Комплексная оценка состояния внутренних органов при неоадъювантном и адъювантном лечении больных раком молочной железы II-III стадии с Her - 2 - негативным статусом. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Королева, Ирина Альбертовна

• Королева, Ирина Альбертовна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Королева, Ирина Альбертовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Рак молочной железы — современное состояние проблемы.

1.1.1. Эпидемиология и пути профилактики.

1.1.2. Определение прогноза, значение оценки НЕЯ-2 статуса.

1.1.3. Доксорубицин в лечении РМЖ.

1.1.4. Таксаны в лечении РМЖ.

1.2. Общие вопросы токсичности фармакотерапии.

1.3. Анализ токсичности химиотерапии рака молочной железы.

1.3.1. Тошнота и рвота.

1.3.1.1. Причины, механизмы и факторы риска.

1.3.1.2. Классификации.

1.3.1.3. Рекомендации по лечению тошноты и рвоты.

1.3.2. Мукозиты.

1.3.3. Диарея.

1.3.4. Запоры.

1.3.5. Гепатотоксичность.

1.3.6. Кардиотоксичность.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.1.1. Вид исследования.

2.1.2. Объект и объем исследования.-.

2.1.3. Критерии включения и исключения.

2.1.4. Схемы лечения.

2.1.5. Краткая характеристика больных.

2.1.6. Схема протокола исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Физикальное обследование.

2.2.2. Методы верификации диагноза.

2.2.3. Дополнительные методы исследования.

2.2.3.1. Лабораторная диагностика.

2.2.3.2. Инструментальная диагностика.

2.2.4. Методы оценки токсичности.

2.2.4.1. Гематологическая токсичность.

2.2.4.2. Гастроинтестинальная токсичность.

2.2.4.3. Гепатотоксичность.

2.2.4.4. Панкреатоксичность.

2.2.4.5. Кардиотоксичность.

2.2.5. Иммуногистохимический метод.

2.2.6. Статистика.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ПРИЧИН ВЫБЫВАНИЯ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 4. ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ.

4.1. Гематологическая токсичность по уровню гемоглобина.

4.2. Гематологическая токсичность по уровню лейкоцитов и нейтрофилов.

4.2.1. Лейкоцитопения.

4.2.2. Нейтропения.

4.3. Гематологическая токсичность по уровню тромбоцитов.

ГЛАВА 5. ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ.

5.1. Гастроинтестинальная токсичность по частоте тошноты.

5.2. Гастроинтестинальная токсичность по частоте рвоты.

5.3. Гастроинтестинальная токсичность по частоте болевого абдоминального синдрома.

5.4. Гастроинтестинальная токсичность по частоте диареи.

5.5. Гастроинтестинальная токсичность по частоте стоматита.

5.6. Гастроинтестинальная токсичность по частоте повреждения гастродуоденальной слизистой.

5.7. Гастроинтестинальная токсичность по частоте повреждения слизистой толстой кишки.

ГЛАВА 6. ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ.

6.1. Характеристика популяции.

6.1.1. Результаты тестирования на маркеры вирусных гепатитов

6.1.2. Данные ультразвукового исследования.

6.1.3. Биохимические исследования.

6.2. Оценка гепатотоксичности.

6.2.1. Оценка ранней гепатотоксичности.

6.2.1.1. Характеристика изменений по данным ультразвуковых исследований.

6.2.1.2. Анализ биохимических изменений.

6.2.2. Оценка поздней гепатотоксичности.

6.2.2.1. Анализ данных ультразвуковых исследований.

6.2.2.2. Анализ биохимических данных.

6.2.2.3. Анализ факторов риска гепатотоксичности.

ГЛАВА 7. ПАНКРЕАТОКСИЧНОСТЬ.

7.1. Оценка острой панкреатоксичности.

7.2. Оценка поздней панкреатоксичности.

ГЛАВА 8. КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ.

8.1. Острая кардиотоксичность.

8.1.1. Динамика клинико-электрокардиографических проявлений

8.1.2. Характер гемодинамических изменений.

8.2. Хроническая кардиотоксичность.

ГЛАВА 9. АНАЛИЗ РЕГИСТРАЦИИ ТОКСИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ В

ПЕРВИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка состояния внутренних органов при неоадъювантном и адъювантном лечении больных раком молочной железы II-III стадии с Her - 2 - негативным статусом.»

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения во всем мире (Белоусов Д.Ю. и соавт., 2007; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008; Parkin D.M., 2002). По данным International Agency For Research On Cancer в мире ежегодно регистрируют более 1 млн. женщин с впервые выявленным РМЖ (Stewart В. и соавт., 2003). В Европе ежегодно регистрируется около 250 тыс. новых случаев РМЖ, от которых умирают около 60 тыс. больных (Imai Н. и соавт., 2007). В Российской Федерации ежегодно под наблюдением находится свыше 400 тысяч женщин с РМЖ, их число неуклонно увеличивается (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008), пик заболеваемости приходится на наиболее социально активный возраст (40-60 лет) (Чиссов В.А. и соавт., 2008).

Смертность женщин от РМЖ находится на первом месте в структуре женской смертности от онкологических заболеваний - 17,1% и неуклонно растет. Если в 2001 году она составляла 16,9, то в 2006 году - 17,2 на 100 000 населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008). Из числа больных с впервые выявленным РМЖ около 12% женщин умирает в течение 1 года с момента установления диагноза (Аксель Е.М., 2006).

Противоопухолевая лекарственная терапия достоверно увеличивает безрецидивную и в ряде случаев общую выживаемость больных РМЖ (Семи-глазов В.Ф., Семиглазов В.В., 2008; Rutgers Е., 2005). Разработка и внедрение эффективной химиотерапии РМЖ позволили заметно увеличить выживаемость больных; однако в целом она не превышает 60% (Иванов В.Г. и соавт., 2007). Совершенствование химиотерапии идет как по пути повышения воздействия на опухолевые клетки, так и снижения повреждающего действия цитостатических препаратов (Птушкин В.В., 2004).

Длительное лечение, большое число осложнений и, как следствие, ухудшение качества жизни у таких пациентов с потерей трудоспособности и возможностью летального исхода ставят проблему профилактики и лечения токсических реакций у больных, получающих химиотерапию, в ряд социально значимых проблем (Ribas Q.C. и соавт., 2007; Richardson L.C. и соавт.,

2007). Наиболее чувствительны к токсическому действию химиопрепаратов быстро делящиеся ткани организма, к числу которых относится костный мозг, эпителий кишечника, а также печень, миокард и поджелудочная железа (ПЖ) (Stewart В. и соавт., 2003; Ribas Q.C. и соавт., 2007). Несвоевременная коррекция осложнений полихимиотерапии может потребовать прекращения специального лечения, изменения схемы заведомо эффективной терапии, что значительно ухудшает эффект химиотерапии, а следовательно, и прогноз заболевания. Наблюдается снижение качества жизни больных, возникает необходимость в дополнительном обследовании и лечении (Stokes М.Е. и соавт.,

2008). На конец 2007 года в России 255090 больных РМЖ находились на учете 5 и более лет (Чиссов В.А. и соавт., 2008). Поздние токсические реакции ухудшают качество жизни таких больных.

Вопрос о комплексной оценке токсичности современной цитостатиче-ской терапии на желудочно-кишечный тракт, печень, ПЖ и миокард остается открытым. Приходится констатировать отсутствие объективных статистических данных по этому вопросу, полученных с позиций доказательной медицины. В то же время профилактическое применение средств поддерживающей лекарственной терапии значительно улучшает качество жизни больных и, таким образом, переносимость химиотерапии и эффект лечения. Комплекс перечисленных выше проблем и определил выбор темы данной научной работы.

Цель исследования

Определение частоты и характера острых и отсроченных токсических реакций со стороны органов пищеварения, сердечно-сосудистой и крове9 творной системы у больных раком молочной железы при проведении не-оадъювантной и адъювантной полихимиотерапии в рамках ретроспективного исследования.

Задачи исследования

1. Определить общую частоту и спектр наиболее часто регистрируемых острых токсических реакций в процессе химиотерапии таксанами и доксору-бицином у больных, получивших полный курс адъювантного и неоадъю-вантного лечения РМЖ в соответствии со стандартным протоколом ведения.

2. Определить динамику развития токсических реакций в процессе не-оадъювантного и адъювантного лечения РМЖ.

3. Сравнить частоту регистрации и тяжесть острых токсических реакций в ходе стандартного протокола, приближенного к реальной практике, с таковой при незапланированных (дополнительных) визитах к врачу в процессе химиотерапевтического лечения.

4. Определить наличие взаимосвязей между различными видами острых токсических реакций и оценить возможность прогнозирования поражения других органов-мишеней при наличии одного манифестирующего вида токсичности.

5. Определить наличие взаимосвязи между острой и отсроченной токсичностью полихимиотерапии.

6. Изучить влияние исходной патологии желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, сердечно-сосудистой системы, избыточной массы тела, возраста на риск развития острых и отсроченных токсических реакций полихимиотерапии.

7. Разработать методику скрининга панкреатоксичности и с ее помощью оценить частоту острой и отсроченной панкреатоксичности, определить факторы риска ее развития.

8. Определить, является ли острый лекарственный панкреатит, возникший в процессе полихимиотерапии, фактором риска развития хронического панкреатита в сроки до 5 лет наблюдения.

9. Выявить клинико-инструментальные маркеры острой и хронической кардиотоксичности, оценить их динамику.

10. Проследить в первичной медицинской документации отражение проявлений токсичности, оценить действия врачей в плане назначения дополнительных обследований, лечебных и профилактических мероприятий.

11. На основании полученных данных разработать программу скрининга больных до начала проведения химиотерапии, в процессе ее проведения, а также в течение 5-ти лет после ее завершения.

