Компьютерное моделирование синхронизации и распространения возбуждения в синоатриальном узле тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат физико-математических наук Сюняев, Роман Альбертович

• Сюняев, Роман Альбертович
• кандидат физико-математических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Сюняев, Роман Альбертович

КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СИНХРОНИЗАЦИИ И

РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ В СИНОАТРИАЛЬНОМ УЗЛЕ.

Список используемых сокращений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компьютерное моделирование синхронизации и распространения возбуждения в синоатриальном узле»

Актуальность исследования.3

Цели и задачи исследования.4

Научная новизна исследования.4

Основные положения, выносимые на защиту.5

Научная и практическая значимость.6

Апробация диссертации.7

Публикации.7

Структура и объем диссертации.7

1. Обзор литературы.8

Строение синоатриального узла.8

Модель Винера-Розенблюта.13

Ионные механизмы потенциала покоя.14

Пассивная клеточная мембрана: модель Коула-Кертиса.15

Модель Ходжкина-Хаксли.16

Моделирование кардиомиоцитов.'.21

Фазы потенциала действия кардиомиоцита.26

Входящие токи.28

Выходящие токи.29

Ионные насосы.31

Механизм действия АЦХ на кардиомиоциты.34

Миграция ведущего центра в синоатриальном узле.36

Значимость и возможные причины миграции ведущего центра.40

Уравнение Бюргерса для автоколебательных систем.40

Фактор безопасности распространения возбуждения в миокарде.43

2. Материалы и методы.47

3. Результаты и их обсуждение.50

3.1. Моделирование синхронизации спонтанной активности пар клеток взаимодействующих через щелевые контакты.50

3.2. Моделирование миграции ведущего центра под воздействием ацетилхолина.55

3.2.1. Равномерное распределение клеток-водителей ритма.55

3.2.2. Нормальное распределение клеток-водителей ритма.62

3.3. Моделирование микроциркуляции возбуждения в СУ.68

3.4. Фазовая динамика и уравнение Бюргерса при распространении возбуждения в синоатриальном узле.76

3.5. Фактор безопасности распространения возбуждения в синоатриальном узле.79

Заключение.84

Выводы.84

Список цитируемой литературы.86

Список публикаций.94

Статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК:.94

Тезисы докладов на конференциях:.94

Оглавление

КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СИНХРОНИЗАЦИИ И

РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ В СИНОАТРИАЛЬНОМ УЗЛЕ.1

Список используемых сокращений.2

Введение.3

Актуальность исследования.3

Цели и задачи исследования.4

Научная новизна исследования.4

Основные положения, выносимые на защиту.5

Научная и практическая значимость.6

Апробация диссертации.7

Публикации.7

Структура и объем диссертации.7

1. Обзор литературы.8

Строение синоатршитьного узла.8

Модель Винера-Розенблюта.13

Ионные механизмы потенциала покоя.14

Пассивная клеточная мембрана: модель Коула-Кертиса.15

Модель Ходжкина-Хаксли.16

Моделирование кардиомиоцитов.21

Фазы потенциала действия кардиомиоцита.26

Входящие токи.28

Выходящие токи.29

Ионные насосы.31

Механизм действия АЦХ на кардиомиоциты.34

Миграция ведущего центра в сипоатриальном узле.36

Значимость и возможные причины миграции ведущего центра.40

Уравнение Бюргерса для автоколебательных систем.40

Фактор безопасности распространения возбуждения в миокарде.43

2. Материалы и методы.47

3. Результаты и их обсуждение.50

3.1. Моделирование синхронизации спонтанной активности пар клеток взаимодействующих через щелевые контакты.50

3.2. Моделирование миграции ведущего центра под воздействием ацетилхолина.55

3.2.1. Равномерное распределение клеток-водителей ритма.55

3.2.2. Нормальное распределение клеток-водителей ритма.62

3.3. Моделирование микроциркуляции возбуждения в СУ.68

3.4. Фазовая динамика и уравнение Бюргерса при распространении возбуждения в сипоатриальном узле.76

3.5. Фактор безопасности распространения возбуждения в синоатриальном узле.79

Заключение.84

Выводы.84

Список цитируемой литературы.86

Список публикаций.94

Статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК:.94

Тезисы докладов на конференциях:.94

Список используемых сокращений

АТФ - аденозинтрифосфат

АЦ - аденилатциклаза АЦХ - ацетилхолин

МДД - медленная диастолическая деполяризация

МДП - максимальный диастолический потенциал

МП - мембранный потенциал

ПД - потенциал действия

СР - саркоплазматический ретикулум

СУ - синоатриальный узел цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

РКА - гіротеинкиназа А

РКХт - протеинкиназа О

Обозначения мембранных ионных токов

H.са - Фоновый Са2+ ток 1ъ,К - Фоновый К+ ток ib.No - Фоновый ток

Са.ь - Кальциевый ток Ь-типа

1са,т~ Кальциевый ток Т-типа

7/— Активированный при гиперполяризации ток к, ас и ~ Чувствительный к ацетилхолину калиевый ток кг - Быстрая компонента К+ тока

1к* - Медленная компонента К+ тока

1ца - Быстрый N3 + ток л/аСа/Са обменник

1ыак - №+-К+ насос

Са.р - Мембранный Са 2+ насос и« - Постоянная компонента 4-АР-чувствительности тока

I,о - Временная компонента 4-АР-чувствительности тока

Введение

Актуальность исследования. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности в развитых странах. Сложный комплексный характер механизмов, лежащих в основе этих явлений, затрудняют их анализ; некоторые задачи на данный момент попросту не имеют экспериментальных методов решения (например, регистрация динамики сразу нескольких мембранных токов in vivó). Математическое моделирование призвано помочь в выявлении причинно-следственных связей этих явлений, так и возможные мишени для терапевтического воздействия.

