Клинико-морфологические аспекты прогнозирования и ранней диагностики метастазов в кости у больных раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Шамсутдинова, Яна Фаритовна

• Шамсутдинова, Яна Фаритовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шамсутдинова, Яна Фаритовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рака молочной железы

1.2. Морфологические формы рака молочной железы

1.3. Патогенез метастазирования рака молочной железы в кости

1.4. Характеристика костных метастазов рака молочной железы

1.5. Процесс метастазирования: прямое и опосредованное воздей- 20 ствие опухолевых клеток

1.6. Остеокластактивирующие факторы

1.7. Лучевые методы диагностики костных метастазов при раке 22 молочной железы

1.8. Биохимические маркеры костного ремоделирования

1.9. Роль опухолевых маркеров в диагностике метастатического 32 поражения костей у больных раком молочной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы исследований

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Взаимосвязь клинико-морфологических параметров опухоли 49 молочной железы с уровнем гормонального статуса и экспрессией тканевых онкомаркеров

3.2. Сравнительный анализ биохимических параметров в 75 зависимости от клинико-морфологических и иммуногистохими-ческих показателей опухоли молочной железы

ГЛАВА 4. СОЗДАНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ 95 ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические аспекты прогнозирования и ранней диагностики метастазов в кости у больных раком молочной железы»

Актуальность исследования. За последние годы рак молочной железы вышел на первое место среди злокачественных опухолей у женщин. Показатели заболеваемости раком этой локализации за последние 20 лет выросли на 40% и продолжают угрожающую тенденцию к росту.

В 1999 году (по сравнению с 1990 годом) повысилась запущенность заболевания: III и IV стадии - до 38,8%, летальность на первом году с момента установления диагноза - до 12,6%, снизилась доля больных, закончивших специальное лечение, до 72,3% (Иванов В. Г., 2002).

Кроме того, рак молочной железы, который традиционно считался болезнью женщин старше 50 лет, сегодня заметно "помолодел". У женщин до 30 лет показатель заболеваемости раком молочной железы растет и достигает 28,5 на 100000 женского населения.

Следствием чрезмерной урбанизации является повышение заболеваемости раком молочной железы жительниц города, превосходящую в 3 раза заболеваемость сельского населения (Ковалев Б.Н., Старинский В.В., 2002).

В 1996 году число умерших от рака молочной железы в России увеличилось (по сравнению с 1980 годом) на 72% и достигло 19,6 тысяч человек. Средний возраст умерших 61-70 лет. В возрасте 15- 57 лет рак молочной железы как причина смерти стоит на II месте после рака легкого, а в 75 лет и старше - на III месте после рака легкого, ободочной и прямой кишки (Трапезников Н.Н., 1997).

Злокачественные новообразования молочной железы имеют наибольший удельный вес в структуре смертности женского населения (16,4%). Стандартизированный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований молочной железы возрос за период с 1999 по 2000 гг. на 17,29% и составил в 2000 году 17,24 (на 100000 населения). Среднегодовой темп прироста - 1,79%. В 2000 году в России находилась под наблюдением 353201 больная раком молочной железы. Из них 5 лет и более находятся на учете 190030 женщин. Средний показатель пятилетней выживаемости при данной патологии в России равен 55% (Ковалев Б.Н., Старинский В.В., 2002).

Рак молочной железы - одно из самых частых онкологических заболеваний у женщин, клиническое течение которого трудно предсказать, что нередко приводит к необоснованно агрессивному лечению. Современные концепции развития рака молочной железы не полностью отражают механизмы развития и течения ракового процесса у каждого конкретного больного. В этой связи непросто обосновать долгосрочный прогноз и на основании этого планировать наиболее эффективное лечение у каждого индивидуального больного.

Рак молочной железы представляет собой патогенетически полиморфное заболевание, и едва ли можно допустить, что все подгруппы больных получают одинаковый эффект от определенной терапии. У больных распространенным раком молочной железы особо актуальным является определение гормональной и лекарственной чувствительности опухоли для индивидуального подбора схем. С этой целью используется идентификация молеку-лярно- биологических тканевых маркеров в опухолях. Большинство из них характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее "поведения" - например, гормональную зависимость или способность к метастазированию.

Основная причина смерти больных раком молочной железы - метаста-зирование. По данным В.М. Семиглазова (2002) в течение 5 лет после радикального лечения от генерализованного метастазирования умирают от 33 до 57% больных. Наиболее часто рак молочной железы метастазирует в кости. Именно эта опухоль дает 70% всех костных метастазов при онкологических заболеваниях (Rosenthal D.I., 1997). По данным различных авторов, частота метастазирования рака молочной железы в кости составляет от 13,5 до 85%. По мере увеличения стадии рака молочной железы сокращается временной интервал между диагностикой первичного процесса и появлением костных метастазов. Анализ метастатического поражения скелета в процессе диагностики показал, что чаще всего встречались множественные метастазы (40,9%). Реже диагностировали солитарные метастазы (21,6%). И, наконец, промежуточное положение (37,5%) заняли сочетанные метастазы, когда наряду с костными метастазами имелось поражение других органов (Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В., 2001). Наиболее частой локализацией метастазов рака молочной железы является позвоночник (поясничный и нижнегрудной отделы) и кости таза (Беспалов Г.С., 1981; Семиглазов В.М., Чагу-наваО.Л. 1991; Галеев М.Г., 1997; Родионов В.В., 1998; Tubiana-Hulin, 1991).

