплантация нервных клеток и тканевая инженерия мозга при нервных болезнях // М.: ЗАО "Нейровита", 2003.400 с.

8. Брюховецкий А.С., Ушаков С.О. Клинико-патогенетическое обоснование применения фетальных тканей человека при заболеваниях нервной системы // Трансплантация фетальных тканей человека.- М., 1996.- С.53-56.

9. Брюховецкий А.С., Ушаков С.О. Новые подходы к лечению атаксии-телеагиэктазии (синдром Луи-Бар) с использованием трансплантации фетальных клеток человека // Трансплантация фетальных тканей человека.- М., 1996.- С.57-59.

10. Буркова М.И., Гребенникова Н.В., Фисенко А.П. и др. Использование фетальных тканей человека в комплексной терапии детей, больных синдромом Дауна // Трансплантация фетальных тканей человека.- М., 1996.- С.46-49.

11. Володин Н.Н., Петрухин А.С., Бурклава А.С., Журба Л.Т., Рогаткин С.О., Тимонина О.В. Классификация перинатальных поражений у новорожденных // Мед консультация.- 2000.- № 2.- С. 12-26.

12. Волошин П.В., Грищенко В.И., Черненков В.Г. и др. Предварительная оценка результатов метода трансплантации эмбриональных тканей в неврологии // Бюл. эксп. биол. мед. 1998 - Т. 126, Прилож. 1.- С.78-79.

13. Гайдар Б.В., Брюховецкий А.С., Шумаков В.И. Результаты и перспективы применения трансплантации клеток нервной ткани человека при боевой травме мозга // Бюл. эксп. биол. мед.-1998.-Т. 126, Прилож. 1.-С. 133-134.

14. Журавлев A.M. Опыт хирургического лечения бальных с умеренным спастическим парезам нижних конечностей церебрального происхождения // Детские церебральные параличи, Л, 1974.- С. 112.

15. Зозуля Ю.А., Цимейко О.А., Цымбалюк В.И. и соавт.

16. Аллотрансплантация эмбриональной нервной ткани в сочетании с реваскуляризационными операциями в восстановительном лечении больных ишемическим инсультом // Нейрохирургия.-1991.- №24.-С.36-40.

17. Иваницкая И.Н. Детский церебральный паралич // Альманах "Исцеление", М., 1993.- С.41-65.

18. Каменская В.Н., Каменская М.А, Болякина Г.К., Борисова Л.Ф. Методология доказательной медицины (evidence-based medicine) в клинической практике специалистов по медицине критических состояний // Вест, интенсивной терапии.- 2000.- № 2.- С. 3-11.

19. Катунян П.И. Морозов В.Я., Круглов Н.А. Трансплантация в лечении травматического повреждения спинного мозга // Материалы III международного симпозиума "Функциональная нейрохирургия" Тбилиси, 1990.- С.138-139.

20. Клюшник Т.П. Нейротрофические факторы как возможное эффекторное звено при терапии с использованием фетальных клеток и тканей // Трансплантация фетальных тканей человека.- Москва.-1996.- С.103-107.

21. Колосов Н.Г., Повещенко О.В., Ефремов А.В. и соавт. Использование фетальных клеток и тканей в лечении поверхностных ран и трофических язв // Бюл. эксп. биол. мед.- 1998.- Т. 126, Прилож. 1.- С. 128-129.

22. Лебедев В.В., Войтына С.В., Савельев С.В. и соавт. Стереотаксическая деструкция вентролатерального ядра таламуса в сочетании с трансплантацией фетально-ксеногенной ткани при болезни Паркинсона

23. Вопросы нейрохирургии.-1995.- № 3.-C.3-5.

24. Лильин Е.Т. Современные методы восстановительного лечения и реабилитации больных с ДЦП // Материалы Всероссийской конференции по проблемам детей-инвалидов, 15-17 декабря 1998 г .-С.188-194.

