Клинико-иммунологические особенности вакцинации против гемофильной инфекции типа b детей с различными отклонениями в состоянии здоровья тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Гайворонская, Анна Геннадьевна

• Гайворонская, Анна Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гайворонская, Анна Геннадьевна

СпккращенийЗ

Введение

Глава I. Гемофильная инфекция типа b у детей. Возбудитель, носительство, эпидемиологические данные, клинические проявления, возможности вакцинопрофилактики (обзор литературы)

Глава II. Материалы и методы ледования

2.1. Клиничие данные детей, вакцинированных против Hib -инфекции

2.2. Методы ледования

Глава III. Клиничая характерика вакцинированных детей

3.1. Вакцинация против Hib - инфекции детейразличными видами патологии

3.1.1. Вакцинация против Hib - инфекции чо болеющих детей

3.1.2. Вакцинация против Hib - инфекции детейразличной аллергичой патологией

3.1.3. Вакцинация против Hib - инфекции детейдругими видами патологии

3.2. Вакцинация против Hib - инфекции практичи - здоровых детей

3.3.Сравнительная оценка перенми вакцинации практичи здоровых детей и детейразличными отклонениями встоянии здоровья

Глава IV. Иммунологические особенности детей, вакцинированных против Hib - инфекции

Глава V. Катамничое наблюдение за вакцинированными детьми

Глава VI. Ождение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности вакцинации против гемофильной инфекции типа b детей с различными отклонениями в состоянии здоровья»

Актуальность проблемы.

Гемофильная инфекция типа b (Hib - инфекция) широко распространена в мире. По данным ВОЗ, общее бремя Hib - инфекции для стран, еще не приступивших к массовой вакцинации, оценивается в 100 -200 случаев на 100000 детей до 5 - летнего возраста (121, 124).

Клинические проявления этой инфекции разнообразны. Наиболее часто она вызывает менингит, сепсис, эпиглоттит и пневмонию (11, 122).

По данным литературы, в зависимости от возраста и географического ареала, где проводились исследования, от 15 до 64% всех гнойных менингитов у детей обусловлено Hib - инфекцией (71, 118). Пока не было Hib - вакцин, менингит был самой частой и тяжелой из инвазивных форм болезни у детей раннего возраста (48, 121). Даже при своевременной диагностике и правильном лечении летальность от менингита составляет около 5% (по данным зарубежных авторов) (47), а по данным российских врачей, до 20 % (16). У 15% - 30% перенесших гемофильный менингит сохраняются стойкие остаточные явления в виде задержки развития, нейросенсорной тугоухости, умственной отсталости, расстройства речи (67, 93, 116, 123).

По данным литературы и в документах ВОЗ подчеркивается, что в среднем на 1 случай Hib - менингита у детей в возрасте до 5 лет приходится 5-10 случаев острой внебольничной пневмонии указанной этиологии, которая в 50% имеет тяжелое или осложненное течение (64, 126).

Инвазивную инфекцию Hib - этиологии характеризует высокий процент летальности: от 4,1% в Европе до 26,7% в Африке; в России этот показатель -4,88% (16, 123)!

Единственным надежным средством специфической профилактики заболеваний, вызванных Hib - инфекцией, является активная иммунизация (15).

Особая группа детей, подверженная риску возникновения различных осложнений в результате Hib - инфекции, а также более тяжелому течению этой инфекции - это дети с хронической патологией. Именно детям с патологией различных органов и систем в первую очередь необходима защита от Шэ - инфекции, т.е. активная иммунизация против этой инфекции (52).

К началу 2009 года более 120 стран включило вакцинацию против £ПЬ -инфекции в свои национальные календари. В России, к сожалению, вакцинация против гемофильной инфекции еще не является календарной (31). В связи с тем, что вакцинация против Н1Ь - инфекции еще не входит в календарь вакцинации РФ, а также вследствие большого числа необоснованных отводов от вакцинации детей, имеющих различные отклонения в состоянии здоровья, - охват вакцинацией против гемофильной инфекции типа Ь в России остается крайне низким.

Цель работы: оценить эффективность и безопасность вакцинации против гемофильной инфекции типа Ь детей практически здоровых и с различными отклонениями в состоянии здоровья.

