Коррекция нарушений иммунитета при острой респираторной инфекции у детей раннего возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Торшхоева, Лейла Башировна

• Торшхоева, Лейла Башировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Торшхоева, Лейла Башировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль респираторных вирусов в развитии ОРИ у детей.

1.2. Формирование механизмов противоинфекционной резистентности ОРИ у детей раннего возраста.

1.2.1. Гуморальные и клеточные факторы иммунитета.

1.2.2. Неспецифические факторы резистентности.

1.2.3. Состояние системы ИФН.

1.3. Иммунокоррекция при ОРИ у детей раннего возраста.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика пациентов.

2.2. Материалы исследования.

2.3. Методы исследования.

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ РИСКА, НЕГАТИВНО ВЛИЯЮЩИЕ НА ФОРМИРОВАНИЕ ИММУННОГО ОТВЕТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО

ВОЗРАСТА.

ГЛАВА 4. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОРИ У ДЕТЕЙ

РАННЕГО ВОЗРАСТА.

ГЛАВА 5. СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО И ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА ПРИ ОРИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.

5.1. Характеристика иммунного статуса.

5.2. Показатели интерферонового статуса.

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА-а2Ь - ВИФЕРОН (СУППОЗИТОРИИ И МАЗЬ) ПРИ

ЛЕЧЕНИИ ОРИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция нарушений иммунитета при острой респираторной инфекции у детей раннего возраста»

Актуальность проблемы: острые респираторные инфекции (ОРИ) по-прежнему занимают основное место в структуре детской заболеваемости, составляя 69 ООО на 100 ООО населения, а этиология расшифрована только в 53%. Эпидемиологические исследования, проведенные в России, свидетельствуют о том,, что в среднем каждый ребенок переносит в течение года от 3 до 6 эпизодов ОРИ [92, 124, 127 160, 208]. Высокая заболеваемость ОРИ объясняется легкостью инвазии и высокой антигенной изменчивостью вирусов, способностью их персистировать в организме ребенка на фоне незрелой иммунной системы, наличием большого количества серотипов бактериальных возбудителей. Среди заболеваний респираторного тракта у детей доминируют вирусные инфекции. Общее число вирусов, вызывающих острые респираторные инфекции (ОРВИ), более 200. Большое значение имеют также смешанные вирусные и вирусно-бактериальные инфекции респираторного тракта [119, 168, 202, 222].

Надежды, возлагаемые в течение ряда десятилетий на специфические меры профилактики ОРИ пока не оправдались. Вакцинация не снижает общую заболеваемость ОРИ среди детей из-за узкой направленности вакцин против гриппа и высокой изменчивости возбудителя. Кроме того, часть детей не (может вакцинироваться из-за наличия сопутствующих (фоновых) заболеваний. Отдельно следует отметить, что резко увеличилось число случаев выявления у больных вирусов с лекарственной устойчивостью к специфическим химиотерапевтическим препаратам [82, 187, 217, 225].

Сохраняющаяся тенденция к росту ОРИ во всех возрастных группах детей, тяжесть их течения, особенно в раннем возрасте, обуславливает необходимость поиска эффективных профилактических и лечебных мероприятий, направленных как на их предупреждение, так и на коррекцию выявленных отклонений в состоянии здоровья детей [94, 124]. В настоящее время при выборе тактики терапии ОРИ у детей особое внимание уделяют лекарственным средствам, повышающим активность естественных механизмов противоинфекционной защиты как на системном, так и на местном уровне [39, 92, 119]. При этом к одним из важнейших факторов врожденного иммунитета, обеспечивающих первую линию иммунной защиты организма от инфекционных агентов, относится интерфероны первого типа (ИФН-а, ИФН-(3, ИФН-ш, ИФН-е, ИФН-к). Наиболее изученным представителем интерферонов первого типа является ИФН-а, который вырабатываются практически всеми иммунокомпетентными клетками в ответ на активацию специфических патоген-распознающих рецепторов. После секреции ИФН-а связывается и активирует специфические рецепторы и инициирует выработку сотни эффекторных молекул, которые в свою- очередь объясняют как противовирусные, так и иммуномодулирующие и антипролиферативные свойства ИФН-а [7, 40, 82].