25. Миронов Н.В., Шмырев В.И., Бугаев B.C., Аникин А.Ю. Применение нейротрансплантации фетальных клеток головного мозга человека в лечении некоторых неврологических заболеваний // Трансплантация фетальных тканей человека.- Москва., 1996.- С.50-52.

26. Миронов Н.В., Шмырев В.И.Бугаев B.C. и соавт. Комплексное лечение пациентов с паркинсонизмом с использованием живых фетальных тканей // Бюл. эксп. биол. мед. 1998 - Т. 126, Прилож. 1.- С.63-71.

27. Михайлова Н.Г., Зухарь А.В., Лосева Е.В., Ермакова И.В. Влияние трансплантации эмбриональной ткани мозга (ранние сроки) на реакции избегания искусственных и зоосоциальных стимулов у крыс // Журн. Высш. Нерв.Деят.-1990.- Т.40.- С. 179-182.

28. Моисеев А.Я., Самарин Д.М., Кустов С.М. и соавт. Опыт применения трансплантационной фетальной терапии в гинекологической практике при лечении рубцово-спаечных процессов // Бюл. эксп. биол. мед.-1998.-Т. 126, Прилож. 1.-С.129-130.

29. Никогосова О.В. Иммунный и цитокиновый статус у детей с поражением ЦНС, обусловленным перинатальными инфекциями. Вопросы реабилитации // Мед иммунология.- 2005.- Т. 7, № 4.- С. 425432.

30. Перхурова И.С. Регуляции позы и ходьбы при детском церебральном параличе и некоторые способы коррекции // М, 1996.

31. Пузин С.Н., Дементьева Н.Ф. Социально-медицинская реабилитация детей-инвалидов // Мд-соц. Экспертиза и реабилитация.- 2002.- № 2.- С. 3-6.

32. Рабинович С.С., Селедцов В.И., Астраков С.В. и соавт. Клеточная технология в системе реанимации больных с тяжелой черепно-мозговой травмой // Вестник интенсивной терапии.- в печати.

33. Рабинович С.С., Селедцов В.И., Банул Н.В. и соавт. Клеточная терапия мозгового инсульта // Клеточные технологии в биологии и медицине.- в печати.

34. Рабинович С.С., Селедцов В.И., Повещенко О.В. и соавт. Трансплантация стволовых кроветворных клеток в лечении спинномозговой травмы // Вестник Российской военно-медицинской академии.-2003Т.2.- С.121-126.

35. Савельев С.В., Лебедев В.В., Войтына С.В. и соавт. Трансплантация фетальной и ксеногенной нервной ткани при болезни Паркинсона // Бюл.эксп. биол. мед.-1994.-Т. 117.-С.369-372.

36. Селедцов В.И., Рабинович С.С, Кащенко Э.А. и др. Иммунологические и клинические аспекты применения клеточной терапии в лечении последствий черепно-мозговой травмы // Клеточные технологии в биологии и медицине.- в печати.

37. Селедцов В.И., Рабинович С.С., Парлюк О.В., Повещенко О. В., Астраков С.В., Самарин Д.М., Селедцова Г.В., Сенюков В.В., Тарабан В.Я., Козлов В. А. Клеточная терапия коматозных состояний // Клеточные технологии в биологии и медицине.- 2004.- в печати.

38. Семенова К.А. Лечение двигательных расстройств при детском церебральном параличе // М., 1979.

39. Семченко В.В., Еренеев С.И., Степанов С.С., Сергиенко Г.Г. Трансплантация незрелой нервной ткани в экспериментальной и клинической неврологии // Омск: ГУИПП "Омский дом печати" -2000.-340с.

40. Сухих Г.Т. Трансплантация фетальных клеток в медицине: настоящее и будущее// Бюл. эксп. биол. мед.-1998.-Т. 126, Прилож.1.- С.3-13.

41. Федорова М.В., Тареева Т.Г. Диагностика и терапия внутриутробных инфекций // Рос мед журнал.- 1997.- № 1.- С. 20-22.

