Моноклональные антитела к глиальному фибриллярному кислому белку в оценке проницаемости гемаоэнцефалического барьера при экспериментальной глиоме С6 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат медицинских наук Юсубалиева, Гаухар Маратовна

• Юсубалиева, Гаухар Маратовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Юсубалиева, Гаухар Маратовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА В ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ. ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

1.1. Общие аспекты применения моноклональных антител в онкологии.

1.1.1. Иммунохимический анализ в онкологии.

1.1.2. Диагностические и лекарственные препараты на основе МАТ в онкологии.

1.2. МАТ в диагностике и терапии опухолей головного мозга.

1.2.1. Молекулярные механизмы деструкции ГЭБ в процессе опухолевой инвазии глиобластом.

1.2.2. Потенциальные мишени для иммунодиагностики и иммунотерапии глиом.

1.2.3. Роль GFAP в реактивном глиозе в ответ на опухолевую инвазию.

1.2.5. Перспективы диагностики и терапии низкодифференцированных глиом с помощью меченых радионуклидом моноклональных антител.

1.3. Резюме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика исследуемого материала.

2.2. Общая характеристика экспериментальной работы.

2.3. Моделирование интракраниальной глиобластомы.

2.3.1. Культивирование глиомных клеток С6.

2.3.2. Стереотаксическое введение глиомных клеток С6 в каудопутамен мозга крысы

2.3.3.Оценка развития имплантированной глиомы С6.

2.4. Гистологические методы.

2.4.1. Окрашивание срезов мозга крезиловым фиолетовым и толлуидиновым синим для оценки инвазии имплантированных глиомных клеток С6.

2.4.2. Окрашивание срезов мозга ванадиевым- кислым фуксином с последующим докрашиванием толуидином.т.

2.5. Иммунохимические методы.

2.5.1. Аффинная хроматография МАТ на протеин-А-агарозе.

2.5.2. Иммуногистохимический анализ антигенов, ассоциированных со структурами ГЭБ.

2.5.3. Иммунофлюоресцентное исследование методом световой и лазерной конфокальной микроскопии антигенов структур, формирующих ГЭБ, на срезах головного мозга крыс с глиомой С6.

2.5.4. Иммуноферментный анализ GFAP в сыворотке крови крыс.

2.6. Радиохимические методы.

2.6.1. Коньюгирование МАТ с радиоактивным I

2.6.2. Тонкослойная хроматография препарата 1251-МАТ. ч 2.6.3. Диск-электрофорез препарата 12 I-MAT. f 2.6.4. Анализ радиоактивности 1251-МАТ в органах крысы с глиомой С6.

2.6.5 Контактная радиоавтография срезов головного мозга крыс с глиомой С6.

2.6.5 Кислотная преципитация органов крыс с глиомой С6 после внутривенного введения 1251-меченных МАТ.

2.7. Схема эксперимента по оценке селективного накопления в органах 1251-MAT.

2.7.Статистическая обработка полученных результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЙ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГЛИОМЫ С6 КРЫСЫ.

3.1. Результаты оценки инвазии глиомы Сб по общему состоянию крыс и по неврологическому статусу.

3.2. Гистологический анализ инвазии глиомных клеток Сб.

3.3. Иммуногистохимический анализ AlvWBl, ЕВА и GFAP на срезах головного мозга крыс с глиомой Сб.

3.4. Оценка проницаемости ГЭБ с помощью высокомолекулярных агентов при развитии глиомы Сб.

ГЛАВА 4. ИФА GFAP В СЫВОРОТКЕ КРОВИ КРЫС С ГЛИОМОЙ Сб С ПОСЛЕДУЮЩИМ ИЗУЧЕНИМ ВЗАИМОСВЯЗИ МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЛИОМЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ GFAP В СЫВОРОТКЕ КРОВИ КРЫС В ДИНАМИКЕ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА.

4.1. Характеристика иммуноферментной тест-системы и нормальные показатели GFAP в сыворотке крови крыс.

4.2. Динамика концентрации GFAP при экспериментальной глиоме Сб.

4.3. Морфометрический анализ глиомы Сб на серийных гистологических срезах мозга в разные сроки ее инвазии.

4.4. Морфометрический анализ астроглиального вала на серийных срезах мозга методом флюоресценции.

4.5. Динамика развития глиомы по данным МРТ-исследования.

4.6. Корреляционный анализ показателей морфометрии и концентрации GFAP в сыворотке крови.

ГЛАВА 5. НАПРАВЛЕННЫЙ ТРАНСПОРТ МЕЧЕНЫХ АНТИТЕЛ К GFAP и AMVB1 В ОБЛАСТЬ ГЛИОМЫ Сб ПРИ ВВЕДЕНИИ В СИСТЕМНЫЙ КРОВОТОК КРЫСЫ.

5.1. Характеристика 1251-МАТ.

5.2. Распределение меченых антител к GFAP и AMVB1 в органах после внутривенного введения крысам с экспериментальной глиомой Сб.

5.2.1. Кинетика меченных 1251 МАТ в крови.

5.2.2. Распределение меченных 1251 МАТ во внутренних органах крыс с глиомой Сб

5.2.3. Накопление меченных 1251 МАТ к GFAP и AMVB1 и IgGm в полушариях мозга крыс с глиомой Сб.

5.2.4. Конкурентное ингибирование накопления меченных I антител к GFAP в пораженном полушарии мозга крыс.

5.3. Контактная авторадиография препаратов головного мозга крыс с глиомой Сб после введения меченных I антител.

5.4. Биодеградация йодированных МАТ в крови и органах после введения в системный кровоток крысам с глиомой Сб.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моноклональные антитела к глиальному фибриллярному кислому белку в оценке проницаемости гемаоэнцефалического барьера при экспериментальной глиоме С6»

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Существенной проблемой современной нейроонкологии являются низкодифференцированные опухоли головного мозга (анапластическая астроцитома, мультиформная глиобласто-ма и медуллобластома). Актуальность исследования связана с быстрым неконтролируемым ростом опухоли, высокой частотой послеоперационных рецидивов, отсутствием четких критериев динамики опухолевого процесса. Средняя выживаемость таких пациентов без лечения составляет около года с момента постановки диагноза [221, 250].

Послеоперационные рецидивы возникают вследствие инвазивного роста глиобластомы [104, 207]. Современные исследования не позволяют точно определить границы инвазии глиобластомы. Низкая эффективность стандартных химитерапевтических методов связана с тем, что цитостатики, эффективные в отношении активно делящихся клеток, бессильны в отношении мобилизованных глиомных клеток, которые после химиотерапии активируются и становятся источниками новых очагов глиомы [3, 221].

Таким образом, поиск более эффективных методов диагностики низко-дифференцированных опухолей, в том числе и глиом, остается актуальным. Большую значимость в онкологической практике в эпоху активного развития молекулярной биологии и генетики начинает приобретать онкоиммунология.

Впервые идея использования специфических противоопухолевых антител для иммунотерапии новообразований была предложена в 1948 г. Pressman и Keighley. В 1975 году изобретение гибридомной технологии Kohler G., Milstein С. (Нобелевская премия 1984 года) позволило в дальнейшем получать моноклональные антитела (МАТ), селективно взаимодействующие с антигенами, в-частности, экспрессирующимися клетками злокачественной опухоли [10, 18]. Были получены МАТ, распознающие /in vitro! рецептор эпи-дермального фактора роста [58], рецептор фактора роста нервов [142], фиб-ронектин [166], тенасцин [114, 151, 190] и ряд других известных и неиденти-фицированных белков, представленных в экспериментальной глиоме животных и глиобластоме человека [75]. Препараты направленного действия на основе МАТ выгодно отличаются от классических химиотерапевтических лекарственных средств тем, что способны избирательно связываться с рецепторами, экспрессирующимися на опухолевых клетках [1, 18, 22, 39].