Научная новизна

В результате ретроспективного анализа выявлен спектр острых токсических реакций у больных РМЖ, прошедших полный курс неоадъювантного и адъювантного лечения таксанами и доксорубицином. Определена частота различных проявлений острой гематологической, гастроинтестинальной токсичности, гепато- и панкреатоксичности, кардиотоксичности. Впервые показано, что истинная частота острой токсичности, оцененная по внеплановым визитам, значительно выше, чем определенная при стандартном ведении больных. Отмечено, что, несмотря на явные клинико-лабораторные и инструментальные признаки токсических реакций, в первичной медицинской документации часто отсутствуют указания о регистрации данных нежелательных побочных эффектов, а при их регистрации корригирующие мероприятия назначаются не всегда. Выявлена взаимосвязь рисков развития и тяжести различных видов острой токсичности, что позволяет прогнозировать вероятность развития токсического поражения органов-мишеней даже при наличии одного манифестирующего вида токсичности. Подтверждена роль, описанных ранее факторов риска токсических побочных реакций, а также выявлены новые факторы риска, не описанные ранее. Впервые апробирована новая ме

11 тодика оценки панкреатоксичности в дополнение к известным международным стандартам.

В ходе динамического наблюдения больных в течение длительного периода времени после завершения полихимиотерапии РМЖ (в сроки до 5-ти лет) ретроспективно выявлены проявления поздней токсичности. Доказано, что после завершения полного курса неоадъювантного и адъювантного лечения РМЖ таксанами и доксорубицином в сроки до 5 лет отмечаются признаки токсического поражения сердечно-сосудистой системы, печени и поджелудочной железы. Впервые выявлено, что частота регистрации и тяжесть проявлений кардиотоксичности имеют тенденцию к редукции в первые 2 года с последующим прогрессирующим нарастанием к 5 году наблюдения. Отмечено, что признаки отсроченной панкреатоксичности регистрируются уже через 3 месяца после завершения полихимиотерапии, а частота их регистрации испытывает достоверную тенденцию к росту к 5 году наблюдения. Доказано, что признаки отсроченной гепатотоксичности имеют обратимый характер и в большинстве случаев редуцируются к 1 году наблюдения.

Впервые разработан алгоритм скрининговой диагностики фоновой патологии органов пищеварения, кроветворения и кровообращения, а также ал- 7 горитм своевременной диагностики проявлений токсичности, лежащие в основе схемы профилактики и лечения токсических реакций у онкологических больных, получающих химиотерапию.

Практическая значимость

Недоучет исходного состояния больных и наличия широкого спектра различных заболеваний внутренних органов до начала химиотерапии, отсутствие четко разработанных методик контроля состояния органов пищеварения и сердечно-сосудистой системы больных в ходе химиотерапевтического лечения и в динамике после его завершения, могут приводить к поздней диагностике вероятных осложнений цитостатической терапии. Прогнозирование риска, своевременная оценка и профилактика ранней токсичности цито

12 статиков позволяют минимизировать риск токсических реакций и, тем самым, значительно улучшить качество жизни онкологических больных. Определение риска развития токсических реакций, их тяжести и специфики может модифицировать тактику амбулаторного наблюдения больных, влиять на частоту рекомендуемых визитов больных на контрольное обследование. Реализация подобного подхода, с учетом предложенного алгоритма ведения больных, должна минимизировать риск развития осложнений, улучшать прогноз заболевания, иметь существенный фармакоэкономический эффект.

Личный вклад автора

Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе Королевой H.A. получены ей самостоятельно в 4 клиниках Москвы и Самары: Онкологическом центре ЦКБ №2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД», Городской клинической больнице им. Н.А.Остроумова ДЗ г. Москвы, Онкологическом диспансере №1 ДЗ г. Москвы и Самарском областном клиническом онкологическом диспансере.

Диссертантом выполнено лично:

• определение цели, разработка задач работы и плана их выполнения;

• составление протоколов клинического и инструментального обследования пациентов;

• проведение анализа более 4200 архивных историй болезни и 2900 амбулаторных карт больных, пролеченных / проконсультированных в соответствии с медико-экономическими стандартами ведения больных РМЖ;

• ретроспективная оценка правомочности (убедительности) установления диагноза РМЖ (соответствие критериям включения);

• анализ частоты и тяжести ранних и поздних нежелательных побочных эффектов у 1643 пациенток за время адъювантного и неоадъювантного лечения и в течение 5 лет последующего наблюдения;

• выявление новых факторов риска и маркеров токсичности химиотерапии РМЖ;

• проведение корреляционного анализа между факторами риска и частотой появления и тяжестью токсичности химиотерапевтического лечения РМЖ;

• статистическая обработка материала исследования;

• обобщение материала, формирование выводов и рекомендаций;

• разработаны алгоритмы прогнозирования и скрининга токсичности полихимиотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Общая частота острых токсических реакций в процессе химиотерапии таксанами и доксорубицином у больных, получивших полный курс адъ-ювантного и неоадъювантного лечения РМЖ в соответствии со стандартным протоколом ведения, достаточно высока; наиболее часто развивается гемато -, кардио - и гастроинтестинальная токсичность, реже гепато - и панкреаток-сичность.

2. Для поражения всех органов-мишеней имеется общая тенденция к увеличению частоты острой токсичности от курса к курсу полихимиотерапии.

3. Частота регистрации всех видов острой токсичности в ходе стандартного протокола, приближенного к реальной практике, ниже, чем во время внеплановых визитов больных, когда могут регистрироваться более тяжелые токсические реакции.

4. Имеется достоверная взаимосвязь между различными видами острой токсичности, позволяющая прогнозировать поражение различных органов-мишеней при наличии хотя бы одного манифестирующего вида токсичности.

5. Острая токсичность полихимиотерапии, особенно тяжелая или со-четанная, является фактором риска развития отсроченных панкреа - и кар-диотоксических реакций.

6. Фактором риска острых и отсроченных токсических реакций является исходная патология органов пищеварения, сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, возраст и масса тела больных.

7. Острая панкреатоксичность нередко протекает без болевого абдоминального синдрома; факторами риска ее развития являются наличие исходного хронического панкреатита, острой гемато - и гепатотоксичности.

8. Отмечается высокая частота развития хронического панкреатита после завершения полихимиотерапии с наличием клинических проявлений заболевания разной выраженности; только половина случаев из них может быть обусловлена перенесенным острым панкреатитом в процессе химиотерапии.

9. Маркерами острой кардиотоксичности являются кардиалгия, изменения конечной части желудочкового комплекса, синусовая тахикардия, экс-трасистолия, нарушения проводимости, повышение артериального давления, снижение фракция выброса левого желудочка (ФВ), увеличение КДОИ и сердечный индекс (СИ), развитие диастолической дисфункции, повышение давления в легочной артерии.

10. Наиболее ранним эхокардиографическим маркером поздней кардиотоксичности является снижение коэффициента Ve/Va.

11. Частота ранней и поздней токсичности полихимиотерапии является более высокой, чем отмечено в первичной медицинской документации.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинической работе Онкологического центра ЦКБ №2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД», ГУЗ Самарского областного клинического онкологического диспансера, МУЗ Клинической больницы №5 г. Тольятти, ГУЗ Уд

15 муртского республиканского клинического онкологического диспансера, ГУЗ Вологодского областного онкологического диспансера, ГУЗ Областного онкологического диспансера г. Ульяновска.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 15 апреля 2009 года на совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, онкологии и лучевой терапии, факультетской хирургии №1 ГОУ ВПО МГМСУ, кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.

Основные положения и материалы диссертации докладывались на: The European Cancer Conference (Vienna, 1999); 10th и 20th International Congresses on Anti-cancer Treatment (Paris, 2000; 2009); 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (San Francisco, 2001); European Pancreatic Club (EPC) Meeting (Julay 1 - 4, 2009, Szeged, Hungary); VIII и IX российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2001; 2002); конференциях «Дни Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина в Самарской области (Самара, 2005-2008), XXII и XXIII Российский конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2007; 2008), Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи (Барнаул, 2006); III Российской научно-практической онкологической конференции «Модниковские чтения» (Ульяновск, 2006); XXIII и XXIV Российских Гастроэнтерологических Неделях (Москва, 2007; 2008), Восьмой Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции (Красноярск, 2008); на конференции «Профилактика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы у онкологических больных» (Самара, 2008); 10-м Юбилейном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2008» (Санкт-Петербург, 2008).

16

Публикации

Материалы диссертации отражены в 38 научных работах, из них 16 рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

- в

Заключение диссертации по теме «Онкология», Королева, Ирина Альбертовна

ВЫВОДЫ

1. Общая частота острых токсических реакций в процессе химиотерапии таксанами и доксорубицином у больных, получивших полный курс адъ-ювантного и неоадъювантного лечения РМЖ в соответствии со стандартным протоколом ведения, высока и колеблется в пределах 7,8-97,3%. Наиболее часто развивается гемато- (26,4-97,3%), кардиотоксичность - (39,3-75,2%) и гастроинтестинальная токсичность (7,8-85,6%), реже гепато- (30%) и пан-креатоксичность (9,1%). Наиболее часто выявляются нейтропения (77,997,3%) и тошнота (61,5-85,6%).

2. Для поражения всех изученных органов-мишеней отмечена общая тенденция увеличения частоты регистрации острой токсичности от курса к курсу полихимиотерапии с максимумом к концу адъювантного лечения, что объясняется нарастанием кумулятивной дозы цитостатиков.

3. Частота регистрации всех видов острой токсичности в ходе стандартного протокола, приближенного к реальной практике, достоверно ниже (в среднем на 20%), чем во время внеплановых визитов больных, большей частью обусловленных именно проявлениями различных видов токсичности. Вне плановых визитов нередко регистрируются более тяжелые токсические реакции.

4. Отмечена достоверная взаимосвязь между различными видами острых токсических реакций, позволяющая прогнозировать поражение различных органов-мишеней при наличии хотя бы одного манифестирующего вида токсичности.

5. Острая токсичность полихимиотерапии, особенно тяжелая или со-четанная, является фактором риска развития отсроченных панкреа- и кардио-токсических реакций.

6. Фактором риска острых и отсроченных токсических реакций является исходная патология органов пищеварения (стеатоз печени, хронические

289 вирусные гепатиты В и С, хронический панкреатит, язвенная болезнь), сердечно-сосудистой системы (ИБС, артериальная гипертония), сахарный диабет, требующие своевременного выявления, профилактического лечения, мониторинга в процессе полихимиотерапии.

7. Частота лабораторных и инструментальных признаков острой пан-креатоксичности в процессе полихимиотерапии варьирует в пределах 9,612,4%, сочетание панкреатической гиперферментемии и ультразвуковых признаков лекарственного ОП было зарегистрировано у 9,1% больных. В 43% случаев острая панкреатоксичность протекает в отсутствие зарегистрированного болевого абдоминального синдрома. Факторами риска острой панкреатоксичности являются наличие исходного ХП, острой гематологической токсичности и гепатотоксичности.