Исходя из вышесказанного, представляется актуальным изучение метастатического поражения костей у больных раком молочной железы в аспекте дифференцированного подхода к прогнозированию и соответственно более ранней диагностике костных метастазов.

Цель исследования: оптимизация методов ранней диагностики и прогнозирования метастазов в кости у больных раком молочной железы.

Задачи исследования:

1. Оценить гормональный статус опухоли у больных раком молочной железы с метастазами в кости.

2. Оценить вероятность развития костных метастазов у больных раком молочной железы в зависимости от иммуногистохимических параметров опухоли - статуса по онкогену HER-2/neu, онкогена-супрессора р53, маркера пролиферации Ki67.

3. Изучить уровень кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных раком молочной железы.

4. Обосновать математическую модель индивидуального прогноза развития костных метастазов у больных раком молочной железы.

Научная новизна. Впервые определены прогностические критерии по иммуногистохимическому статусу гормональных рецепторов опухоли у больных раком молочной железы с метастазами в кости.

Впервые определены прогностические критерии по иммуногистохи-мическим параметрам опухоли - онкогену HER-2/neu, онкогену-супрессору р53, маркеру пролиферативной активности Ki67 у больных раком молочной железы с метастазами в кости.

Впервые выявлено, что выраженная гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови более характерны для множественного метастатического поражения костей скелета у больных раком молочной железы.

Впервые разработана математическая модель индивидуального прогноза развития костных метастазов у больных раком молочной железы.

Практическая значимость. Представленные данные о морфологической структуре опухоли, стадии опухолевого процесса, экспрессии тканевых маркеров Ki67, HER- 2/neu, р53, уровень кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови позволяют прогнозировать развитие костных метастазов у больных раком молочной железы.

Гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови являются предопределяющими признаками метастатического поражения костей у больных раком молочной железы.

Разработанная математическая модель индивидуального прогноза позволяет предложить более тщательную программу диагностических мероприятий, проведение расширенного объема обследований, планирование адъювантной химиотерапии на ранних стадиях заболевания и адекватного диспансерного наблюдения больных раком молочной железы.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность отделений Городского онкологического диспансера (г. Казань) и используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученых КГМА (Казань, 2003), IV Всероссийской конференции молодых ученых: Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии (М., 2003), Всероссийской научно-практической конференции (Казань, 2003), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, 2004), научно-практической конференции молодых ученых КГМА (Казань, 2004), на III съезде онкологов стран СНГ (Минск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Метастазирование в кости у больных раком молочной железы наряду с размером первичной опухоли, ее морфологической структурой, наличием регионарных метастазов зависит также от иммуногистохимических характеристик опухоли - гормонального статуса, экспрессии мутантного белка гена р53, онкогена HER-2/neu, маркера пролиферации Ki67.

2. В группе больных раком молочной железы с множественным метастатическим поражением костей скелета гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы отмечаются чаще, чем при единичном мета-стазировании в кости.

3. Разработанная математическая модель индивидуального прогноза у больных раком молочной железы позволяет выделить группу пациентов с предполагаемым неблагоприятным течением заболевания — метастатическим поражением костей скелета.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Шамсутдинова, Яна Фаритовна

ВЫВОДЫ

1. Изучение гормонального статуса опухоли показало, что у больных раком молочной железы с метастазами в кости отмечалось преобладание негативного статуса по рецепторам эстрогенов и прогестеронов.

2. Костное метастазирование наиболее вероятно в группе больных раком молочной железы с позитивным статусом по онкогену HER-2/neu, с позитивным статусом по онкогену-супрессору р53. Исследования не показали достоверных различий по частоте возникновения отдаленных метастазов в зависимости от статуса опухоли по экспрессии маркера пролиферации Ki67.

3. Наличие гиперкальциемии и повышенного уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови отмечено только у пациентов основной группы и непосредственно связано с метастатическим поражением костей скелета, причем в группе больных раком молочной железы с множественным метастатическим поражением костей скелета гиперкальциемия и повышенный уровень щелочной фосфатазы отмечаются чаще, чем при единичном метаста-зировании в кости.

4. Разработанная математическая модель индивидуального прогноза у больных раком молочной железы позволила выявить корреляционную зависимость между клинико-морфологическими, иммуногистохимиче-скими и биохимическими параметрами и развитием костного метастазирования у пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки прогноза костного метастазирования у больных раком молочной железы помимо стандартных характеристик опухолевого процесса необходимо изучение экспрессии тканевых маркеров- рецепторов эстрогена и прогестерона, белка онкогена HER-2/neu, онкогена- супрессора р53, маркера пролиферативной активности Ki67, уровня кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

2. Определение неблагоприятного прогноза течения заболевания у больных раком молочной железы предполагает более тщательную программу диагностических мероприятий, проведение расширенного объема обследований с большей периодичностью и в более ранние сроки, планирование адъю-вантной химиотерапии уже на ранних стадиях заболевания, возможность адекватного диспансерного наблюдения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шамсутдинова, Яна Фаритовна, 2004 год

1. Абдурасулов Д.М. Множественные опухолевые поражения // Вопросы лечения, прогнозирования и реабилитации больных с метастатическими опухолями. Ташкент: Медицина, 1985. - 351 с.