Несмотря на интенсивное развитие радиоиммунодиагностики и -терапии, в настоящее время отсутствует универсальная транспортная система, способная при введении в системный кровоток обеспечить терапевтическую концентрацию доставленного препарата без осложнений для пациента. В первую очередь необходимо преодолеть гематоэнцефалический барьер, сформированный церебральными эндотелиоцитами с их уникальными мор-фо-функциональными свойствами: наличие плотных контактов, связанных с Р-поверхностью цитолеммы [242, 187], высокое содержание митохондрий, низкий уровень пиноцитоза, отсутствие фенестр [131], высокое трансэндоте-лиальное сопротивление [161]. Эти особенности препятствуют пассивной диффузии любых гидрофильных высокомолекулярных веществ, не имеющих систем направленного транспорта [22, 25, 144, 224]. При паталогических состояниях ГЭБ условия проницаемости могут измениться, в том числе и для специфических антител к барьерным и забарьерным рецепторам [29,32, 101, 157,190].

Известно, опухоли головного мозга сопровождаются изменением проницаемости ГЭБ [22, 101, 157]. В эндотелиоцитах опухолевых микрососудов изменяется экспрессия белков, подерживающих барьерные функции [22, 101], отмечается увеличение экспрессии антигенов, нетипичных для барьерного эндотелия [104]. Одним из примеров нетипичной экспрессии является увеличение экспрессии антигена аблюминальной мембраны эндотелиоцитов (AMVB1). AMVB1 распознается моноклональными антителами 2тВ6, полученными в лаборатории иммунохимии ФГУ ГНЦССП Росздрава [22]. По результатам наших исследований уровень AMVB1 в опухолевых эндотелиоцитах достоверно выше чем в нормальном церебральном эндотелии [23]. Интерес к белкам, специфически экспрессирующимся в эндотелии неопластических микрососудов, обусловлен тем, что это ассоциированные с ангиогене-зом белки— рецепторы факторов роста, интегрины и другие молекулы клеточной адгезии. Применение МАТ к подобным белкам-мишеням, возможно, позволит селективно ингибировать неоангиогенез и, тем самым, замедлить или вообще остановить рост опухоли в послеоперационном периоде [216].

В проведенных ранее исследованиях [22, 31] удалось показать селективное накопление ати-GFAP антител и анти-NSE антител в зоне ишемии мозга крыс с поврежденным ГЭБ в результате окклюзии средней мозговой б артерии. Эти данные свидетельствуют о перспективности применения МАТ к указанным нейроспецифическим антигенам в качестве векторов для адресной доставки лекарственных и диагностических агентов в опухоль головного мозга.

Органические заболевания ЦНС (т.е. сопровождающиеся возникновением патологического очага в нервной ткани) сопровождаются реакцией аст-роглии [22]. Наличие реактивного астроглиоза при экспериментальных глиомах подтвержден многими исследователями [167, 239]. Астроглиоз сопровождается повышенной пролиферацией фибриллярных астроцитов в зоне патологии, выраженной гипертрофией их клеточных тел и цитоплазматических отростков, быстрым синтезом белков цитоскелета, в основном, высоким уровнем экспрессии GFAP "glial fibrillar acidic protein" — специфического для астроцитов белка промежуточных филаментов [6, 61, 167].

В выборе экспериментальной модели опухоли для наших исследований мы руководствовались данными других исследователий, которые свидетельствуют, что наибольшим морфологическим свойством и характером роста с мультиформной глиобластома человека обладает глиома С6, полученная на крысах Wistar-Furth с помощью канцерогенеза НД'-нитрометилмочевинои [67, 91, 104, 158,167, 232, 239, 257].

В процессе инвазии глиобластомы происходит гибель глиальных клеток, в результате чего происходит выход внутриклеточных белков в межклеточное пространство, в том числе и GFAP. Из межклеточного пространства через неполноценный ГЭБ GFAP элиминируется в биологические жидкости организма [22, 63,193].

В этом случае актуальным является определение уровня GFAP в биологических жидкостях как критерия состояния глиобластомы [22, 63, 193, 61]. Большое количество данных, полученных в экспериментах in vitro и in vivo подтверждают, что мониторирование уровня GFAP в сыворотке крови и ликворе позволяет как охарактеризовать степень патологических изменений в ЦНС, так и оценить прогноз того или иного критического состояния [12, 22, 61, 193].

В настоящее время имеются данные о взаимосвязи синтеза GFAP аст-роцитами со степенью выраженности патологических процессов в ЦНС [22, 23, 24, 145]. В свою очередь, количественный мониторинг GFAP в биологи7 ческих жидкостях в процессе развития глиобластомы позволил бы выявить достоверную взаимосвязь реакции астроглии с выходом белка из паренхимы мозга, разработать диагностическую систему для оценки размеров и состояния глиобластомы. Решение поставленной задачи позволит создать условия для разработки методов направленной высокоселективной диагностики и лечения глиобластом.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Провести иммунохимическую оценку проницаемости ГЭБ у крыс с глиомой С6 и изучить перспективы визуализации опухоли с помощью меченных 1251 моноклональных антител к GFAP.

ЗАДАЧИ:

1. Воспроизвести модель экспериментальной Сб-глиомы у крыс. Провести динамический гистологический и морфометрический анализ глиомы на срезах мозга; оценить проницаемость ГЭБ для высокомолекулярных веществ.

2. Охарактеризовать динамику роста глиомы С6 с помощью магнитно-резонансной томографии, количественно оценить объём глиомы на разных сроках развития опухоли.

3. Провести иммуногистохимический анализ экспрессии GFAP и других антигенов, ассоциированных с эндотелиоцитами, формирующих гема-тоэнцефалический барьер (AMVB1, ЕВА) с помощью специфических к ним моноклональных антител на срезах мозга крыс при экспериментальной глиоме Сб.

4. Провести мониторинг элиминации GFAP в системный кровоток в процессе развития экспериментальной глиомы С6 с помощью количественного иммуноферментного анализа. Провести корреляционный анализ сывороточной концентрации GFAP, объёма глиомы по данным МРТ и морфометрических показателей глиомы и астроцитарного вала.

125

5. Оценить накопление меченых I антител к GFAP в мозге и в других органах крыс при экспериментальной глиоме С6 с помощью анализа радиоактивности в образцах органов и контактной радиоавтографии срезов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые проведено динамическое исследование развития астроглиаль-ного вала вокруг имплантированной глиомы Сб. Показано, что GFAP-положительные реактивные астроциты сопровождают инвазию глиомы на всех сроках ее развития.

2. Впервые продемонстрирован феномен селективного накопления меченых 1251 анти - GFAP антител в полушарии головного мозга с глиомой, более чем в 20 раз превышающий накопление этих же антител в нормальной ткани.

3. Впервые при экспериментальной глиоме С6 показана взаимосвязь уровня GFAP и объема астроцитарного вала.

4. Впервые разработан и применен для визуализации клеточных компонентов ГЭБ метод двойного иммунопероксидазного анализа с помощью антител различной специфичности.