Причиной и предвестником ряда сердечно-сосудистых заболеваний является патологические изменения генерации потенциала действия (ПД) в синоатриальном узле (СУ). Однако подавляющее большинство работ по моделированию электрической активности сердца сосредоточено на исследовании активности рабочего миокарда предсердий и желудочков. В то же время, генерация и распространение возбуждения в СУ исследована недостаточно; ряд явлений, таких как формирование и миграция ведущего центра, до сих пор не получили исчерпывающего объяснения; остаётся открытым вопрос возможности микроциркуляции, реентри, в пределах СУ.

Для моделирования миокарда, как правило, использовали решение систем уравнений в частных производных, полагая ткань сердца непрерывной связанной средой, синцитием, игнорируя клеточную структуру ткани. Особенностью данной работы является моделирование миокарда как дискретной среды, т.е. решается система обыкновенных дифференциальных уравнений. Единичным элементом среды является кардиомиоцит. Таким образом, в отличие от большинства предыдущих работ, дискретность среды не порождена ограничениями вычислительной мощности компьютеров (типичная проблема моделирования прошлого века), а является естественным отражением дискретной природы клеточной структуры миокарда.

Цели и задачи исследования. Посредством детального математического моделирования исследовать основные механизмы генерации ритма и распространения возбуждения в пределах синоатриального узла, формирования в нем ведущего центра в норме и под воздействием ацетилхолина.

В работе поставлены и решены следующие задачи:

1. Разработать детальные одно-, двух- и трехмерные модели электрической активности ткани синоатриального узла и соответствующие программные комплексы, пригодные для расчётов на кластерных суперкомпьютерах.

2. Исследовать влияние проводимости щелевых контактов на синхронизацию клеток водителей ритма.

3. Смоделировать процесс образования ведущих центров, формирующих ритм в синоатриальном узле.

4. Оценить влияние региональных различий типов клеток синоатриального узла и близлежащих предсердных клеток на локализацию и смещения ведущего центра.

5. Выяснить возможность формирования вращающихся волн возбуждения (реентри) в ткани синоатриального узла и влияние проводимости щелевых контактов на характер их динамики.

6. Разработать описание распространения возбуждения в синоатриальном узле с использованием методов теории возмущений и фазовой динамики. Исследовать режимы распространения возбуждения в синоатриальном узле.

7. Предложить определение фактора безопасности распространения возбуждения (safety factor), применимого к спонтанно-активной среде синоатриального узла.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено детальное компьютерное моделирование миграции ведущего центра под воздействием ацетилхолина. Показано, что миграция носит характер скачкообразного переключения между потенциальными ведущими центрами, а не плавного перемещения. Показано, что миграция ведущего центра во многом обусловлена изменением внутриклеточных концентраций ионов натрия и калия.

Впервые предложен способ вычисления фактора безопасности распространения (safety factor) для миокарда, обладающего спонтанной активностью. В сравнении с существующими определениями фактора безопасности, предложенное адекватно описывает распространение потенциала действия при небольших сдвигах фаз между соседними клетками.

Продемонстрирована возможность микроциркуляции (реентри) в пределах синоатриалыюго узла. Показано, что вращение волн возбуждения становится неустойчивыми при увеличении проводимости щелевых контактов.

Впервые показано, что уравнение Бюргерса может быть использовано для описания динамики фазовых волн в ткани синоатриального узла и численно оценены коэффициенты, входящие в уравнение.

Впервые показано, что наибольшим фактором безопасности распространения в синоатриальном узле обладают фазово-диффузионные волны, обладающие свойствами как триггерных, так и фазовых волн.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основе детальной математической модели электрической активности клеток-водителей ритма синоатрилыюго узла кролика построены одномерные, двумерные и трехмерные модели ткани синоатриалыюго узла. Разработаны алгоритмы и написаны программы на языке Си для расчётов модели на кластерных суперкомпьютерах.

2. Показано, что при проводимости щелевых контактов ниже критического значения, синхронизация активности водителей ритма нарушается; при значениях проводимости выше критической, синхронизация активности разных типов клеток происходит с конечным сдвигом по фазе.

3. Смоделирован процесс формирования ведущих центров в синоатриальном узле. Показано и обосновано существование нескольких ведущих центров в пределах синоатриального узла.

4. Показано, что смещение ведущего центра при суперфузии АЦХ происходит скачками; при отмывании АЦХ ведущий центр возвращается в исходное положение, однако траектории прямой и обратной миграции не совпадают.

5. В физиологическом диапазоне проводимостей щелевых контактов в ткани синоатриального узла возможно существование вращающихся волн возбуждения (реентри); реентри устойчивы при малых значениях проводимости щелевых контактов.

6. Показано, что уравнение Бюргерса адекватно описывает динамику фазовых волн в синоатриальном узле сердца.

7. Предложено определение фактора безопасности распространения, справедливое как для рабочего, так и для спонтанно активного миокарда.

8. Показано, что наибольшим фактором безопасности распространения возбуждения обладают фазово-диффузионные волны, обладающие свойствами как триггерных, так и фазовых волн.

Научная и практическая значимость.