2. Аничков Н.М., Зиновьев А.С. Морфологические маркеры в диагностике опухолей.- Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993. 120 с.

3. Аничков Н.М., Мамаев Н.Н., Мамаева С.Е., Скрипник С.В. Специфические хромосомные изменения (аберрации) дополнительный маркер малигнизации при онкоморфологических исследованиях // Архив патология. - 1986.-Вып. 6.-С.87-91.

4. Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли. М.: Медицина, 1984. -280с.

5. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. М.: Медицина, 1985. - 272 с.

6. Барышников А.Ю., Лукашина М.И., Глухова Е.И. и др. Экспрессия Ki-67, c-erb-B2 и рецепторов к эстрогену при пролиферативном протоко-вом раке молочной железы // Материалы III съезда иммун. и аллергол. СНГ. -Сочи, 2000. С. 438.

7. Березкин Д.П., Семиглазов В.Ф., Филатов В.Н., Екимов Е.И. Выживаемость больных раком молочной железы (по материалам ВЦИЭЛ) // Вопросы онкологии. 1986. - Т. 32.- №9. - С. 17- 24.

8. Беспалов Г.С. Закономерности метастазирования опухолей в кости. Л.: Медицина, 1981. - 174 с.

9. Вишнякова В.В., Ермилова В.Д., Муравьева Н.И., Бассалык Л.С. О связи между рецепторами эстрогена и клинико-морфологической характеристикой первичного рака молочной железы // Архив патологии. 1981. -Вып.7. - С.20-23.

10. Возный Э.К, Добровольская Н.Ю., Хмелевский Е.В. Лучевое и лекарственное лечение метастазов в кости рака молочной железы // Сб. научн. трудов: Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М., 1995.-С. 240-241.

11. Волкова М.А., Монзуль Г.Д., Паплиян Н.П., Липович М.М. Дистанционная гамма-терапия в комплексном лечении костных метастазов рака молочной железы // Мед. радиология. 1979. - №24(6) .- С.23-28.

12. Володина Г. И., Баширова Н. Г. Клинико-рентгенологические наблюдения при метастазах рака молочной железы в кости // Сб. научн. трудов Казанского ГИДУВа. Казань, 1969. - Т.30. - С. 79-85.

13. Волченко Н.Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы // Материалы международного форума «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы». М., 1999. - С.76-77.

14. Волченко Н.Н. Морфологические факторы, влияющие на частоту отдаленного метастазирования рака молочной железы // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов / под ред. К.П. Хансона, В.И. Чиссова. -СПб., 2002. С.106-109.

15. Гаврилко М. А. Оптимизация методов диагностики и лечения больных с метастазами из невыявленного первичного очага: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1998. - 25 с.

16. Галеев М.Г. Оценка эффективности метода паллиативного лечения больных раком молочной железы с поражением костей скелета: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 1997. - 24 с.

17. Ганношенко Е.М. Клинико-морфологические аспекты прогнозирования рака молочной железы: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 2004. - 24 с.

18. Ганношенко Е.М., Петров С.В., Гатауллин И.Г. Раскин Г.А. Им-муногистохимическое исследование маркеров пролиферации в раковых опухолях молочной железы //Журнал для практических врачей «Губернские медицинские вести». 2003. - №1. - С. 9-10.

19. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы //Сб. научн. трудов: Новое в терапии рака молочной железы / под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1998. -С. 67-71.

20. Гатауллин И.Г., Ахмадуллина Л.И., Родионова И.П., Озол А.А. Геохимические факторы в генезе гормонозависимых опухолей // Материалы 9-й Всероссийской конференции онкологов. С-Петербург, 2002. - С. 448449.

21. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Молекулярные маркеры прогноза и лекарственной чувствительности рака молочной железы // Сб. научн. трудов: Новое в терапии рака молочной железы / под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1998.-С. 19-24.

22. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т.З. - №1. - С.38-44.

23. Дарьялова C.JL, Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1993. - 200 с.

24. Демидов В.П. Рак молочной железы // Избранные лекции по клинической онкологии / под ред. В.И.Чиссова, С.Л.Дарьяловой. М., 2000. -С.361-389.

25. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы. М.: Медицина, 1980.200 с.

26. Ермилова В.Д. Международная гистологическая классификация рака молочной железы ВОЗ (1968) и ее прогностическое значение // Архив патологии. 1980. - Вып. 4. - С.13-19.

27. Ермилова В.Д. Опухоли и опухолеподобные процессы молочной железы //Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека. М., 1993. - Т. 11. -С.162-198.

28. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т.З. - №1. -С.15-20.

29. Ермилова В.Д., Литвинова Л.В., Бассалык Л.С., Кузьмина З.В. Сравнительное иммуногистохимическое и биохимическое изучение рецепторов эстрогена в раке молочной железы //Архив патологии. 1989. - Вып. 2. -С. 60-63.

30. Зернов Ю.К. Комплексная диагностика метастазов рака молочной железы в кости: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Л., 1989. - 24 с.

31. Иванов В. Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т.З. - №1. -С. 1-5.

32. Камчатова Н.А. Комплексное лечение больных раком молочной железы с метастазами в кости: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1980.-24 с.

33. Кантин А.В., Рохлин Г.Д. Состояние скелета при раке молочной железы // Вопросы онкологии. 1975. - Т.21. - №6. - С. 34-38.