42. Футер Д.С. Заболевания нервной системы у детей // М., 1967.

43. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология.-М.: Изд-во ВНИРО, 1995.-219 с.

44. Царегородцев А.Д., Рюмина И.И. Заболеваемость новорожденных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в Российской Федерации // Рос. вестник перинатологии и педиатрии.- 2001.- № 2.- С. 4-7.

45. Цукер М.Б. Основы невропатологии детского возраста // М., 1947.

46. Чхенкели С.А., Шрамка М. Аллотрансплантация эмбриональной ткани при паркинсонизме // Материалы III международного симпозиума "Функциональная нейрохирургия" Тбилиси, 1990.- С.303-304.

47. Шабалов В.А., Бриль А.Г. Современные аспекты элекпронейростимуляции и новые технологии в нейрохирургии и неврологии // Материалы Российской научно-практической конференции, Саратов, 1998.- С. 37-39.

48. Шамарин Т.Г., Белова Г.И. Возможности восстановительного лечения детских церебральных параличей // Элиста, 1999.- 168 с.

49. Шапков Ю.Т., Шапкова Е.Ю., Мушкин А.Ю. Электростимуляция спинного мозга как способ вызова локомоторной активности у детей // Медицинская техника.- 1996.- №4.- С. 3-5.

50. Шипицина Л.М., Мамайчук И.И. Детский церебральный паралич // С-П, 2001.- 269 с.

51. Шрамка М., Раттай М., Ратай И. и соавт. Результаты клинической нейротрансплантации эмбриональной ткани при болезни Паркинсона // Вопросы нейрохирургии.- 1993.-№ 1.- С. 15-16.

52. Яблонская М.И., Алферова В.В., Гребенникова Н.Н., и соавт. Изменение психофизиологических функций у детей раннего возраста с синдромом Дауна под влиянием терапии фетальными тканями человека // Бюл. эксп. биол. мед.-1998.-Т. 126, Прилож.1.- С.47-53.

53. Arvidsson A., Collin Т., Kirik D., Kokaia Z., Lindvall, О. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke. // Nat. Med.- 2002.- Vol. 8.- P. 963-970.

54. Asahara Т., Kalka C., Isner J.M. Stem cell therapy and gene transfer for regeneration. // Gene. Ther.- 2000.- Vol. 7.- P. 451^157.

55. Azanchi R., Bernal G., Gupta R., Keirstead H.S. Combined demyelination plus Schwann cell transplantation therapy increases spread of cells and axonal regeneration following contusion injury // J Neurotrauma.- 2004.- V.21.-C.775-88.

56. Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., Hafler D.A. CD4+CD25h,'Bh regulatory cells in human peripheral blood. // J. Immunology.- 2001.- Vol. 167.- P. 1245-1253.

57. Baecher-Allan C., Hafler D.A. Suppressor T cells in human diseases. // J. Exp. Med.- 2004.- Vol. 200, № 3.- P. 273-276.

58. Bandtlow C., Zachleder Т., Schwab M.E. Oligodendrocytes arrest neurite growth by contact inhibition // J.Neurosci.- 1990.- V.10.- P.3837-3848.

59. Barouch R., Schwartz M. Autoreactive T cells induce neurotrophin production by immune and neural cells in injured rat optic nerve: implications for protective autoimmunity // FASEB J.- 2002.- V.16.- P.1304-1306.

60. Bartley J., Carroll J.E. Stem cell therapy for cerebral palsy // Expert. Opin. Biol. Ther.- 2003.- V.3.- P.541-549.

61. Baumann N., Gumpel M., Jacque C. et al. Contribution of transplantation techniques to the biology of glial cells // Multiple Sclerosis Res.- Amsterdam ets., 1989.- P.11-16.

62. Beige K.U., Dayyani F., Horelz A., Siedlar M., Frankenberger M.,

63. Frankenberger В., Espevik Т., Ziegler-Heitbrock L. The proinflammatory CD14+CD16+ DR*4" monocytes are a major source of TNF // J. Immunol. — 2002. Vol. 168. - P. 3536-3542.