5. Впервые с помощью сканирующей лазерной конфокальной микроскопии исследована ультраструктурная локализация AMl^Bl эндотелиоци-тах микрососудов, формирующих ГЭБ. Показано, что этот антиген локализуется на аблюминальной и/или базальной мембране эндотелиоци-тов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Количественный мониторинг концентрации GFAP в сыворотке крови может быть использован в качестве диагностического критерия состояния внутримозговой глиомы.

2. Иммуногистохимический анализ эндотелиальных антигенов ЕВА и AMVB1 может применяться в экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo для характеристики сосудистой системы глиом.

125

3. Селективность меченных I анти-GFAP антител антител, обусловленная взаимодействием с антигеном-мишенью в области астроглиального вала вокруг глиомы, позволяет рекомендовать их в качестве векторов в системах направленного транспорта диагностических и лекарственных препаратов в опухоль.

Апробация диссертационной работы была проведена на заседании Проблемного Совета по фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГУ «ГНЦ ССП Росздрава» (11.11.2008).

Основные положения диссертации были представлены в периодической печати, на межлабораторных конференциях ФГУ «ГНЦ ССП Росздра-ва» (2006- 2008 гг.), международной конференции молодых ученых по молекулярной биологии и генетике (Киев, Украина, 2007г.), конференции с международным участием по нейрохимическим механизмам формирования адаптивных и патологических состояний мозга (Санкт-Петербург, 2008 г.), международной конференции EUROMAR (Санкт - Петербург, 2008), международном конкурсе молодых ученых в области нанотехнологий Rusnanotech (Москва, 2008).

ОБЪЁМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 133 машинописных страницах и содержит 39 рисунков и 7 таблиц. Список литературы включает 33 отечественных и 224 иностранных источника.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Юсубалиева, Гаухар Маратовна

выводы

1. При стереотаксическом введении глиомных клеток Сб (5x105) в стриатум головного мозга крысы развивается хорошо воспроизводимая экспериментальная модель глиомы Сб, пригодная для экспериментов Un vivo/.

2. Глиальный вал, образованный GF/iP-положительными реактивными астро-цитами обнаруживается через 3-й дня после имплантации глиомных клеток и сохраняется в течение всей жизни крысы (до 30 суток с момента имплантации). Реактивные астроциты окружают все участки инвазивного роста глиомы.

3. Иммуногистохимический анализ мембранных белков эндотелиоцитов, формирующих ГЭБ в растущей глиоме выявил отсутствие экспрессии маркера функциональной целостности гематоэнцефалпческого барьера — ЕВА и увеличение экспрессия AMJ^l.

AMVB1 локализуется на аблюминальной поверхности эндотелиоцитов ГЭБ и может рассматриваться как маркер неопластического ангиогенеза при экспериментальной глиоме Сб.

4. Имплантация глиомных клеток в мозг с последующим развитием экспериментальной глиомы сопровождается достоверным повышением концентрации GFAP в сыворотке крови крыс. Концентрация GFAP в сыворотке крови крыс положительно коррелирует с объёмом глиомы в соответствии со сроками развития (верификация МРТ, гистологическая морфометрия), а также с объёмом астроглиального вала (коэф. корреляции 0,62).

5. Меченные 1251 моноклональные анти - GFAP антитела, введенные в системный кровоток крыс с экспериментальной глиомой Сб, достоверно накапливаются в поражённом глиомой полушарии, при этом максимальное количество (0,17% ± 0, 01 от введенной дозы на 1 г. сырого вещества ткани) обнаруживается через 96 часов после инъекции

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Эспериментальная модель С6 может быть применена для исследований по разработке систем направленного транспорта в очаг опухоли и оценке проницаемости ГЭБ для высокомолекулярных соединений

2. Количественный мониторинг концентрации GFAP в сыворотке крови может быть использован в качестве диагностического и прогностического критерия выраженности деструктивных процессов в ЦНС.

3. Иммуногистохимический анализ эндотелиальных антигенов ЕВА и AMVB1 может применяться в экспериментальных исследованиях для характеристики сосудистой системы глиом.

4. Селективность меченных 12э1 гнт-GFAP антител, обусловленная взаимодействием с антигеном-мишенью в области астроглиального вала вокруг глиомы, позволяет рекомендовать их в качестве векторов в системах направленного транспорта диагностических и лекарственных препаратов в опухоль. о

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Юсубалиева, Гаухар Маратовна, 2009 год

1. Абелев Г. И. Моноклональные антитела. // Соросовский образовательный журнал. — 1998. № 1. — С. 16-20.

2. Абелев Г.И. Иммунология опухолей // Природа — 2000. №2. — С.20-25.

3. Аннин Е.А., Щеглов В.И., Осинский С.П. О целесообразности оперативного лечения злокачественных глиом и перспективности внутриартериальной химиотерапии. // Украинский журнал малоинвазивной и эндоскопической хирургии. — 1998. №2;4.— С. 50-53.

4. Артамонова Е.В, Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы. // Автореферат диС. . д-ра мед. наук. — 2003 г.

5. Барышников А.Ю., Оборотов Н.А. . Иммунолипосомы новое средство доставки лекарственных препаратов. // Современная онкология. — 2001. № 3;2 —- с. 111-119.

6. Березин В.А., Велик Я.В. Специфические белки нервной ткани — Киев. 1990г. — С.340.

7. Березов Т. Т., Яглова Н. В., Дмитриева Т. Б. и др. Направленный транспорт лекарственных средств с помощью липосом // Вестн. РАМН. — 2004. № 5. —С. 42-47.

8. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера.// (пер. с англ.) -1983.

9. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. — М. 1991. —С. 344.

10. Дмитриева Т.Б., Чехонин В П., Жирков Ю А. Направленный транспорт лекарств в ЦНС. // Аптека и больница 1993. №3 - С. 42-44.

11. B.М. Моисеенко. 2004. — С. 22.1 б.Остерман Л. А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. — М."Наука" — 1985.

12. Петров С. В., Лебедев С. В., Гурина О. И., Чехонин В. 77. Иммунохимиче-ская верификация постинсультной хронизации нейродегенеративного процесса у крыс с окклюзией средней мозговой артерии. // Нейрохимия. — 2005. №. 2. —С. 38-44.

13. Роит А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. — М.: Мир. 2000. — 5921. C.

14. Рябухин И.А. Иммуноферментный анализ антител к нейроспецифическим белкам в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при патологии, сопровождающейся его прорывом. //Автореф.диС.канд.мед.наук.— М,— 1993.

15. Чехонин В.П., Гурина О.И., Дмитриева Т.Б. Моноклональные антитела к нейроспецифическим белкам. — М. "Медицина", 2007.— 344 С.

16. Чехонин В.П., Баклаугиев В.П., Юсубалиева Г.М. и соавт. Моделирование и иммупогистохимический анализ глиомы Сб. // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2007 —№.2.—С.65-73.

17. Чехонин В.П., Гурина О.И., Дмитриева Т.Б. и др. Моноклональные анти-GFAP антитела: получение характеристика и иммуноферментный анализ. // БЭБМ- 2001. № 8 С.188-191.

18. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. —М.: 2000.— С. 416.2б.Фшъченков А.А. Цитокипы суперсемсйства ЭФР и онкогенез. //Эксперим. онкология.— 1998., Т. 20. — №2,—С.83-108.