Задачи исследования.

1. Сравнить безопасность вакцинации против гемофильной инфекции типа Ь практически здоровых и детей с различными отклонениями в состоянии здоровья.

2. Оценить влияние вакцинации против гемофильной инфекции типа Ь на гуморальный иммунитет и цитокиновый статус у детей из различных групп здоровья.

3. Проанализировать особенности выработки антител против ЬЙЬ -инфекции в поствакцинальном периоде у практически здоровых и детей с различными отклонениями в состоянии здоровья.

4. Оценить заболеваемость детей острыми респираторными инфекциями в катамнезе после вакцинации против гемофильной инфекции типа Ь.

5. Оценить напряженность специфического иммунитета у детей в отдаленном катамнезе после вакцинации против Hib -инфекции.

Научная новизна исследования.

Впервые проведен сравнительный анализ профиля безопасности вакцинации против Hib - инфекции практически здоровых и детей с различными отклонениями в состоянии здоровья. Доказана безопасность вакцинации против Hib - инфекции, подтвержденная отсутствием обусловленных вакцинацией обострений имеющихся хронических заболеваний. Не выявлено достоверной разницы в количестве и степени выраженности местных и общих постпрививочных реакций, общая частота которых не превышала 2,5%, у практически здоровых и детей с различными отклонениями в состоянии здоровья.

Впервые проведена сравнительная оценка влияния вакцинации против Hib - инфекции на иммунную систему различных групп детей (как с патологией, так и практически здоровых), изучен иммунный статус (значения иммуноглобулинов G, A, M, Е; цитокинов - TNFa (фактора некроза опухоли - альфа), INFy (интерферона - гамма), IL5, 13 (интерлейкинов - 5, 13)) и уровень кортизола в динамике. Показано, что достоверно значимых изменений со стороны всех четырех классов иммуноглобулинов, цитокинов, а также кортизола на фоне вакцинации не выявлено. Однако, у детей с исходно повышенным уровнем иммуноглобулина Е в ряде случаев могут произойти разнонаправленные его изменения.

Впервые в динамике определены титры антител (класса IgG) к полисахариду Hib (PRP) у детей с различной патологией по сравнению со здоровыми детьми. Доказано высокая иммуногенность Hib - вакцин у детей раннего возраста. Выявлено, что у детей, рожденных от матерей с серьезными заболеваниями, получавших гормональные препараты во время беременности, иммунный ответ на вакцинацию может быть недостаточен, в связи с этим таким детям рекомендована вакцинация под контролем выработки антител.

Впервые осуществлено катамнестическое иммунологическое обследование вакцинированных детей, включающее в себя определение основных классов иммуноглобулинов и антигемофильных 1^0 антител. Показано, что у 88,5% детей защитный уровень антител против НШ -инфекции сохраняется и через год после законченного курса вакцинации. В группу детей (11,5%), у которых в течение года произошло снижение титров антител, вошли дети с селективным дефицитом ^А, рожденные с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, а также перенесшие за месяц до катамнестического обследования тяжелую асфиксию в связи с аспирационным синдромом на фоне фебрильных судорог. В то же время отмечено, что не все дети, вакцинированные в грудном возрасте и получившие две или три дозы вакцины, нуждаются в ревакцинации. В связи с этим рекомендовано решать вопрос о повторной вакцинации с учетом уровня антител у этих детей.

Практическая значимость работы.

Доказана хорошая переносимость ЕЛЬ - вакцин и отсутствие серьезных нежелательных явлений как у практически здоровых, так и у детей с различными отклонениями в состоянии здоровья, что позволяет рекомендовать их применение у детей с различными отклонениями в состоянии здоровья уже с раннего возраста (с 3 месяцев).

Обе зарегистрированные в РФ моновакцины против гемофильной инфекции типа Ь, использованные в исследовании («Акт - Хиб» и «Хиберикс»), обладают одинаковой иммуногенностью и низкой реактогенностью.

Применение Н1Ь - вакцин у детей с различными отклонениями в состоянии здоровья вызывает выработку защитных титров антител у 96% детей.