Учитывая это, одним из перспективных направлений в терапии ОРИ у детёй является использование препаратов интерферона. Полученные с использованием генной технологии препараты- рекомбинантного интерферона не представляют опасности, так как не содержат компоненты крови человека. Интерферон альфа-2Ь, являясь универсальным противовирусным препаратом, высоко активен в отношении широкого спектра, как ДНК, так и РНК-содержащих вирусов. Также за счет способности усиливать фагоцитарную активность макрофагов, увеличивать специфическую цитотоксичность лимфоцитов к клеткам-мишеням интерферон альфа-2Ь обладает опосредованной антибактериальной активностью [39, 44, 95, 151].

Препараты на основе рекомбинантного ИФН выпускаются в различных лекарственных формах: мазь, гель, суппозитории, парентеральные лекарственные формы. Особое внимание привлекают лекарственные формы рекомбинантного интерферона альфа-2Ь в комплексе с антиоксидантами (аскорбиновой кислотой и альфа-токоферола ацетататом) под торговой маркой ВИФЕРОН®, выпускаемые в форме ректальных суппозиториев различной дозировки (150000 МЕ, 500000 МЕ, 1000000 МЕ, 3000000 МЕ) и в форме мази для наружного и местного применения (40000 МЕ/г) и геля для местного применения (36000 МЕ/мл). Наличие лекарственных форм для системного и местного применения позволяет составлять комбинированные схемы лечения, направленные на элиминацию патогена, восстановление защитной иммунной системы организма в целом, так и мукоцилиарного клиренса слизистой респираторного тракта в частности [39, 96, 107, 122, 168].

Проведенные исследования по применению препарата Виферон при различных инфекционных заболеваниях продемонстрировали его высокую клинико-иммунологическую эффективность и отсутствие побочных эффектов [46, 104, 105, 107, 122]. Однако до настоящего времени остается предметом научных дискуссий" тактика выбора различных лекарственных форм Виферона, а также показания к комбинированному использованию препарата (Виферон мазь для наружного и местного применения + Виферон суппозитории для ректального введения) при терапии ОРИ у детей. По-прежнему при ОРИ у детей раннего возраста не исследованы противовирусная и иммуномодулирующая активность комбинированной виферонотерапии, не изучена ее клинико-иммунологическая эффективность, а также выбор режима дозирования в зависимости от состояния иммунитета. Необходимость оптимизации схемы и режима дозирования Виферона при лечении детей с ОРИ, учитывающих выраженность изменений иммунной системы, определило актуальность поставленных цели и задач исследования.

Цель исследования

Усовершенствовать схему применения Виферона при лечении ОРИ у детей раннего возраста для повышения клинико-иммунологической эффективности проводимой терапии и предупреждения суп'еринфицирования.

Задачи исследования:

1. Определить факторы риска, негативно влияющие на формирование противоинфекционной резистентности у детей раннего возраста;

2. Уточнить этиологическую структуру ОРИ у детей раннего возраста;

3. Изучить состояние общего и местного иммунитета, а также интерферонового статуса при ОРИ у детей раннего возраста;

4. Оценить клинико-иммунологическую эффективность различных схем комбинированного применения препаратов Виферона при ОРИ у детей раннего возраста;

5. Усовершенствовать режим дозирования Виферона при терапии ОРИ у детей раннего возраста.

Научная новизна

Выявленные стойкие нарушения в функционировании иммунной системы детей раннего возраста при острой респираторной инфекции позволили обосновать необходимость применения более высоких курсовых доз, а также необходимость комбинации системного и местного применения Виферона для достижения высокого эффекта проводимой терапии.

Показано, что оптимизированная схема терапии ОРИ у детей раннего возраста, высокоэффективна в отношении широкого спектра респираторных вирусов.

Усовершенствованная схема применения препаратов Виферона (суппозитории ректальные + мазь для наружного и местного применения) позволила получить высокую эффективность проводимой терапии, заключающуюся в сокращении продолжительности основных симптомов заболевания, предупреждении суперинфицирования и нормализации иммунного статуса ребенка.

Показана диагностическая информативность ПЦР в верификации возбудителей вирусных инфекций, в том числе «новых» респираторных вирусов - бока- и метапневмовирусов.

Практическая значимость

1. Определены факторы риска раннего дебюта ОРИ у детей. При этом факторами риска со стороны матерей являются возраст (моложе 19 и старше 40 лет), семейный статус (матери-одиночки), вредные привычки, отягощенный акушерский анамнез и неблагоприятное течение беременности. Установлено, что со стороны ребенка к факторам риска по развитию ОРИ на 1-м году жизни относятся недоношенность, задержка внутриутробного развития, перинатальная гипоксия и внутриутробное инфицирование.