64. Bjartmar C., Trapp B.D. Axonal and neuronal degeneration in multiple sclerosis: mechanisms and functional consequences // Curr. Opin.Neurol.-2001.- V.14.-P.271-278.

65. Bjorklund A., Lindvall O. Cell replacement therapies for central nervous system disorders. // Nat. Neurosci.- 2000.- Vol. 3.- P. 537-544.

66. Bjorklund A., Stenevi V. Growth of central catecholamine neurons into smooth muscle grafts in the rat mesencephalon // Brain Res.-1971.-V.31,-P.l-20.

67. Borlongan C.V., Koutouzis Т.К., Poulos S.G. et al. Bilateral fetal striatal grafts in the 3-nitropionic acid-induced hypoactive model of Huntington's disease // Cell Transplant.-1998.- V.7.- P.131-135.

68. Bradbury E.J., Kershaw T.R., Marchbanks R.M., Sinden J.D. Astrocyte transplants alleviate lesion induced memory deficits independently of cholinergic recovery // Neurosci.-1995.- V.65.-P.955-972.

69. Caroni P., Schwab E. Antibody against myelin-associated inhibitor of neurite growth neutralizes nonpermissive substrate properties of CNS white matter // Neuron.-1988.- V.1.-P.85-96.

70. Cicchetti F., Fodor W., Deacon T.W., van Home C., Rollins S., Burton W., Costantini L.C., Isacson O. Immune parameters relevant to neural xenograft survival in the primate brain // Xenotransplantation.- 2003.- V.10.- P.41-49.

71. Deibler et al. Extraction of basic myelin protein (BMP). // Prep. Biochem.2.1972,-P. 139-165.

72. Devon R., Doucette R. Olfactory ensheathing cells myelinate dorsal root ganglion neuritis // Brain Res.- 1992.- Vol.-589.- P.175-179.

73. Dieckmann D., Ploettner H., Berchtold S., Berger Т., Schuler G. Ex vivo isolation and characterization of CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from human blood. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, № 11.- P. 1303-1310.

74. Doucette R., Devon R. Olfactory enshething cells: factors influencing the phenotype of these glial cells // Biology and Pathology of Astrocyte-Neuron Interactions, Plenum Press, NewYork.-1993.- P. 117-124.

75. Dunnett S., Bjorklund A., Stenevi U., Iversen S.D. Behavior recovery following transplantation of substantia nigra in rats subjected to 6-OHDA lesions of the nigrostriatal pathway. I. Unilateral lesions // Brain Res.-1981.-V.215.-P.147-161.

76. Dunnett S., Gage F.H., Bjorklund A. et al. Effect of cholinergic, noradrenergic and serotoninergic grafts on locomotor activity and learning in rats fornix-fimbria lesions //Neurosci.Lett.Suppl.-1982.-V.10.-P.158.

77. Eglitis M.A., Mezey E. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1997.- V. 94.- P. 4080-4085.

78. Fagiolini M., Pizzorusso Т., Porciatti V. et al. Transplant of Schwann cells allows normal development of the visual cortex of dark-reared rats // Eur.J.Neurosci.-1997.- V.9.- P.102-112.

79. Faissner A., Kruse J. Jl/tenascin is a repulsive substrate for CNS neurons // Neuron.-1990.- Vol.24.- P.627-637.

80. Fasano VA. et al. La radicotomie posterieures et bear utilisation dans ie cboix des racines a sectionner // Neumcbirurgie (Paris).- 1976.- V. 22.- P.23-24.

81. Favcett J.W. Spinal cord repair: from experimental models to human application // Spinal Cord. 1998.- Vol. 36.- P. 811-817.

82. Frenkel D., Huang Z., Maron R., Koldzic D.N., Hancock W.W., Moskowitz M.A., Weiner H.L. Nasal vaccination with myelin oligodendrocyte glycoprotein reduces stroke size by inducing IL-10-producing CD4+ T cells // J. Immunol.- 2003.- V.171.- P.:6549-6555.