Полученные результаты расширяют наше представление о механизмах генерации ритма синоатриального узла сердца и его структурных особенностях. Они могут также иметь прикладное значение для анализа причин возникновения патологических нарушений ритма в синоатриальном узле, для выяснения возможных мишеней терапевтических воздействий при лечении сердечных аритмий, для проектирования имплантируемых кардиостимуляторов.

Апробация диссертации

Материалы работы были представлены на II международной конференции "Математическая биология и биоинформатика" (Пущино, 2008); 51-й, 52-й, 53-й и 54-й конференциях МФТИ (Долгопрудный, 2008, 2009, 2010, 2011); VI Всероссийской межвузовской конференции молодых ученых (Санкт-Петербург, 2009); XVI и XVII конференциях серии «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино, 2009, Дубна, 2010); международном симпозиуме «Biological motility from fundamental achievments to nanotechnologies» (Пущино, 2010); семинаре «Моделирование физических свойств неупорядоченных систем: самоорганизация, критические и перколяционные явления» (Астрахань, 2011).

Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры вычислительной математики МФТИ 25 мая 2012 г и на заседании секции «Биофизика сложных систем - Биосинергетика» Ученого совета ИТЭБ РАН 25 октября 2012 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК, а также 10 тезисов докладов на научных конференциях.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов, объектов и материалов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 96 листах, содержит 49 рисунков и 2 таблицы. Список литературы включает 141 источник.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Сюняев, Роман Альбертович

Выводы

1. Разработаны одно-, дву- и трехмерные модели электрической активности ткани синоатриального узла, детально описывающие трансмембранный потенциал, основные мембранные токи, внутриклеточные концентрации ионов и взаимодействие клеток через щелевые контакты, предназначенные для расчёта на кластерных суперкомпьютерах.

2. Из расчетов следует существование критической проводимости щелевых контактов, при которой происходит синхронизация клеток-водителей ритма (0.3-0.9 нСм). При проводимости выше критической между клетками устанавливается фиксированный сдвиг фаз, который уменьшается с увеличением проводимости.

3. Посредством математического моделирования показано, что при аппликации ацетилхолина происходит миграция ведущего центра, а при отмывании его возвращение в исходное местоположение. Ведущий центр смещается не плавно, а скачкообразно; траектории прямой и обратной миграции не совпадают. Миграция под воздействием ацетилхолина обусловлена изменением внутриклеточных ионных концентраций натрия (7.6-9.2 ммоль/л) и калия (175-190 ммоль/л).

4. Расчеты показали, что динамика фазовых волн в синоатриальном узле удовлетворительно описывается уравнением Бюргерса. Предложено адекватное определение фактора безопасности распространения (safety factor) для волн возбуждения в спонтанно активных средах. Максимум фактора безопасности достигается при распространении фазово-диффузионных волн.

5. При помощи моделирования обнаружено распределение трансмембранного потенциала, приводящего к образованию вращающихся волн возбуждения (реентри) в синоатриальном узле. Показано, что вращение реентри неустойчиво при высокой проводимости щелевых контактов.

Заключение

Исследование процессов формирования ритма в синоатриальном узле проводились с использованием, как правило, концептуальных упрощенных моделей и подходов. Это позволяет выявить качественные явления, типичные для разнообразных автоволновых систем, однако редко сопоставимы с количественными результатами экспериментов в кардиологии.

В настоящей работе акцент сделан на использование детальной математической модели водителей ритма синоатриального узла, подробно описывающей электрическую динамику клеток-водителей ритма. Мы использовали очевидные преимущества численного моделирования перед экспериментом: возможность детально фиксировать активность любых элементов системы и задавать желаемые значения параметров системы, например, варьировать суммарную проводимость щелевых контактов для кардиомиоцитов в широких пределах, задавать нужную концентрацию ацетилхолина, иметь возможность отслеживать основные электрофизиологические параметры в пространстве и во времени.

Однако, в связи со сложностью формирования ритма в СУ, изучаемые явления плохо поддаются анализу. Так, например, фазовые сдвиги между соседними клетками оказывают влияние на период колебаний клеток, мембранные ионные токи и т.д. Поэтому одной из задач данного исследования была разработка необходимого для анализа динамики в СУ набора инструментов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Сюняев, Роман Альбертович, 2013 год

1. Aliev R.R. and Biktashev V.N. Dynamics of the oscillation phase distribution in the bz reaction. // J.Phys. Chem. 1994. V. 98(38). P. 9676-9681.

2. Aliev R.R. Oscillation phase dynamics in the belousov-zhabotinsky reaction. Implementation to image processing. // J. Phys. Chem. 1994. V. 98(15). P. 3999-4002.

3. Aliev R. R. Heart Tissue Simulations by Means of Chemical Excitable Media. // Chaos, Solitons and Fractals. 1995. V. 5(3,4). P. 567-574.

4. Aliev R. R., Panfilov A. V. Modeling of Heart Excitation Patterns caused by a Local Inhomogeneity. //J.theor. Biol. 1996. V. 181. P. 33-40.

5. Aliev R. R., Rovinsky A. B. Spiral waves in the homogeneous and inhomogeneous Belousov-Zhabotinsky reaction. // J.Phys.Chem. 1992. V. 96, P. 732-736.

6. Alings M.W., Abbas R.F., Bouman L.N. Age-related changes in structure and relative collagen content of the human and feline sinoatrial node. A comparative study. // Eur. Heart J. 1995. V. 16. P. 1655-1667.

7. Anumonwo J.M.B., Wang H-Z., Trabka-Janik E. Gap junctional channels in adult mammalian sinus nodal cells. Immunolocalization and electrophysiology. // Circ. Res. 1992. V. 71. P. 229-239.