19. Чехонин В. П., Дмитриева Т. Б., Жирков Ю. А. Направленная доставка лекарственных средств в мозг. // Вестн. РАМН — 2006 — № 8 — С. 30-37.

20. Чехонин В. П., Жирков Ю. А., Дмитриева Т. Б. Направленный транспорт психотропных средств через гематоэнцефалический барьер. // В кн.: Штарк М. Б., Старостина М.В. (Ред.) Моноклональные антитела в нейробиологии.1. Новосибирск: Офсет. 1995.

21. Чехонин В. П., Преображенская И .С., Яхно Н. Н. Проницаемость гематоэн-цефалического барьера при болезни Альцгеймера и паркинсонизме с когнитивными нарушениями. // Ж. Невропатол. Психиат. им. С. С. Корсакова. — 2001.—№5. —С. 30-33.

22. Чехонин В. П., Турина О .И., Дмитриева Т. Б. и др. Моноклональные анти-GFAP антитела: получение характеристика и иммуноферментный анализ. // БЭБМ. — 2001. № 8. — С. 188-191.

23. Чехонин В. П., Лебедев С. В., Рябухин И. А. и др. Селективное накопление моноклональных антител к нейроспецифической енолазе в ткани мозга крыс с окклюзией средней мозговой артерии. // БЭБМ. — 2004. № 10. — С. 388-392.

24. Чехонин В. П., Жирков Ю. А., Турина О. И. и др. ПЭГилированные иммуно-липосомы, специфичные к астроцитам. // Докл. РАН, Сер. Биофиз. Биохим.2003. № 391. — С. 236-239.

25. Чехонин В. П., Жирков Ю. А., Яглова Н. В. и др. Направленный транспорт лекарственных средств с помощью липосом. // Вести. РАМН —- 2004 Т. 51. С. 42-47.

26. Abbruzzese J.L. Phase 2 study of anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody (IMC-C225), in combination with gemcitabine in patient with advanced pancreatic cancer//J. Ibid. -2001. V. 20.-P. 518.

27. Alinari L, Lapalombella R, Andritsos L, Baiocchi RA, Lin TS, Byrd JC. Alemtuzumab (Campath-IH) in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. // J.Oncogene. — 2007. — Vol. 26. — P. 3644-3653.

28. Andreasson P, Carlsson R. Targeting angiogenesis with antibodies for the treatment of cancer. // J.Drugs. — 2005. — Vol. 9. — P. 730-733.

29. Aschner J.L., Lum H., Fletcher P.W., Malik A.B. Bradykinin- and thrombin-induced increases in endothelial permeability occur independently of phospholi-pase С but require protein kinase С activation.// J. Cell Physiol. — 1997 —№173 — P.387-396.

30. Axworthy D. В., Fritzberg A. R., Hylarides M. D., et al. Preclinical evaluation of an anti-tumor monoclonal antibody/streptavidin conjugate for pretargeted 90Y radioimmunotherapy in a mouse xenograft model. // J. Immunother. — 1994. — Vol. 16.—P. 158.

31. Banks IV. A., Goulet M., Rusche J.R. et al. Differential transport of a secretin analog across the blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers of the mouse. // J. Pharmacol. Exper. Therap. — 2002. — Vol. 302. — P. 1062-1069.

32. Barth R. F., Yang W., Adams D. M. et al. Molecular targeting of the epidermal growth factor receptor for neutron capture therapy of gliomas. // Cancer Res. — 2002.—Vol. 62.—P. 3159-3166.

33. Beck LI., Acker Т., Wiessner C., et al. Expression of angiopoietin-1, angiopoietin-2, and tie receptors after middle cerebral artery occlusion in the rat. // Am. J. Pathol.—2000/—V. 157.—P. 1473-1483.

34. Al.Belien А. Т., Paganetti P. A., Schwab M. E. Membrane-type 1 matrix metallopro-tease (MT1-MMP) enables invasive migration of glioma cells in central nervous system white matter. // J. Cell Biol. — 1999. — Vol. 144. — P. 373-384.

35. Bellacosa A., Kumar С. C., Di Cristofano A., Testa J. R. Activation of АКТ kinases in cancer: implications for therapeutic targeting. // Adv Cancer Res. — 2005. — Vol. 94. —P. 29-86.

36. Bertelli E., Regoli M., Gambelli F. et al. GFAP is expressed as a major soluble pool associated with glucagon secretory granules in A-cells of mouse pancreas. // J Histochem Cytochem. 2000 - V. 48(9) - P. 1233-1242.

37. Bevacizumab. Anti-VEGR monoclonal antibody, avastin, rhumab — VEGR// Drugs. -2002.-P. 28-30.

38. Bhattacharya-Chatterjee M, Chatterjee SK, Foon KA. Anti-idiotype antibody vaccine therapy for cancer.// Expert Opin Biol Ther.— 2002— Dec;2(8):869-81.

39. Вigner D. D., Brown M. Т., Friedman A. H. et al Iodine-131-labeled antitenascin monoclonal antibody 81C6 treatment of patients with recurrent malignant gliomas: Phase 1 trial results. // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16. — P. 22022212.

40. Bigner D.D., Bigner S.H., Ponten J., et al. Heterogeneity of genotypic and pheno-typic characteristics of fifteen permanent cell lines derived from human gliomas // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1981. — V. 40. — P. 201 229.

41. Boer man О. C., van Schaijk F. G., Oven W. J., et al. Pretargeted radioimmuno-therapy of cancer: Progress step by step. // J. Nucl. Med. — 2003. — Vol. 44. — p. 400-441.

42. Bolton SJ, Anthony DC, Perry VH. Loss of the tight junction proteins occludin and zonula occludens-1 from cerebral vascular endothelium during neutrophil-induced blood-brain barrier breakdown in vivo. //J. Neuroscience. —1998 — V.86. —P.1245-1257.

43. Bonnin J.M., Rubinstein L.J. Immunohistochemistry of central nervous system tumors. Its contribution to neurosurgical diagnosis //J. Neurosurg. — 1984. — Vol. 60.—P. 1121-1133.

44. Breier G, Risau IV. Angiogenesis in the developing brain and in brain tumours. // Trends Exp Med. — 1996,—V.6. —P.362-376.

45. Вгеппег М. Structure and transcriptional regulation of GFAP gene // Brain Pathol. — 1994. Vol. 4. - P. 245 - 257.

46. Brommeland T, Rosengren L, Fridlund S, Hennig R, Jsaken V. Serum levels of glial fibrillary acidic protein correlate to tumor volume of high grade gliomas. // Acta Neurol. Scand.— 2007—V.l 16 —P. 380-384.

47. C. Foerch, I Curdt, B. Yan, F. Dvorak et al. Serum glial fibrillary acidic protein as a biomarker for intracerebral heamorrhage in patients whith acute stroke // J. Neurol.Neurosurg. Psychiatry —2006 —.V.77 — p. 181- 184.

48. C.S. Jung, C. Foerch, A. Schanzer, A.Heck, K.H. Plate, V. Seifert, H. Steinmetz, A. Raabe and M. Sitzer. Serum GFAP is a diagnostic marker for glioblastoma multiforme //Brain — 2007— Vol. 130 — p. 3336 3341.

49. Carson- Walter E. В., Hampton J., Shue E. et al. Plasmalemmal vesicle associated protein-1 is a novel marker implicated in brain tumor angiogenesis. // Clin. Cancer. Res. — 2005. — Vol. 11. — P. 7643—7650.