8. Частота развития ХП в течение периода от 6 месяцев до 5 лет после проведения курса полихимиотерапии достигает 20,6%. Все случаи диагностированного ХП в течение периода от 6 месяцев до 5 лет характеризовались наличием клинических проявлений заболевания разной выраженности. Только половина случаев ХП после химиотерапии может быть обусловлена перенесенным ранее ОП.

9. Общая частота острой кардиотоксичности составляет 39,3% во время плановых визитов и 75,2% во время внеплановых визитов. Предикторами острой кардиотоксичности являются: наличие исходной кардиальной патологии, сахарный диабет, высокая кумулятивная доза цитостатиков, пожилой возраст, гематологическая токсичность, гепатотоксичность и гастроинтести-нальная токсичность. Маркерами острой кардиотоксичности являются: кардиалгия, изменения конечной части желудочкового комплекса, синусовая тахикардия, экстрасистолия, нарушения проводимости, повышение артериального давления, снижение ФВ; увеличение КДОИ и СИ, развитие диасто-лической дисфункции, повышение давления в легочной артерии.

10. Частота поздней кардиотоксичности составляет 34,6% по клинико-электрокардиографическим данным и 100% по данным эхокардиографиче-ского обследования лиц с факторами риска и маркерами кардиотоксичности. Предикторами риска поздней кардиотоксичности являются перенесение острой кардиотоксичности, наличие исходной кардиальной патологии, пожилой возраст, перенесение острой гастроинтестинальной токсичности и гепатоток-сичности полихимиотерапии РМЖ. Наиболее ранним эхокардиографическим предиктором поздней кардиотоксичности является снижение коэффициента Ve/Va, наряду с этим к ним относятся кардиалгия, диффузные изменения миокарда, экстрасистолия, развитие ХСН, увеличение КДОИ, ММИ, снижение ФВ и СИ.

11. У значительной части больных ранние и поздние токсические реакции не диагностируются и/или не корригируются. Тщательный анализ предикторов и маркеров острой и поздней токсичности полихимиотерапии РМЖ позволит своевременно назначать корригирующую и профилактическую терапию, улучшающую переносимость лечения РМЖ, прогноз заболевания, качество жизни больных и фармакоэкономические показатели лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью отработки профилактических мероприятий в отношении развития токсических реакций для обеспечения завершения полного курса полихимиотерапии РМЖ таксанами и доксорубицином необходим прицельный сбор анамнеза для выявления предикторов токсического поражения органов-мишеней (наличие ХП, ЯБ, хронических гепатитов, ИБС, артериальной гипертонии, сахарного диабета, пожилой возраст, избыточная масса тела). Гематологическую токсичность следует рассматривать как наиболее объективный и наиболее ранний предиктор для других видов токсичности.

2. Имеется отчетливая зависимость наличия и степени гематологической токсичности и кумулятивной дозы таксанов и доксорубицина. Наиболее последовательными маркерами гематологической токсичности являются анемия по уровню гемоглобина; миелосупрессия; Для; более раннего обнаружения гематологической; токсичности целесообразно проведение анализов; крови не только; перед очередным курсом химиотерапии, но и между курса

• ми.

3. Частота и выраженность гастроинтестинальной токсичности диктуют необходимость большего контроля, чем принято в протоколах ведения больных, за болевым абдоминальным и диспепсическим синдромами, стома-титома у больных, получающих полихимиотерапию таксанами и доксорубицином. При наличии данных синдромов, а также предикторовфанней: гастроинтестинальной токсичности, требуют консультаций: гастроэнтеролога; эндоскопических исследований в; динамике. Профилактикой? рецидивов: язвенной бол'езни, и: острых эрозивно-язвенных повреждений;; гастродуоденальной слизистойш.процессе полихимиотерапии: может служить прием ингибиторов? протонной помпы, в виде монотерапии или в> сочетании с гастропротектора-ми. .

4. Наличие факторов риска развития острой и хронической гепатоток-сичности при полихимиотерапии таксанами и доксорубицином диктует необходимость большего контроля, чем принято в стандартных проколах ведения больных, за функциональными биохимическими пробами печени. При наличии факторов риска гепатотоксичности в сочетании с изменением печеночных проб в процессе полихимиотерапии в сроки до 5 лет необходимо динамическое проведение ультразвукового исследования печени.

5. Наличие исходного ХП, острой гематологической токсичности и гепатотоксичности являются факторами риска острой панкреатоксичности, которую можно рассматривать как проявления ОП. Наличие боли в сочетании с двукратным и более сочетанным повышением амилазы и липазы и/или повышением панкреатической амилазы является высокоспецифичным признаком поражения ПЖ в процессе химиотерапии. УЗИ органов брюшной полости (с обязательным осмотром ПЖ и парапанкреатической зоны) в динамике необходимо ввести в протокол обязательного исследования у больных с факторами риска ОП, относительно специфичным болевым абдоминальным синдромом, панкреатической гиперферментемией.

6. Наличие острой панкреатоксичности является фактором риска развития ХП. Для выявления случаев хронической панкреатоксичности необходимо включить в протокол наблюдения за больными, перенесшими острую панкреатоксичность, исследование клинико-лабораторных маркеров экскреторной и инкреторной недостаточности ПЖ, а также динамическое УЗИ поджелудочной железы.

7. Наличие исходной кардиальной патологии, сахарного диабета, пожилой возраст, гематологическая токсичность, гепатотоксичность и гастро-интестинальная- токсичность, высокая кумулятивная доза цитостатиков, а также появление маркеров острой кардиотоксичности требуют мониториро-вании жалоб, ЭКГ, артериального давления. Динамическое ЭХО-КГ с исследованием центральной гемодинамики, диастолической функции левого желудочка необходимо включить в стандарт обследования данных больных.

8. Для диагностики поздней кардиотоксичности необходимо монито-рирование динамики кардиалгии, диффузных изменений миокарда по данным ЭКГ, наличии экстрасистолии по анализу результатов ЭКГ покоя и суточного мониторирования ЭКГ, признаков ХСН, увеличения КДОИ, ММИ, снижения ФВ и СИ. Коэффициент Уе/Уа необходимо включить в число эхо-кардиографических маркеров поздней кардиотоксичности.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Королева, Ирина Альбертовна, 2010 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистка заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г.: Стат. сб. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2002. - С.85-106.

2. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Маммология.-2006. №1.-С.9-13.

3. Аркадьева Т.В. Пути улучшения ранней выявляемости рака молочной железы (опыт Краснодарского городского онкологического диспансера) // Современная онкология. 1999. - Т.1., №2. - С. 16-21.

4. Артамонова Е.В., Манзюк Л.В., Хайленко В.А. и соавт. Применение комбинации карбоплатина, доксорубицина и 5-фторурацила в предоперационном химиолучевом лечении местно-распространенного рака молочной железы // РМЖ. 2003. - № 26. - С.1449-1452.

5. Артамонова Е.В. Иммунофенотипирование рака молочной железы. Иммунология гемопоэза. М., 2004. - С. 128-133.

6. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Сердечная недостаточность. — 2000. — № 4. — С. 135-138.

7. Божок A.A., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Факторы прогноза при раке молочной железы // Соврем, онкол. 2005. - № 1. - С.4-9.

8. Бурдина Л.М., Пинхосевич Е.Г., Хайленко В.А. и др. Сравнительный анализ результатов обследования больных раком молочной железы по данным рентгеномаммографического и радиотермометрического обследований// Соврем, онкол. 2004. - №1. - С. 17-18.

9. Вейн A.M. Вегетативные расстройства и эмоции // Центральные и периферические механизмы вегетативной нервной системы: Сб. науч. трудов. -Ереван, 1974. С.70-73.

10. Ветшев П.С., Сулимов В.А., Ногтев П.В. Холецистокардиальный синдром в клинической практике // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. -2004.-№6.-С. 15-19.

11. Возный Э.К., Поддубная И.В., Константинова М.М. и др. Комбинация навельбина и доксорубицина в химиотерапии первой линии распространенного рака молочной железы // РМЖ. 2002. - № 24. - С. 1-5.

12. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы / Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1998. - С.67-76.

13. Гарин A.M., Базин И.С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М.: Инфомедиа паблишере., 2003. - 264с.

14. Гене Г.П. Применение иммуностимулятора галавит на фоне химиотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2002. - 19с.

15. Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224 с.

16. Гершанович M.JL, Береснева И.А: Возможности применения гранисе-трона (китрила) для предупреждения рвоты и тошноты, вызванные цито296статиками // Вопр. онкол. 1998. - №2. - С.225-228.

17. Гершанович M.JI. Кардиоксан: профилактика кардиотоксичности антра-циклинов. СПб., 2004. - 24с.

18. Горбунова В.А. Фарморубицин в клинической практике // Consillium medicum. 2005. - Том 7. - №2.

19. Госкомстат РФ, 2006 г. www.gks.ru/wps/portal

20. Гриненко JI.E., Алексеева М.Н., Тимченко A.B. Изучение вирусных гепатитов на территории республики Саха (Якутия). В кн.: Актуальные вопросы клинической медицины в условиях Севера. - Якутск; 1994. -С.99-105.

21. Гуревич М.А. Проблема некоронарогенных заболеваний миокарда в клинической практике // РМЖ. 1997. - № 24. - С. 1523-1531.

22. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. // Вестн. Росс, онкол. научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН 2008. - №2 (прил. 1) - С. 3-154.

23. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Рациональные подходы к лечению феб-рильной нейтропении у онкологических больных. М.: Боргес, 2003. — 76с.

24. Добровольская Н.Ю. Лекарственная и лучевая терапия в лечении мест-нораспространенного и диссеминированного рака молочной железы // Автореф. дисс. . д.м.н. М., 2006. - С.41.

25. Завалишина Л.Э., Франк Г.А. Морфологическое тестирование HER2-статуса при раке молочной железы // РМЖ. 2006. — №24. - С. 17371740.

26. Завалишина Л.Э., Франк Г.А. Морфологическое исследование HER2 статуса. Методика и атлас. М.: Media Medica, 2006. - 98с.