8. Bean B.P., Nowycky M.C., Tsien R.W. Beta-adrenergic modulation of calcium channels in frog ventricular heart cells. //Nature. 1984. V. 307. P. 371-375.

9. Beeler, G.W., Reuter, H. Reconstruction of the action potential of ventricular myocardial fibers. //J.Physiol. (Lond.). 1977. V. 268. P. 177-210.

10. Belevych A.E., Harvey R.D. Muscarinic inhibitory and stimulatory regulation of the L-type Ca2+ current is not altered in cardiac ventricular myocytes from mice lacking endothelial nitric oxide synthase. // J. Physiol. 2000. V. 528. P. 279-289.

11. Bender K., Wellner-Kienitz M., Bosche L.I., Rinne A., Beckmann C., Pott L. Acute desensitization of GIRK current in rat atrial myocytes is related to K+ current flow. // J. Physiol. 2004. V. 561(2). P. 471-483.

12. Benvenuti L.A., Aiello V.D., Higuchi M.L., Palomino S.A. Immunohistochemical expression of atrial natriuretic peptide (ANP) in the conducting system and internodal atrial myocardium of human hearts. // Acta Histochem. 1997. V. 99. P. 187-193.

13. Bohn G., Moosmang S., Conrad II., Ludwig A., Hofmann F., Klugbauer N. Expression of T- and L-type calcium channel mRNA in murine sinoatrial node. // FEBS Lett. 2000. V. 481. P. 73-76.

14. Bouman L.N., Gerlings E.D., Biersteker P.A., Bonke F.I.M. Pacemaker shift in the sinoatrial node during vagal stimulation. // Pflugers Arch. 1968. V. 302. P. 255-267.

15. Bowditch, H. P. Uber die Eigenthumlichkeiten der Reizbarkeit welche die Muskelfasern der Ilerzens zeigen. // Ber Sachs Ges (Akad) Wiss. 1871. V. 23. P. 625-689.

16. Boyett M.R., Dobrzynski II., Lancaster M.K., Jones S.A., Ilonjo H., Kodama I. Sophisticated architecture is required for the sinoatrial node to perform its normal pacemaker function. //J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2003. V. 14. P. 104-106.

17. Boyett M.R., Honjo H., Kodama I. The sinoatrial node, a heterogeneous pacemaker structure// Cardiovasc. Res. 2000. V. 47. P. 658-687.

18. Boyctt M.R., Honjo H., Yamamoto M., Nikmaram M.R., Niwa R., Kodama I. Regional difTerences in effects of 4-aminopyridine within the sinoatrial node. // Am. J. Physiol. 1998. V.275(4 Pt 2). P. H1158-68.

19. Boyett M.R., Inada S„ Yoo S., Li J., Liu J., Tellez J.O., Greener I.D., Honjo H., Billeter R., Lei M., Zhang II., Efimov I.R., Dobrzynski H. Connexins in the sinoatrial and atrioventricular nodes. // Adv. Cardiol. 2006. V. 42. P. 175-197.

20. Boyle P.M., Vigmond E.J. An intuitive safety factor for cardiac propagation. // Biophys J. 2010. V. 98(12). P. L57-9.

21. Brodde O-E., Michel M.C. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart. // Pharmacol. Rev. 1999. V. 51(4). P. 651-689.

22. Bucchi A., Baruscotti M., Robinson R.B., DiFrancesco D. Modulation of rate by autonomic agonists in SAN cells involves changes in diastolic depolarization and the pacemaker current. //J. Mol. Cell. Cardiol. 2007. V. 43. P. 39^18.

23. Camelliti P., Green C.R., LeGrice I., Kohl P. Fibroblast network in rabbit sinoatrial node: structural and functional identification of homogeneous and heterogeneous cell coupling. // Circ. Res. 2004. V. 94(6). P. 828-35.

24. Coppen S.R., Kodama I., Boyett M.R. Connexin45, a major connexin of the rabbit sinoatrial node, is co-expressed with connexin43 in a restricted zone at the nodal-crista terminalis border. //J. Histochem. Cytochem. 1999. V. 47. P. 907-918.

25. Curtis II.J., Cole K.S. Transverse electrical impedance of the squid giant axon. // J Gen Physiol. 1938 V. 21. P. 757-765.

26. De Maziere AM, van Ginneken AC, Wilders R, Jongsma HJ, Bouman LN. Spatial and functional relationship between myocytes and fibroblasts in the rabbit sinoatrial node. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1992. V. 24(6). P. 567-78.

27. Davies L.M., Kanter H.L., Beyer E.C., Saffitz J.E. Distinct gap junction protein phenotypes in cardiac tissues with disparate conduction properties. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. V. 24. P. 1124-1132.

28. Davis L.M., Rodefeld M.E., Green K., Beyer E.C., Safitz J.E. Gap junction protein phenotypes of the human heart and conduction system. // J Cardiovasc Electrophysiol. 1995. V. 6. P. 813-822.

29. Delgado C., Steinhaus B., Delmar M., Chialvo D.R., and Jalife J. Directional differences in excitability and margin of safety for propagation in sheep ventricular cpicardial muscle. // Circ. Res. V. 67(1). P. 97-110.

30. Dhein S., Van Koppen C.J., Brodde O. Muscarinic receptors in the mammalian heart // Pharmacol. Res. 2001. V. 44(3). P. 161-182.

31. DiFrancesco D, Tortora P. Direct activation of cardiac pacemaker channels by intracellular cyclic//AMP. Nature. 1991. V. 351. P. 145-147.