34. Качанов И.П. О метастазах рака молочной железы в кости // Хирургия. 1979. - №6. - С. 65-70.

35. Ковалев Б.Н., Старинский В.В. Эпидемиология рака молочной железы в России (2000) // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов / Под ред. К.П. Хансона, В.И. Чиссова. СПб., 2002. - С.40-42.

36. Комарова J1.E. Скрининг рака молочной железы // Современная онкология. 2002. - Т.4. - №2. - С. 83-86.

37. Копнин Б.П. Канцерогенез / под ред. Д.Г. Заридзе. М., 2000. -С.75-92.

38. Крель А.А., Фурчева Л.Н. Методы определения оксипролина в биологических жидкостях и их применение в клинической практике // Вопросы мед. химии. 1979. - №6. - С. 635-639.

39. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в современной онкологической клинике // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №3 (ч. 1). - С. 25-32; №4 (ч. 2). - С. 25-32.

40. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности мо-лекулярно- биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы // Вестник РАМН. 2001. - №9. - С.65-70.

41. Кушлинский Н.Е., Любимова Н.В., Брянников И.Ю. и др. Биохимические маркеры костного ремоделирования при поражении скелета в современной онкологической клинике // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №9. - С. 21.

42. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. Киев: «МОРИОН», 2000. - 320 с.

43. Левшин В.Ф. Метастазы рака молочной железы по данным вскрытий //Вопросы онкологии. 1970. - №7. - С. 23-28.

44. Ли Л.А. Клиника, диагностика и лечение метастазов рака молочной железы // Пособие для врачей. Л., 1990. - 36 с.

45. Лукашина М.И. Экспрессия биологических маркеров в клетках рака молочной железы: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003. - 22 с.

46. Любимова Н.В., Никитина О.Ю., Робине С.П. и др. Исследование биохимических маркеров костного метаболизма при поражении скелета у больных раком молочной и предстательной железы // Рос. онкологический журнал. 2000. - №5. - С. 13-18.

47. Минченко Б.И., Беневоленский Д.С., Тишенина Р.С. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Ч. I. Резорбция кости // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №1. - С. 8-15.

48. Минченко Б.И., Беневоленский Д.С., Тишенина Р.С. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. Ч. II. Образование кости // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №4. - С. 11-17.

49. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака молочной железы (патогенез, клиника, диагностика и лечение). М.: 2001.-256 е.: ил.

50. Моисеенко В.М., Блинов Н.Н. Метастатическое поражение костей при солидных опухолях и возможности использования Клодроната (бо-нефоса) в клинической онкологии // Вопросы онкологии. 1996. - Т.42. - №2. - С.17- 30.

51. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. - Т.З. - №1. - С.6-14.

52. Моисеенко В.М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для обоснования раннего выявления и лечения: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб, 1994. - 48 с.

53. Монзуль Г.Д., Рябухин Ю.С. Лечение диссеминированного ракамолочной железы сочетанием облучения гипофиза протонами и зонного гамма- облучения скелета // Вопросы онкологии. 1990. - Т.Зб. - №2. - С.427-433.

54. Мшвениерадзе Д.И. Вопросы диагностики и лечения метастазов рака молочной железы в костную систему: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Тбилиси, 1968. -24с.

55. Огнев Б.В. О некоторых закономерностях метастазирования эмбриональных опухолей // Сб. Тр. Ивановск. Мед. Инс-та, посвящен. 25-летию ин-та. 1955.-С.10-15.

56. Олейниченко Г.П., Захарцева JI.M., Дроздов В.М. и др. Клиническое значение рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER-2/neu в клетках рака молочной железы // Онкология. 2002. - №1. - С.21-25.

57. Пашинцева Л.П., Портной С.М. Общая активность и изофер-ментный спектр щелочной фосфатазы в диагностике метастазов рака молочной железы // Вестник хирургии им. Грекова (М.: Медицина). 1981. - Т.126. -№1.-С. 62-66.

58. Ременник Л. В. Маркеры опухолей молочных желез человека // Эксперим. онкология. 1985. - № 4. - С. 19.

59. Родионов В.В. Лучевая и системная терапия костных метастазов с болевым синдромом у больных раком молочной железы: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Уфа, 1998. - 24 с.

60. Рожинская Л.Я. Остеопороз: диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций-фосфорного обмена // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №5. - С.25-32.

61. Санчакова А.В., Черномордикова М.Ф., Третьякова О.И., Фадеев Н.П. Комплексное рентгенорадиоизотопное исследование в диагностике костных метастазов рака молочной железы // Вестник рентгенологии и радиологии.- 1979.- №3.- С. 17-23.

62. Семиглазов В.М., Чагунава O.JI. Рак молочной железы // М.- Медицина.- 1991.-С. 104-110.

63. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы // Вопр. Онкол.-1988.-№2.-С. 166-170.

64. Сигал М.З., Хайрутдинова Т.Н. Новый способ окраски цитологических препаратов для срочных исследований // Лабораторное дело. 1991. -№1. - С.40-42.

65. Соловьев И.Е., Юрисенко Н.Н. Полиамины и оксипролин мочи у больных раком молочной железы // Врач. дело. 1983. - №6. - С. 80-84.