27. Иваников И.О., Сюткин В.Е. Общая гепатология (издание третье, пере-раб. и доп.). М.: Медпрактика - М; 2003.

28. Иванов В.Г., Коларькова В.В., Кочетова И.А. и соавт. Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы // РМЖ. 2007. — №25. — С.1912-1915.

29. Имянитов E.H. Молекулярно-генетические аспекты билатерального рака молочной железы // Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. СПб., 2001.

30. Казюлин А.Н. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями органов пищеварения // Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 2000. - 47 с.

31. Камалов Ю.Р. Значение ультразвукового исследования при хронических диффузных заболеваниях печени // Дис. . канд. мед. наук. М.; 1987.

32. Канаев C.B. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей // Практич. онкол. 2008. - №1. - С.1-8.

33. Канаян A.C. Сочетанная патология поджелудочной железы и сердечной мышцы при инфаркте миокарда и остром деструктивном панкреатите // Арх. пат. 1996. - № 5. - С. 56-61.

34. Кваша Е.А., Харькова T.JI. Статистико-демографический анализ смертности от рака молочной железы в России7/ Вопросы статистики 2006. -№8. — С.25-33.

35. Кочарян Э.Э. Применение селенсодержащих биологически активных добавок к пище у больных раком молочной железы на фоне комбиниро298ванного лечения // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2001. - 21 с.

36. Крылов A.A., Филин В.И., Яновская С.И. Изменения сердечнососудистой системы при остром панкреатите // Тер. арх. — 1986. — № 2. — С. 140-143.

37. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Первичный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз). М.: 1996. - 160с.

38. Летягин В.П. Органосохраняющие методы лечения больных первичным раком молочной железы (состояние и перспективы развития) // VIII Российский онкологический конгресс. М., 2004. - С.67.

39. Летягин В.П. Современные подходы к лечению первичного рака молочной железы // Мат. III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004.-С.103-110.

40. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. Клинико-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы // Соврем, онкол. 2004. - №2. - С.67-68.

41. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. -М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 504 с.

42. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. В 2-х томах. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2008. - 976 с.

43. Международная статистическая классификация болезней и проблем связанных со здоровьем (десятый пересмотр) МКБ-10. Электронная версия. In: http://www.mkblO.ru/; 2003.

44. Моисеенко В.М. Современная химиотерапия диссеминированного рака молочной железы // Мат. III Российской онкологической конференции -СПб., 1999. С.74.

45. Нечушкин М.И., Бекузарова Н.В., Триголосов A.B. и др. Видеоторако-скопическая парастернальная лимфодиссекция в диагностике рака молочной железы // Соврем, онкол. 2003. - № 3. - С.108-113.

46. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты -актуальная проблема здравоохранения России // Тез. докл. 2-й Российской научно-практической конференции 14-16 октября 1997. С. 164166.

47. Орел Н.Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления // Consillium medicum. 2004. - Т.6. - № 3.

48. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации М.: ГЭО-ТАР-МЕД., 2004. - 152с.

49. Палеев Н.Р., Гуревич М.А. Некоронарогенные заболевания миокарда. Состояние проблемы // Клин. мед. 1998. - № 9. - С. 4-8.

50. Пархатова С.Я. Состояние сердечно-сосудистой системы при дискинези-ях желчевыводящих путей // Дис. . канд. мед. наук. — М., 1996. 235 с.

51. Первичные опухоли молочной железы / Под ред. Летягина В.П. М., Миклош; 2004. - 332 с.

52. Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы. М.: Медицина, 1998. - 91 с.

53. Переводчикова Н.И. Современная тактика адъювантной лекарственнойтерапии больных операбельным (ранним) раком молочной железы //300

54. Совр. онкол. 2007. - №2. - С.10-13.

55. Птушкин В.В. Профилактика осложнений химиотерапии // РМЖ. — 2004.-№11.-С. 680-685.

56. Рассказчикова Е.С. Иммунотерапия лейкинфроном в комплексном лечении больных раком молочной железы и яичников // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М., 1999. 21с.

57. Резникова Е.А., Косенок В.К., Нечаева Г.И. и соавт. Влияние препарата реамберин на кардиотоксическое действие антрациклинов в лечении ме-стнораспространенного рака молочной железы // Вестн. СПб мед. акад. им. И.И.Мечникова. 2004. - №4. - С. 123-126.

58. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. -704 с.

59. Савельев B.C., Буянов В.М., Огнев Ю.В. Острый панкреатит. М.: Медицина, 1983.-239 с.

60. Савельев B.C., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и др. Острый панкреатит как проблема ургентной хирургии и интенсивной терапии // Consilium medicum. 2000. - №9. - С.367-373.

61. Семиглазов В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы // Практич. онкол. 2000. - № 2. - С.26-30.

62. Семиглазов В.Ф. Карцинома in situ молочной железы морфологические и клинические проблемы. Практическая онкология. - СПб, 2004. - С. 5163.

63. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г. Адъювантная системная терапия рака молочной железы. — Методические рекомендации. — СПб, 2004. 14с.

64. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Адъювантное химиолучевое лечение рака молочной железы // Практич. онкол. 2008. - №1. - С.9-15.301

65. Состояние онкологической помощи населению России в 2007 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В.Петровой - М: ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Росмедтехнологий, 2008. - 184 с.

66. Стенина М. Б. Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы // Практич. Онкол. 2000. - № 2. - С.11-18.

67. Стенина М.Б. Эпирубицин (Фарморубицин) в адъювантной химиотерапии рака молочной железы // Consillium medicum. 2004. - Том 6. - № 1.

68. Сычева Е.А. Оценка кардиотоксичности и возможности ее коррекции при химиотерапии на аутосредах организма в комплексном лечении рака молочной железы // Дисс . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону. -2003.

69. Тимаков A.M. Поздние кардиотоксические эффекты химиотерапевтиче-ской терапии у детей с гемобластозами и другими онкологическими заболеваниями // Дисс. . канд. мед. наук. М. - 1994.

70. Трапезников H.H., Аксель Е.М. «Статистика рака молочной железы». -В кн.: «Новое в терапии рака молочной железы». Под. ред. проф. Н.И. Переводчиковой. -М. - 1998.- С.6-10.

71. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ: Стат. сб. М., 2001. - 72 с.

72. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны. В кн. «Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей» под ред. В.А.Горбуновой. - Москва, 1998. - С. 97-118.

73. Тюляндин С.А. Мишени лекарственной терапии будущего // Мат. 3 Росс, онкол. конф. СПб, 1999. - С.47-49.

74. Тюляндин С.А. Лечение тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией // Практич. Онкол. 2001. - №1. - С.49-53;

75. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкология: избранные лекции. СПб.: Центр-ТОММ, 2004.

76. Ушкалова Е.А. Менеджмент желудочно-кишечных побочных реакций, индуцированных противоопухолевыми средствами // Фарматека. 2002. - №12. - С.45-53.

77. Шевола Д., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. и соавт. Инфекции желудочно-кишечного тракта у онкологических больных: современные подходы к лечению // Совр. онкол. 2003. - №3.

78. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Под. ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: ГЕО-ТАР-МЕД, 2002. - 864 с.

79. Эльдарханова А.И. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных хроническим панкреатитом // Дисс. . канд. мед. наук. -М. 2005.

80. A Practical Guide to EORTC Studies. Brussels, 1996. - P. 142.

81. Alexander J. et al. Serial assessment of doxorubicin cardiotoxicity with quantitative radionuclide angiocardiography // N. Engl. J. Med. 1979. - Vol. 300. -P.278-283.

82. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С virus infection // World J. Gastroenterol. -2007. Vol. 13(7). -P.2436-2441.

83. Alterio D., Jereczek-Fossa B.A., Fiore M.R. et al. Cancer treatment-induced oral mucositis // Anticancer Res. 2007. - Vol.27(2). - P. 1105-1125.

84. Amat S., Chollet P., Belembaogo E. et al. Predictive and prognostic factors in patients treated by neoadjuvant chemotherapy // The Breast. 2003. - Vol. 12 (1). - S38.

85. American Society of Clinical Oncology, Kris M.G., Hesketh PJ. et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006 // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol.24(18). - P.2932-2947.

86. Anciaux M., Pelletier A.G., Attali P. et al. Prospective study of clinical and biochemical features of symptomatic choledocholithiasis // Dig. Dis. Sci. -1986. Vol.31. - P.449-453.

87. Andrews P.L., Davis C.J., Bingham S. et al. The abdominal visceral innervation and the emetic reflex: pathways, pharmacology, and plasticity // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1990. - Vol.68(2). - P.325-345.

88. Anker S.D., Egerer K.R., Volk H.D. et al. Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 79(10).-P.1426-1430.

89. Attia S., Holen K.D., Thomas J.P. et al. Biologic study of the effects of oc-treotide-LAR on growth hormone in unresectable and metastatic hepatocellular carcinoma // Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2008. - Vol.6(l). - P.44-54.

90. Aymard J.P., Contal P., Janot C., Treiff F. Seroprevalence of hepatitis C antibodies among blood donors. Study of second generation ELISA and RIBA tests and surrogate markers // Pathol. Biol. (Paris) 1993. - Vol.41. - P.149-153.

91. Baines M.J. Nausea, vomiting, and intestinal obstruction. In: Fallon M., O'Neill B., eds.: ABC of Palliative Care. - London: B.M.J. Books, 1998. -P.16-18.

92. Baines M.J. Symptom control in advanced gastrointestinal cancer // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12(4). - P.375-379.

93. Balbi G., Visconti S., Monteverde A. et al. Liposomal doxorubicin: a phase II trial // Acta Biomed. 2007. - Vol.78. - P.210-213.

94. Barbounis V., Koumakis G., Vassilomanolakis M. et al. Control of irinotecan-induced diarrhea by octreotide after loperamide failure // Supp.'Care Cancer. -2001. — Vol.9. -P.258-260i

95. Baselga J., Albanell J. Mechanism of action of anti-HER 2 monoclonal antibodies // Ann. oncol. 2001. - Vol.12 (1). - P.35-41.304

96. Baselga J., Perez E.A., Pienkowski T., Bell R. Adjuvant trastuzumab: a milestone in the treatment of HER-2-positive early breast cancer // Oncologist. — 2006.-Vol.ll (1). -P.4-12.