32. DiFrancesco D, Tromba C. Muscarinic control of the hyperpolarizing-activated current, if, in rabbit sino-atrial node myocytes. // J. Physiol. (Lond.). 1988. V. 405. P. 493-510.

33. DiFrancesco, D., Noble, D. A model of cardiac electrical activity incorporating ionic pumps and concentration changes. // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 1985. V. 307. P. 353398.

34. Dobrzynski II., Li J., Tellez J., Greener I.D., Nikolski V.P., Wright S.E., Parson S.H., Jones S.A., Lancaster M.K., Yamamoto H., Honjo H., Takagishi Y., Kodama I., Efimov

35. R., Billeter R., Boyett M.R. Computer three-dimensional reconstruction of the sinoatrial node. //Circulation. 2005. V. 111. P. 846-854.

36. Fedorov V.V., Ilucker W.J., Dobrzynski II., Rosenshtraukh L.V., Efimov I.R. Postganglionic nerve stimulation induces temporal inhibition of excitability in rabbit sinoatrial node. //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. V. 291. P. 612-623.

37. Fischmeister R., Hartzell H.C. Mechanism of action of acetylcholine on calcium current in single cells from frog ventricle. // J. Physiol. 1986. V. 376. P. 183-202.

38. Glukhov A.V., Hage L.T., Carnes C.A., et al. // Circulation (in press).

39. Goldman, D.E. Potential, impedance, and rectication in membranes. // J. Physiol. 1943 V. 27(1). P. 37-60.

40. Gorza L., Schiaffino S., Vitadello M. Heart conduction system: a neural crest derivative? // Brain Res. 1988. V. 457. P. 360-366.

41. Hagendorff A., Schumacher B., Kirchhoff S., Luderitz B., Willecke K. Conduction disturbances and increased atrial vulnerability in connexin40-deficient mice analyzed by transesophageal stimulation. //Circulation. 1999. V. 99. P. 1508-1515.

42. Harvey R.D., Belevych A.E. Muscarinic regulation of cardiac ion channels. // Brit. J. Pharmacol. 2003. V. 139. P. 1074-1084.

43. Harvey R.D., Clark C.D., Hume, J.R. Chloride current in mammalian cardiac myocytes. Novel mechanism for autonomic regulation of action potential duration and resting membrane potential. // J. Gen. Physiol. 1990. V. 95. P. 1077-1102.

44. Harvey R.D., Hume J.R. Autonomic regulation of a chloride current in heart. // Science. 1989. V. 244. P. 983-985.

45. Harvey R.D., Hume, J.R. Autonomic regulation of delayed rectifier K+ current in mammalian heart involves G proteins. //Am. J. Physiol. 1989. V. 257. P. 818-823.

46. I lescheler J., Kameyama M., Trautwein W. On the mechanism of muscarinic inhibition of the cardiac Ca current. Pflugers // Arch. 1986. V. 407. P. 182-189.

47. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. // J Physiol (Lond). 1952. V. 117. P. 500-544.

48. Hoffman B.F., Cranefield P. Electrophysiology of the Heart. / NY: McGraw-Hill Book Co, 1960.

49. Ilonjo H., Boyett M.R., Coppen S.R., Takagishi Y., Opthof T., Severs N.J., Kodama I. Heterogeneous expression of connexins in rabbit sinoatrial node cells: correlation between connexin isotype and cell size. // Cardiovasc. Res. 2002. V. 53. P. 89-96.

50. Iijima T., Irisawa II., Kameyama M. Membrane currents and their modification by acetylcholine in isolated single atrial cells of the guinea pig. // J. Physiol. 1985. V. 359. P. 485-501.

51. Inada S., Mitsui K., Honjo H., Boyett M.R. Why is Cavl.3 expressed in the sinoatrial node? // Biophys. J. 2005.

52. James T.N. Structure and function of the sinus node, AV node and His bundle of the ■ human heart: part I — structure. // Prog. Cardiovasc. Dis. 2002. V. 45(3). P. 235-267.

53. James T.N. The sinus node. // Am. J. Cardiol. 1977. V. 40. P. 965-986.

54. Joyner R.W., van Capelle F.J.L. Propagation through electrically coupled cells: how a small SA node drives a large atrium. // Biophys. J. 1986. V. 50. P. 1157-1164.

55. Kameyama M., Hofmann F., Trautwein W. On the mechanism of P-adrenergic regulation of the Ca channel in the guinea-pig heart. // Pflugers Arch. 1985. V. 405. P. 285-293.

56. Kempen van M.J.A., Fromaget C., Cross D., Moorman A.F.M., Lamcrs W.H. Spatial distribution of connexin43, the major gap junction protein in the developing and adult rat heart.//Circ. Res. 1991. V. 68. P. 1638-1651.

57. Kodama I, Boyett MR, Nikmaram MR, Yamamoto M, Honjo H, Niwa R. Regional differences in effects of E-4031 within the sinoatrial node. // Am J Physiol. 1999. V. 276(3 Pt 2). P. H793-802.

58. Kodama I., Nikmaram M.R., Boyett M.R., Suzuki R., Honjo H., Owen J.M. Regional differences in the role of the Ca2+ and Na+ currents in pacemaker activity in the sinoatrial node. // Am. J. Physiol. 1997. V. 272(6). P. H2793-112806.

59. Kohl P, Kamkin AG, Kiseleva IS, Noble D. Mechanosensitive fibroblasts in the sinoatrial node region of rat heart: interaction with cardiomyocytes and possible role. // Exp. Physiol. 1994. V. 79(6). P. 943-56.

