Механизмы реакций в фоторецепторных белках по результатам расчетов структуры и спектров модельных молекулярных систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.17, кандидат физико-математических наук Хренова, Мария Григорьевна

• Хренова, Мария Григорьевна
• кандидат физико-математических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Хренова, Мария Григорьевна

Введение.

1. Современные методы компьютерного моделирования строения и свойств фоторецепторных белков.

1.1. Изучение конформационной подвижности белка и поиск минимумов на поверхностях энергии.

1.2. Поиск равновесных геометрических параметров.

1.2.1. Комбинированный подход квантовой и молекулярной механики.

1.2.2. Методы описания молекулярно-механической подсистемы.

1.2.3. Методы описания квантовой подсистемы.

1.3. Расчёт электронных спектров.

1.4. Расчёт колебательных спектров.

2. Реакция цис-транс изомеризации хромофорной группы в родопсине.

2.1. Анализ литературных данных.

2.2. Структуры и свойства родопсина и батородопсина.

2.2.1 Структура батородопсина.

2.2.2. Энергия вертикального 80—81 перехода.

2.2.4. Колебательные спектры родопсина и батородопсина.

2.2.5. Термодинамические параметры перехода ЯНО - ВАТНО.

2.3. Реакция изомеризации при термической активации.

3. Фотоиндуцированные электронодонорные свойства зеленого флуоресцентного белка.

3.1. СТТБ-подобные состояния в кластерных моделях.

3.2. Влияние водородных связей с фенильным фрагментом хромофора на его электронные свойства.

4. Изучение фотореакции в ВИШ доменах.

4.1. Рецепторное и сигнальное состояния ВЬиР домена белка АррА.

4.1.1. Анализ литературных данных.

4.1.2. Структуры сигнального и рецепторного состояний, полученные методом КМ/ММ.!.

4.1.3. Особенности динамики рецепторного состояния.

4.2. Механизм фотореакции в ВШР домене.

4.2.1. Анализ литературных данных.

4.2.2. Полученный механизм.

4.3. Точечные мутации в BLUF домене белка АррА.

4.4. Методический аспект.

5. Изучение путей передачи сигнала в белке BlrPl.

5.1. Нативная форма белка BlrPl.

5.2. Мутанты белка BlrPl.

6. Бактериальная светособирающая антенна LH1.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы реакций в фоторецепторных белках по результатам расчетов структуры и спектров модельных молекулярных систем»

Множество процессов в живых системах, происходящих при фотовозбуждении белков, лежат в основе таких явлений, как фотосинтез, передача нервных импульсов, регулирование биохимических реакций. Работа посвящена моделированию свойств ряда фоторецепторных белков с различными хромофорными группами. В случае ретиналя в родопсине в результате взаимодействия со светом происходит цис-транс изомеризация хромофора. Во флавин-содержащих белках изменения претерпевает локальное окружение хромофора с формированием новых межмолекулярных связей. При действии света на зеленый флуоресцентный белок происходит переход из одной протонированной формы хромофора в другую. Изменение оптических свойств комплексов светособирающих антенн в бактериальных фотосистемах, в частности, связано с изменением взаимного расположения хромофорных молекул бактерохлорофилла в белке.

Современные методы компьютерного моделирования оказывают существенную поддержку экспериментальным исследованиям сложных биомолекулярных систем, позволяя визуализировать отдельную молекулу, провести расчеты её геометрической конфигурации, оптических и колебательных спектров. На основании результатов расчетов молекулярных систем, моделирующих фоторецепторные белки, можно проводить интерпретацию экспериментальных данных и прогнозировать структуру и свойства новых перспективных вариантов белков.

Фотовозбуждение биомолекулярных систем приводит к каскаду реакций, часть из которых происходят на возбужденных поверхностях потенциальной энергии (1111Э), после чего система переходит в основное электронное состояние, где и продолжается процесс. Поэтому значительный вклад в изучение фоторецепторных белков можно внести, исследуя поведение системы на ППЭ основного электронного состояния и анализируя интермедиаты фотохимических реакций методами молекулярного моделирования.

Цель работы — прогнозирование механизмов реакций, проходящих в фоторецепторных белках, основываясь на анализе структуры и свойств модельных молекулярных систем в основном электронном состоянии. В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Моделирование начальной стадии изомеризации ретиналя в родопсине, проходящей под действием света (фотореакция) и без действия света (термическая активация).

2. Анализ состояний с переносом заряда с хромофора на белковую матрицу зеленого флуоресцирующего белка.