97. Bates D.W., Cullen D.J., Laird N. et al. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events. Implications for prevention // JAMA. 1995. -Vol.274.-P.29-34.

98. Beneder C., Marth C. Adjuvant therapy of breast cancer with trastuzumab // Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 2008. - Vol.48(3). - P. 138-142.

99. Biganzoni L., Cufer T., Bruning P. et al. Doxorubicin (A) / Taxol (T) vs doxorubicin / cyclophosphamide (C) as first line chemotherapy in metastatic breast cancer (MBC): a phase II study // Proc. ASCO. 2000. - Vol.19. -Abstr. 282.

100. Bishop J.F., Matthews J.P., Wolf M.M. et al. A randomised trial of dexame-thasone, lorazepam and prochlorperazine for emesis in patients receiving chemotherapy // Eur. J. Cancer. 1992. - Vol.28. - P.47-50.

101. Blower P.R. The role of specific 5-HT3 receptor antagonism in the control of cytostatic drug-induced emesis // Eur. J. Cancer. 1990. - Vol.26 (1). - S8-11.

102. Breborowicz E., Litwiniuk M., Mazur-Roszak M. Clinicopathological features of breast cancer in women in different age groups // The Breast. 2005. -Vol.14 (1): - S18.

103. Bristol Myers Squibb Oncology. Taxol ® (paclitaxel) injections. FDA Oncology Tools Approval Summary. In: http: //www.fda.gov/medWatch/ SAFE-TY/2003/03MARPI/TaxolPI.pdf; 2000.

104. Bruera E., Brenneis C., Michaud M. et al. Continuous Sc infusion of metoclo-pramide for treatment of narcotic bowel syndrome // Cancer Treat. Report. -1987. -Vol.71.-P.1121-1122.

105. Bruera E., Seifert L., Watanabe S. et al. Chronic nausea in advanced cancer patients: .a retrospective assessment of a metoclopramide-based antiemetic regimen1// J. Pain Symptom Manag. 1996.-Vol.ll.-P.147-153.

106. Buch R:S., Schmidt M:, Reichert Т.Е. Acute tongue necrosis provoked by epi-rubicin-cyclophosphamide treatment for. invasive ductal breast cancer // Mund. Kiefer. Gesichtschir. 2003. - Vol.7(3). - P. 175-179 (abstr.).

107. Burcombe R.J., Makris A., Richman P.I. et al. Evaluation of ER, PgR, HER-2 and Ki-67 as predictors of response to neoadjuvant anthracycline chemotherapy for operable breast cancer // Br. J. Cancer. 2005. - Vol. 92 (1). - P.147-155.

108. Burris H.A. 3rd. Single-agent docetaxel (Taxotere) in randomized phase III trials // Semin. Oncol. 1999. Vol.26. - P.l-6.

109. Burrows S, Feldman W, McBride F. Serum gamma-glutamyl transpeptidase. Evaluation in screening of hospitalized patients // Am. J. Clin. Pathol. 1975. - Vol.64.-P.311-314.

110. Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3,0 (CTCAE). March 31, 2003. Http://ctep.cancer.gov306

111. Carmichael J. UKCCCR trial of epirubicin and cyclophosphamide (EC) vs ep-irubicin and Taxol® (ET) in first line treatment of women with metastatic breast cancer (MBC) // Proc. ASCO. 2001. - Vol.20. - Abstr. 84.

112. Chiappelli F. The molecular immunology of mucositis: implications for evidence-based research in alternative and complementary palliative treatments // Evid. Based Complement Alternat. Med. 2005. - Vol.2(4). -P.489-494.

113. Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans R.S. et al. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality // JAMA. 1997. - Vol.277. - P.301-306.

114. Coates A.S., Childs A., Cox K. et al. Severe vascular adverse effects with thrombocytopenia and renal failure following emetogenic chemotherapy and ondansetron //Ann. Oncol. 1992. - Vol.3. -P.719-722.

115. Cooke T., Reevers J., Lanigan A., Stanton P. HER 2 as a prognostic and predictive marker for breast cancer // Ann. oncol. 2001. - Vol.12 (1). - P.23-28.

116. Critchley P., Plach N., Grantham M. et al. Efficacy of haloperidol in the treatment of nausea and vomiting in the palliative patient: a systematic review //J. Pain Symptom Manag. -2001.-Vol.22. -P.631-634.

117. DePaola L.G., Peterson D:E., Overholser C.D. Jr. et al. Dental care for patients receiving chemotherapy // J. Am. Dent. Assoc. Vol.112(2). - P. 198203.

118. Derby S., Portenoy R.K. Assessment and management of opioid-induced con307stipation. In: Portenoy R.K., Bruera E., eds.: Topics in Palliative Care. Vol.1. - N.Y.: Oxford University Press, 1997. - P.95-112.

119. Di Liberto C., Caroprese M., Pizzo G. et al. Oral complications in patients with head and neck cancer after radio-chemotherapy. Mucositis and xerostomia // Recenti. Prog. Med. 2007. - Vol.98(5). - P.302-314.

120. Dodd M.J., Facione N.C., Dibble S.L., MacPhail L. Comparison of methods to determine the prevalence and nature of oral mucositis // Cancer Pract. -1996. Vol.4(6). —P.312-318.

121. Doroshow J.H. Doxorubicin-induced cardiac toxicity // N. Engl. J. Med. -1991.-Vol. 324. P.843-845.

122. Dow G.J., Meyers F.H., Stanton W. et al. Serious reactions to oral delta-9-tetrahydrocannabinol in cancer chemotherapy patients // Clin. Pharmacol. Ther. 1984. - Vol.3. - P. 14.

123. Dowsett M. Efforts to link biological and clinical breast cancer research // The Breast. 2003. - Vol.12 (1). - S22.

124. Dowsett M., Cooket., Ellis I. et al. Asstssment of HER2/neu status in breast cancer: why, when and who? // Eur. J. Cancer. 2000. - Vol.36. - P. 170-176.

125. Dufour D.R., editor. Laboratory guidelines for screening, diagnosis and monitoring of hepatic injury: AASLD; 2000.

126. Dundar N., Ilhan Kal B. Oral mucosal conditions and risk factors among elderly in a Turkish school of dentistry // Gerontology. 2007. - Vol.53(3). -P. 165-172.

127. Eirmann W. Trastuzumab combined with-chemotherapy for the treatment of PIER 2-positive metastatic breast cancer // Ann. oncol. 2001. - Vol.12 (1).3081. P.57-62.

128. Eniu A. Integrating biological agents into systemic therapy of breast cancer: trastuzumab, lapatinib, bevacizumab // J. BUON. 2007. - Vol. 12(1). - SI 19126.

129. Epstein J.B., Schubert M.M. Oral mucositis in myelosuppressive cancer therapy // Oral Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. Endod. 1999. -Vol.88(3). — P.273-276.

130. Ernst F.R., Grizzle A.J. Drug-related morbidity and mortality: updating the cost-of-illness model//J. Am. Pharm. Assoc. -2001. Vol.41. - P. 192-199.

131. Ewer M.S., Benjamin R.S. Cardiotoxicity of chemotherapeutic Drugs. In: The Chemotherapy source book. - Ed. M.C.Perry, 1997. -P.649-663.

132. Fainsinger R.L. Integrating medical and surgical treatments in gastrointestinal, genitourinary, and biliary obstruction in patients with cancer // Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 1996.-Vol.10.-P.173-178.

133. FDA. Doxorubicin Proposed PI Update. In: FDA, http://www. fda.gov / MedWatch / SAFETY/2003/03MayPI/DoxorubicinPI.pdf; 2003.

134. Ferriere M. et al. Cardiotoxicity des anthracyclines // Arch. Mai. Coeur. — 1993. Vol.86(11). -P.53-58.

135. Finn A.L. Toxicity and side effects of ondansetron // Sem. Oncol. — 1992. — Vol.l9(10). — P.53-60.

136. Fischer D.J., Epstein J.B. Management of patients who have undergone head and neck cancer therapy // Dent. Clin. North. Am. 2008. - Vol.52(l). -P.39-60.

137. Floyd J., Mirza I., Sachs B., Perry M.C. Hepatotoxicity of chemotherapy // Semin. Oncol. 2006. - Vol.33(l). - P.50-67.

138. Fukui H., Yamamoto M., Sato S. Vagal afferent fibers and peripheral 5-HT3 receptors mediate cisplatin-induced emesis in dogs // Jpn. J. Pharmacol. — 1992. Vol.59(2). - Vol.221-226.

139. Furlow B. Accuracy of US cancer surveillance under threat // Lancet Oncol. — 2007. Vol.8(9). - P.762-763.

140. Garcia M., Jemal A., Ward E. et al. Global cancer facts & figures 2007. Atlanta (GA): American Cancer Society; 2007.

141. Gebbia V., Cannata G., Testa A. et al. Ondansetron versus granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: results of a prospective randomized trial // Cancer. 1994. - Vol.74. - P. 1945-1952.

142. Ghahramani P., Barton C., Leyland-Jones B. Pharmacokinetics of herceptin administered three-weekly compared to weekly A simulation based on data from the clinical studies // The Breast. - 2003. - Vol.12 (1). - S40.

143. Gianni L., Herman E.H., Lipshultz S.E. et al. Anthracycline Cardiotoxicity: From Bench to Bedside // J. Clin. Oncol. 2008. - Vol.26 (22). - P.3777-3784.

144. Giannini E.G., Zaman A., Ceppa P. et al. A simple approach to noninvasively identifying significant fibrosis in chronic hepatitis C patients in clinical practice // J. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol.40. - P.521-527.

145. Gidda J.S., Evans D.C., Cohen M.L. et al. Antagonism of serotonin3 (5-HT3)310receptors within the blood-brain barrier prevents cisplatin-induced emesis in dogs // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995. - Vol.273(2). - P.695-701.

146. Goldhirsch A., Wood W.C., Gelber R.D. et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on primary therapy of early breast cancer 2007 //Ann. Oncol. -2007. Vol. 18(7). - P. 1133-1144.

147. Gralla R.J., Tyson L.B., Bordin L.A. et al. Antiemetic therapy: a review of recent studies and a report of a random assignment trial comparing metoclopra-mide with delta-9-tetrahydrocannabinol // Cancer Treat. Report. 1984. -Vol.68.-P.163-172.