2. Результаты исследования позволили установить участие в этиологической структуре ОРИ у детей раннего возраста «новых» вирусов -боко- и метапневмовирусов.

3. Установлены существенные нарушения в системе иммунитета у детей раннего возраста при ОРИ, которые проявляются недостаточностью, клеточного иммунитета и у-интерфероногенеза. Выявленные изменения при ОРИ у детей раннего возраста обуславливают необходимость в проведении адекватной иммунокоррекции.

4. Полученные результаты клинико-иммунологической эффективности I усовершенствованной схемы терапии ОРИ у детей, включающей комбинированное системное и местное применение Виферона (суппозитории ректальные и мазь для наружного и местного применения) поволят оптимизировать терапию острых респираторных инфекций у детей раннего возраста.

5. Модифицированный режим дозирования Виферона при ОРИ у детей раннего возраста не только повышает результативность лечения, но и характеризуется высокой профилактической эффективностью, снижая риск суперинфиирования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Иммунные нарушения у детей раннего возраста при острых респираторных инфекциях характеризуются значимым угнетением цитотоксического звена иммунитета (СБ8+ Т-лимфоцитов), снижением у-интерфероногенеза и факторов местной защиты респираторного тракта (б^А, ИФН-а и ИФН-у).

2. Полученные результаты сравнительного клинико-иммунологического исследования в параллельных группах, в зависимости от схемы и режима терапии, показали высокую эффективность и преимущества модифицированного режима виферонотерапии у детей раннего возраста при острых респираторных инфекциях по сравнению со стандартной схемой и базисным лечением.

3. В этиологической структуре ОРИ у детей раннего возраста, наряду с классическими респираторными вирусами (вирусами гриппа и парагриппа, аденовирусом, риновирусом, РС-вирусом), участвуют «новые» - боко- и метапневмовирусы.

Личный вклад соискателя

Автор лично проводила отбор больных для научного исследования, самостоятельно оценивала клиническое состояние пациентов, активно участвовала в их комплексном лабораторном и инструментальном обследовании. Осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности различных способов лечения. Интерпретация полученных результатов и их тщательная статистическая обработка также проводилась самостоятельно. Анализ полученных результатов позволил сделать определенные выводы и разработать практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы Тушинской детской городской больницы г. Москвы. Основные положения работы включены в программу лекций, семинаров, практических занятий для специалистов, проходящих обучение на кафедрах педиатрии и детских инфекционных болезней ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедр педиатрии и детских инфекционных болезней ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава, лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития и Тушинской детской городской больницы г. Москвы 8 сентября 2010 года.

Публикации

По теме диссертации опубликованы пять печатные работы, в том числе три - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 228 источников, из них 172 отечественных и 56 зарубежных. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 23 рисунками, содержит два клинических наблюдения.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Торшхоева, Лейла Башировна

выводы

1. Факторами риска по развитию ОРИ у детей 1-го года жизни являются возраст матери (моложе 19 и старше 40 лет), их социальный статус (матери-одиночки) и вредные привычки, а также отягощенный акушерский анамнез, неблагоприятное течение беременности, недоношенность, задержка внутриутробного развития, перинатальная гипоксия и внутриутробное инфицирование.

2. Этиологическая структура ОРИ у детей раннего возраста представлена широким спектром респираторных вирусов, а также бактериальной и грибковой флорой (27,5±4,7%), при возрастающей роли вирусных микст-инфекций. С помощью ПЦР-диагностики идентифицированы «новые» возбудители (бока- и метапневмовирусы), приобретающие все большее значение в этиологии ОРИ у детей раннего возраста.

3. Нарушения иммунного статуса, выявленные у детей> раннего возраста при ОРИ, характеризуются комбинированной недостаточностью как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. При этом отмечено значимое угнетение супрессорно-цитотоксического звена Т-клеточного иммунитета у 83,9±4,7% детей и менее выраженное - хелперного у 71,0±5,8% пациентов.

4. Интерфероновый статус детей раннего возраста при ОРИ характеризуется низкой концентрацией сывороточного ИФН-а у 67,7±5,9% детей и ИФН-у - у 69,4±5,9% пациентов, угнетением а-интерфероногенеза в 25,6±5,3% случаев и значительно более выраженным угнетением у-интерфероногенеза в 40,3±6,2% случаев.