60. Kreuzberg M.M., Sohl G., Kim J.S., Verselis V.K., Willecke K., Bukauskas F.F. Functional properties of mouse connexin30.2 expressed in the conduction system of the heart. // Circ. Res. 2005. V. 96. P. 1169-1177.

61. Kuramoto Y. Chemical Oscillations, Waves, and Turbulence. / ISBN:3-540-13322-4. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York Tokyo, 1984.

62. Kwong K.F., Schuessler R.B., Green K.G., Laing J.G., Beyer E.C., Boineau J.P., Saffitz J.E. Differential expression of gap junction proteins in the canine sinus node. // Circ. Res. 1998. V. 82. P. 604-612.

63. Lancaster M.K, Jones S.A., Harrison S.M., Boyett M.R. Intracellular Ca2+ and pacemaking within the rabbit sinoatrial node: heterogeneity of role and control. // J. Physiol. 2004. V. 556. P. 481^94.

64. Leon L.J., Roberge F.A. Directional characteristics of action potential propagation in cardiac muscle, a model study. // Circ. Res. 1991. V. 69(2). P. 378-395.

65. Lindblad D.S., Murphey C.R., Clark J.W., and Giles W.R., A model of the action potential and underlying membrane currents in a rabbit atrial cell. // Amer. J. Physiol. 1996. V. 271(4). P. I I1666-H1696.

66. Lu H.H. Sinoatrial region of cat and rabbit hearts resulting from increase of extracellular potassium. // Circ. Res. 1970. V. 26. P. 339-346.

67. Luo, C. & Rudy, Y. A Dynamic Model of the Cardiac Ventricular Action Potential I Simulations of Ionic Currents and Concentration Changes. // Circ. Res. 1994. V. 74. P. 1071-1096.

68. Luo, C.H., Rudy, Y. A model of.the ventricular cardiac action potential, depolarization, repolarization and their interaction. // Circ. Res. 1991. V. 68. P. 1501-1526.

69. Mangoni M.E. and Nargeot J., Genesis and regulation of the heart automaticity. Physiol. Rev. 2008. V. 88(3). P. 919-982.

70. Boyett M.R., Honjo II.,Kodama I.,Lancaster M.K., Lei M., Musa H., and Zhang II. The sinoatrial node: cell size does matter. // Circ. Res. 2007. V. 101(7). P. e81-e82.

71. Mackaay A.J.C, Opthof T., Bleeker W.K., Jongsma H.J., Bouman L.N. Interaction of adrenaline and acetylcholine on cardiac pacemaker function. Functional inhomogeneity of the rabbit sinus node. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980 V. 214. P. 417-422.

72. Maier S.K., Westenbroek R.E., Schenkman K.A., Feigl E.O., Scheuer T., Catterall W.A. An unexpected role for brain-type sodium channels in coupling of cell surface depolarization to contraction in the heart. // PNAS. 2002. V. 99. P. 4073-4078.

73. Marionneau C., Couette B., Liu J., Li H., Mangoni M.E., Nargeot J., Lei M., Escande D., Demolombe S. Specific pattern of ionic channel gene expression associated with pacemaker activity in the mouse heart. // J. Physiol. 2005. V. 562. P. 223-234.

74. Marx S.O., Kurokawa J., Reiken S., Motoike H., D'Armiento J., Marks A.R., Kass R.S. Requirement of a macromolecular signaling complex for beta adrenergic receptor modulation ofthe KCNQ1-KCNE1 potassium channel. // Science. 2002. V. 295. P. 496499.

75. Masumiya H., Yamamoto II., Ilemberger M., Tanaka II., Shigenobu K., Chen S.R., Furukawa T. The mouse sino-atrial node expresses both the type 2 and type 3 Ca2+ release channels/ryanodine receptors. // FEBS Lett. 2003. V. 553. P. 141-144.

76. McAllister, R.E., Noble, D., Tsien, R.W. The time and voltage dependence ofthe slow outward current in cardiac Purkinjc fibres. // J. Physiol. 1966. V. 186. P. 632-662.

77. McAllister, R.E., Noble, D., Tsien, R.W. Reconstruction of the electrical activity of cardiac Purkinje fibres. // J. Physiol. 1975. V. 251. P. 1-59.

78. Medina I., Krapivinsky G., Arnold S., Kovoor P., Krapivinsky L., Clapham D.E. A switch mechanism for Gpy activation of IKACh. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 29709-16.

79. Meek W. J., Eyster J. A. E. The effect of vagal stimulation and of cooling on the location of the pacemaker within the sine-auricular node. // Amer. J. Physiol. 1914. V. 80. P. 271.

80. Musa H., Lei M., Honjo II., Jones S.A., Dobrzynski II., Lancaster M.K., Takagishi Y., Henderson Z., Kodama I., Boyett M.R. Heterogeneous expression of Ca2+ handling proteins in sinoatrial node. // J. Histochem. Cytochem. 2002. V. 50. P. 311-324.

81. Nernst W. Zur kinetic der in Losung befindlichen Korper: Theorie der Diffusion. // Z Phys Chem. 1888. V. 2. P. 613-637.

82. Nikmaram M.R., Boyett M.R., Kodama I., Suzuki R., Honjo II. Variation in effects of Cs+, UL-FS-49, and ZD-7288 within sinoatrial node. // Am. J. Physiol. 1997. V. 272(6 Pt 2). P. 112782-92.

83. Noble D. A modification ofthe Hodgkin-IIuxley equations applicable to Purkinje fiber action and pacemaker potentials. // J Physiol (Lond). 1962. V. 160. P. 317-352.