3. Детализация механизма фотореакции и идентификация интермедиатов в чувствительном к синему свету домене (BLUF домене) белка АррА.

4. Установление механизма передачи сигнала из фоторецепторного домена BLUF в каталитический домен EAL белка BlrPl.

5. Объяснение наблюдаемых зависимостей спектральных свойств светособирающей антенны LH1 бактериального фотосинтетического комплекса от присутствия ионов металлов.

Научная новизна результатов:

1. Впервые установлено, что первичным интермедиатом в родопсине как в случае фотоиндуцированной реакции, так и реакции, проходящей при термической активации, является батородопсин.

2. Показано, что проявление фотоиндуцированных электронодонорных свойств зеленого флуоресцентного белка связано с возможностью образования состояний с переносом электрона на белковую матрицу.

3. Установлено, что в процессе фотореакции в BLUF домене происходит поворот боковой цепи аминокислотного остатка Gin с изомеризацией функциональной группы из амидной в имидную форму. Более предпочтительным является механизм реакции, при котором система претерпевает изменения, находясь в бирадикальной форме.

4. На основе расчетов методом классической молекулярной динамики показаны пути передачи сигнала от BLUF домена к EAL домену белка BlrPl.

5. Дана интерпретация чувствительности системы LH1 бактерии Thermochromatium tepidum к присутствию ионов кальция. Выявлены наиболее предпочтительные сайты связывания белка с ионами Са2+.

Личный вклад диссертанта заключается в сборе и анализе литературных данных, постановке задач, разработке путей решения поставленных задач, проведении вычислений методами квантовой химии, комбинированными методами квантовой механики и молекулярной механики, методом классической молекулярной динамики, интерпретации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы.

Научная и практическая значимость данной работы заключается в том, что полученные результаты позволяют детализировать механизмы фотохимических реакций для широкого класса белков с различными хромофорными группами. Результаты данной работы могут быть применены для прогнозирования свойств новых перспективных фоторецепторных белков.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на международных конференциях «Ломоносов» (Москва 2008, 2009, 2010 и 2011), 6-й и 7-й Всероссийских конференциях «Молекулярное моделирование» (Москва 2009, 2011), 3-м Международном семинаре MSSMBS'08 (Дубна 2008), Международной конференции «Преобразование энергии света при фотосинтезе» (Пущино 2008), VIII, IX и X ежегодных международных молодежных конференциях "Биохимическая физика" ИБХФ РАН-ВУЗы (Москва 2008, 2009, 2010), 6 Всероссийской Школе-Симпозиуме «Динамика и Структура в Химии и Биологии» (Москва 2008), XVI международной конференции «Математика. Компьютер. Образование»

Пущино 2009), 15-й международной конференции по фотобиологии (Германия 2009), Симпозиумах «Современная химическая физика» (Туапсе 2009, 2010), международном форуме по нанотехнологиям (Москва 2010), III Всероссийской конференции-школе «Высокоэнергетичные интермедиаты химических реакций. СЬеш1п12008» (Москва 2008).

Результаты опубликованы в 24 печатных изданиях, в том числе в 5 статьях в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень журналов ВАК РФ, в 1 статье, опубликованной в интернет-издании журнала из списка ВАК РФ, в 3 статьях в сборниках научных трудов и в 15 тезисах докладов на конференциях.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов и списка цитируемой литературы из 119 наименований. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста и включает 51 рисунок и 9 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Математическая и квантовая химия», Хренова, Мария Григорьевна

Выводы

1. Первичным продуктом и фотоиндуцированной, и термически активированной реакции цис-транс изомеризации хромофора в родопсине является батородопсин с энергией 16 ккал/моль по отношению к исходному состоянию белка.

2. Впервые исследованный механизм цис-транс изомеризации ретиналя в родопсине при термической активации предполагает бирадикальный характер переходного состояния. Энергия активации составляет 23 ккал/моль.

3. Показана возможность образования частично ионизованных состояний хромофора зеленого флуоресцентного белка, что объясняет наблюдаемые фотоиндуцированные электронодонорные свойства.

4. Превращения в хромофор-содержащей области ВЫЛ7 домена белка АррА при переходе из рецепторного в сигнальное состояние согласуются с механизмом, при котором происходит таутомеризация и поворот боковой цепи аминокислотного остатка С1п63 с последующей рекомбинацией синглетного бирадикала. Проведена идентификация интермедиатов фотореакции белка АррА.

5. Показано, что передача сигнала из ВЫЛ7 домена в ЕАЬ домен происходит между разными субъединицами димера белка В1гР1, при этом передача сигнала осуществляется через аЗа4 петлю ВЫЛ7 домена.