5. Данные клинико-лабораторного исследования детей раннего возраста, больных ОРИ, свидетельствуют о значительной терапевтической эффективности модифицированной ИФН-терапии. Наибольшая эффективность проводимой терапии показана при ее назначении в первые дни заболевания.

6. Усовершенствованный режим дозирования Виферона при лечении ОРИ у детей раннего возраста характеризуется хорошей переносимостью и достоверной клинико-иммунологической эффективностью. При этом доказано статистически значимое сокращение продолжительности основных симптомов заболевания и тенденция к снижению вероятности внутрибольничного суперинфицирования у детей раннего возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включение в диагностический алгоритм обследования метода* ПЦР способствует ранней этиологической диагностике и, соответственно, рациональной этиотропной терапии.

2. Целесообразно проведение, помимо клинического, исследования иммунного и интерферонового статуса, для уточнения характера иммунных нарушений и целенаправленного выбора режима дозирования Виферона.

3. Учитывая лечебную эффективность усовершенствованного режима применения Виферона, подтвержденную клинико-лабораторными методами исследования, можно рекомендовать включение в состав ИФН-терапии стартовых доз рекомбинантного альфа-2Ь ИФН - 500000 МЕ (ректально) в течение первых 5 дней, с переходом на 150000 МЕ в течение последующих 5 дней в комбинации с мазью Виферон (интраназально).

4. Протективная эффективность модифицированного способа ИФН-терапии в отношении суперинфицирования позволяет предложить данную схему не только в качестве терапии ОРИ, но и для профилактики возможного суперинфицирования у детей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Торшхоева, Лейла Башировна, 2010 год

1. Александрова Ю:Н. О системе цитокинов//Педиатрия.-2007 .-Т.86,-№3'.-С. 124-127.

2. Атауллаханов Р.И., Гинцбург А.Л. Иммунитет и инфекция: динамическое противостояние живых систем//Педиатрия.-2005.-№4.-С.47-62. •

3. Афанасьева И.А. Комплексная терапия ОРВИ//Русский медицинский журнал.-2007.-Т.15.-№18.-С.1358-1360:

4. Афанасьева О.И., Суховецкая В.Ф. Клинико-лабораторная характеристика и терапия ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом у детей//Детские инфекции.-2005.-№1 -С.32-36.

5. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., Козырев O.A. Прошлое, настоящее и будущее инфекционных болезней//Материалы научно-практической конференции: Актуальные вопросы инфекционной патологии.-В.Новгород.-2004.-С. 17-26.

6. Белоусов Д.Б., Карпов О.И., Леонова М.В., Ефременкова О.В. Клинико-экономическая оценка препаратов, применяемых для профилактики и лечения ОРВИ у детей//Детские инфекции.-2005.-№2.-С.38-45.

7. Бернет Ф. Клеточная иммунология.//М.«Мир».-1971 .-542с.

8. Бичуль O.K. Роль инфекции в формировании плацентарной недостаточности//Российский медицинский журнал.-2008.-№3.-С.18-21.

9. Брондз Б.Д. Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании//М.,Наука.-1987.-470с.

10. Ваганов П.Д., Мартынова М.И., Арион В.Я., Шишацкая С.Н., Ваганова Л.П., Сысоева О.Б. Иммунологические особенности у детей с синдромом1 увеличенной вилочковой железы//Мёдицинский научный и учебно-методический журнал-2001 .-№5 -С. 100-103.

11. Василевский И.В. Иммунологические аспекты оздоровления часто болеющих детей//Медицинская панорама.-2003.-№ 1(26).-С.43-46.

12. Васильева И.Г. Возрастные особенности формирования иммунитета и проведение профилактических прививок//Учебное пособие.-М.-1971.-31с.

13. Виноградова Т.В., Капелько М.А., Стефании Д.В. Физиологические особенности иммунной системы и ее реакции при гнойно-воспалительных заболеваниях новорожденных//Сборник научных трудов.-М.-1990.-С.24-32.

14. Винтухов A.A. Гамма-интерферон человека: его получение, физико-химические и биологические характеристики:Автореф. дисс. .докт.мед.наук.-М.-1993 .-46с.

15. Витковский Ю.А., Солпов A.B., Шенкман Б. Влияние интерлейкинов lß, 2, 10, и 16 на взаимодействие лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов с экстроцеллюлярным матриксом//Иммунология.-2006.-Т.27.-№3 -С. 141 -143.