84. Noble, D., Tsien, R.W. The kinetics and rectifier properties ofthe slow potassium current in cardiac Purkinje fibers. // J. Physiol. 1968 V. 195. P. 185-214.

85. Flutter O.F. and Trautwein W. Vagal and sympathetic effects on the pacemaker fibers in the sinus venosus ofthe heart. //J. Gen. Physiol. 1956. V. 39(5). P. 715-733.

86. Ono K., Shibata S., Ijima T. Pacemaker mechanism of porcine sino-atrial node cells. // J. Smooth Muscle Res. 2003. V. 39(5). P. 195-204.

87. OpthofT. The mammalian sinoatrial node. // Cardiovasc. Drug. Ther. 1988. V. l.P. 573597.

88. OpthofT., de Jonge B., Jongsma H. J., Bouman L. N. Functional morphology ofthe mammalian sinuatrial node. //Eur. Heart J. 1987. V. 8. P. 1249-1259.

89. OpthofT., de Jonge B., Jongsma II. J., Bouman L. N. Functional morphology ofthe pig sinoatrial node. //J. Mol. Cell. Cardiol. 1987. V. 19. P. 1221-1236.

90. OpthofT., de Jonge B., Masson-Pevet M., Jongsma II. J., Bouman L. N. Functional and morphological organization of the cat sinoatrial node. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1986. V. 18. P. 1015-1031.

91. Pavlovich E.R., Chervova I.A. Morphometric examination of the sinoatrial region of the heart. // Cor et Vasa. 1983. V. 25(2). P. 138-146.

92. Shi II., Wang H., Yang B., Xu D., Wang Z. The M3 receptor-mediated K+ current (IKM3), a Gq protein-coupled K+ channel. // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 2177421778.

93. Shibata N., Inada S., Mitsui K., Honjo II., Yamamoto M., Niwa R., Boyett M.R., Kodama I. Pacemaker shift in the rabbit sinoatrial node in response to vagal nerve stimulation. //Exp. Physiol. 2001. V. 86. P. 177-184.

94. Sola C., Thibault G., Haile-Meskel II., Anand-Srivastava M.B., Garcia R., Cantin M. Atrial natriuretic factor in the vena cava and sinus node. // J. Histochem. Cytochem. 1990. V. 38. P. 1123-1135.

95. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulation of 3D electrical activity in the sinoatrial node. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 2011. V. 26(6). P. 575-587.

96. Trautwein W., Cavalie A., Flockerzi V., Hofmann F., Pelzer D. Modulation of calcium channel function by phosphorylation in guinea pig ventricular cells and phospholipid bilayer membranes. // Circ. Res. 1987. V. 61(1). P. 17-23.

97. Verheijck E.E., Wessels A., van Ginneken A.C.G. Distribution of atrial and nodal cells within rabbit sinoatrial node. Models of sinoatrial transition. // Circulation. 1998. V. 97. P. 1623-1631.

98. Verheule S., van Kempen M.J., te Welscher P.M., Kwak B.R., Jongsma H.J. Characterization of gap junction channels in adult rabbit atrial and ventricular myocardium. // Circ. Res. 1997. V. 80. P. 673-681.

99. Vinogradova T.M., Fcdorov V.V., Yuzyuk T.N., Zaitsev A.V., Rosenshtraukh L.V. Local cholinergic suppression of pacemaker activity in the rabbit sinoatrial node // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. V.32. P.413^24.

100. Wang H., Lu Y., Wang Z. Function of cardiac M3 receptors. // Auton. Autac. Pharmacol. 2007. V. 27. P. 1-11.

101. Wang Z., Shi H., Wang I I. Functional M3 muscarinic receptors in mammalian hearts. // Brit. J. Pharmacol. 2004. V. 142. P. 395-408.

102. West Т. C., Falk G., Cervoni P. Drug alteration of tranamembrane potentials in atrial pacemaker cells. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1956. V. 117. P. 245-252.

103. White C.W., Marcus M.L., Abboud F.M. Distribution of coronary artery flow to the canine right atrium and sinoatrial node. // Circ. Res. 1977. V. 40. P. 342-347.

104. Wickman K., Nemec J., Gendler S.J., Clapham D.E. Abnormal heart rate regulation in GIRK4 knockout mice. //Neuron. 1998. V. 20. P. 103-114.

105. Wiener N, Rosenblueth A. The Mathematical Formulation of the Problem of Conduction of Impulses in a Network of Connected Excitable Elements, Specifically in Cardiac Muscle. // Arch.Inst.Cardiologia de Mexico. 1946. V. 16(3-4). P. 205-65.

106. Winslow R.L., Jongsma H.J. Role of tissue geometry and spatial localization of gap junctions in generation of the pacemaker potential. // J. Physiol. 1995. V. 487. P. 126127.

107. Yatani A., Okabe K., Codina J., Birnbaumer L., Brown A.M. The sino-atrial nodal pacemaker current (If) is directly regulated by G-proteins. // Biophys. J. 1990. V. 57.

108. Zakharov S.I., Harvey R.D. Rebound stimulation of the cAMP-regulated CI- current by acetylcholine in guinea-pig ventricular myocytes. // J. Physiol. 1997. V. 499. P. 105-120.

109. Zhang II, Holden AV, Kodama I, Honjo II, Lei M, Varghese T, Boyett MR: Mathematical models of action potentials in the periphery and center of the rabbit sinoatrial node. // Am J Physiol. 2000. V. 279. P. H397-II421.