50. Chang С. H., Sharkey R. M., Rossi E. A., et al. Molecular advances in pretarget-ing radioimmunotherapy with bispecific antibodies. // Mol. Cancer Ther. — 2002. — Vol.1. — P. 553-563.

51. Cheung N. K., Modak S., Lin Y., et al. Single-chain Fv-streptavidin substantially improved therapeutic index in multistep targeting directed at disialoganglioside GD2. // J. Nucl. Med. — 2004. — Vol. 45. — P. 867-877.

52. Chicoine MR, SilbergeldDL. Invading C6 glioma cells maintaining tumorigenici-ty.//J Neurosurg. —1995 — V.83(4) — P. 665-671.

53. Ciariello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor// Clin. Cane. Res. 2001. - V. 7. - P. 29582970.

54. Clark E.A., Brugge J.S. Integrins and signal transduction pathways the road taken //Science.— 1995,— V.268.— P.233—239.

55. Dassand C. R., Choong P. F.M. Targeting of small molecule anticancer drugs to the tumour and its vasculature using cationic liposomes: lessons from gene therapy. // Cancer Cell International —2006. —P. 6-17.

56. Davies A. G., Richardson R. В., Bourne S. P. et al. Immunolocalisation of human brain tumors. — In: Bleehen N. M. (Ed.) Tumors of the brain. — Berlin: Springer. 1989.—P.343

57. Davies AJ. Radioimmunotherapy for B-cell lymphoma: Y90 ibritumoMab tiux-etan and 1(131) tositumoMab. // Oncogene. — 2007. — Vol. 26 — P. 3614-28.

58. Demchik L., Sameni M., Nelson K., et al. Cathepsin В and glioma invasion. // Int. J. Dev. Neirosci.— 1999. — Vol. 17. — P. 483^194.

59. Douglas G.McNeel, Jens Eickhoff, FredT. Lee, DavidM. King, Dona Alberti, James P. Thomas,Andreas Friedl, Jill Kolesar, RebeccaMarnocha, Jennifer Volkman,Jianliang Zhang,Luz Hammershaimb James A. Zwiebe and George

60. Wilding. Phase I Trial of aMonoclonal Antibody Specific for AvB3 Integrin (MEDI-522)i n Patientswith AdvancedMalignancies, Includingan Assessment of Effect onTumor Perfusion// J.Clin Cancer Res. —2005. —V.l 1—P.234-242.

61. S5.Eddleston M., Mucke L. Molecular profile of reactive astrocytes; implications for their role in neurologic diseases. //Neurosci. — 1993. — Vol. 54. —P. 15 -36.

62. Esteve P. O., Tremblay P., Houde M. et al. In vitro expression of MMP-2 and MMP-9 in glioma cells following exposure to inflammatory mediators. // Bio-chim. Biophys. Acta. — 1998. — Vol. 1403. — P. 85-96.

63. Fietz T, Thiel E. Antibody therapy in non-ITodgkin's lymphoma: the role of ritux-iMab, 90Y-ibritumomab tiuxetan, and alemtuzumab // J. Recent Results Cancer Res —2007.—Vol. 176. —P. 153-163.

64. Finn P.E., Bjerkvig R., Pilkington G.I. The role of growth factors in the malignant and invasive progression of intrinsic brain tumours //Anticancer Res.— 1997.— V. 17.— P.4163—72.

65. Giordano G, Corradi D, Gnetti L, Melissari M. Intranodal myofibroblastoma: a case report and review of literature //J. Adv Clin Path. —2001—V.5(4)—P. 1559, 161.

66. Glick B.R., Pasternak J.J. Molecular Biotechnology. Principles and applications of recombinant DNA. II ed. ASM Press. —Washington. — 2002.

67. Goetz C., Riva P., Poepperl G., et al. Locoregional radioimmunotherapy in selected patients with malignant glioma: Experiences, side effects and survival times. // J. Neurooncol. — 2003. — Vol. 62. — P. 321-328.

68. Goldenberg D. M, Sharkey R. M., Paganelli G., BarbetJ., Chatal J.-F. Antibody pretargeting advances cancer radioimmunodetection and radioimmunotherapy. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24. — P. 824—834.

69. Goldman R.D., Zackroff R.V., Steinert P.M. Intermediate filaments: overview. — In: Goldman R.D., Steinert P.M. (eds). Cellular and molecular biology of intermediate filaments. —NY: Plenum, 1990. — P. 3 20.

70. Goodwin D. A., Meares C. F. Advances in pretargeting biotechnology. // Biotechnol. Adv. — 2001. —Vol. 19.—P. 435-450.

71. Grabb PA, Gilbert MR. Neoplastic and pharmacological influence on the permeability of an in vitro blood-brain barrier.// J Neurosurg. —1995.—V.82(6). —P. 1053-8.

72. Greenwood J, Amos CL, Walters CE et al. Intracellular domain of brain endothelial intercellular adhesion molecule-1 is essential for T lymphocyte-mediated signaling and migration. // J Immunol. —2003. —V.171(4). —P.2099-108.

73. Greenwood J, Etienne-Manneville S, Adamson P, Couraud PO. Lymphocyte migration into the central nervous system: implication of ICAM-1 signalling at the blood-brain barrier.// J. Vascul Pharmacol. — 2002, — V.38(6). —P.315-22.

74. Grobben В., De Deyn P .P., Siegers H. Rat C6 glioma as experimental model system for the study of glioblastoma growth and invasion. // Cell Tissue Res. — 2002.— Vol. 310. — P. 257-270.

75. Gross J. L., Morrison R. S., Eidsvoog K. et al. Basic fibroblast growth factor: A potential autocrine regulator of human glioma cell growth. // J. Neurosci. Res. — 1990. — Vol. 27. — P. 689-696.

76. Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. // Nat Rev Cancer —2004. —V. 4. —P. 361— 70.

77. Gunners en J. M. , Spirkoska V., Smith P. E. Growth and migration markers of rat C6 glioma cells identified by serial analysis of gene expression. // J. Glia.2000.—Vol. 32.—P. 146-154.

78. Gupta T, Sarin R Poor-prognosis high-grade gliomas: evolving an evidence-based standard of care. // Lancet Oncol— 2002. —V. 3— P. 557-64,

79. Gutheil JC, Campbell TN, Pierce PR, Watkins JD, Huse WD, Bodkin DJ, Cheresh DA. Targeted antiangiogenic therapy for cancer using Vitaxin: a humanized monoclonal antibody to the integrm alphavbeta3 // Clin Cancer Res. — 2000. — Vol. 8. — P. 3056-3061.

80. Hallmann R., Mayer D. N., Berg E. L. et al. Novel mouse endothelial cell surface marker is suppressed during differentiation of the blood brain barrier. // J. Dev. Dyn. — 1995. — Vol. 202. — P. 325-332.

81. Harald Wajant. The FasL-Fas Signaling Network // Sci. STKE —2003— Vol. 194.—P. 5-7.

82. Hawkins В. Т., Egleton R. D. Fluorescence imaging of blood-brain barrier disruption. // J. Neurosci. Meth. — 2006. — Vol. 151. — P. 262-267.

83. Hayslip J, Penning R. Safe administration of iodine-131 tositumomab after repeated infusion-related reactions to rituxiMab.// Oncologist. — 2007. — Vol. 3.1. P. 338-340.