16. Галактионов В.Г. Иммунология: учебник. — М.:Нива Россия.-2000 -488с.

17. Григорян С.С. Индукторы интерферонов: действие на интерфероновый статус в норме и патологии:Автореф. дис. . канд.мед.наук.-М.-1992.-24с.

18. Грипп: руководство для врачей/Под- редакцией Карпухина Г.И.-СПб.-2001.-3 60с.

19. Гришан М.А., Моисеева Е.И., Сутулова С.Г., Сырьева Т.Н. Альтернативные подходы к ■ проведению профилактики гриппа и ОРЗ//Детские инфекции.-2007.-№3.-С.70-73.

20. Гуров A.B. Нормальная- флора ротоглотки//«Оториноларингология, национальное руководство»,Москва.-Гэотард-Медиа.-2008.-954с.

21. Дегтярева М.В. Функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей при физиологическом и осложненном течении неонатального периода: периода иммунной адаптации:Автореф. дисс. . докт.мед.наук.-М.-2000.-49с.

22. Дегтярева М.В. Итоги 10-летнего опыта примененияиммуномодулятора в неонатологии//Российский вестник перинатологии иiпедиатрии.-2007.-Т.52.-№6.-С.83-88.

23. Дементьева Г.М., Кешишян Е.С., Карахан Н.М., Малиновская В.В., Бутина М.В. Клинико-иммунологическая характеристика хламидийной пневмонии у недоношенных детей//Сборник научных трудов,М.-1990.-С.62-68.

24. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии//М.:Мед. книга.-2000.-204с.

25. Донецкова А.Д., Никонова М.Ф. Данько И.М. и др. Регуляторные Т-лимфоциты у детей с тимомегалией/УРоссийский иммунологический журнал.-2008.-Т.2(11).-№4.-С.427-432.

26. Ершов Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях/Щитокин и воспаление.-2004.-Т.З .-№ 1 -С.3-6.38.- Ершов Ф.И., Григорян G.C., Орлов Т.Г., Мазанкова JI.H: и др. Противовирусная терапия у детей//Детские инфекции.-2006.-№3.-С.56-60.

27. Ершов Ф.И;, Киселев О.И. Интерфероны и* их индукторы//М.ГЭОТАРД-Медиа.-2005.-368с.

28. Железникова Г.Ф. Варианты реакции иммунной системы детей на ОРВИ:Автореф. . дисс . докт.мед.наук.-Спб.-1996.-40с.

29. Железникова Г.Ф. Роль гамма-интерферона в иммунопатогезе инфекций/ЯСлиническая лабораторная диагностика.-2008.-№4.-С.З-8.

30. Железникова Г.Ф., Иванова В.В. Значение иммунологических исследований при инфекционных болезнях у детей//Детские инфекции-2007.-№3 -С.7-16.

31. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Уникальная защитная роль гамма-интерферона при острых инфекциях у детей//Медицинская Иммунология.-2007.-Т.9.-№2-3.-С.223.

32. Зайцева О.В Препараты интерферона в повседневной практике врача//Медицинская кафедра.-2002.-№3.-С.50-55.

33. Зайцева O.B. Рациональная фармакотерапия острых респираторных заболеваний у детей//СошШитMedicum-Педиатрия—2007.-№2.-С.4-6.

34. Зайцева О.В., Малиновская В.В., Зайцева C.B., Самсыгина Г.А. Система интерферона и бронхиальная астма//Аллергология -2000.-№4.-С.7-12.

35. Заплатников A.JI. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей: Автореф. дисс. . докт. мед. наук.-М.-2003.-48с.

36. Заплатников A.JI. Принципы рациональной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей раннего возраста//Русский медицинский журнал-2004.-Т. 12.-№ 13 .-С.790-795.

37. Земсков А.М., Земсков В.М., Земсков М.А., Золоедов В.И., Болотских В.И. Проблема специфического и неспецифического в индукции и регуляции иммунологических реакций//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-2005.-№4.-С. 105-109.

38. Иванова В. В. Состояние иммунитета и резистентности детей, больных ОРВИ, и методы корригирующей терапии:Автореф. дисс. . докт.мед.наук.-Ленинград.-1986.-46с.

39. Иванова В.В. с соавторами. Инфекционные болезни у детей//Учебное пособие.-М.-2002.-928с.

40. Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Шилова И.В. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при инфекциях у детей и его регуляция с помощью иммуномодуляторов//Сборник научных статей.-М.-2006.-С.4-18.

41. Иванова В.В., Иванова М.В:, Левина A.C., Закина A.A., Железникова Г.Ф. и др. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций//Российский вестник перинатологии и педиатрии-2008 .-№ 1 -С. 10-18.

42. Иванова H.A. Часто болеющие дети//Русский медицинский журнал.-2008.-Т. 16.-№4.-С. 183-185.

43. Ильинская И.Ф. Апоптоз, апоцитоз и их роль в иммунномответе//Лабораторная диагностика-2002.-№3 -С.66-72.

44. Иммуногенетика человека/Перевод с английского языка под ред. С. Литвинова//М.Мир.-1994.

45. Караулов A.B., Калюжин О.В., Ликов В.Ф. Подходы к иммунотерапии воспалительных заболеваний//Кремлевская медицина.-2002.-№2.-С.62-65.

46. Караулов A.B., Рубальский Е.О., Афанасьев G.C. и др. Растворимые изоформы рецептора интерферона ! типа и антиинтерфероновые антитела как регуляторы действия экзогенного и эндогенного интерферона//Иммунология.-2007.-Т.28.-№4.-С.240-243.

47. Карпов ВВ., Лукашевич М.Г., Кисилев В.В., Сафроненко Л.А. и др. Значение средовых и адаптационные возможности детей с повторными эпизодами обструктивного бронхита//Вопросы современной педиатрии.— 2008.-Т.7.-№1 -С.51-55.

48. Карпова Е.П. Ринит в детском возрастс//Лечащий врач—2010.-№1.— С. 18-22.

49. Карсонова М.И., Пинегин Б.В. Лимфоидные образования слизистых, оболочек: принципы топической иммунизации//Иммунология.-2003.-Т.26.т №6.-С.359-365.

50. Кафарская Л.И., Ефимова Б.А:, Постникова; Е.А., Донских Е.Е., Особенности становления микрофлоры у детей раннего: возраста//Детские инфекции-2005 .-Т.5-№ 1 .-С.91 -97.

51. Кашкин К.П., Дмитриева Л.Н. Белки системы комплемента: свойства и биологическая активность/ЯСлиническая лабораторная диагностика-2000.-№7.-0.25-32.

52. Кетлинский С. А., Калинина И.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов-вгорганизации реакций;воспаления и иммунитета//Иммунология-1995.-№3-С.30-44.

53. Кетлинский G.A., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы//СПб.-Гиппократ.-1992.-256с.

54. Кицак В.Я. Особенности патогенеза вирусных инфекций: прикладные аспекты лабораторной диагностики и терапии//Вестник последипломного медицинского образования.-2000.-№2.-С.21 -23.

55. Клиническая иммунология детских инфекций//Под ред. Фомина В.В. и Санниковой Н.Е.-Свердловск.-1988.-336с.

56. Ключников С.О., Зайцева О.В., Османов И.М., Крапивкин А.И., Кешищян Е.С., Блинова О.В., Быстрова О.В. Острые респираторные заболевания у детей//Пособие для врачей.-М.-2009.-35с.

57. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Клебанов Г.И. и др. Отсутствие прайминга лейкоцитов новорожденных//Иммунология.-2000.-№3.-С. 12-14.

58. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода A.C. Врожденные компоненты иммунитета: TOLL-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии-2005-№4-С.96-104.

59. Козлов B.C., Шиленкова В.В., Чистякова О.Ю. Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний//СопзШиш Medicum-Болезни дыхательной системы-2003—Т.5.-№10.-С.566-579.

60. Козлов И.Г. Ренессанс иммуностимулирующей терапии/ТВестник педиатрической фармакологии и нутрициологии.-2008.-Т.5.-№2.-С.4-13.

61. Козулина И.С., Самсыгина Г.А., Исаева Е.И., Легкова Т.П., Шевченко И.М., Донин И.М., Павлов С.А. Метапневмовирусная инфекция у детей//Педиатрия.-2009.—Т.88.-№5 -С.58-62.

62. Комар В.Н., Васильева B.C., Мойсенок А.Г., Водорастворимые витамины в инфекционной патологии//Минск: Наука и техника.-1991 -207с.

63. Коровина Н.А., ЗаплатниковА.Л. Макролиды при лечении респираторных инфекций//СопзШит МесИсит-Педиатрия (приложение).— 2002.-№2.-С. 6-11.