66. Старинский В.В., Чиркин И.И. Радиоизотопная диагностика метастазов рака молочной железы // Материалы XX Всесоюзного съезда рентгенологов и радиологов. Ереван, 1977. - С. 399.

67. Теплоухова И.М., Ермилова В.Д. Возможные подходы к прогнозированию при раке молочной железы //Вестн. ВОНЦ АМН СССР.-1991.-Вып. 1.-С.53-57.

68. Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной железы. М.: Медицина, 1989. - 176с.

69. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году. М.: Медицина, 1997. -192 с.

70. Тураев Ф.Н., Шибалков И.И. Остеосцинтиграфия с 99мТс-пирофос-фатом // Материалы XX Всесоюзного съезда рентгенологов и радиологов. -Ереван, 1977. С. 398.

71. Упоров А.В., Семиглазов В.Ф., Пожарисский К.М. Иммуногисто-химическое изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации // Архив патологии. 2000,- №2.- С. 26-30.

72. Франк Г.А. Морфологическая диагностика инвазивных форм рака молочной железы // Методические рекомендации. — М. — 1997. — 11с.

73. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Онкоген ERB-B2/HER2: от молекулярной к клинической онкологии // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48. - №2. - С.137-145.

74. Цырлина Е.В., Берштейн J1.M. Рецепторы гормонов как основное звено гормонотерапии опухолей // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов / Под ред. К.П. Хансона, В.И. Чиссова. СПб, 2002. - С.82-88

75. Черномордикова М.Ф. Динамика рентгенологических изменений при комбинированном лечении метастазов рака молочной железы // Сб. на-учн. трудов: Современные проблемы онкологии. Лечение рецидивов и метастазов / Под ред. Н.Н.Блохина. М., 1973. - С. 208-220.

76. Чиркин Н. И. Радиоизотопная диагностика метастазов рака молочной железы в кости // Мед. радиология. 1978. - Т.23. - №2. - С. 37-42.

77. Чиссов В.И, Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы // Каз. мед. журнал. 2000. - Т. LXXXI. - №4. - С. 241-248.

78. Ширин Д.Ф. Метастазы рака молочной железы в кости из невы-явленного первичного очага: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1974. — 26 с.

79. Berruti A., Torta М., Piovesan A. Biochemical picture of bone metabolism in breast cancer patients with bone metastases // Anticancer Res. 1995. -V.15 (6B). - P.2871-2875.

80. Bertolini D.R., Nedwin G.E., Brown T.S. et al. Stimulation of bone resorption and inhibition of bone formation in vitro by human tumor necrosis factors //Nature. 1986. - V. 319. - P. 576-578.

81. Body J.J. Bone metastases and tumor-induced hypercalcaemia // Curr.

82. Opin. Oncol. 1992,- V. 4. - P. 624-631.

83. Boyce B.F., Aufdemorte T.B., Garrett I.R. et al. Effects of interleukin-1 on bone turnover in normal mice // Endocrinology. 1989. - V. 125. - P. 11421150.

84. Buckwalter J.A., Brandser E.A. Metastatic disease of the skeleton // Am. Fam. Physician. 1997. - V. 55(5). - P. 1761-1768.

85. Campbell F.C., Blarney R.W., Woolfson A.M.J, et al. Calcium excretion (CaE) in metastatic breast cancer // Br. J. Surg. 1983. - V. 70. - P. 202-204.

86. Campostrini F., Di Marco A. Observation of bone metastases from breast cancer//Raus. 1984. - V. 9(2). - P. 109-114.

87. Carty N.G., Foggiti A., Hamilton C.R. Patters of clinical metastases in breast cancer and analysis of 100 patients // Eur. J. Surg. Oncol. 1995. - V. 21 (6). -P. 607-608.

88. Cavailles V., Garcia M., Roshefort H. Regulation of catepsin D and P 52 gene expression by growth factors in MCF 7 human breast cancer cells // Mol. Endocrinol. - 1989. - V. 3. - P. 552-558.

89. Citrin D., Bessent R., Brungart L. Early detection of metastatic breast cancer using new bone scanning agents // Proc. Soc. Med. 1975. - V. 68. - P.386-387.

90. Coleman R.E., Rubens R.D. Breast cancer and bone metastases // Cancer Treat. Rev. 1985. - V. 12. - P. 251-270.

91. Coleman R.E., Rubens R.D. The clinical course of bone metastases from breast cancer // Brit. J. Cancer. 1987. - V. 55. - P. 61-66.

92. Coleman R.E., Rubens R.D., Fogelman J. A reappraised of the baseline bone scan in breast cancer // J. Nucl. Med. 1988. - V. 29. - P. 1045-1049.

93. Coleman R.E., Smith P., Rubens RD. Clinical course and prognostic factors following bone recurrence from breast cancer // Br. J. Cancer. 1998. - V. 77(2). - P. 336-340.

94. Compell D., Banks A., Cats L. The value of preliminary bone scaning in staging and assesting the prognosis of breast cancer // Brit. J. Surg. 1976. - V. 63.1. P. 811-816.

95. Dalen N.3 Edsmyr F. Bone mineral content of the femoral neck after irradiation // Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 1974. - V. 14. - P. 139-144.

96. Dano K., Andreasen P.A., Grondahi-Hansen J. et al. Plasminogen activators, tissue degradation, and cancer // Adv. Cancer. Res. 1985. - V. 44. - P. 139266.