84. Herold-Mende C., Mueller M. M., Bonsanto M. M. et al. Clinical impact and functional aspects of tenascin-C expression during glioma progression. // Int. J. Cancer.— 2002. — Vol. 98 — P. 362-369.

85. Herrmann M., Vos P., Wunderlich M. T. et al Release of glial tissue-specific proteins after acute stroke; A comparative analysis of serum concentrations of protein S100B and glial fibrillary acidic protein. // Stroke. — 2000 — Vol.31 — P. 2670-2677.

86. Higley H.R., McNulty J. A., Row den G. Glial fibrillary acidic protein and SI00 protein in pineal supportive cells: an electron microscopic study //Brain Res. — 1984.—V. 304 —P. 117 120.

87. Hnasko R., Frank P. G., Ben-Jonathan N., Lisanti M. P. PV-1 is negatively regulated by VEGF in the lung of caveolin-1, but not caveolin-2, null mice. // J. Cell Cycle. — 2006. — Vol. 17. — P. 2012-2020.

88. Holland E. C. Glioblastoma multiforme: The terminator. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 2000. — Vol. 97. — P. 6242-6244.

89. Holt LJ, Herring C, Jespers LS, Woolven BP, Tomlinson IM. Domain antibodies: proteins for therapy // J. Trends Biotechnol. — 2003—V. 21(11)— P. 484-90.

90. Huang R, Lin Y, Wang CC, Gano J. et al. Connexin 43 suppresses human glioblastoma cell growth by down-regulation of monocyte chemotactic protein 1, as discovered using protein array technology. // Cancer Res. —2002. — V. 62. —P.2806-12.

91. Huang R. P., Hossain M. Z., Sehgal A., Boynton A. L. Reduced connexin43 expression in high-grade human brain glioma cells. // J Surg Oncol. — 1999 — Vol. 70(1).—P. 21-24.

92. Huhalov A., Chester K. A. Engineered single chain antibody fragments for radioimmunotherapy. // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2004. — Vol. 48. — P. 279-288.

93. Huynh II, Teo CC, Soo КС. Bevacizumab and rapamycin inhibit tumor growth in peritoneal model of human ovarian cancer// Mol Cancer Ther. —.2007. —V.6(ll).—P.2959-66.

94. Isner J.M., Asahara T. Therapeutic angiogenesis //Front Biosci.— 1998.— V.3.— P.49—69.

95. Jensen R.L. Growth factor-mediated angiogenesis in the malignant progression of glial tumors: a review//Surg. Neurol.— 1998.— V.49.— P.189—195.

96. Jones T.J., Coad N.A.G., Muir K.R., Parkes S.E., Evans C.D., Mann JR. Immunophenotypic analysis of childhood Burkitt's lymphoma in West Midlands 1957-1986.//J Clin Path. — 1995. —V. 48 —P. 22-5.

97. Joo F. Endothelial cells of the brain and other organ systems: some similarities and differences. // J. Prog Neurobiol. —1996. —V.48. —P.255-273.

98. Jordan VC. Tamoxifen: Catalyst for the change to targeted therapy.// Eur J Cancer. —2007 — V. 6. — P. 235-345.

99. Kasprzak A, Zabel M, Biczysko W. Selected markers (chromogranin A, neuron-specific enolase, synaptophysin, protein gene product 9.5) in diagnosis and prognosis of neuroendocrine pulmonary tumours.//Pol J Pathol.— 2007— V.58(l)—P. 23-33.

100. Kazan S, Gdksu E, Mihci E, Gokhan G, Keser I, Giirer I. Primary atypical teratoid/rhabdoid tumor of the clival region. Case report. // J Neurosurg . — 2007 — Vol. 106(4). — P. 308-311.

101. Kelloff G. J., Hoffman J. M., Johnson В., et al. Progress and promise of FDG-PET imaging for cancer patient management and oncologic drug development. // J. Clin. Cancer. Res. — 2005. — Vol. 11. — P. 2785-2808.

102. King G.R., Kraus M.H., Aaronson S.A. Amplification of novel v-erb B-related gene in a human mamary carcinoma //Science.— 1985.— V.229.— P. 974—6.

103. Kleihues P., Burger P., Scheithauer B. Histological Typing of the tumors of the Central Nervous System. —Berlin. 1993.

104. Kohn EC, Liotta LA. Invasion and metastasis: new approaches to an old problem. // Oncology (Williston Park). — 1993.—V.7— P.47-52.

105. Кока V, Potti A, For seen SE, Pervez H, Fraiman GN, Koch M, Levitt R. Role of Her-2/neu overexpression and clinical determinants of early mortality inglioblastoma multiforme. // J. Am J Clin Oncol . — 2003. — Vol. 26(4) — P. 332-335.

106. Krishnakumar S, Kandalam M, Mohan A, Iyer A, Venkatesan N, Biswas J, Shanmugam MP. Expression of Fas ligand in retinoblastoma.// J. Cancer. — 20041. Vol. 101 —P. 1672-6.

107. Kusuhara H., Sugiyama Y. Active efflux across the blood-brain barrier: Role of the solute carrier family. // J. NeuroRx. — 2005. — Vol. 2(1). — P. 7385.

108. Lamers К J. Protein S-100B, neuron-specific enolase (NSE), myelin basic protein (MBP) and glial fibrillary acidic protein (GFAP) in cerebrospinal fluid (CSF) and blood of neurological patients // Brain Res Bull. —2003. —V.61(3). —P.261-4.

109. Laping N.J., Teter В., Nichols N.R., et al. Glial fibrillary acidic protein: regulation by hormones, cytokines, and growth factors //Brain Pathol. — 1994.1. Vol. 1, —P. 259-275.

110. Lee G, Dallas S, Hong M, Bendayan R. Drug transporters in the central nervous system: brain barriers and brain parenchyma considerations. // J.Pharmacol Rev. —2001. —V.53(4). —P.569-96.

111. Lee G, Schlichter L, Bendayan M and Bendayan R. Functional expression of P-glycoprotein in rat brain microglia //. J Pharmacol Exp Ther—2001. — V.299. —P. 204-212.

112. Lee S., Jeon S.H., Kim B.-J., Han S. W., Jang H.G., Kim S.K Classification of CD and absoiption spectra in the Soret band of FI2TMPyP bound to various synthetic polynucleotides // Biophysical Chemistry —2001 — Vol.92 —.P. 3545.

113. Leenstra S., Troost D., Das P. K. et al. Endothelial cell marker 3reactivity in brain tumor, developing brain, and brain disease. // Cancer. — 1993. — Vol. 72. —P. 3061-3067.

114. Lews A, Riva P, Lindstedt R, Davidoff M. S., et al Expression of tenascin-C in various human brain tumors and its relevance for survival in patients with astrocytoma. // J. Cancer. — 2003. — Vol. 98. — P. 2430 -2439.

115. Levine A., Schmidek H. Molecular Genetics of Nervous System Tumors. — New York.— 1993. —P.245.

116. Lewis M. R., Wang M, Axworthy D. B. et al In vivo evaluation of pretargeted 64Cu for tumor imaging and therapy. // J. Nucl. Med. — 2003. — Vol. 44.1. P. 1284-1292.

117. Lin В., Ginsberg M. D. Quantitative assessment of the normal cerebral mi-crovasculature by endothelial barrier antigen (EBA) immunohistochemistry: application to focal cerebral ischemia. // Brain Res. — 2000. — Vol. 865. — P. 237-244.