64. Королева Л.И. Особенности функционального состояния системы интерферона у матерей и. их доношенных новорожденных детей, инфицированных внутриклеточными возбудителями//Педиатрия.-2007.-Т.68.-№1.-С.20-25.

65. Косенко И.М. Современная стратегия иммунокоррекции при тонзиллите и фарингите у детей//Вопросы современной педиатрии-.—2007.-Т.6.-№4.-С.74-79.

66. Краснопольский В:И., Федорова М.В., Малиновская В.В. И др: Прогностические критерии и алгоритм интерферонкорригирующей терапии при вирусных и бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных//Методические рекомендации.-2000.-19с.

67. Курсатова Л.М., Рузаева Л.А. Специфическая иммунопрофилактика респираторной инфекции, вызванной Hemophilus influenzae типа b, у детей группы риска//Инфекционные болезни.-2004.-Т.2.-№3.-С.20*-24.

68. Латышева T.B. Внутривенные иммуноглобулины в клинической практике/ЛТособие для врачей.-М.-2009 -37с.

69. Левитина C.B. Мембранные и иммунологические аспекты перинатального поражения нервной системы у новорожденных детей//Клиническая лабораторная диагностика.-2001.-№2.-С.36-37.

70. Литвицкий П.Ф. Воспаление/ЛЗопросы современной педиатрии.—2006.-Т.5.-№6.-С.62-70.

71. Литвицкий П.Ф. Система иммунобиологического надзора и иммунопатологические синдромы/УВопросы современной педиатрии—2007 — Т.6.-№3.-С.62-70.

72. Лусс Л.В. Современные принципы диагностики и терапии гриппа//Русский медицинский журнал.-2007.-Т.15.-№5.-С.407-411.

73. Ляпина Е.П., Шульдякова О.Г., Мололкина О.Н., Решетникова A.A. и-др. Механизм действия и применения циклоферона в клинике инфекционных болезней//Вестник.СПб.-2005 .-№ 1 (6).-С. 182-184.

74. Мазуник Н.И. Клинические особенности диагностики и лечения смешанных форм ОРВИу детей:Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-М.-2007-24с.

75. Макаров В.К. Инфекционные болезни (диагностика, дифференциальная' диагностика, иммунотерапия//Тверь.-2001.—260с.

76. Макарова З.С., Голубева Л.С. Оздоровление и реабилитация часто болеющих детей//Методические рекомендации:М.-2004—35с.

77. Макаров З.С., Доскин В.А., Малиновская В.В. Эффективность применения мази «Виферон» при реабилитации часто болеющих детей//Лечащий врач-2006.-№1 -С.86-87.

78. Макарова З.С., Доскин В.А., Малиновская В.В., Парфенов Применение «Виферона», мази для профилактики ОРВИ у детей//Детские инфекции-2007.-№1.-С.86-89.

79. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю. Виферон — комплексный противовирусный и иммуномоделирующий препарат для детей и взрослых/ТРуководство для врачей.-М.-2007-87с.

80. Малиновская В.В1, Парфенов В.В., Кусов В.В., Макарова 3.G., Каграманова Ж.А., Кладова О.И. и др. Новые лекарственные формы (интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2Ь) для наружного применения//Медицинская кафедра.-2004.-№2.-С.112-115.

81. Маховенко JI.M. Иммунологическая и иммунохимическая характеристика секреторных противогриппозных антител:Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-Л.-1972.—24с.

82. Медведев^ Ю.А., Алсынбаев М.М. Основы иммунных и иммунонаправленных методов терапии и профилактики//Уфа:РИО ГУН «Иммунопрепарат».—2000—81 с.100: Морозов С.Ю. Иммунокоррекция и принципы ее применения//Русский медицинский журнал.-200816.-№4.-С.242-246.

83. Намазова JI.C., Ботвиньева В.В;, Торшхоева'; Р!М., Таги-заде Т.Г., Таранушенко Т.Е. Лечение и профилактика острых респираторных инфекций у часто болеющих детей; проживающих в мегаполисахУ/Детские -инфекции — -2007.-№2.-С.49-52.

84. Намазова Л.С., Ботвиньева B.B.,Вознесенская Н.И. Современные возможности иммунотерапии? часто; болеющих^ детей: с аллергией/УПедиатрическая фармакология.-2007.-Т.4.-№1.-С.27-32.