Проведенное в течение 1 года после законченного курса вакцинации катамнестическое наблюдение, включавшее оценку состояния здоровья детей, а также динамику заболеваемости детей ОРИ по сравнению с предшествующим годом, доказало отсутствие обострений основной патологии у детей, обусловленных вакцинацией, а также снижение заболеваемости ОРИ у часто болеющих детей.

Внедрение результатов работы.

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН. Результаты исследований внедрены в практику работы отделения вакцинопрофилактики детей с отклонениями в состоянии здоровья НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН, лабораторию экспериментальной иммунологии и вирусологии НИИ Педиатрии НЦЗД РАМН, включены в курс лекций по вакцинопрофилактике кафедры аллергологии и клинической иммунологии ФППО педиатров ММА им. Сеченова и рекомендуются для использования в амбулаторных и лечебно-профилактических учреждениях педиатрического профиля.

Основные положения диссертации доложены на:

- Всероссийской научно - практической конференции «Вакцинология 2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней» (Москва, 2008 г.).

- XVI съезде педиатров России (Москва, 2009 г.).

- XIII и XIV конгрессах педиатров России (Москва, 2008, 2010 гг.).

- IV Конгрессе педиатров «ЕигораесНаМсБ» (Москва, июль 2009 г).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Гайворонская, Анна Геннадьевна

выводы.

1. Вакцинация против гемофильной инфекции типа Ь безопасна как у практически здоровых, так и у детей с различными отклонениями в состоянии здоровья. При вакцинации не отмечено серьезных нежелательных явлений (частота выраженных общих и местных постпрививочных реакций не превышает 2,5%).

2. Вакцинация против РПЬ - инфекции не вызывает обострения хронических заболеваний у детей с отклонениями в состоянии здоровья или осложнений как в раннем поствакцинальном периоде, так и в отдаленные после вакцинации сроки.

3. Вакцинация против Н1Ь - инфекции существенно не влияет на показатели гуморального иммунитета и цитокиновый статус (Т№а, ШБу, 1Ь5, 1ЫЗ) у детей практически здоровых и с отклонениями в состоянии здоровья, в том числе детей с аллергической патологией и часто болеющих.

4. Значимое адекватное нарастание титра антигемофильных антител через 1,5 месяца после законченного курса вакцинации против ИЬ — инфекции отмечено у 96% детей.

5. Выявлено снижение заболеваемости острыми респираторными инфекциями в течение 1 года после вакцинации против НШ - инфекции (по сравнению с предшествующим годом) в группе часто болеющих детей.

6. Напряженность антигемофильного иммунитета и через 1 год после вакцинации оставалась высокой у 88,5% детей.

7. Недостаточный иммунный ответ на первичную иммунизацию (у 4% пациентов) и/или его снижение в течение 12 месяцев после окончания вакцинации (у 11,5% пациентов) отмечается у детей с селективным дефицитом (33% и 14% соответственно), тяжелым течением аллергических болезней (66% и 28% соответственно) и рожденных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий от матерей, получавших серьезную гормональную терапию во время беременности (66% и 14% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая, что основная доля детей, обратившихся по поводу вакцинации - это дети с различными отклонениями в состоянии здоровья, необходимо до вакцинации проводить им обследование для определения состояния их здоровья.

2. Детям, у которых в анамнезе матери имели патологию беременности или серьезные заболевания и лечились гормональными препаратами во время беременности, рекомендовано проводить вакцинацию под контролем выработки антител, так как у таких детей могут существенно варьировать уровни антител после вакцинации.

3. Целесообразно проводить контроль уровня антител через год после вакцинации детям, рожденным с использованием вспомогательных репродуктивных технологий, детям с селективным дефицитом ^А, а также при решении вопроса о ревакцинации детей, иммунизированных против ШЬ - инфекции в грудном возрасте.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гайворонская, Анна Геннадьевна, 2010 год

1. Воронина Л.Г. Совершенствование лабораторной диагностики Н. Influenzae инфекцию. // Автореферат дисс. к.м.н. — Челябинск 1990; 28.

2. Булычева Т.И., Митерев Т.Ю., Смолин И.В. Современные методы лечения гематологических заболеваний. // Москва: Медицина; 1993; 11 21.

3. Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья. // К IX съезду педиатров России. Под ред. Б.Ф.Семенова, А.А.Баранова. Москва, 2001 г: 3 — 5; 38 39; 190; 244; 295; 303; 323.

4. Венгеров Ю. Я., Нагибина М. В., Богатырева Э. П., Быкова Р. Н., Королева И. С., и др. Клиника, диагностика и лечение Hib менингита у детей. // Инфекционные болезни 2007; том 5; №4; 32 - 36.

5. Воробьев А.А. Физиологические пути введения вакцин и биологически активных веществ в организм. // Иммунология 1990; №5; 3 -12.

6. Гаврилов O.K., Файнштейн Ф.Э., Турбина Н.С. Депрессия кроветворения. //Москва; Медицина; 1987; 115-133.

7. Гематология детского возраста. // Руководство для врачей под ред. Н.К. Алексеева. М.: Гиппократ. 1988. - С. 19 - 85, 389 - 520.

8. Горбунов С.Г., Демина А.А, Спирихина JI.B. и др. Клинико -эпидемиологические аспекты носительства Hib среди детей раннего возраста в закрытом коллективе и специфическая иммунизация. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2002; №2; 27 30.

9. Горбунов С.Г., Горелов А.В., Трефилова И.Ш. Клиническая характеристика острого бронхита, обусловленного Haemophilus influenzae типа b. // Детские инфекции 2003; №2; 13 — 15.

10. Горбунов С.Г., Горелов А.В., Покровский В.И. и др. Клиника, диагностика и лечение инвазивных форм Hib — инфекции у детей. // Пособие для врачей. Москва 2001; 16.

11. Горбунов С.Г., Горелов А.В. Проблема инфекции, обусловленной Haemophilus inflyenzae типа b, в некоторых регионах Российской Федерации: современное состояние и перспективы. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2003; №3; 36 39.

12. Горбунов М.А., Павлова Л.И., Чупринина Р.П. и др. Результаты регистрационных клинических испытаний вакцины Акт — ХИБ производства фирмы «Пастер Мерье Коннот», Франция. // Журн. микробиол., 1999; № 2; 45 -48.

13. Девяткина Н.Л., Ильина Т.В., Королева И.С. и др. Особенности заболеваемости гнойными менингитами, вызванными Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b. // Журн. микробиологии; 1990; № 1; 45-49.

14. Демина А.А., Покровский В.И., Самсонова И.М. и др. Заболеваемость, обусловленная H.influenzae типа b вакцинопрофилактика этой инфекции. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 1996; №5; 99-103.

15. Демина А. А. Эпидемиология инвазивных форм заболеваний, обусловленных H.influenzae типа Ь. // Межд. мед. журн., 1998; № 4; 315 322.

16. Зелинская Д.И., Байбурина А.Т., Карпеева Е.Е. с соавт. // Служба охраны здоровья матери и ребенка в 1998 г. Минздрав РФ. Москва 1999.

17. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология. // Руководство для врачей. JL; Медицина 1989; 456.

18. Иммунопрофилактика 2009. (Справочник -9-е издание, дополненное). // Под редакцией В.К. Таточенко и H.A. Озерецковского. Москва 2009; 95 - 96, 115 - 117, 123, 129.

19. Инфекционные болезни у детей. // Под редакцией Д. Марри. -Москва 2006; 111, 137, 169,224-236.

20. Иегер JI. Клиническая иммунология и аллергология. // Москва; Медицина; 1990; №1; 76.

21. Катосова JI.K., Шамансурова Э.А. Этиологическая роль Haemophilus influenzae при гнойных менингитах у детей. // Детский доктор 2000; №3; 63 64.

22. Катосова JI.K., Намазова Л.С. и др. Мониторинг носительства условно патогенной микрофлоры ротоглотки здоровых детей. // Педиатрическая фармакология; 2007; том 4; №2; 9-14.

23. Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Заплатников A.JL, Захарова И.Н. Иммунокорригирующая терапия часто и длительно болеющих детей. //Москва2001; 68.

24. Королева И.С., Лыткина И.Н., Чистякова Г.Г. и др. Эпидемиологические особенности носительства Haemophilus influenzae типа b. // Эпидемиология и инфекционные болезни 2000; №3; 15-19.