148. Gralla R.J. et al. for the American Society of Clinical Oncology. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17. -P.2971-2994.

149. Graves T. Emesis as a complication of cancer chemotherapy: pathophysiology, importance, and treatment // Pharmacotherapy. 1992. - Vol. 12(4). -P.337-345.

150. Hagen N.A., Foley K.M., Cerbone D.J. et al. Chronic nausea and morphine-6-glucuronide // J. Pain Symptom Manag. 1991. - Vol.6. - P. 125-128.

151. Hamada N., Ogawa Y., Nishioka A. et al. Primary toremifene treatment for elderly postmenopausal women with breast cancer // Oncol. Rep. 2004. -Vol.11 (2). - P.365-370.

152. Hanna W., Kwok K. Can CISH be an alternative to FISH in the HER2/neu testing algorithm? //The Breast. 2005. - Vol.14 (1). - S17.

153. Harari D., Yarden Y. Molecular mechanism underlaying ErbB/HER2 action in breast cancer // Oncogene. 2000. -Vol.19. - P.6102-6114.

154. Hasinoff B.B. Chemical, biological and clinical aspects of dexrazoxane and other bisdioxopiperazines // Curr. Med. Chem. 1998. - Vol.5. - P. 1-28.

155. Hayes D.F. Markers of increased risk for failure of adjuvant therapies // The Breast. 2003. - Vol.12 (1). - SI4.

156. Hayes D.F. Prognostic and predictive factors revisited // The Breast. 2005.1. Vol.14 (1).-S6.

157. Heintges Т., Wands J.R. Hepatitis С Vims: Epidemiology and transmission I I Hepatology 1997. - Vol.26(3). - P.521-526.

158. Herrstedt J. Antiemetics: an update and the MASCC guidelines applied in clinical practice //Nat. Clin. Pract. Oncol. 2008. - Vol.5(l). -P.32-43.

159. Hesketh P.J. Defining the emetogenicity of cancer chemotherapy regimens: relevance to clinical practice // Oncologist. 1999. - Vol.4(3). - P. 191-196.

160. Hesketh P. J., Gralla R.J., Webb R.T. et al. Randomized phase II study of the neurokinin 1 receptor antagonist С J-11,974 in the control of cisplatin-induced emesis // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17. - P.338-343.

161. Hesketh P.J. Comparative review of 5-HT3 receptor antagonists in the treatment of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting // Cancer Invest. -2000. Vol.18. —P.163-173.

162. Hicks D.G., Kulkarni S. Trastuzumab as adjuvant therapy for early breast cancer: the importance of accurate human epidermal growth factor receptor 2 testing// Arch. Pathol. Lab. Med. -2008. Vol. 132(6) . -P.1008-1015.

163. Hindenburg H.-J., Hink A., John M. et al. The FACT Study Group. Еженедельное введение паклитаксела и герцептина больным с метастатическим раком, молочной железы многоцентровое исследование в Германии // Consillium medicum. - 2003. - №4.

164. Hoke Е.М., Maylock C.F.,, Shacter E. Desferal inhibits breast tumor growth and does not interfere with the- tumoricidal activity of doxorubicin // Free Radic. Biol: Med. 2005. - Vol.39(3). - P.403-411.

165. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2008 // CA Cancer J. Clin. 2008. - Vol.58 (2). - P.71-96.

166. Jensen B.V. Cardiotoxic consequences of anthracycline-containing therapy in patients with breast cancer // Semin. Oncol. 2006. - Vol.33 (Suppl. 8). -S15-21.

167. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related morbidity and mortality. A cost-of-illness model // Arch. Intern. Med. 1995. - Vol.155. - P. 1949-1956.

168. Jones J.A., Avritscher E.B., Cooksley C.D. et al. Epidemiology of treatmentassociated mucosal injury after treatment with newer regimens for lymphoma,313breast, lung, or colorectal cancer // Supp. Care Cancer. 2006. - Vol. 14(6). -P.505-515.

169. Jones S.E. Metastatic breast cancer: the treatment challenge /'/ Clin. Breast Cancer. 2008. - Vol.8(3). - P.224-233.

170. Kaiser R., Tremblay P.B., Sezer O. et al. Investigation of the association between 5-HT3A receptor gene polymorphisms and efficiency of antiemetic treatment with 5-HT3 receptor antagonists // Pharmacogenetics. 2004. -Vol.l4(5). — P.271-278.

171. Kaluzny A.D., Rimer B., Harris R. The National institute and guideline development: lessons from the breast cancer screening controversy // J. Natl. Cancer inst. 1994. - Vol.86 (12). - P. 901-903.

172. Karabulut R., Sonmez K., Af§arlar C. et al. Pancreas pseudocyst associated with L-asparaginase treatment: a case report // Acta. Chir. Belg. 2005. -Vol. 105(6).-P.667-669.

173. Karnofsky D.F., Burchenal J.H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in Cancer. — In: Maclead C.M. (ed). Evaluation of chemotherapeutic agents. - USA, Columbia University Press, 1947. - P. 107-134.

174. Kawakami-Wong H., Gu S., Hammer-Wilson M.J. et al. In vivo optical coherence tomography-based scoring of oral mucositis in human subjects: a pilot study // J. Biomed. Opt. 2007. - Vol. 12(5). - P:702.

175. Kelly H., Kimmick G., Dees E.C. et al. Response and cardiac toxicity of trastuzumab given in conjunction with weekly Paclitaxel after doxorubicin / cyclophosphamide // Clin. Breast Cancer. 2006. - Vol.7(3). - P.237-243:

176. Klygis L.M. Dexamethasone-induced perineal irritation in head-injury // Am.314

177. J. Emerg. Med. 1992. - Vol.10. - P.268.

178. Knox J.J., Puodziunas A.L., Feld R. Chemotherapy-induced oral mucositis. Prevention and management // Drugs Aging. 2000. - Vol. 17(4). - P.257-267.

179. Knuth A., Jgger D. Antibodies and Vaccines: Hope or Illusion? // The Breast. -2005. -Vol.14 (1).-S13.

180. Kris M.G., Tyson L.B., Gralla R.J. et al. Extrapyramidal reactions with highdose metoclopramide // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol.309. - P.433-434.

181. L'Ecuyer T., Sanjeev S., Thomas R. et al. DNA damage is an early event in doxorubicin-induced cardiac myocyte death // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. — Vol.291. - P. 1273—1280.

182. Lalla R.V., Sonis S.T., Peterson D.E. Management of oral mucositis in patients who have cancer // Dent. Clin. North. Am. 2008. - Vol.52(l). - P.61-77.

183. Lapeyre-Mestre M., Gary J., Machelard-Roumagnac M. et al. Incidence and cost of adverse drug reactions in a French cancer institute // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol.53. - P. 19-22.

184. Laszlo J., Huang A.T., Brenckman W.D. et al. Phase I study of pharmacological and immunological effects of human lymphoblastoid interferon given to patients with cancer // Cancer Res. 1983. - Vol.43(9). - P.4458-4466.

185. Leape L.L., Brennan T.A., Laird N. et al. The nature of adverse events in hospitalized patients. Results of the Harvard Medical Practice Study II // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.324. -P.377-384.

186. Lerman M.A., Laudenbach J., Marty F.M. et al. Management of oral infections in cancer patients // Dent. Clin. North. Am. 2008. - Vol.52(1).3151. P.129-153.

187. Li Z., Ibrahim N.K., Wathen J.K. et al. Colitis in patients with breast carcinoma treated with taxane-based chemotherapy // Cancer. 2004. - Vol.101 (7). -P.1508-1513.

188. Linderholm B.K., Lidbrink E., Ekman E. et al. Weekly paclitaxel a phase II study in metastatic breast cancer (BC). Consecutive serum/plasma angiogenic factors in relation to clinical effect // The Breast. - 2005. - Vol.14 (1). - S51.

189. Lipshultz S.E. et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.324. -P.808-815.

190. Lipshultz S.E. et al. Predictive value of cardiac troponin t in pediatric patients at risk for myocardial injury // Circulation. 1997. - Vol.96. - P. 2641-2648.

191. Lok A.S.F., McMahon B.J. Chronic Hepatitis B. AASLD practice guidelines. // Hepatology 2007. - Vol.45(2). - P.507-539.

192. Lopez M. et al. Randomized prospective clinical trial of high-dose epirubicin and dexrazoxane in patients with advanced breast cancer and soft tissue sarcomas//J. Clin. Oncol.- 1998.-Vol.16.-P.86-92.

193. Loriot Y., Perlemuter G., Malka D. et al. Drug insight: gastrointestinal and hepatic adverse effects of molecular-targeted agents in cancer therapy // Nat. Clin. Pract. Oncol. 2008. — Vol.5(5). — P.268-278.

194. Lyles J.N., Burish T.G., Krozely M.G., Oldham R.K. Efficacy of relaxation316training and guided imagery in reducing the aversiveness of cancer chemotherapy // J. Consult. Clin. Psychol. 1982. - Vol.50(4). - P.509-524.

195. Malhotra V., Dorr V.J., Ltss A.P. et al. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy with doxorubicin and docetaxel in locally advanced breast cancer // Clin. Breast. Cancer 2004. - Vol.5(5). - P.377-384.

196. Mallory A., Kern F. Drug-induced pancreatitis // Baillieres Clin. Gastroenterol. 1988. - Vol.2(2). - P.293-307.

197. Mangili G., Franchi M., Mariani A. et al. Octreotide in the management of bowel obstruction in terminal ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 1996. -Vol.61.-P.345-348.

198. McKeage K., Lyseng-Williamson K.A. Trastuzumab: a pharmacoeconomic review of its use in early breast cancer // Pharmacoeconomics. 2008. -Vol.26(8). - P.699-719.

199. McMahon B .J. Epidemiology and natural history of hepatitis B // Semin Liver Dis. 2005. - Vol.25(Suppl. 1). - P.3-8.

200. McMahon M.A., Kearns G., McCaffrey J., Grogan L. Association between paclitaxel and necrotic pancreatitis // Ir. Med J. 2006. - Vol.99(9). - P.281.

201. Metcalfe S., Evans J., Priest G. PHARMAC funding of 9-week concurrent trastuzumab (Herceptin) for HER2-positive early breast cancer // N. Z. Med. J. 2007. - Vol.120 (1256). - U2593.