6. Показано, что наиболее вероятный сайт связывания ионов кальция светособирающей антенной ЬН1 бактериальной фотосистемы находится на И-конце петли в спирали (3.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Хренова, Мария Григорьевна, 2011 год

1. Jensen F. 1.troduction to Computational Chemistry. John Wiley & Sons Ltd. 2007.619 р.

2. Phillips J., Braun R., Wang W., Gumbart J., Tajkhorshid E., Villa E., Chipot C., Skeel R., Kale L., Schulten K. Scalable molecular dynamics with NAMD // J. Comput. Chem. 2005. V. 26. P. 1781-1802.

3. Нолъде Д.Е., Волынский П.Е., Арсенъев А.С., Ефремов Р.Г. Моделирование пептидов и белков в мембранном окружении. I. Модель сольватации, имитирующая липидный бислой // Биоорг. химия 2000. Т. 26. С. 130-140.

4. Волынский П.Е., Нолъде Д.Е., Арсенъев А.С., Ефремов Р.Г. Моделирование пептидов и белков в мембранном окружении. II. Структурные и энергетические аспекты гликофорина А в бислое // Биоорг. химия 2000. Т. 26.1. C. 163-172.

5. Cornell W., CieplakP., Bayly С., Gould I., MerzK., Ferguson D., Spellmeyer

6. D., Fox Т., Caldwell J., Kollman P. A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117. P. 5179-5197.

7. Wang J., Wang W., Kollman P. A., Case D. A. Automatic atom type and bond type perception in molecular mechanical calculations // J. Mol. Graph. Model. 2006. V. 25. P. 247-260.

8. Wang J., WolfR., Caldwell J., Kollman P., Case D. Development and testing of a general amber force field II J. Comput. Chem. 2004. V. 25. P. 1157-1174.

9. Warshel A., Levitt M. Theoretical studies of enzymic reactions: dielectric, electrostatic and steric stabilization of the carbonium ion in the reaction of lysozyme II J. Mol. Biol. 1976. V. 103. P. 227-249.

10. Bakowies D., Thiel W. Hybrid Models for Combined Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Approaches II J. Phys. Chem. 1996. V. 100. P. 1058010594.

11. Rosta E., Klahn M., Warshel A. Towards Accurate Ab Initio QM/MM Calculations of Free-Energy Profiles of Enzymatic Reactions // J. Phys. Chem. B 2006. V. 110. P. 2934-2941.

12. Lin II., Truhlar D. QM/MM: what have we learned, where are we, and where do we go from here? // Theor. Chem. Acc. 2007. V. 117. P. 185-199.

13. Day P., Jensen J., Gordon M., Webb S., Stevens W., Krauss M., Garmer D., Basch H., Cohen D. An effective fragment method for modeling solvent effects in quantum mechanical calculations II J. Chem. Phys. 1996. V. 105. P. 1968-1986.

14. Gordon M.S., Freitag M.A., Bandyopadhyay P., Jensen J.H., Kairys V., Stevens W.J. The Effective Fragment Potential Method: A QM-Based MM Approach to Modeling Environmental Effects in Chemistry // J. Phys. Chem. A 2001. V. 105. P. 293-307.

15. Nemukhin A.V., Grigorenk, B.L., Topol I.A., Burt S.K. Flexible effective fragment QM/MM method: Validation through the challenging tests // J. Comput. Chem. 2003. V. 24. P. 1410-1420.

16. Grigorenko B.L., Nemukhin A.V., Topol LA., Burt S.K. Modeling of Biomolecular Systems with the Quantum Mechanical and Molecular Mechanical

17. Method Based on the Effective Fragment Potential Technique: Proposal of Flexible Fragments И J. Phys. Chem. A 2002. V. 106. P. 10663-10672.

18. Koch W., Holthausen M.C. A Chemist's Guide to Density Functional Theory // Wiley-VCH. 2001. 306 p.

19. Adamo С., Barone V. Toward reliable density functional methods without adjustable parameters: The РВЕ0 model // J. Chem. Phys. 1999. V. 110. P. 61586170.

20. Stephens P.J. Devlin F.J. Chabalowski C.F. Frisch M.J. Ab Initio Calculation of Vibrational Absorption and Circular Dichroism Spectra Using Density Functional Force Fields // J. Phys. Chem. 1994. V. 98. P. 11623-11627.

21. Grafenstein J., Kraka E., Filatov M., Cremer D. Can Unrestricted Density-Functional Theory Describe Open Shell Singlet Biradicals? // Int. J. Mol. Sci. 2002. V. 3. P. 360-394.