83. Friedmann I., Hauben E., Yoles E., Kardash L., Schwartz M. T cell-mediated neuroprotection involves antithrombin activity // J.Neuroimmunol.- 2001.-V.121.-P. 12-21.

84. Guzman R., Meyer M., Lovblad K.O. et al. Striatal grafts in a rat model of Huntington's disease: time course comparison of MRI and histology // Exp.Neurol.-1999.-V.156.-P.180-190.

85. Hamasaki Т., Hirakawa K., Toyama K. Electrophisiological and histological study of synaptic connections between lateral geniculate transplant and host visual cortex //Appl. Neurophysiol.-1987.-V.50.-P.463-464,

86. Hatton J.D., Garcia R, Sang H. Migration of grafted rat astrocytes depends on source/target organ // Glia.-1992.-V.5.-P.251-258.

87. Haydon P.G., McCobb D.P., Kater S.B. Serotonin selectively inhibits growth cone motility and the connection of identified neurons // Science.-1984.-Vol.226,- P.561-564.

88. Haydon P.G., McCobb D.P., Kater S.B. The regulation of neurite outgrowth, growth cone motility, and electrical synaptogenesis by serotonin // J. Neurobiol.-1987.- Vol.l8.-P.197-215.

89. Hitchcock E.R., Kenny B.G., Clough C.G. et al. Stereotactic implantation of fetal mesencephalon // Stereotactic and Funct. Neurosurgery.-1990.- V.54-55.- P.282-289.

90. Hunter D.D., Shah Y., Merlie J.P., Sanes J.R. A laminin-like adhesive protein concentrated in the synaptic cleft of the neuromuscular junction // Nature.- 1989.- V.338.- P.229-234.

91. Iavorska S.O. Indications of cellular immunity and the level of autoneurosensitization in patients with cerebral palsy after transplantation ofthe embrional nerve tissue into the brain // Klin. Khir.-1997.- № 1.- P.28-30.

92. Iihoshi S., Honmou O., Houkin K., Hashi K., Kocsis J.D. A therapeutic window for intravenous administration of autologous bone marrow after cerebral ischemia in adult rats // Brain Res.- 2004.- V.1007.- P:l-9.

93. Ito J., Kawaguchi S., Murata M. Regeneration of the auditory pathway in adult rats by transplants of fetal brain tissue // Neuroreport-1998.- V.9.-P.3815-3817.

94. Iwasaki Y. Migration and differentiation of nuclear fluorescence-labeled bone marrow stromal cells after transplantation into cerebral infarct and spinal cord injury in mice //Neuropathology.- 2003.- V.23.- P. 169-80.

95. Katzman R., Bjorklund A., Owman Ch., Stenevi U., West K.A. Evidence for regenerative axon sprouting of central catecholamine neurons in the rat mesencephalon following electrolytic lesions // Brain Res.-1971.- V.25.-P.579-596.

96. Kerschensteiner M., Stadelmann C., Dechant G., Wekerle H., Hohlfeld R. Neurotrophic cross-talk between the nervous and immune systems: implications for neurological diseases // Ann Neurol.- 2003.- V.53.- P.292-304.

97. Kesslak J.P., Walencewicz A., Calin L. et al. Hippocampal but not astrocyte transplants enhance recovery on a forced choice alternation task after kainite lessons // Brain res.-1988.- V.454.-P.347-354.

98. Kopyev O.V., Bragin A.G., Pichkour L.D. Grafting of embryonal brain tissue helps to survival of the rats after severe cranio-cerebral trauma // Restor. Neurol, andNeurosci.-1990.- V.I.- P.139.

99. Lable R., Mufson E.J., Stain D.G. Fetal brain transplants: reduction of cognitive deficits in rats with frontal cortex lesions // Science.-1983.-V.221.-P.470-472.