202. Milanezi F., Carvalho S., Schmitt F.C. EGFR/HER2 in breast cancer: a biological approach for molecular diagnosis and therapy // Expert Rev. Mol. Di-agn. 2008. - Vol.8(4). - P.417-434.

203. Miner W.D., Sanger G.J. Inhibition of cisplatin-induced vomiting by selective 5-hydroxytryptamine M-receptor antagonism // Br. J. Pharmacol. 1986. — Vol. 88(3). - P.497-499.

204. Minisini A.M., Andreetta C., Fasola G., Puglisi F. Pegylated liposomal doxorubicin in elderly patients with metastatic breast cancer // Expert Rev. Anticancer Ther. 2008. - Vol.8(3). - P.331-342.317

205. Minow R.A., Benjamin R.S., Lee E.T., Gottlieb J.A. Adriamycin cardiomyopathy risk factors // Cancer - 1977. - Vol.39. - P. 1397-1402.

206. Moliterni A., Tabliabue P., Tarenzi E. et al. Non-randomized comparision between primary chemotherapy with single agent antracycline or doxorubi-cin+paclitaxel // Proc. ASCO. 2000. - Vol.19. - P.357 (abstr.).

207. Montgomeiy G.H., Tomoyasu N., Bovbjerg D.H. et al. Patients pretreatment expectations of chemotherapy-related nausea are an independent predictor of anticipatory nausea // Ann. Behav. Med. 1998. - Vol.20. - P.104-109.

208. Monzo M., Rosell R., Sanchez J.J. et al. Paclitaxel resistance in non-small-cell lung cancer associated with beta-tubulin gene mutation // J. Clin. Oncol. -1999.-Vol.17.-P.1786-1793.

209. Moore S. Managing treatment side effects in advanced breast cancer // Semin. Oncol. Nurs. 2007. - Vol.23(4). - S23-30.

210. Morales Chamorro R., Serrano Blanch R., Méndez Vidal MJ. et al. Pseudomembranous colitis associated with chemotherapy with 5-fluorouracil // Clin. Transí. Oncol. 2005. - Vol.7(6). - P:258-261.

211. Morrow G.R., Roscoe J.A., Kirshner J.J. et al. Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics // Supp. Care Cancer. — 1998. Vol. 6. -P.244-247.

212. Mystakidou K., Katsouda E., Tsilika E. et al. Octreotide long-acting formulation (LAR) in chronic loperamide-refractory diarrhea not related to cancer treatment // Anticancer Res. 2006. - Vol.26. - P.2325-2328.

213. Nabholtz J.-M., Gelmon. K., Bontenbal M. et al. Multicenter randomized comparative study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer//J. Clin. Oncol. 1996.-Vol.14.-P.1558-1567.

214. Antonio, Texas. 1999. - Abstr. 330.

215. Napenas J.J., Shetty K.V., Streckfus C.F. et al. Oral mucositis: review of pathogenesis, diagnosis, prevention, and management// Gen. Dent. 2007. -Vol.55(4). — P.335-344.

216. National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program: Common Toxicity Criteria, Version 2.0. April 30, 1999. Http://ctep.info.nih.gov

217. Navari R.M. Comparison of intermittent versus continuous infusion metoclo-pramide in control of acute nausea induced by cisplatin chemotherapy // J. Clin. Oncol. 1989. - Vol.7. - P.943-946.

218. Navari R.M. et al. for the L-754,030 Antiemetic Trial Group. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist // N. Engl. J. Med. 1999.-Vol.340.-P.190-195.

219. Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. The role of overexpressed HER 2 in transformation // Ann. oncol. 2001. - Vol.12 (1). - P.9-13.

220. Niwinska A., Tacikowska M., Lemanska I: et al. Effect of early detection of occult brein metastases in HER2-positive breast cancer patients on survival // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2007. 18S (Abstr. 1015).

221. NSABP Investigators. The effect of primary tumor response of adding sequential Taxotere to Adriamicin and cyclophosphamide: preliminary results from NSABP protocol B-27 // Breast Cancer Res. Treat. 2001. - Vol.69. -P.210. Abstr. 5.

222. Nysom K. et al. Late cardiotoxicity following anthracycline therapy for childhood cancer // Prog. Pediatr. Cardiol. 1998. - Vol.8. - P. 121-138.

223. Nystrom L., Andersson I., Bjurstam N. et al. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials // Lancet. -2002. Vol. 359. - P. 909-919.

224. Oehadian A., Fadjari T.H. Neutropenic enterocolitis in breast cancer patient after taxane-containing chemotherapy // Acta. Med. Indones. 2008. - Vol.40 (1). — P.29-33.

225. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. -Vol.5.-P.649-655.

226. Olsen M.R. Oncological emergencies. In «Manual of clinical oncology» Ed. Pollock R.F, et al. - 1999. -P.731-744.

227. Olver I.N., Webster L.K., Bishop J.F. et al. A dose finding study of prochlpr-perazine as an antiemetic for cancer chemotherapy // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1989. - Vol.25. - P. 1457-1461.

228. Olver I.N., Wolf M., Laidlaw C. et al. A randomised double-blind study of high-dose intravenous prochlorperazine versus high-dose metoclopramide as antiemetics for cancer chemotherapy // Eur. J. Cancer. 1992. - Vol.28. -P.1798-1802.

229. Palacios J., Robles-Frías M.J., Castilla M.A. et al. The molecular pathology of320hereditary breast cancer // Pathobiology. 2008. - Vol.75(2). - P.85-94.

230. Park K.H., Kim S.Y., Gul R. et al. Fatty acids ameliorate doxorubicin-induced intracellular Ca2+ increase and apoptosis in rat cardiomyocytes // Biol. Pharm. Bull. -2008. Vol. 31(5). -P.809-815.

231. Parkin D.M. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. 2005. -Vol.55. -P.74-108.

232. Passalacqua R., Cocconi G., Bella M. et al. Double-blind, randomized trial for the control of delayed emesis in patients receiving cisplatin: comparison of placebo vs. adrenocorticotropic hormone (ACTH) // Ann. Oncol. 1992. -Vol.3.-P.481-485.

233. Passik S.D., Lundberg J., Kirsh K.L. et al. A pilot exploration of the antiemetic activity of olanzapine for the relief of nausea in patients with advanced cancer and pain // J. Pain Symptom Manag. 2002. - Vol.23. - P.526-532.

234. Pendas S., Jakub J., Giuliano R. et al. The role of sentinel lymph node biopsy in patients with ductal carcinoma in situ or with locally advanced breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy // Cancer Control. 2004. - Vol.11 (4). - P.231-235.

235. Pereira J., Bruera E. Successful management of intractable nausea with ondansetron: a case study // J. Palliat. Care. 1996. - Vol.12. - P.47-50.

236. Perez E.A., Baweja M. HER2-positive breast cancer: current treatment strategies // Cancer Invest. 2008. - Vol.26(6). - P.545-552.

237. Peterson D.E., Beck S.L., Keefe D.M. Novel therapies // Semin. Oncol. Nurs. 2004. - Vol. 20(1). -P.53-58.

238. Peterson D.E. New strategies for management of oral mucositis in cancer patients // J. Supp. Oncol. 2006. - Vol.4 (2). - P.9-13.

239. Petit E., Langouet S., Akhdar H. et al. Differential toxic effects of azathio-prine, 6-mercaptopurine and 6-thioguanine on human hepatocytes // Toxicol In Vitro. 2008. - Vol.22(3). - P.632-642.

240. Piccart M.J., Lohrisch C., Di Leo A. .Best type of adjuvant chemotherapy //321

241. The Breast. 2001. - Vol.10 (1). - S8.

242. Pirl W.F., Roth A J. Remission of chemotherapy-induced emesis with concurrent olanzapine treatment: a case report // Psychooncology. 2000. - Vol.9. — P.84-87.

243. Powles I.J., Smith. T.E., Ford H. et al. Failure of chemotherapy to prolong survival in a group of patients with metastatic breast cancer // Lancet. 1980. -Vol.8168.-P.580-582.

244. Powles T.J., Davey J., McKinna A. Chemoprevention of breast cancer // Acta Oncol. 1989. - Vol.28(6). -P.865-867.

245. Practice Guidelines in Oncology. Rockledge, Pa.: National Comprehensive Cancer Network; 2002.

246. Praga C., Trave F., Petroccione A. Antracycline-induced cardiotoxicity and its relevance in cancer treatment. In. Nimmo W.S., Tucket G.T. (eds): Clinical Measurement in Drug Evaluation. - Boca Raton. Fl., CRC Press. - 1991.

247. Quiñones Ribas C., Pontón Sivillá J.L., Margelí Vila M. et al. Dose intensity received in breast cancer treatment with chemotherapy // Farm. Hosp. 2007. - Vol.31(5).-P.270-275:

248. Rack B., Schoberth A., Janni W. et al. Does HER2/neu expression on-the primary tumor of breast cancer patients predict the phenotype of minimal residual disease? // The Breast. 2005. - Vol. 14 (1). - S24.

249. Ratanasavanh D., Tazi A., Gaspart E. Hepatic gamma-glutamyl transferase release: effect of bile salt and membrane structure modification // Advan. Bio-chem. Pharamacol. 1982. - Vol.3. -P.93-103.

250. Redd W.H., Andresen G.V., Minagawa R.Y. Hypnotic control of anticipatory emesis in patients receiving cancer chemotherapy // J. Consult. Clin. Psychol. 1982.-Vol.50.-P.14-19.

251. Richardson L.C., Wang W., Hartzema A.G., Wagner S. The role of health-related quality of life in early discontinuation of chemotherapy for breast cancer // Breast J. 2007. - Vol. 13(6). - P.581-587.

252. Robinson E., Kimmick G.G., Muss H.B. Tamoxifen in postmenopausal women a safety perspective // Drugs Aging. 1996. - Vol.8(5). - P.329-337.

253. Rodenius S., Bontenbal M., van Hoesel Q.G. et al. Efficacy of high-dose alki-liting chemotherapy in HER2/neu-negative breast cancer // Ann. Oncol. — 2006. Vol.l7(4). -P.588-596.