22. Hollas J. M. Modern Spectroscopy // John Wiley & Sons, Ltd 2004. 483 p.

23. Медведев Э.С., Ошеров, В.В. Теория безызлучательных переходов в многоатомных молекулах. Москва: Наука. 280 с.

24. Foresman J.B., Head-Gordon М., Pople J.A., Frisch M.J. Toward a systematic molecular orbital theory for excited states // J. Phys. Chem. 1992. V. 96. P. 135-149.

25. Distasio R. A., Head-Gordon M. Optimized spin-component scaled second-order Moller-Plesset perturbation theory for intermolecular interaction energies // Molecular Physics 2007. V. 105. P. 1073-1083.

26. Grimme S. Improved second-order Moller-Plesset perturbation theory by separate scaling of parallel-and antiparallel-spin pair correlation energies // J. Chem. Phys. 2003. V. 118. P. 9095-9102.

27. Rhee Y. M., Head-Gordon M. Scaled Second-Order Perturbation Corrections to Configuration Interaction Singles: Efficient and Reliable Excitation Energy Methods II J. Phys. Chem. A 2007. V. 111. P. 5314^-5326.

28. Nakano H., Uchiyama R., Hirao K. Quasi-degenerate perturbation theory with general multiconfiguration self-consistent field reference functions // J. Comput. Chem. 2002. V. 23. P. 1166-1175.

29. Chai J., Head-Gordon M. Systematic optimization of long-range corrected hybrid density functional И J. Chem. Phys 2008. V. 128. P. 084016(1)-084106(15).

30. Zerner M. C. Semiempirical Molecular Orbital Methods // Rev. Сотр. Chem. 1990. V. 2. P. 313-365.

31. Li H., Jensen J.H. Partial Hessian vibrational analysis: the localization of the molecular vibrational energy and entropy // Theor. Chem. Acc. 2002. V. 107. P. 211-219.

32. Голъдстейн Г. Классическая механика Москва: Наука. 1975. 409 с.

33. Head J. D. Computation of vibrational frequencies for adsorbates on surfaces Hint. J. Quantum Chem. 1997. V. 65. P. 827-838.

34. Немухин A.B., Григоренко Б.Л., Грановский A.A. Молекулярное моделирование с программой PC GAMESS: от двухатомных молекул до ферментов // Вестник Моск. Ун-та, Сер. Химия 2004. Т. 45. С. 75-102.

35. Computational Chemistry Package for Parallel Computers, Version 5.0, Pacific Northwest National Laboratory, Richland, Washington 99352-0999, USA. 2006.37. http://www.thch.uni-bonn.de/tc/orca/

36. Островский M. А. Молекулярные механизмы, повреждающего действия света на структуры глаза и системы защиты от такого повреждения. // Успехи биол. хим. 2005. V. 45. Р. 173-204.

37. Kandori Н., Shichida Y, Yoshizawa Т. Photoisomerization in rhodopsin. // Biochemistry (Moscow) 2001. V. 66. P. 1197-1209.

38. Kandori H., Shichida Y., Yoshizawa T. Absolute absorption spectra ofbatho-and photorhodopsins at room temperature. Picosecond laser photolysis of rhodopsin in polyacrylamide // Biophys. J. 1989. V. 56. P. 453-457.

39. Shichida Y., Matuoka S., Yoshizawa T. Formation of photorhodopsin, a precursor of bathorhodopsin, detected by a picosecond laser photolysis at room temperature. // Photobiochem. Photobiophys. 1984. V. 7. P. 221-228.

40. Kukura P., McCamant D.W., Yoon S., Wandschneider D., Mathies R.A. Structural Observation of the Primary Isomerization in Vision with Femtosecond-Stimulated Raman // Science 2005. V. 310. P. 1006-1009.

41. Loppnow G.R., Mathies R.A. Excited-state structure and isomerization dynamics of the retinal chromophore in rhodopsin from resonance Raman intensities // Biophys. J. 1988. V. 54. P. 35-43.

42. Peteanu L.A., Schoenlein R. W., Wang Q., Mathies R.A., Shank C. V. The first step in vision occurs in femtoseconds: complete blue and red spectral studies // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993. V. 90. P. 11762-11766.

43. Jager F., Ujj L., Atkinson G.H. Vibrational Spectrum of Bathorhodopsin in the Room-Temperature Rhodopsin Photoreaction // J. Am. Chem. Soc. 1997. V. 119. P.12610-12618.

44. Nakamichi H., Okada T. Local peptide movement in the photoreaction intermediate of rhodopsin II Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006. V. 103. P. 1272912734.