85. Наровлянский? А.Н., Амченкова- A.M., Хесин Я.Е. Интерферон; -специфические рецепторы; клеточной; поверхности//Сборник научных трудов

86. Интерферон-89».-М.-1989.-С.58-64. > - - . ■ ,1041 Неспецифическая профилактика гриппа и ОРВИ в эпидемический и межэпидемический периоды в организованных детских коллективах//Методические рекомендации.-М;-2007—56с.

87. Нестерова, И.В. Рекомбинантный ИФНа2Ь Виферон в комплексной терапии вторичных комбинированных ИДС с вирусным инфекционным синдромом//Аллергология и иммунология.-2004.-Т.5.-№3.-С.500.

88. Нестерова И.В., Ковалева С.В. Виферон в программной иммунореабилитации часто и длительно болеющих детей//Кремлевская медицина.-2002.-№2.-С.65-69.

89. Образцова Е.В. Препараты интерферона и его индукторов в лечении гриппа и острых респираторных инфекций у детей:Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-СПб.-2007.-24с.

90. Образцова Е.В., Осидак Л.В., Афанасьева О.И., Головачева Е.Г., Милькинт К.К. и др. Препараты рекомбинантного интерферона а-2 в лечении острых респираторных инфекций у детей//Детские инфекции.-2005.-№2.-С.46-50.

91. Овечко-Филиппова JI.H., Малиновская В .В., Саляева М.В., Панина Л.С. Продукция интерферона лейкоцитами у новорожденных детей из группы риска по развитию инфекционно-воспалительных заболеваний//Сборник научных трудов-М.-1990.-С.75-84.

92. Овсянникова Е.М., Коровина Н.А. Роль противовоспалительной терапии в лечении острых респираторных заболеваний у детей/УСошИшт Medicum-Педиатрия-2007.-№ 2.-С.10-12.

93. Олиферук Н.С., Ильинская А.И., Пинегин Б.В: Оценка фагоцитарной и бактерицидной активности нейтрофилов, макрофагов и незрелых дендритных клеток//Иммунология.-2005.-Т.26.-№ 1 -С. 10-12.

94. Онищенко Г.Г. Совершенствование надзора и контроля за гриппом, при подготовке к возможной пандемии//Медицинская кафедра.-2006.-№1(19).-С.4-9:

95. Осидак Л.В., Дриневский В.П., Гапонюк П.Я. Гриппферон//Методическое пособие для врачей.-СПб.-2009.-58с.

96. Острые негриппозные респираторные инфекции/Под редакцией Карпухина Г.И.-СПб.-Гиппократ.-1996.-320с.

97. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика//Научная программа. Руководитель программы Баранов А.А./Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка.-М.-2002 — 70с.

98. Парамонова Н.С., Ляликов С.А. Состояние антимикробной защиты у детей из экологически неблагоприятных регионов//Иммунопатология, аллергология, инфектология.-2004.-№3.-С.37-41.

99. Пичугина Л.В. Изменения фенотипа лимфоцитов при неиммунодифецитных патологиях//Лабораторная медицина—2008.-№9 — С.39-45.

100. Райсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии//Учебное пособие.-М.,«Мир».-2006.-320с.

101. Рекстин А.Р., Лу К., Kay Д., Руденко Л.Г: Особенности продукции ранних цитокинов in vivo после инфицирования вирусом гриппа A (H2N2) и-его холодоадаптированными аттенуированными вариантами//Вопросы вирусологии.-2006.-№2.-С.27-30.

102. Романцев М.Г., Сологуб Т.В., Шульдякова О.Г. Грипп и ОРВИ у детей: современные подходы, к терапии и экстренной профилактике//СопзШиш Medicum Педиатрия.-2007.-№2.-С. 18-22.

103. Савиных Hi А. Клинико-иммунологическая эффективность интерферона в таблетках при гриппе:Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-М.-2007.-24с.

104. Смирнов B.C. Профилактика- и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций//СПб:АИСИНГ.-2010.-52с.

105. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии//Педиатрия.-2005.-№1.-С.66-73.

106. Самсыгина Г.А., Минасян B.C. Иммунологическая характеристика острого среднего отита у новорожденных и детей грудного возраста//Педиатрия.-2007.—Т. 68 .-№ 1 .-С .33-40.

107. Самсыгина Г.А., Саидова H.A. Показания и противопоказания к проведению антибактериальной- терапии при острой инфекции респираторного тракта у детей// Consilium Medicum-Педиатрия