97. De Luca L., Marcilio P., Rosa B.A. La scintigrafia ossea in pazienti mas-tectomizzate, sottoposte о no a chemioterapia // Minerva Med. 1983. - V. 74. - № 441.-P. 2459-2464.

98. Diel I.J., Solomayer E.F. Bisphosphonates in the antiosteolytic therapy of metastatic breast cancer // Zentralbl. Gynakol. 1996. — V. 118. — P. 1-5.

99. Duff G.W. Peptide regulatory factors in non-malignant disease // Lancet I.- 1989.-P. 1432-1435.

100. Duffy M.J. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically ueful // Clin. Biochem. 2001. - V. 34(5). - P.347-352.

101. Duffy M.J. The role proteolytic enzymes in cancer invasion and metastasis // Clin. Exp. Metastasis. 1992. - V. 10. - P. 145-155.

102. Ellis V., Руке С., Eriksen J. et al. The urokinase receptor: involvement in cell surface proteolysis and cancer invasion // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1992. - V 667.-P. 13-31.

103. Fidler M. Incidence of fracture through metastases in long bones // Acta Orth. Scand. 1987. - V. 52. - P. 623-627.

104. Francini G., Montagnani M., Petrioli R. Comparison between CEA, TP A, CA 15/3 and hydroxyproline, alkaline phosphotase in the follow up of bone metastases in breast cancer// J. Biol. Markers. - 1990. - V. 5 (2). - P. 65-72.

105. Francini G., Petrioli R., Maioli E. et al. Hypercalcaemia in breast cancer // Clin. Exp. Metastasis. 1993. - V. 11(5). - P.359-367.

106. Front D., Schnec S.C., Frankel A. Bone metastases and bone pain in breast cancer. Are they closely associated? //J.A.M.A. 1979. - V.16. - P. 17471748.

107. Funke I., Schraut W. Meta-analysis of studies on bone marrow micro-metastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated // J. Clin. Oncol. 1998. - V. 16. - P. 557-566.

108. Furnival C.M., Blumgart L.H., Citrin D.L. et al. Serial scintiscanning in breast cancer: Indications and prognostic value // Clin. Oncol. 1980. - V. 6. - P. 25-32.

109. Galasko C.S.B. Diagnosis of skeletal metastases and assessment of response to treatment // Clin. Orthop. 1995. - V. 312. - P. 64-75.

110. Galasko C.S.B. Incidence and distribution of bone metastases // Clin. Orthop. 1986. - V. 210. - P.14-21.

111. Galasko C.S.B. Pathological fractures secondary to metastatic cancer // J. Royal Coll. Surg. 1974. - V. 19. - P. 351-362.

112. Galasko C.S.B. Skeletal metastases and mammary cancer // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1972. - V.50. - P.3-28.

113. Galasko C.S.B. The significance of occult skeletal metastases, detected by scintigraphy, in patients with otherwise early breast cancer // Br. J. Surg. 1975. - V. 56. - P.757-764.

114. Gilbert R. W., Kim J.H., Posner J.B. Epidural spinal cord compression from metastatic tumor. Diagnosis and treatment // Ann. Neurol. 1983. - V. 3. - P. 40.

115. Goris M.L., Bretille J. Skeletal scintigraphy for the diagnosis of malignant metastatic disease to the bones // Radiother. Oncol. 1985. - V.3. - P. 319329.

116. Gottward G., Szakolezai L. Die therapie von knochen metastases bein mammakarzinom // Strahlentherapie. 1981. - № 12. - 157. - P. 801-807.

117. Gowen M., Wood D.D., Thrie E.J. et al. An interleukin-1 like factor stimulates bone resorption in vitro // Nature. 1983. — V. 306. — P. 378-380.

118. Guerst-Moespot J., Leake R., Benroad Th.J., Sweep C.J. Twenty years of experiece with the steroid receptor. External Quality Assessment Program // J. Oncol. 2000. - V.17. - P.13- 22.

119. Hagel-Bradway S., Dziak R. Regulation of bone cell metabolism // J. Oral Pathol. Med. 1989. - V. 18. - P. 344-351.

120. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2 // Ann. Oncol. 2000. - V.l 1(6). - P.647- 663.

121. Hansmann H.J., Wunsch C., Schneider B. et al. Radiologic diagnosis of bone metastases // Orthopade. 1998. - V. 27(4). - P. 224-230.

122. Henderson J. C, Canellos G.P. Cancer of the breast: the past decade // New Engl. J. Med. 1980. - V. 302. - P.17-30.

123. Histological Typing of Breast Tumors WHO.l-ed. Geneva, 1968.310p.

124. Histological Typing of Breast Tumors WHO,2-ed. Geneva, 1981.340 p.

125. Hoffman H.L., Marly R. Bone scaninf its value in the preoperative evalution of patients with suspition breast masses // Am. J. Surg. 1972. - V. 124. -P.194-199.

126. Holick M.F., Krane S.M., Potts J.T. Calcium, phosphorus and bone metabolism: calcium-regulating hormones // Harrison's Principles of internal medicine. 12th ed. Ed. J. Wison at. al. -1991. P. 1888- 1902.