45. Nakamichi H., Okada T. Crystallographic Analysis of Primary Visual Photochemistry // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. V. 45. P. 4270-4273.

46. Ala-Laurila P., Donner K., Koskelainen A. Thermal Activation and Photoactivation of Visual Pigments II Biophys. J. 2004. V. 86. P. 3653-3663.

47. Cooper A. Energy uptake in the first step of visual excitation // Nature 1979. V. 282. P. 531-533.

48. Boucher F., Leblanc R.M. Energy stirage in the primary photoreaetion of bovine rhodopsin. A photoacoustic study // Photochem. Photobiol. 1985. V. 41. P. 459—465.

49. Andruniow T., Ferre N., Olivucci M. Structure, initial excited-state relaxation, and energy storage of rhodopsin resolved at the multiconflgurational perturbation theory level // Proc. Natl. Acad. Set U.S.A. 2004. V. 101. P. 17908 -17913.

50. Frutos L.M., Andruniow T., Santoro, F., Ferre N., Olivucci M. Tracking the excited-state time evolution of the visual pigment with multiconflgurational quantum chemistry // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007. V. 104. P. 7764-1769.

51. Strambi A., Coto P.B., Frutos L.M., Ferre N., Olivucci M. Relationship between the Excited State Relaxation Paths of Rhodopsin and Isorhodopsin // J. Am. Chem. Soc. 2008. V. 130. P. 3382-3388.

52. Gascon J.A., Batista V.S. QM/MM Study of Energy Storage and Molecular Rearrangements Due to the Primary Event in Vision // Biophys. J. 2004. V. 87. P. 2931-2941.

53. Gascon J.A., Sproviero E.M., Batista V.S. Computational Studies of the Primary Phototransduction Event in Visual Rhodopsin // Acc. Chem. Res. 2006. V. 39. P. 184-193.

54. Schreiber M., Sugihara M., Okada T., Buss V. Quantum Mechanical Studies on the Crystallographic Model of Bathorhodopsin // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. V. 45. P. 4274-4277.

55. Bravaya K., Bochenkova A., Granovsky A., Nemukhin A. An Opsin Shift in Rhodopsin: Retinal So-Sj Excitation in Protein, in Solution, and in the Gas Phase // J. Am. Chem. Soc. 2007. V. 129. P. 13035-13042.

56. Birge R.R., Cooper T.M. Energy storage in the primary step of the photocycle of bacteriorhodopsin // Biophys. J. 1983. V. 42. P. 61-69.

57. Tsien R.Y. The green fluorescent protein // Annu. Rev. Biochem. 1998. V. 67. P. 509-544.

58. Zimmer M. Green Fluorescent Protein GFP: Applications, Structure, and Related Photophysical Behavior // Chemical Reviews 2002. V. 102. P. 759-782.

59. Wang Y., Shyy J.Y.-J., Chien S. Fluorescence Proteins, Live-Cell Imaging, and Mechanobiology: Seeing Is Believing // Annu. Rev. Biomed. Eng. 2008. V. 10. P. 1-38.

60. Bogdanov A.M., Mishin A.S., Yampolsky I.V., Belousov V.V., Chudakov D.M., Subach F.V., Verkhusha V.V., Lukyanov S., Lukyanov K.A. Green fluorescent proteins are light-induced electron donors // Nat. Chem. Biol. 2009. V. 5. P. 459461.

61. Blandamer M.J., Fox M.F. Theory and applications of charge-transfer-to-solvent spectra // Chem. Rev. 1970. V. 70. P. 59-93.

62. Bradforth S.E., Jungwirth P. Excited States of Iodide Anions in Water: A Comparison of the Electronic Structure in Clusters and in Bulk Solution // J. Phys. Chem. A 2002. V. 106. P. 1286-1298.

63. Simons J. Molecular Anions II J. Phys. Chem. A 2008. V. 112. P. 6401-6511.

64. Sobolewski A.L., Domcke W. Computational studies of aqueous-phase photochemistry and the hydrated electron in finite-size clusters // Phys. Chetn. Chem. Phys. 2007. V. 9. P. 3818.

65. Feng D.-F., Kevan L. Theoretical models for solvated electrons // Chemical Reviews 1980. V. 80. P. 1-20.

66. Jacobson L.D., Herbert J.M. Polarization-Bound Quasi-Continuum States Are Responsible for the Blue Tail in the Optical Absorption Spectrum of the Aqueous Electron // J. Am. Chem. Soc. 2010. V. 132. P. 10000-10002.