118. Lin J. HTakano Т., Cotrina M. L. et al. Connexin 43 enhances the adhe-sivity and mediates the invasion of malignant glioma cells. // J Neurosci. — 2002.

119. Vol. 22(11). — P.4302-4311.

120. Lin T.N., Nian G.M., Chen S.F., et al. Induction of Tie-1 and Tie-2 receptor protein expression after cerebral ischemia-reperfusion. // J. Cereb. Blood Flow Metab. —2000.—V.21.—P.690-701.

121. Lossinsky AS, Mossakowski MJ, Pluta R, Wisniewski HM. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) upregulation in human brain tumors as an expression of increased blood-brain barrier permeability. // Brain Pathol. —1995 V.5(4) —P.339-44.

122. Malek-Hedayat S., Rome L. H. Expression of multiple integrins and extracellular matrix components by C6 glioma cells. // J. Neurosci. Res. — 1992. — Vol. 31. —P. 470-478.

123. Mareel M., Berx G., Van Roy F., Bracke M. Cadherin/catenin complex: a target for antiinvasive therapy? //J. Cell. Biochem.— 1996.— V.61.— P.524—30

124. Millauer В, Shawver LK, Plate KH, Risau W, Ullrich A. Glioblastoma growth inhibited in vivo by a dominant-negative Flk-1 mutant. // J.Nature. — 1994. V.367. —P.576-579.

125. Miller C. R., Williams C. R., Buchsbaum D. J., Gillespie G. Y. Intratumoral 5-fluorouracil produced by cytosine deaminase/5-fluorocytosine gene therapy is effective for experimental human glioblastomas. // Cancer Res. — 2002. — Vol. 62. —P. 773-780.

126. Mineo JF, Bordron A, Quintin-Roue I, Lois el S, Ster KL, Buhe V, Lagarde TV, Berthou C. Recombinant humanised anti-HER2/neu antibody (Herceptin) induces cellular death of glioblastomas. // Br J Cancer. — 2004. — Vol. 91(6) — P. 1195-1199.

127. Montet X., Montet-Abou K., Reynolds F. et al. Nanoparticle imaging of in-tegrins on tumor cells. // Neoplasia. — 2006. — Vol. 8. — P. 214-222.

128. Moosmayer D., Berndorff D. Chang С. H. Bispecific antibody pretargeting of tumor neovasculature for improved systemic radio-therapy of solid tumors. // Clin. Cancer Res. — 2006. — Vol. 12.—P. 5587-5595.

129. Nagano N., Sasaki H., Aoyagi M., Hirakawa K. Invasion of experimental rat brain tumor: Early morphological changes following microinjection of C6 glioma cells. // Acta. Neuropathol. — 1993. — Vol. 86. — P. 117-125.

130. Namilci A., Brogi E., Kearney M. et al. Hypoxia induces vascular endothelial growth factor in cultured human endothelial cells.// J.Biol.Chem. —1995. —V.270. —P. 31189 — 31195.

131. Nicholson R. I., Goe J.M., Harper M. E. EGFR and cancer prognosis// Eur. J. Cancer. 2001. - V. 37, № 4. - P. 9-15.

132. Niebroj-Dobosz I., Rafalowska J., Lukasiuk M., et al. Immunochemical analysis of some proteins in cerebrospinal fluid and serum of patients with ischemic strokes // Folia Neuropathol. 1994. - Vol. 34. - P. 182 - 186.

133. Nieder C., Adam M., Molls M., Grosu A. L. Therapeutic options for recurrent high-grade glioma in adult patients: Recent advances. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2006. — Vol. 60. — P. 181-193.

134. Nonaka D, Laser J, Tucker R, Melamed J. Immunohistochemical evaluation of necrotic malignant melanomas //Am J Clin Pathol.— 2007 —V.127(5)— P.787-91.

135. Omari Kl, Dorovini-Zis К CD40 expressed by human brain endothelial cells regulates CD4+ T cell adhesion to endothelium // J. Neuroimmunol. — 20003. — V. 134. —P. 166 — 178.

136. Omari KL, Dorovini-Zis К Expression and function of lymphocyte function associated antigen-3 (LFA-3) at the blood-brain barrier. // J.Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). —1999. —V.45(l). — P.25-35.

137. Paganelli G., Bartolomei M., Grana C. et al. Radioimmunotherapy of brain tumor. // Neurol. Res. — 2006. — Vol. 28. — P. 518-522.

138. Pagano L, Fianchi L, Caira M, Rutella S, Leone G. The role of Gemtuzu-Mab Ozogamicin in the treatment of acute myeloid leukemia patients. // Oncogene. — 2007. — Vol.26. — P. 3679-3690.

139. Pardridge W.M. Targeting neurotherapeutic agents through the blood-brain barrier. // Arch Neurol. 2002 - V. 59(1) - P. 35-40.

140. Pardridge WM. Neurotrophins, neuroprotection and the blood-brain barrier. // Curr Opin Investig Drugs. 2002 - V. 3(12) - P. 1753-1757.

141. Pardridge WM. Blood-brain barrier drug targeting: the future of brain drug development. // Mol Interv. 2003 - № 51 - V. 3(2) - P. 90-105

142. Pardridge W.M. The Blood-Brain Barrier: Bottleneck in Brain Drug Development. // NeuroRx. 2005 - V. 2( 1) - P. 3-14.

143. Pardridge W.M. Molecular Trojan horses for blood-brain barrier drug delivery. // Curr Opin Pharmacol. 2006 - V. 6(5) - P. 494-500.

144. Park SJ, Kim LIS, Hong EK, Kim A WH Expression of cytokeratins 7 and 20 in primary carcinomas of the stomach and colorectum and their value in the differential diagnosis of metastatic carcinomas to the ovary. // Hum Pathol— 2002.— Vol.33.—P. 1078-85.

145. Paulus W, Baur I, Beutler AS, Reeves SA. Diffuse brain invasion of glioma cells requires beta 1 integrins.// Lab Invest. —1996. —V.75(6). —P.819-26.

146. Petito C.K., Halaby I.A. Relationship between ischemia and ischemic neuronal nccrosis to astrocyte expression of glial fibrillary acidic protein // Int. J. Dev. Neurosci. — 1993. — Vol. 11, № 2. — P. 239 247.

147. Petty MA, Lo EH. Junctional complexes of the blood-brain barrier: permeability changes in neuroinflammation.//Prog Neurobiol. —2002. —V.68(5). — P.311-23.

148. Prat A, Casado E, Cortes J. New approaches in angiogenic targeting for colorectal cancer// World J Gastroenterol. —2007. —V. 13(44). —P.5857-5866.

149. Puthillath A, Dunn KB, Rajput A, Smith J, Yang G, Wilding GE, Tan W, Gupta B, Fakih MG. Safety and efficacy of first-line chemotherapy in unresected metastatic colorectal cancer.// Clin Colorectal Cancer. —2007. —V.6(10). — P.710-5.

150. Rascher G, Fischmann A, Kroger S, Duffuer F, Grote EH, Wolburg H. Extracellular matrix and the blood-brain barrier in glioblastoma multiforme: spatial segregation of tenascin and agrin. // J. Clin. Oncol. —- 2003. — Vol. 15. —P. 1234-1238.

151. Reaz N, Tayyab M, Khan SA, Siddique T. Correlation of glial fibrillary acidic protein (GFAP) whith grading of the neurological tumors. // J Coll Physicians Surg Рак. —2005 — V.15 —p. 472 475.