110. Zhang H, Holden AV, Noble D, Boyett MR: Analysis of the Chronotropic Effect of Acetylcholine on Sinoatrial Node Cells. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2002 V. 13. P. 465^174.

111. Абрамочкин Д.В., Сухова Г.С. МЗ-холинорецепторы в сердце млекопитающих. // Успехи физиологических наук. 2009. Т. 40(1). С. 16-27.

112. Алиев P.P. Компьютерное моделирование электрической активности сердца. // Успехи физиологических наук. 2010. Т. 41. С. 44-63.

113. Алиев P.P. Концептуальные и детальные модели электрической активности миокарда. / ISBN: 978-3-8465-3943-9. LAMBERT Academic Publishing. 2012.

114. Алиев P.P., Федоров В.В., Розенштраух J1.B. Исследование влияния ацетилхолина на возбудимость клеток истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. // ДАН. 2005. Т. 402(4). С. 548-550.

115. Алиев P.P., Федоров В.В., Розенштраух JT.B. Исследование влияния ацетилхолина на ионные токи в одиночных клетках истинных и латентных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. // ДАН. 2004. Т. 397(5). С. 697-700.

116. Алиев P.P., Чайлахян JT.M. Исследование влияния ацетилхолина на внутриклеточный гомеостаз истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. //ДАН. 2005. Т. 402(5). С. 689-692.

117. Розенштраух JT.B., Холопов А.В. и Юшманова А.В. Вагусное торможение -причина образования замкнутых путей проведения возбуждения в пердсериях. // Биофизика. 1970. Т. 15(4). С. 690.

118. Розенштраух Jl.В., Алиев P.P., Белошапко Г.Г., Юшманова A.B. Экспериментальный и теоретический анализ роли локальной невозбудимости холинергической природы в возникновении мерцания и трепетания предсердий. // Кардиология. 2007. Т. 4. С. 4-17.

119. Сюняев P.A., Алиев P.P. Моделирование влияния щелевых контактов на синхронизацию истинных и латентных водителей ритма синусового узла. // Биофизика. 2009. Т. 54(1). С. 77-80.

120. Сюняев P.A., Алиев P.P. Моделирование миграции водителя ритма в синоатриальном узле. // Биофизика. 2010. Т. 55(6). С. 1132-1137.

121. Сюняев P.A., Алиев P.P. Моделирование микроциркуляции возбуждения в синоатриальном узле. // Биофизика. 2012. Т. 57(5). С. 870-875.1. Список публикаций

122. Статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК:

123. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Моделирование влияния щелевых контактов на синхронизацию истинных и латентных водителей ритма синусового узла. // Биофизика. 2009. Т. 54(1). С. 77-80.

124. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Моделирование миграции водителя ритма в синоатриальном узле. // Биофизика. 2010. Т. 55(6). С. 1132-1137.

125. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulation of 3D electrical activity in the sinoatrial node. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 2011. V. 26(6). P. 575-587.

126. Сюняев P.А., Алиев P.P. Моделирование микроциркуляции возбуждения в синоатриальном узле. //Биофизика. 2012. V. 57(5). Р. 870-875.

127. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Action potential propagation and phase dynamics in the sinoatrial node. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. 2012. V. 27(5). P. 493-506.

128. Тезисы докладов на конференциях:

129. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulations of synchronization of SAN pacemaker cells. // Математическая биология и биоинформатика, доклады. Пущино, 2008. С 37-38.

130. Сюняев Р.А., Алиев P.P. Моделирование синхронизации клеток синоатриального узла млекопитающих. // Труды 51-й научной конференции МФТИ. Долгопрудный, 2008. Ч. III, т. 2, с. 69-72.

131. Сюняев Р.А., Алиев P.P. // Сборник трудов конференции молодых ученых. Биомедицинские технологии, мехатроника и робототехника. СПб: СПбГУ ИТМО, 2009. Вып. 2, с 3-6.

132. Алиев P.P., Сюняев Р.А. Моделирование синхронизации истинных и латентных водителей ритма синоатриального узла. // XVI конференция серии «Математика. Компьютер. Образование». Пущино, 2009. С. 230.

133. Сюняев Р. А., Алиев P.P. Моделирование фазовых волн всиноатриальном узле. Труды 52-й научной конференции // МФТИ. Долгопрудный, 2009. Ч. III, т 2, с 132-135.

134. П.Сюняев P.A., Алиев P.P. Компьютерное моделирование фазовых волн в синоатриальном узле млекопитающих. // XVII конференция серии «Математика. Компьютер. Образование». Пущино, 2010. С. 266.

135. Syunyaev R.A., Aliev R.R. Computer simulations of SAN tissue. // Biological motility from fundamental achievments to nanotechnologies. Puschino, 2010. P. 270-275

136. Сюняев P.A., Алиев P.P. Исследование миграции водителя ритма в синоатриальном узле под действием ацетилхолина методом компьютерного моделирования. // Труды 53-й научной конференции МФТИ. Долгопрудный, 2010. Ч. III, т. 2, с 58-60.

137. Сюняев P.A., Алиев P.P. Трехмерное моделирование электрической активности синоатриального узла сердца млекопитающих. // Труды 54-й конференции МФТИ Долгопрудный, 2011. Ч. III, т.2, с. 126-128.

138. Алиев P.P., Сюняев P.A. Самоорганизация и образование структур в синоатриальном узле. // Материалы семинара «Моделирование физических свойств неупорядоченных систем: самоорганизация, критические и перколяционные явления», Астрахань, 2011. С 59-64.