67. Grigorenko B., Savitsky A., Topol I., Burt S., Nemukhin A. Ground-State Structures and Vertical Excitations for the Kindling Fluorescent Protein asFP595 // J. Phys. Chem. B 2006. V. 110. P. 18635-18640.

68. Gomelsky M., Klug G. BLUF: a novel FAD-binding domain involved in sensory transduction in microorganisms // Trends Biochem. Sci. 2002. V. 27. P. 497500.

69. Gomelsky M., Kaplan S. AppA, a novel gene encoding a trans-acting factor involved in the regulation of photosynthesis gene expression in Rhodobacter sphaeroides 2.4.1 II J. Bacteriol 1995. V. 177. P. 4609^1618.

70. Masuda, S., Bauer, C. E. AppA Is a Blue Light Photoreceptor that Antirepresses Photosynthesis Gene Expression in Rhodobacter sphaeroides // Cell 2002. V. 110. P. 613-623.

71. Masuda S., Hasegawa K., Ono T. Light-Induced Structural Changes of Apoprotein and Chromophore in the Sensor of Blue Light Using FAD (BLUF) Domain of AppA for a Signaling State // Biochemistry 2005. V. 44. P. 1215-1224.

72. Anderson S., Dragnea V., Masuda S., Ybe J., Moffat K., Bauer C. Structure of a Novel Photoreceptor, the BLUF Domain of AppA from Rhodobacter sphaeroides II Biochemistry 2005. V. 44. P. 7998-8005.

73. Obanayama K., Kobayashi H., Fukushima K., Sakurai M. Structures of the Chromophore Binding Sites in BLUF Domains as Studied by Molecular Dynamics and Quantum Chemical Calculations // Photochem. Photobiol. 2008. V. 84. P. 1003-1010.

74. Sadeghian K., Bocola M., Schutz M. A Conclusive Mechanism of the Photoinduced Reaction Cascade in Blue Light Using Flavin Photoreceptors // J. Am. Chem. Soc. 2008. V. 130. P. 12501-12513.

75. Grinstead J.S., Avila-Perez M., Hellingwerf K.J., Boelens R., Kaptein R. Light-Induced Flipping of a Conserved Glutamine Sidechain and Its Orientation in the AppA BLUF Domain // J. Am. Chem. Soc. 2006. V. 128. P. 15066-15067.

76. Grinstead, J. S., Hsu S.T., Laan W., Bonvin A. M. Hellingwerf K.J., Boelens R., Kaptein R. The Solution Structure of the AppA BLUF Domain: Insight into the Mechanism of Light-Induced Signaling // ChemBioChem 2006. V. 7. P. 187-193.

77. Laan W., Gauden M., Yeremenko S., van Grondelle R., Kennis J.T.M., Hellingwerf K.J. On the Mechanism of Activation of the BLUF Domain of AppA // Biochemistry 2006. V. 45. P. 51-60.

78. Domratcheva T., Grigorenko B.L., Schlichting I., Nemukhin A. V. Molecular Models Predict Light-Induced Glutamine Tautomerization in BLUF Photoreceptors II Biophys. J. 2008. V. 94. P. 3872-3879.

79. Wu Q., Gardner K.H. Structure and Insight into Blue Light-Induced Changes in the BlrPl BLUF Domain II Biochemistry 2009. V. 48. P. 2620-2629.

80. Dragnea V., Waegele M., Balascuta S., Bauer C., Dragnea B. Time-Resolved Spectroscopic Studies of the AppA Blue-Light Receptor BLUF Domain from Rhodobacter sphaeroides II Biochemistry 2005. V. 44. P. 15978-15985.

81. Dragnea V., Arunkumar A.I., Yuan H., Giedroc D.P., Bauer C.E. Spectroscopic Studies of the AppA BLUF Domain from Rhodobacter sphaeroides:

82. Addressing Movement of Tryptophan 104 in the Signaling State // Biochemistry 2009. V. 48. P. 9969-9979.

83. Unno M., Sano R., Masuda S., Ono T., Yamauchi S. Light-Induced Structural Changes in the Active Site of the BLUF Domain in AppA by Raman Spectroscopy // J. Phys. Chem. B 2005. V. 109. P. 12620-12626.

84. Jung A., Reinstein J., Domratcheva T., Shoeman R.L., Schlichting I. Crystal Structures of the AppA BLUF Domain Photoreceptor Provide Insights into Blue Light-mediated Signal Transduction // J. Mol. Biol. 2006. V. 362. P. 717-732.