127. Holland B. R., Freyschmidt J. MRI diagnosis of bone tumors // Orthopade. 1994. - V. 23(5). - P.355-365.

128. Houston S.J., Rubens R.D. The systemic treatment of bone metastases // Clin. Orthop.- 1995.- V.312.- P. 95-104.

129. Jain S., Fisher C., Smith P. et al. Patterns of metastatic breast cancer in relation to histological type // Eur. J. Cancer. 1993. - V. 29A(15). - P 21552157.

130. Johnston M.J., Lipsett J.A., Donovan A.J. Osseous metastasis in mammary cancer//Arch. Surg. 1970. - V. 101. - P. 578- 581.

131. Jonston A.D. Pathology of metastatic tumor in bone // Clin. Orthop. 1970. - V. 73.-P. 8- 32.

132. Kanis J.A., Cundy Т., Heynen G., Russell R.G.G. The pathophysiology of hypercalcaemia // Metab. Bone Dis. Rel. Res. 1980. - V.2. - P. 143159.

133. Kanis J.A., McCloskey E. V. Bone turnover and biochemical markers in malignancy// Cancer. 1997. - V.80(Suppl. 8). - P. 1538- 1545.

134. Kanis J.A., McCloskey E.V., Powles T. et al. A high incidence of vertebral fracture in women with breast cancer // Br. J. Cancer. 1999. - V.79 (78). -P. 1179-1181.

135. Kanis J.A., McCloskey E.V. Clodronate // Cancer. 1997. - V.80 (Suppl. 8). - P.1691-1695.

136. Kanis J.A., O'Rourke N., Me Closley E. V. Consequences of neoplasia induced bone resorption and the use of clodronate // J. of Oncology. 1994. - V. 5. -P. 713-731.

137. Kaptain S., Tan. L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer // Diagn. Mol. Patol. 2001. - V.10(3). - P.139-152.

138. Kitazawa S., Maeda S. Development of skeletal metastases // Clin. Orthop. 1995. - V.312. - P.45-50.

139. Koendel P.G., Beex L.V., Kloppenbord P.W., Smart A.G. Human breast cancer: survival from first metastases // Breast Cancer Study Group Breast Cancer Treat. 1992. - V.21(3). - P.173-180.

140. Koizumi M., Yamada Y., Takiguchi T. Bone metabolic markers in bone metastases // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1995. - V.121(9-10). - P.542-548.

141. Kunkler I.H., Merrick M.V., Rodger A. Bone scintigraphy in breast cancer: a nine year follow-up // Clin. Radiol. 1985. - V. 36. - P.279- 282.

142. Leake R., Barnes D., Pinder S. et al. Immunohistochemical detection of steroid receptors in breast cancer // J. Clin. Pathol. 2000. - V.53. - P.634- 635.

143. Martinetti A., Bajetta E., Seregni E. Serum markers of bone metastases in post-menopausal breast cancer patients treated with formestane // Tumour Biol. -1997. V.18(4). - P. 197-205.

144. Meijer W. G., van der Veer E., Willemse P.H. Biochemical parameters of bone metabolism in bone metastases of solid tumors (review) // Oncol. Rep. 1998. -V. 5(1).-P. 5-21.

145. Mundy G.R. Incidence and pathophysiology of hypercalcaemia // Calcif. Tissue Int. 1990. - V. 46 (suppl.). - P. 3-10.

146. Mundy G.R. Mechanisms of bone metastasis // Cancer. 1997. - V. 80(Suppl. 8).-P. 1546-1556.

147. Mundy G.R. Mechanisms of osteolytic bone destruction // Bone. 1990. -V. 12.-P. 1-6.

148. Mundy G.R. Mechanisms of osteolytic bone destruction // Bone. 1991. -V. 12. (suppl.).-P. 1-6.

149. Mundy G.R. Preclinical studies of metastases: experimental models and novel techniques to detect micrometastases // Program and abstracts of 22nd San Antonio Breast Cancer Symposium; 1999; San Antonio, Texas.

150. Mundy G.R., Ibbotson K.J., D Souza S.M. Tumor products and the hypercalcaemia of malignancy//J. Clin. Invest. 1985. - V. 76. - P. 391-394.

151. Neil H.B., Neely C.L. et al. The postabsorbtive hydroxyproline in the long- term evalution of patients with breast cancer // Cancer. 1983. - V.52(8). -P. 1442-1447.

152. Ohishi K., Fujita N., Morinada Y., Tsuruo Т. H- 31 human breast cancer cells stimulate type I collagenase production in osteoblast-like cells and induce bone resorption // Clin. Exp. Metastasis. 1995. - V.13(4). - P.287-295.

153. Patanaphan V., Salazar О. M., Risco R. Breast cancer: metastatic patterns and their prognosis // South. Med. J. 1988. - V.81(9). - P.l 109- 1112.

154. Perez J.E., Machiavelli M., Leone B.A. Bone only versus visceral -only metastatic patterns in breast cancer: analysis of 150 patients // A. C.O.G. Study. Am. Clin. Oncol. -1990. - V. 13 (4). - P. 294-298.

155. Piovesan A., Berruti A., Osella G. et al. Serum levels of carboxytermi-nal propeptide of type I procollagen in cancer patients with osteoblastic and osteolytic bone metastases // J. Biol. Markers. 1994. - V. 9(4). - P. 243-246.

156. Radinsky R., Aukerman S., Fidler I. The pathogenesis of cancer metastasis: relevance to bioterapy // Principles of Cancer Biotherapy. 3d Edition. Ed. R.K. Oldham. N.Y.: Kluwer Academic Publishers, 1998. - P.16-38.