100. Lachapelle F., Gansmuller A., Baulac M. et al. Transplantation of oligodendrocytes in the CNS // Acta Cytobiol. Morphol.- 1989.- V.I.- P.24-30.

101. Landis D.M.D. The early reactions of non-neuronal cells to brain injury // Annu. Rev.Neurosci.-1994.- V.17.-P.133-151.

102. Le Gros Clarke W.E. The problem of neuronal regeneration in the central nervous system. I. The influence of spinal ganglia and nerve fragments grafted in the brain // J.Anat.-1942.- V.77.- P.20-48.

103. Lee M.H., Rabe A. Protective effects of fetal neocortical transplants on cognitive function and neuron size in rats with congenital microencephaly // Behav.Brain Res.- 1998.- V.90.-P.147-156.

104. Levi-Montalcini R., Hamburger V. Selective growth stimulating effects of mousr saroma on the sensory and sympathetic neurons systems of the chick embrio//J. Exp.Zool.- 1951.- V.116.-P.321-362.

105. Levy Y.S., Stroomza M., Melamed E., Offen D. Embryonic and adult stem cells as a source for cell therapy in Parkinson's disease // J. Mol. Neuroscience.- 2004.- Vol. 24.- P. 353-386.

106. Li Y., Chen J., Chopp M. Adult bone marrow transplantation after stroke in adult rats // Cell Transplant.- 2001.- V.10.- P.31-40.

107. Lindvall О. Neural transplantation: a hope for patients with Parkinson's disease // Neuroreport.-1997.- V.8.- P.3-10.

108. Lindvall O. Prospects of transplantation in human neurodegenerative disease // Trends Neurosci.-1991.- V.14. P.376-384.

109. Lindvall O., Hagell P. Cell replacement therapy in human neurodegenerative disorders. // Clin. Neurosci. Res.- 2002.- Vol. 2.- P. 86-92.

110. Lores-Garcia J.C., Fernandez-Ruiz J., Bermudez-rattoni R., Tapia R. Correlation between acetylcholine release and recovery of conditioned taste aversion induced by fetal neocortex grafts // Brain Res.-1990.- V.523.-P.105-110.

111. Lu P., Jones L.L., Snyder E.Y., Tuszynski M.H. Neural stem cells constitutively secrete neurotrophic factors and promote extensive host axonal growth after spinal cord injury // Exp Neurol.- 2003.- V.181.- P. 115-129.

112. McCobb D.P., Haydon P.G., Kater S.B. Dopamine and serotonin inhibition of neurite elongation of different identified neurons // J. Neurosci. Res.-1988.-V.19.-P. 19-26.

113. Moalem G., Gdalyahu A., Shani Y., Otten U., Lazarovici P., Cohen I.R., Schwartz M. Production of neurotrophins by activated T cells: implications for neuroprotective autoimmunity // J. Autoimmun.- 2000.- V.l5.- P.331-345.

114. Modo M., Mellodew К., Cash D., Fraser S.E., Meade T.J., Price J., Williams S.C. Mapping transplanted stem cell migration after a stroke: a serial, in vivo magnetic resonance imaging study // Neuroimage. 2004.- V.21.- P.311-317.

115. Molina H. Neurotransplantation in Parkinson's disease the Cuban experience // Restor. Neurol. Neurosci.-1990.- V.I.- P. 164.

116. Molinof P.B.,, Axelrod J. Biochemistry of catecholamines // Ann.Rev.Biochem.-l 971 .-V.40.-P.465-500.

117. Murohara Т., Ikeda H., Duan J. et al. Transplanted cord blood-derived endothelial precursor cells augment postnatal neovascularization // J. Clin. Invest.-2000.-V. 105.- P. 1527-153 6.

118. Nguyen H.M., Alksne H.S.U.J.F., Hatton J.D. Migration of rat neonatal cortical, hippocampal and hypothalamic astrocytes transplanted into neonatal rat cerebrum // J.Cell Biol.-1990.-V.l 11.- P.490.