85. Udvarhelyi A., Domratcheva T. Photoreaction in BLUF Receptors: Protoncoupled Electron Transfer in the Flavin-Gln-Tyr System // Photochem. Photobiol. DOI: 10.1111/j. 1751-1097.2010.00884.x.

86. Nagai H., Fukushima Y., Okajima K, Ikeuchi M., Mino H. Formation of Interacting Spins on Flavosemiquinone and Tyrosine Radical in Photoreaction of a Blue Light Sensor BLUF Protein TePixDBT) // Biochemistry 2008. V. 47. P. 1257412582.

87. Gauden M., van Stokkum I.H. Key J. M., Luhrs D.C., van Grondelle R., Hegemann P., Kennis J.T.M. Hydrogen-bond switching through a radical pair mechanism in a flavin-binding photoreceptor // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006. V. 103. P. 10895-10900.

88. Dragnea V., Arunkumar A.I., Lee C. W., Giedroc D.P., Bauer C.E. A Q63E Rhodobacter sphaeroides AppA BLUF Domain Mutant Is Locked in a Pseudo-Light-Excited Signaling State // Biochemistry 2010. V. 49. P. 10682-10690.

89. Jenal U., Malone J. Mechanisms of cyclic-di-GMP signaling in bacteria // Annu. Rev. Genet. 2006. V. 40. P. 385^107.

90. Tarutina M., Ryjenkov D.A., Gomelsky M. An unorthodox bacteriophytochrome from Rhodobacter sphaeroides involved in turnover of the second messenger c-di-GMP II J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 34751-34758.

91. Romling U., Amikam D. Cyclic di-GMP as a second messenger // Curr. Opin. Microbiol. 2006. V. 9. P. 218-228.

92. Cotter P.A., Stibitz S. c-di-GMP-mediated regulation of virulence and biofilm formation // Curr. Opin. Microbiol. 2007. V. 10. P. 17-23.

93. Romling U., Gomelsky M., Galperin M. Y. C-di-GMP: the dawning of a novel bacterial signalling system // Mol. Microbiol. 2005. V. 57. P. 629-639.

94. Hoffman L.R., D'Argenio D.A., MacCoss M.J., Zhang Z., Jones R.A., Miller S.I. Aminoglycoside antibiotics induce bacterial biofilm formation // Nature 2005. V. 436. P. 1171-1175.

95. Schmidt A.J., Ryjenkov D.A., Gomelsky M. The ubiquitous protein domain EAL is a cyclic diguanylate-speciflc phosphodiesterase: enzymatically active and inactive EAL domains II J. Bacteriol. 2005. V. 187. P. 4774-4781.

96. Rao F., Yang Y., Qi Y., Liang Z.X. Catalytic mechanism of cyclic di-GMP-specific phosphodiesterase: a study of the EAL domain-containing RocR from Pseudomonas aeruginosa // J. Bacteriol. 2008. V. 190. P. 3622-3631.

97. McDonald I.K., Thornton J.M. Satisfying Hydrogen Bonding Potential in Proteins // J. Mol. Biol. 1994. V. 238. P. 777-793.

98. Torshin I. Y., Weber I. T., Harrison R. W. Geometric criteria of hydrogen bonds in proteins and identification of'bifurcated' hydrogen bonds I I Protein Eng. 2002. V. 15. P. 359-363.

99. Fabiola F., Bertram R., Korostelev A., Chapman, M. S. An improved hydrogen bond potential: Impact on medium resolution protein structures // Protein Sci. 2002. V. 11. P. 1415-1423.

100. Aakeroy C.B., Evans T.A., Seddon K.R., Palinko I. The C—H . CI hydrogen bond: does it exist? // New J. Chem. 1999. V. 23. P. 145-152.

101. Rao F., Qi Y., Chong H.S., Kotaka M., Li B., Li J., Lescar J., Tang K, Liang Z.X. The functional role of a conserved loop in EAL domain-based cyclic di-GMP-specific phosphodiesterase II J. Bacteriol. 2009. V. 191. P. 4722-4731.

102. Roszak A.W., Howard T.D., Southall J., Gardiner A.T., Law C.J., Isaacs N.W., Cogdell R.J. Crystal structure of the RC-LH1 core complex from Rhodopseudomonas palustris II Science 2003. V. 302. P. 1969-1972.

103. Madigan M.T. Anoxygenie phototrophic bacteria from extreme environments II Photosyn. Res. 2003. V. 76. P. 157-171.

104. Ma F., Kimura Y, Zhao X.H., Wu Y.S., Wang P., Fu L.M., Wang Z. Y., Zhang, J. P. Excitation dynamics of two spectral forms of the core complexes fromphotosynthetic bacterium Thermochromatium tepidum // Biophys. J. 2008. V. 95. P. 3349-3357.