25. Костинов М.П., Пахомов Д.В., Коровкина Т.И., Андреева Н.П. Фармакоэкономический эффект вакцинации против пневмококковой и гемофильной типа В инфекции. // Бюл. «Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики» 2009; №2 (58); 7-9.

26. Костинов М.П., Гурвич Э.Б. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. Москва 2002; 5-8, 117-123.

27. Костинов М.П. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья. // Практическое руководство для врачей. Москва 2002: 7 9, 12 -15.

28. Костинов М.П. Расширение комплекса лечебно профилактических мероприятий при бронхиальной астме у детей с применением вакцин «Пневмо - 23» и «Акт - Хиб». // Пособие для врачей. - Москва 2004; 22 - 30.

29. Костинов М.П. Новое в клинике, диагностике и вакцинопрофилактике управляемых инфекций. Москва; 1997.

30. Костинов М.П. Вакцинация детей с аллергическими заболеваниями. // Детская аллергология. Под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. Руководство для врачей. Москва 2006; 668 - 669.

31. Костинов М. П. Первый Российский опыт вакцинации детей против Hib инфекции. // Бюл. «Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики» 1999; №2; 8.

32. Костинов М. П., Пахомов Д. В., Снегова Н. Ф., Никитина Т. Н., Зинкина Т. Н. Вакцинация против гемофильной инфекции типа В детей, рожденных ВИЧ инфицированными матерями. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2008; №4; 50 - 55.

33. Малахов А.Б., Снегирева Н.Ю. и др. Вакцинация в профилактике обострений бронхиальной астмы у детей и подростков. // Вакцинация (информативный бюллетень) 2004; № 2; 4 5.

34. Медицинская микробиология. // Под ред. А.И. Позднеева. Москва 2002; 3-8.

35. Медуницин И.В. Вакцинология. Москва; Триада - X; 2004.

36. Микробиологическая диагностика инфекционных заболеваний. // Под ред. Е.П. Красноженова. Учебное пособие. Ростов — на Дону. 2006; 3 -12, 40-41.

37. Намазова JI.C., Таточенко В.К. и др. Вакцинация против гриппа, пневмококковой, менингококковой и Hib — инфекции часто болеющих детей. // Пособие для врачей. Москва 2005; 3 - 9; 34 - 40.

38. Намазова JI.C. ОРИ у детей: что важнее — лечение или профилактика? // Лечащий врач 2002; (1 2); 4 - 8.44. «О профилактике гемофильной инфекции». Письмо Минздрава Российской Федерации № 2510 / 10099 97 - 352 от 30.12.97

39. Орлова О. Е., Ванеева Н. П. Иммунитет к антигенам нетипируемых штаммов Haemophilus influenzae. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2007; №5; 115 121.

40. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией. // Под ред. М.П. Костинова. Москва 2002, 118 - 119, 153, 168, 304 - 308.

41. Педиатрия. // Руководство под ред. Р.Е. Бермана, В.К. Вогана. -Москва 1992; Том 3; 132 137.

42. Платонов А.Е., Николаев М.К. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в регионах России // Эпидемиология и инфекционные болезни 2007; 10- 17.

43. Платонов А.Е., Венгеров Ю.Я. и др. ШВ менингит: клиника, диагностика и лечение. // Лечащий врач 2002; (1); №1 - 2; 72 - 77.

44. Профилактика и мониторинг поствакцинальных осложнений. // Пособие для врачей. Москва 2004; 43 - 44.

45. Романюк Ф.П., Сидорова Т.А., Алферов В.П. Часто болеющие дети. // Санкт Петербург, МАЛО 2000; 63.

46. Рыжов A.A., Костинов М.П., Магаршак О.О. Применение вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекции у лиц с хронической патологией. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2004; №6; 24 27.

47. Саркисова Ж.Ю. Восприимчивость детей к инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b. //Автореф. дисс. Канд.мед.наук. — Москва 1997; 16.

48. Состояние здоровья и диспансеризация детей раннего возраста. // Под ред. Черток Т.Я., Нибш Г. Москва; Медицина 1987; 256.

49. Спирихина JI.B., Королева И.С. Состояние эпидемиологического надзора, диагностики и профилактики Hib инфекции в Российской Федерации. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2006; №1; 28 - 30.