157. Raisz L.G., Simmons H.A., Sandberg A.L., Canalis E. Direct stimulation of bone resorption by epidermal growth factor // Endocrinology. -1983. -V.23. -P.603-610.

158. Rendmond J., Spring D.B., Munderloh S.H. et al. Spinal computed tomography scanning in the evaluation of metastatic disease // Cancer. 1984. - V. 54. -P. 253-258.

159. Richards M.A., Brayser S., Gregory W.M., Rubens R.D. Advanced breast cancer: use of resources and cost implications // Br. J. Cancer. 1993. - V. 67.- P. 856-860.

160. Rieden K. Conventional imaging and computerized tomography in diagnosis of skeletal metastases // Radiologe. 1995. - V.35(l). - P. 15-20.

161. Rochefort H. Cathepsin-D in breast cancer: a tissue marker associated with metastasis // Eur. J. Cancer. 1992. - V. 28A. - P. 1780-1783.

162. Rosenthal D.L Radiologic diagnosis of bone metastases // Cancer. -1997. V. 80(Suppl. 8). - P. 1595- 1607.

163. Rubens R.D., Fogelman J. Bone metastases. London: Springer, 1991.260 p.

164. Shigematsu N., Ito H., Toya K. Palliative radiotherapy for symptomatic osseus metastases // Nippon. Igaru. Hoshasen Gakkai Zasshi. 1995. - V. 55 (9). -P.677-681.

165. Shimozuma K., Sonoo H., Fukunaga M. et al. Biochemical markers of bone turnover in breast cancer patients with bone metastases: a preliminary report // Jpn. J. Clin. Oncol. 1999. - V. 29(1). - P. 16-22.

166. Soderlund V. Radiological diagnosis of skeletal metastases// Eur. Radiol.- 1996. V. 6(5).-P. 587- 595.

167. Steeg P. Biology of metastasis: mechanisms and targets of future therapies // Program and abstracts of 22nd San Antonio Breast Cancer Symposium;,1999; San Antonio, Texas.

168. Stoll B. A. Mechanism in endocrine therapy of bone metastases // J. R. Soc. Med. 1985. - V. 78 (Suppl. 9). - P. 11- 14.

169. Sulman C. Le contence informatif des tests diagnostiques: application a la scintigraphic et la radiographic osseuses chez des patientes presentant un cancer du sein // G. Biophys et Med. Nucl. 1984. - V. 2(3). - P. 94-96.

170. Tashjian A.H., Hohmann E.L., Antonaides H.N. et al. Platelet-derived growth factor stimulates bone resorption via a prostaglandin-mediated mechanism // Endocrinology. 1982. - V. 111. - P. 118- 124.

171. Tashjian A.H., Voelkel E.F., Lazzaro M. et al. The transforming growth factors stimulate prostaglandin production and bone resorption in cultured mouse calvaria // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - V. 82. - P. 4535-4538.

172. Tashjian A.H., Voelkel E.F., Lazzaro M. et al. Tumor necrosis fac-tor-(cachectin) stimulates bone resorption in mouse calvaria via a prostaglandin-mediated mechanism // Endocrinology. 1987. - V. 120. - P. 2029-2036.

173. Tashjian A.H., Voelkel E.F., Lloyd W. et al. Actions of growth factors on plasma calcium: epidermal growth factor and transforming growth factor-alpha cause elevation of plasma calcium in mice // J. Clin. Invest. 1986. - V. 78.- P. 14051409.

174. Tateishi A. Diagnosis and treatment of metastatic bone cancer // Gan To KagakuRyoho. 1996. - V. 23(10). - P. 1262- 1268.

175. Tormey D.C., Weinberg V.E., Leone L.A. et al. Comparison of intermittent as continuous and of adriamycin as methotrexate 5-drug chemotherapy for advanced breast cancer //Amer. J. Clin. Oncol. 1984. - V. 7(3). - P. 231- 239.

176. Traill Z., Richards M.A., Moore N.R. Magnetic resonance imaging of metastatic bone disease // Clin. Orthop. 1995. - V. 312. - P. 76- 88.

177. Travers M.T., Barrett-Lee P.J., Berger U. Growth factor expression in normal, benign and malignant breast tissue // Br. Med. J. 1988. - V. 296. - P. 16211624.

178. Tryciecky E.W., Gottschalk A., Ludema K. Oncologic imaging: interactions of nuclear medicine with CT and MRI using the bone scan as a model // Semin.Nucl. Med. 1997. - V. 27(2). - P. 142- 151.

179. Tubiana-Hulin M. Incidence, prevalence and distribution of bone metastases // Bone. 1991. - V. 12. - P. 9- 10.

180. Willen H. Fine needle aspiration in the diagnosis of bone tumors // Acta Orthop. Scand. Suppl. 1997. - V. 273. - P. 47- 53.

181. Yamashita K., Koyama H., Inaji H. Prognostic significance of bone metastasis from breast cancer// Clin. Orthop. 1995. - V. 312. - P. 89-94.

182. Yasui K., Kanazawa S., Tanaka A., Hiraki Y. Percutaneous CT guided bone biopsy in patients with suspected bone neoplasm //Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. 1996. - V.56(4). - P.178-182.