105. Григоренко Б., Немухин А., Жан Ж.-П., Ванг П. Моделирование связывания кальция в светособирающем комплексе фотосинтетического центра бактерий // Вестник Моск. Ун-та, Сер. Химия 2011. Т. 52. С.99-101.

106. Основные публикации по теме диссертации

107. Khrenova M.G., Bochenkova A.V., Nemukliin A.V. Modeling reaction routes from rhodopsin to bathorhodopsin // Proteins 2010. V. 78. P. 614-622.

108. Фельдман Т.Б., Холмуродов X.T., Островский M.A., Хренова М.Г., Немухин А.В. Изучение конформационного состояния хромофорной группы, 11-*<ис-ретиналя, в родопсине методами компьютерного молекулярного моделирования // Биофизика 2009. Т. 54. С. 660-667.

109. Хренова М.Г., Григоренко А.В., Немухин А.В. Суперкомпьютеры и квантовая биохимия // Сборник статей "Суперкомпьютерные технологии в науке, образовании и промышленности". Москва 2009. С. 176-180.

110. Khrenova M.G., Bochenkova A.V., Nemukhin A.V. Theoretical Characterization of Bathorhodopsin // Molecular Simulation in Material and Biological Research. Nova Science Publishers. 2009. P. 19-27.

111. Хренова М.Г., Боченкова A.B., Немухин A.B. Моделирование процесса цис-транс изомеризации хромофорной группы в родопсине. // VIII ежегодная международная конференция ИБХФ РАН-ВУЗЫ. Россия, Москва 2008. Материалы. С. 234-235.

112. Хренова М.Г., Боченкова А.В., Немухин А.В. Первичные интермедиаты фотоцикла родопсина. // III Всероссийская конференция-школа. Высокоэнергетичные интермедиаты химических реакций. Chemlnt2008. Россия, Москва 2008. Материалы. С. 89.

113. Хренова М.Г. Моделирование структуры и спектров батородопсина — первичного интермедиата в цикле зрительной рецепции. // XV Международная конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». Россия, Москва 2008. Материалы. С. 697.

114. Хренова М.Г., Боченкова А.В., Немухин А.В. Моделирование фото и термической активации родопсина. // Математика компьютер образование МКО-2009. Россия, Пущино 2009. Материалы. С. 301.

115. Хренова М.Г. Исследование реакции гидролиза циклического димера гуанозинмонофосфата фосфодиэстеразой. // XVI Международная конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». Россия, Москва 2009. Электронный ресурс ISBN 978-5-317-02774-2.

116. Khrenova М., Domratcheva Т., Grigorenko В., Schlichting I., Nemukhin A. Molecular mechanism of light-regulated phosphodiesterase activity in BlrPl. // 15th International Congress on Photobiology. Germany, Dusseldorf 2009. Book of abstracts. P. 61.

117. Хренова М.Г., Домрачева T.M., Григоренко Б.Л., Немухин А.В. Изучение механизма передачи сигнала в мультидоменном белке BlrPl. // IX ежегодная международная конференция ИБХФ РАН-ВУЗЫ. Россия, Москва 2009. Материалы С. 258-259

118. Хренова М.Г. Исследование механизма фотовозбуждения BLUF домена белка АррА. // XVII Международная конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». Россия, Москва 2010. Электронный ресурс ISBN 978-5-317-03197-8.

119. Хренова М.Г. Исследование механизма фотореакции BLUF доменов фотороцепторных белков. // XXII Симпозиум «Современная химическая физика». Россия, Туапсе 2010. Материалы. С. 88-89.

120. Хренова М.Г. Сайты связывания ионов кальция комплексом LH1 комплексом фотосистемы бактерии Thermochromatium tepidum. II Международный молодежный форум «Ломоносов-2011», секция «Химия». Россия, Москва 2011. Материалы. С. 389.

121. Хренова М.Г., Григоренко Б.Л., Немухин A.B. Электронодонорные свойства зеленого флуоресцентного белка. // 7ая Всероссийская конференция «Молекулярное моделирование». Россия, Москва 2011. Материалы. С. 150.1. Благодарности

122. Автор благодарит д.ф.-м.н. Григоренко Б.Л., доц. к.ф.-м.н. Боченкову А.В., доц. к.ф.-м.н. Ермилова А.Ю., проф. Крылову А.И., к.х.н. Домрачеву Т.Н., к.ф.-м.н. Бравую К.Б., а также других соавторов публикаций за помощь в проведении работы.