50. Справочник педиатра. // Под редакцией М.Я. Студеникина. -Москва 1994; 400.

51. Студеникин В.М.Становление лимфоидной системы и особенности мембранных рецепторов иммунокомпетентных клеток в раннем онтогенезе. // Автореферат дисс. докт. Москва 1997.

52. Таточенко В.К., Катосова Л.К., Федоров A.M. Данные о роли гемофильной палочки В в патологии детского возраста (аналитический обзор). Москва 2003; 2-12.

53. Таточенко В.К. Безопасность вакцинации: современные данные. // Педиатрическая фармакология 2007; том 4; №3; 73.

54. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика. Настоящее и будущее. Москва 2001; 195 - 198.

55. Феклисова JI.B., Шебекова В.М., Демина А.А. и др. Пневмонии у детей, вызванные H.influenzae типа b и пневмококком. // Врач 1998; №5; 34 — 35.

56. Физиология роста и развития детей и подростков (Теоретические и клинические вопросы). // Под ред. А.А.Баранова, Л.А.Щеплягиной; Москва 2000; 584.

57. Харьянова М.Е. Влияние полиоксидония и миелопида на формирование поствакцинального иммунитета у часто и длительно болеющих детей. // Дисс. канд. мед. наук. Москва 2000; 102.

58. Хаусдорф В. Вакцинация против инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b: неоправданная инициатива или насущная потребность? // Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2006; №2; 4 — 7.

59. Черток Е.Д. Диспансеризация часто и длительно болеющих детей. //Автореф. дис. канд. мед. наук. Воронеж 1987; 15-16.

60. Ященко С.В., Пак А.Л., Ульянович О.А. и др. Эпидемиологические особенности носительства Haemophilus influenzae типа b. // Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. -Москва 2002; №1; 287 288.

61. Akcakaya N., Camcioglu Y., Belbek S., et al. The prevalence of Haemophilus influenzae type В colonization in children in Turkey, Abstr. // Of therrl

62. Intermational Congress of Pediatrics. Beijing 2001; 411.

63. Akpede O. et al. Childhood bacterial meningitis beyond the neonatal period in southern Nigeria: changes in organism/ antibiotic susceptibility. // East African Med. J., 1994, vol. 71, no. 1, pp.14 20.

64. Almuneef M AM, Memish Z, Alalola S. Bacterial meningitis in Saudi Arabia: the impact of Hämophilus influenzae type b vaccination. // J Chemother 2001; 13 (Suppl 1); 34-9.

65. Anvinen A, Hukulinen J, Croves F. // Br. J. Cancer. 2000; - October; № 87 (7); 956 - 8.

66. Berkovitch M., Bulkowstein M., Zhovtis D., Greenberg R., Nitzan Y., et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2002; 63(1);19 24.

67. Bernstein J. M., Bronson P. M., Wilson M. E. Immunoglobulin G subclass response to major outer membrane proteins of nontypeable Haemophilus influenzae in children with acute otitis media. // Otolar. Head. Neck. Surg. 1997, 116 (3): 363 371.

68. Bisgard KM KA, Leake J, Strebel PM, Perkins BA and Wharton M. Haemophilus influenzae Invasive Disease in the United State, 1994 — 1995: Near Disappearance of a Vaccine Preventable Childhood Disease. // Emerg Inf Dis 1998; 4(2): 229-237.

69. Bisgaard H., Hermansen M. N., Buchvald F. Childhood Asthma after Bacterial Colonization of the Airway in Neonates. // N Engl J Med 2007; 357: 1487 95.

70. Brewster D. The epidemiology of Haemophilus influenzae type b invasive disease in Scotland prior to immunisation. // Health Bull, 1993, vol. 51,no. 6, pp.385 -393.

71. Bulkow R.L., Lilly C.M.,Siber G.R. Decline of Haemophilus influenzae type b disease in a region of high risk: impact of passive and active immunization. // Pediatr Infect Dis J, 1994, vol.13, no.5, pp.362 367.

72. Claesson B.A., Schneerson R., Robbins J.B. et al. Protective levels of serum antibodies stimulated in infants by two injections of Haemophilus influenzae capsular polysaccharide tetanus toxoid conjugate. // J. Pediatr., 1989; 114; 97-100.