254. Rodriguez-Frias E.A., Lee W.M. Cancer chemotherapy I: hepatocellular injury // Clin Liver Dis. 2007. - Vol.11(3). - P.641-662.

255. Roila F., Tonato M., Cognetti F. et al. Prevention of cisplatin-induced emesis: a double-blind multicenter randomized crossover study comparing ondansetron and ondansetron plus dexamethasone // J. Clin. Oncol. 1991. - Vol.9. -P.675-678.

256. Rozados V.R., Hinrichsen L.I., Binda M.M. et al. Lovastatin enhances the antitumoral and apoptotic activity of doxorubicin in murine tumor models // Oncol. Rep. 2008. - Vol. 19(5). - P. 1205-1211.

257. Ruff P., Paska W., Goedhals L. et al. Ondansetron compared with granisetron in the prophylaxis of cisplatin-induced acute emesis: a multicentre double323blind, randomised, parallel-group study // Oncology. 1994. -Vol.51. -P.113-118.

258. Rutgers E. Guidelines to assure quality in breast cancer // EJSO. 2005. -Vol.31.-P.568-576.

259. Schmid P., Krocker J., Morack G. et al. Primary chemotherapy with doxorubicin and paclitaxel in patients with early breast cancer: final results of a multicenter phase II study // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 130(11). -P.657-663.

260. Schwartsman G., Dekker A.W., Vernoff J. Complication of citotoxic therapy. -In «Oxford Textbook of Oncology» 1995. - Vol.2. - P.2307-2327.

261. Setzer O:, Eucker J., Possinger K. Colitis associated with docetaxel-based chemotherapy//Lancet. 2000. - Vol.355. - P. 1823-1824.

262. Singal P.K., Iliskovic N. Doxorubicin-induced cardiomyopathy // N. Engl. Med. 1998. - Vol.339. - P.900-905.

263. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et al. Human breast cancer. Correlanion of replase and survival with amplification of HER2/neu oncogene // Science. 1987. - Vol.235. - P. 177-182.

264. Sledge G.W., Neuberg D., Ingle J. Phase III of doxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin+paclitaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer: an in-tergroup trial // Proc. ASCO. 1997. - Vol.16. - Abstr.2.

265. Spitzer T.R., Grunberg S.M., Dicato M.A. Antiemetic strategies for high-dose chemoradiotherapy-induced nausea and vomiting // Supp. Care Cancer. — 1998. Vol.6. - P.233-236. v

266. Steinherz L.J. et al. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracyc-line therapy // JAMA. 1991. - Vol.12. - P. 1672-1677.

267. Steinherz L.J. et al. Cardiac failure and dysrhythmias 6-19 years after anthra-cycline therapy: a series of 15 patients // Med. Pediatr. Oncol. 1995. -Vol.24(6). -P.352-361.

268. Stemmler H.J., Kenngotte S., Diepolder H., Heinemann V. Gastrointestinal toxicity associated with weekly docetaxel treatment // Ann. Oncol. 2002. -Vol. 13(6). -P.978-981.

269. Stewart B., Klrihus P. World Health Organisation. World Cancer Report. International Agency on Research for Cancer / IARC Press, Lion. 2003. -P.188-190.

270. Stokes M.E., Thompson D., Montoya E.L. et al. Ten-year survival and cost following breast cancer recurrence: estimates from SEER-medicare data // Value Health. 2008. - Vol.l 1(2). - P.213-220.

271. Swain S.M. Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol.15. -P.1318-1332.

272. Swain S.M. Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy//J. Clin. Oncol. 1997. -Vol.15. -P. 1333-1340.

273. Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: A retrospective analysis of three trials // Cancer. -2003. Vol.97. - P.2869-2879.

274. Takasuna K., Hagiwara T., Watanabe K. et al. Optimal antidiarrhea treatment for antitumor agent irinotecan hydrochloride (CPT-11 )-induced delayed diarrhea // Cancer Chemother. Pharmacol. 2006. - Vol.58(4). - P.494-503.325

275. Tannapfel A., Reinacher-Schick A. Chemotherapy Associated Hepatotoxicity in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer // Z. Gastroenterol. 2008. -Bd.46(5). - S.435-440.

276. The Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 15541559.

277. Thor A. Her-2 a discussion of testing ahhroaches in the USA // Ann. Oncol.- 2001. Vol.12 (1). - P.101-107.

278. Tomlinson D., Judd P., Hendershot E. et al. Measurement of oral mucositis in children: a review of the literature // Supp. Care Cancer. 2007. - Vol. 15(11).1. P.1251-1258.

279. Tonato M., Roila F., Del Favero A. Management of nausea and vomiting. -In: Handbook of supportive care / Eds. J.Klastersky, S.C.Schimpff, H.J.Senn. -N.Y., Basel, Hong Kong: Mersel Dekker Inc., 1995. P. 99-123.

280. Triozzi P.L., Goldstein D., Laszlo J. Contributions of benzodiazepines to cancer therapy // Cancer Invest. 1988. - Vol.6. - P. 103-111.

281. Trivedi C.D., Pitchumoni C.S. Drug-induced,pancreatitis: an update // J. Clin. Gastroenterol. 2005. - Vol.39(8). - P.709-716.

282. Turhal N.S., Erdal S., Karacay S. Efficacy of treatment to relieve mucositis-induced discomfort // Supp. Care Cancer. 2000. - Vol.8(l). - P.55-58.

283. Valagussa P., Zambetti M., Biasi S. et al. Cardiac effects following adjuvant chemotherapy and breast irradiation in operable breast cancer // Ann. Oncol. — 1994. -Vol.5. -P.209-216.

284. Valero V. Docetaxel as single-agent therapy in metastatic breast cancer: Clinical efficacy // Semin. Oncol. 1997. - Vol.24. - S13-18.

285. Van Acker S.A., Boven E., Kuiper K. et al. Monohydroxyethylrutoside, a dose-dependent cardioprotective agent, does not affect the antitumor activity of doxorubicin // Clin. Cancer Res. 1997. - Vol.3(10). - P. 1747-1754.

286. Van Dalen E., Caron H., Dickinson H., Kremer L. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. - Vol. 2. - CD003917.

287. Vasterling J., Jenkins R.A., Tope D.M. et al. Cognitive distraction and relaxation training for the control of side effects due to cancer chemotherapy // J. Behav. Med. 1993. - Vol.16. -P.65-80.

288. Vici P., Capomolla E., Foggi P. et al. High activity of salvage treatment with biweekly paclitaxel-gemcitabine combination in heavily pretreated breast cancer patients // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2006. - Vol.25(l). - P.39-44.

289. Volpato L.E., Silva T.C., Oliveira T.M. et al. Radiation therapy and chemotherapy-induced oral mucositis // Rev. Bras. Otorrinolaringol. (Engl Ed). -2007. Vol. 73(4). -P.562-568.

290. Von Hoff D.D., Layard M.W., Basa P. et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure // Ann. Intern. Med. 1979. - Vol.91(5). — P.710-717.

291. Wadler S., Benson A.B. 3rd., Engelking C. et al. Recommended guidelines for the treatment of chemotherapy-induced diarrhea // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16(9). -P.3169-3178.

292. Walker R.A., Harris A.L., Balslev E. Immunohistochemistry and Breast Cancer. Diagnosis, Therapy and Prognosis. Corporate Headquartes Denmark. -2004.-23p.

293. Wang H.S., Oh D.S., Ohning G.V., Pisegna J.R. Cyto-reduction of neuroendocrine tumours using Sandostatin LAR in combination with Infergen: results of a case series //J. Pharm. Pharmacol. -2006. Vol.58 (12). -P.1623-1628.

294. Wang X.X., Zhou Z.M., Yuan Z.Y. et al. Efficacy of docetaxel combined ca-pecitabine on metastatic breast cancer // Ai. Zheng. 2007. - Vol.26(4). -P.407-410.

295. Weill FS. An anatomic guide in examination of the upper abdomen. In: Weill FS, editor. Ultrasound diagnosis of digestive disease. - Berlin: SpringerVerlag; 1989.

296. Weiss R.B. The Anthracyclines: Will we ever find a better Doxorubicin? // Sem. Oncol. 1992. - Vol.6. - P.670-686.

297. Whenham N., D'Hondt V., Piccart MJ. HER2-positive breast cancer: from trastuzumab to innovatory anti-HER2 strategies // Clin. Breast Cancer. -2008. Vol.8(l) . - P.38-49.

298. Wickham R. Nausea and vomiting. In: Yarbo C.H., Frogge M.H., Goodman M., eds.: Cancer Symptom Management. 2nd ed., Sudbury, Mass: Jones and Bartlett Publishers, 1999. -P.228-263.

299. Wickham R.S., Rehwaldt M., Kefer C. Taste changes experienced by patients receiving chemotherapy // Oncol. Nurs. Forum. 1999. - Vol.26(4). - P.697-706.

300. Worthington H.V., Clarkson J.E., Eden O.B. et al. Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment // Cochrane Da328tabase Syst. Rev. 2007. - Vol.4. - CD000978.

301. Yaul T. Brain as a sanctuary site for early relapse in patients with advanced breast cancer treated with trastuzumab // The Breast. 2005. - Vol.14 (1). -S43.

302. Yokomizo H, Yoshimatsu K, Hashimoto M. et al. Prophylactic efficacy of al-lopurinol ice ball for leucovorin/5-fluorouracil therapy-induced stomatitis // Anticancer Res. 2004. - Vol.24. - P. 1131-1134.

303. Yoneyama K., Koshida Y., Toriumi F. et al. Examination of the safety of do-cetaxel / cyclophosphamide combination therapy for advanced recurrent breast cancer // Gan. To. Kagaku Ryoho. 2006. - Vol.33(10). - P. 15251527.

304. Zaglama N.E., Rosenblum S.L., Sartiano G.P. et al. Single, high-dose intravenous dexamethasone as an antiemetic in cancer chemotherapy // Oncology. 1986.-Vol.43. -P.27-32.

305. Zidan J., Haim N., Beny A. et al. Octreotide in the treatment of severe chemotherapy-induced diarrhea // Ann. Oncol. 2001. - Vol. 12. - P.227-229.

306. Zorzi D., Laurent A., Pawlik T.M. et al. Chemotherapy-associated hepatotox-icity and surgery for colorectal liver metastases // Br. J. Surg. 2007. -Vol.94(3). - P.274-286.j