119. Oderfeld-nowak В., Wolcik M., Ulas J., Potempska A. Effect of chronic ganglioside treatment on recovery processes in hippocampus after brain lesions in rats // Ganglioside in neurological and neuromascules functiob and repair N.Y.: Raven press.-1981.

120. Oez S., Platzer E., Welte K. A quantitative colorimetric method to evaluate the functional state of human polymorphonuclear leukocytes // Blut.- 1990.-V. 60.- P.97-102.

121. Oren A., Falk K., Rotzschke O., Bechmann I., Nitsch R., Gimsa U. Production of neuroprotective NGF in astrocyte-T helper cell cocultures is upregulated following antigen recognition // J. Neuroimmunol.- 2004.-V.149.- P. 59-65.

122. Ostanin A.A., Nikonov S.D., Chernykh H.R. Cytokine-based immunotherapyof severe and generalized surgical infections // Crit. Care International.- 1996, № 11-12.- P. 13-16.

123. Palfi S., Conde F., Riche D. et al. Fetal striatal allografts reverse cognitive deficits in a primate model of Huntington disease // Nat.Med.-1998.-V.4.-P.963-966.

124. Peacock W.J. et al. Selective posterior rhizotomy for reflex ofspasticity in cerebral palsy // S. Afr. Med. J.- 1982. -V.62.- P. 119-124.

125. Pizzorusso Т., Fagiolini M., fabris, M., Ferrari G., Maeffi L. Schwan cells transplanted in the lateral ventricles prevent the functional and anatomical effects of monocular deprivation in the rat // Proc.Natl.Acad.Sci.USA-1994.-V.91 .-P.2572-2576.

126. Ramon C.S. Degeneration and Regeneration in the Nervous System // Hafner, New York.-1928.

127. Reynolds B.A., Tetzlaff W., Weles S. A multipotent EGF-responsive striatal embryonic progenitor cell produces neurons and astrocytes // J.Neurosci.-1992.- V. 12.-P.4565-4574.

128. Ridley R.M., Baker H.F. Can fetal neural transplants restore function in monkeys with lesion-induced behavioural deficits? // Trends Neurosci.-1991.-V.14.-P.366-370.

129. Rosenberg A., Noble E.P. EGF-induced neuritogenesis and correlated synthesis of plasma membrane gangliosides in cultured embryonic chick CNS neurons // J. Neurosci. Res.-1989.- V.24.-P.531-536.

130. Sabel B.A., Dunbar G.L., Butter W., Stain D.G. GM1 ganglisides stimulate neuronal reorganization and reduce rotational asymmetry after hemitransection of the nigro-striatal pathway // Exp.Bain Res -1985.-V.60.-P.27-37.

131. Sasaki M., Honmou O., Akiyama Y., Uede Т., Hashi K., Kocsis J.D. Transplantation of an acutely isolated bone marrow fraction repairs demyelinated adult rat spinal cord axons // Glia.- 2001.- V.35.- P.26-34.

132. Schnell L., Schwab M.E. Axonal regeneration in the rat spinal cord produced by an antibody against myelin-associated neurite growth inhibitors// Nature.-1990.- V.343.-P.269-272.

133. Schwab M.E., Kapfnammer J.P., Bandlow C.E. Inhibitors of neurite growth // Annu. Rev.Neurosci.-1993.- V.16.-P.565-595.

134. Schwarz S.S., Freed W.J. Brain tissue transplantation in neonatal rats prevents a lesion-induced syndrome of adipsia, aphagia and akinesia // Exp.Brain Res.-1987.-V.65.- P.449-454.

135. Scott A.B. Botulilm toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery// Ophthalmology.- 1980.- V87.- P. 1044-1049.

136. Scott S.A., Davies A.M. Inhibition of protein synthesis prevents cell death in sensory and parasympathetic neurons deprived of neurotrophic factor in vitro //J.Neurobiol.-1990.- V.21.-P.630-638.