73. Clements D.A., Gilbert G.L. Immunization for the prevention of Haemophilus influenzae type b infections: a review. // Aust NZ J Med, 1990,20, pp.828 834.

74. Cochi S.L., Broome C.V., Hightower A.w. Immunization of US Children with H.influenzae type b polysaccharide vaccine: acost effectiveness model of strategy assessment. // JAMA, 1985; 253; 521 5.

75. Crisel R. M., Baker R.S., Dorman D.E. Capsular Polymer of Haemophilus influenzae type b. // J. Biol. Chem., 1975; 250; 4926 30.

76. D'Angio C.T. Immunization of the preterm infant. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999; 18(9); 824-825.

77. Decker M.D., Edwards K.M. Combination vaccines. // Jn: Vaccines / Eds. Plotkin S. A., Orenstein W. A. 3 rd ed. Philadelphia, London, Toronto, 1999; 508-530.

78. Devarajan V. Haemophilus Influenzae Infections. // Pediatr. Res., 1994; 36; 129 136.

79. Eldica N., Sethi S. Role of nontypeable Haemophilus influenzae in exacerbations and progression of chronic obstructive pulmonary disease. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12 (2): 118 124.

80. Faden H., Duffy L., Wasielewsky R. et al. Relationship between nasopharyngeal colonization and the development of otitis media in children. // J. Infect. Dis, 1997; № 6; 1440 - 1445.

81. Foxwell A. R., Kyd J. M., Cripps A. W. Nontypeable Haemophilus influenzae: pathogenesis and prevention. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998, 62 (2): 294 308.

82. Harris A., Hendrie D., Bower C., Payne J., de Klerk N., Stanley F. The burden of Haemophilus influenzae type b disease in Australia and economic appraisal of the vaccine PRP OMP. // Med J Austr, 1994, vol.160, no.8, pp.483 -488.

83. Insel R.A., Anderson P.W. Oligosaccharide protein conjugate vaccines induce and prime for oligoclonal IgG antibody response to the Haemophilus influenzaer type b capsular polysaccharide in human infants. // J. Exp. Med., 1985; 163; 262-9.

84. Istre G., Conner J.S., Glode M. et al. Increasing Ampicillin Resistance rates in Haemophilus influenzae Meningitis. // AJDC., 1984; 138; 366 - 9.

85. Johnson D.W., Fleming S.J. The use of vaccines in renal falure. // Clin. Pharmacocinet. 1992; v.22; №6; pp. 434 - 446.

86. Killian M. A taxonomic studyof genus Haemophilus with proposal of a new species. // J. General. Microbiology. 1976; № 93; 6 - 62.

87. King GE HS. Simultaneous administration of childhood vaccines: an important public health policy that is safe and efficacious. // Pediatr Infect Dis J 1994; №13; 394-407.

88. Krensky A.F., Ingelfmger J.R., Grupe W.E. Peritonitis in childhood nephrotic syndrome 1970 1980. // Am. J. Dis. Child. - 1982; v. 136; pp.7 - 10.

89. Kung F.H., Orgel H.A.,Wallace W.W., Hamburger R.N. Antibody production following immunization with diphtheria and tetanus toxoids in children receiving chemotherapy during remission of malignant disease. // Pediatrics. -1984; v.74; № 1; pp.86-89.

90. La Manna A., Polito C., Foglia A.C. et al. Reduced response to hepatitis B virus vaccination in boys with steroid sensitive nephrotic syndrom. // Pediatr. Nephrol. - 1992; v.6; № 3; pp. 251 - 253.

91. Leaves N.I .Li, Dimopouloub I. Et al. Epidemiological studies of large resistance plasmids in Haemophilus. // J. Antimicrobiol Chemother 2000; №45; pp.599 604.

92. Livartowski A., Guyot C., Dabernat H., Carrere C., Reinert C. Epidemiologie des infections non meningitiques a Haemophilus influenzae type b dans deux departements francais. // Bull. Epid. Hebd., 1988; №30; pp.117 — 8.

93. Melnick J. International prospects for combined vaccines with emphasis on quadrivalent diphtheria — tetanus pertussis - hepatitis B vaccine. // Ann N Y Acad Sei 1995; 754; 267 - 72.

94. Moxon ER HP, Booy R, et al. The impact of Hib conjugate vaccines in preventing invasive H.influenzae diseases in the UK. // Vaccine 1999; 17(3 Suppl.); S 11-13.

95. Mulholland K.H.S., Adegbola R., Usen S. Et al. Randomised trial of Haemophilus influenzae type b tetanus protein conjugate for prevention of pneumonia and meningitis in Gambian infants. // The Lancet 1997; v.349; pp.1191 -1197.

96. Nicol M., Huebner R., Mothupi R. et al. Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine diluted tenfold in diphtheria tetanus - whole cell pertussis vaccine: a randomized trial. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2002; №21 (2); pp.138 - 141.

97. The Pan American Health Organization P. Haemophilus influenzae type b: Epidemiology and Prevention. // PAHO.

98. Pickering L.K. (ed). Red book 2000. Report of the Committee on Infectious diseases. // American Academ of Pediatrics. Elk Grove Village.III. 2000.

99. Pittman M. Variation and type specificity in the bacterial species Haemophilus influenzae. // J. Exp. Med. 1931; 53; 471 95.

100. Plotkin S. A. Vaccination in the 21st century. // J. Infec, Dis. 1993; v.168; pp.29-37.

101. Ribeiro GS RJ, Cordeiro SM, et al. Prevention of Haemophilus influenzae type b (Hib) meningitis and emergence of serotype replacement with type a strains after intro duction of Hib immunization in Brazil. // J Infect Dis 2003; 187; 109-16.

102. Ridgway D., Wolff L.J. Active immunization of children with leukemia and other malignancies. // Leuk. Lymphoma; 1993; №9 (3); pp.177 192.

103. Sever M.S., Yildiz A., Eraksov H. Et al. Immune response to Hhaemophilus influenzae type b vaccination in renal transplant recipients with well-functioning allografts. //Nephron 1999; v.81; №.1; pp.55 59.

104. Sell S.H. Haemophilus influenzae type b meningitis manifestations and long term sequelae. // Pediatr. Infect. Dis. J., 1987; №6; 775 8.

105. Steele R.W. Current status of vaccines and immunoglobulins for children with renal disease. // Pediatr. Nephrol. 1994; v.8; pp.7 - 10.

106. Textbook of pediatric infectious diseases. // Ed. Feigin R. D., Cherry J. D., 4th ed., NY, W. B. Saunders Company; 1998; pp.218 227, 400 - 49.

107. Vaccin. Haemophilus influenzae Vaccines. // Ariel FAB. 1992; pp. 353.

108. Wang H., Pang Y., Wang Z. Analysis on clinical epidemiology of acute bacterial pneumonia in children. // Chung Hua Liu Hsing Ping Hsueh Tsa Chin. -1994; №4; 209-211.

109. Wenger J. H.influenzae b (Hib) assessment of the disease burden -studies in progress. // WHO/EURO document CMDS 01 01 02/9 28 October 1998.

110. WHO. Position Paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. // Weekly Epidemiological Record 1998; №10 (73); 64-71.

111. WHO. Haemophilus influenzae type b immunization. // Department of Vaccines and Biologicals 2005.

112. WHO. Haemophilus influenzae type b diseases in Asia. // Bulletin of the World Health Organization 1999; №77 (11); 867 8.

113. WHO. Haemophilus influenzae b (Hib) vaccine introduction. // WHO Regional Office for Europe, 2005.

114. WHO. Estimating the local burden of Haemophilus influenzae type b (Hib) disease preventable by vaccination. Geneva 2001. - p.66.

115. Wilfert C.M., Katz S.L. Etiology of bacterial sepsis in nephrotic children 1963 1967. //Pediatrics. - 1968; v.61; suppl.4; pp.103 - 106.

116. Wilson N., Wenger J., Mansoor O., Baker M., Martin D. // NZ Med J 2002; №115 (1159);U122.

117. Zhang H.W., Ye L.Y., Chen X.M., et al. Study of the pharyngeal carriage of Haemophilus influenzae. // Abstr. Of the 23rd Intermational Congress of Pediatrics. Beijing 2001; 452.