137. Seledtsov V.I., Avdeev I.V., Morenkov A.V. et al. Antiproliferative effect of bone marrow cells on leukemic cells // Immunobiology.- 1995.- V. 192.- P. 205-217.

138. Seledtsov V.I., Seledtsova G.V., Samarin D.M. et al. Characterization of erythroid cell-derived natural suppressor activity // Immunobiology.- 1998.-V. 198.-P. 361-374.

139. Seledtsova G.V., Seledtsov V.I., Kozlov V.A. Triggering effects of BCG vaccine on antitumor and interleukin-1 secretory activity of T-cell lymphokine-primed macrophages // Biomed. Pharmacother.- 1995.- Vol.49.-P.369-374.

140. Shaked I., Porat Z., Gersner R., Kipnis J., Schwartz M. Early activation of microglia as antigen-presenting cells correlates with T cell-mediated protection and repair of the injured central nervous system // J. Neuroimmunol.- 2004.-V.146.- P.84-93.

141. Sinson G., Voddi M., Mcintosh Т.К. Combined fetal neural transplantation and nerve growth factor infusion: effect on neurological outcome following fluid-percussion brain injury in the rat // J.Neurosurg.-1996.- V.84.-P.655-662.

142. Smith G.M., Miller R.H., Immature type-1 astrocytes suppress glial scar formation, are motile and interact with blood vessels // Brain Res,-1991.-V.543.-P.111-112.

143. Snow D.M., Lemmon V., Carrino D.A., caplan A.I., Silver J. Sulfated proteoglycans present in astroglial barriers during development in vivo inhibit neurite outgrowth in vitro // Exp. Neurol. -1990.- V.109.- P. 111-130.

144. Thornton A.M., Shevach E.M. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific. // J. Immunology.- 1999.-Vol. 164.-P. 183-190.

145. Vallieres L., Sawchenko P.E. Bone marrow-derived cells that populate the adult mouse brain preserve their hematopoietic identity // J. Neurosci.- 2003.1. V.23.-P. 5197-5207.

146. Waggoner A.S. Fluorescent probes for cytometry // In: Melamed M.R., Lindmo Т., Mendelsohn M.L. (eds) Flow cytometry and sorting. Second edition. Wiley-Liss, Inc., 1990.- P. 209-225.

147. Waltz J.M., Andfrssen W.H. Multiple-lead spinal cord stimulation// Techniques Appl. Neumphisiol.- 1981.- V. 44.- P. 30-36.

148. WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products. WHO.- Geneva, 1993.

149. Wu S., Suzuki Y., Kitada M., Kataoka K., Kitaura M., Chou H., Nishimura Y., Ide C. New method for transplantation of neurosphere cells into injured spinal cord through cerebrospinal fluid in rat // Neurosci. Lett.- 2002.-V.318.- P.81-84.

150. Xu et al. Hiperselective posterior rhizotomy in treatment ofspasticity of paralytic limbs// Clain. Med. J.- 1993.- V.106.- P.671-673.

151. Yoles E., Hauben E., Palgi O., Agranov E., Gothilf A., Cohen A., Kuchroo V., Cohen IR, Weiner H, Schwartz M. Protective autoimmunity is a physiological response to CNS trauma // J. Neurosci.- 2001.- V.21.- P.:3740-3748.

152. Zhou C-F., Lee W.H., Triarhou L.C. Accurate reconstruction of three complementary laminar afferents to the adult hippocampus by embryonic neural grafts //Neurosci.Res. Suppl.- 1990.- P.543-553.

153. Ziegler-Heitbrock H.W., Fingerle G., Strobel M., Schraut W., Stelter F., Schutt C., Passlick В., Pforte A. The novel subset of CD14+/CD16+ blood monocytes exhibits features of tissue macrophages // Eur. J. Immunol. 1993. - Vol. 23. - P.2053-2058.

154. Ziegler-Heitbrock H.W.L. Heterogeneity of human blood monocytes: CD14+CD16+ subpopulation // Immunol. Today. 1996. - Vol. 17. - P. 424428.