152. Reddy G. R, Bhojani M. S., McConville P. et al Vascular targeted nano-particles for imaging and treatment of brain tumors. // Clin. Cancer. Res. — 2006.1. Vol. 12. —P. 6677-6686.

153. Rempel S. A., RosenbJum M. L., Mikkelsen T. et al. Cathepsin В expression and localization in glioma progression and invasion. // Cancer Res. — 1994. — Vol. 54.—P. 6027-6031.

154. Riva P., Franceschi G., Riva N. et al. Role of nuclear medicine in the treatment of malignant gliomas: The locoregional radioimmunotherapy approach. // Eur. J. Nucl. Med. — 2000. —Vol. 27. — P. 601-609.

155. Rosenberg G.A. Matrix metalloproteinases in neuroinflammation // GLIA 2002—V. 39:—p. 279 — 291.

156. Rosenstein J.M., Krum J.M., Sternberger L.A. et al. Immunocytochemical expression of the endothelial barrier antigen (EBA) during brain angiogenesis. // Dev. Brain Res. —1992. —V.66— p.47 54.

157. Rossi E. A., Sharkey R. M. . McBride W. et al. Development of new multi-valent-bispecific agents for pretargeting tumor localization and therapy. // Clin. Cancer. Res. — 2003. — Vol. 9. — P. 3886s-3896s.

158. Rubinstein L.J. Diagnostic markers in human neurooncology. A progress report. — In: Raine C.S. (ed.). Advances in neuroimmunology // Ann. NY Acad. Sci. — 1988. — Vol. 540. — P. 78 90.

159. Rutka J. Т., Murakami M., Dirks P.В., et al. Role of glial filaments in cells and tumors of glial origin: a review // J. Neurosurg. — 1997. — V. 87. — P. 420- 430.

160. Saltz Z., Rubin M. Cetuximab (IMC C225) plus irinotecan (CPT - 11) is active in CPT-11 refractory colorectal cancer that express EGFR// Ibid. - 2001. — V. 20.-P. 511.

161. Sameni M., Dosescu J., Sloane B.F. Imaging proteolysis by living human glioma cells. // Biol. Chem. — 2001.— Vol. 382. — P. 785-788.

162. Sampson J. H., Akabani G., Friedman A. H. et al. Comparison of intratu-moral bolus injection and convection-enhanced delivery of radiolabeled antitenascin monoclonal antibodies. //Neurosurg. Focus. — 2006. — Vol. 20. — P. E14.

163. Sampson J. H., Archer G. E., Bigner D. D. Use of experimental models in neuro-oncological research. — In: Clockard A., Flayward R., Hoff J. T. (Eds) Neurosurgery: The scientific basis of clinical practice. — Oxford: Blackwell Science, 1999.

164. Sanson M, Laigle-Donadey F., Ben о i iaich-Am iel A. Molecular changes in brain tumors: prognostic and therapeutic impact. // Curr. Opin. Oncol. — 2006. — Vol. 18. —P. 623-630.

165. Schlingemann <R. O., Hofman P., Vrensen G.F. et al. Increased expression of endothelial antigen PAL-E in human diabetic retinopathy correlates with microvascular leakage. // Diabetologia. — 1999. — Vol. 42. — P. 596-602.

166. Senner V, Sturm А, Ваиг I, Schrell UH, Distel L, Paulus W. CD24 promotes invasion of glioma cells in vivo. // J Neuropathol Exp Neurol. —1999. — V.58(8). — P.795-802.

167. Shapiro JR. Genetics of nervous system tumors. // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. — 2001. — Vol. 15. — P. 961- 977.

168. Shapiro W. R., Carpenter S. P., Roberts K., Shan J.S. 131I-chTNT-l/B Mab: Tumour necrosis therapy for malignant astrocytic glioma. // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2006. — Vol. 6. — 539-545.

169. Sharkey R. M, Cardillo Т. M., Rossi E. A., et al. Signal amplification in molecular imaging by pretargeting a multivalent, bispecific antibody. // Nature Med.—2005. —Vol. 11.—P. 1250-1255.

170. Sharkey R. M., Goldenberg D. M: Perspectives on cancer therapy with radiolabeled monoclonal antibodies. // J. Nucl. Med. — 2005. — Vol. 46. — P. 115S-127S.

171. Simberg D., Duza Т., Park J. H. et al. Biomimetic amplification of nano-particle homing to tumors. // Proc. Natl. Acad.Sci. USA. — 2007. — Vol. 104. -No. 3,—P. 932-936.

172. Sorial J.-C, Fayette 1 J., Armand J.-P. Molecular targeting: Targeting an-giogenesis in solid tumors. // Ann. Oncol. — 2004. — Vol. 15— P.223-227

173. Spaeth N., Wyss M. Т., Pahnke J. Radio immunotherapy targeting the extra domain В of fibronectin in C6 rat gliomas: A preliminary study about the therapeutic efficacy of iodine-131-labeled SIP(L19). // Nucl. Med. Biol. — 2006. — Vol. 33— P. 661—666.

174. Spaeth N., Wyss M. Т., Pahnke J. Radioimmunotherapy targeting the extra domain В of fibronectin in C6 rat gliomas: A preliminary study about the therapeutic efficacy of iodine-131-labeled SIP(L19). // Nucl. Med. Biol. — 2006. — Vol. 33.—P. 661—666.

175. Sternberger N. II. Sternberger L. A. Blood-brain barrier protein recognized by monoclonal antibody. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1987. — Vol. 84. — P. 8169-8173.

176. Sternberger N. H, Sternberger L. A., Kies M. W, Shear C. R. Cell surface endothelial proteins altered in experimental allergic encephalomyelitis. // J. Neu-roimmunol. — 1989. —Vol. 21. —P. 241-248.

177. Stewart L. A. Chemotherapy in adult high-grade glioma: A systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomized trials. // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 1011-1018.(161)

178. Stewart M. Intermediate filament structure and assembly 11 Curr. Opin. Cell Biol.- 1993.-Vol. 5.-P. 3-11.

179. Suarez S., Ballmer-Hofer K. VEGF transiently disrupts gap junctional communication in endothelial cells. J.Cell Sci. —2001. —V. 114 — P.1229-1235.

180. Sugiyama D, Kusuhara H, Shitara Y. et al. Characterization of the efflux transport of 17beta-estradiol-D-17beta-glucuronide from the brain across the blood-brain barrier. // J. Pharmacol. Exp. — 2001. — V. 298. — P. 316-322.

181. Swanson L. W. Brain Maps: Structure of the Rat Brain. 2nd Edition. — 1998. —Amsterdam, Elsvier Science Publishers В. V.

182. Tai Y. F., Piccini P. Applications of positron emission tomography (PET) in neurology // J. Neurol. Neurosurg. Psych. — 2004. — Vol. 75. — P. 669-676.

183. Toi M., Kondo Sk, Suzuki II. et al. Quantitative analysis of vascular endothelial growth factor in primary breast cancer //Cancer.— 1996.— V.77.— P.l 101-1106.

184. Tran T, Engfeldt T, Orlova A, Widstrom C, Bruskin A, Tolmachev V, Karlstrom AE. In vivo evaluation of cysteine-based chelators for attachment of99mTc to tumor-targeting Affibody molecules // Bioconjug Chem.— 2007 — V. 18(2) — P.549-58.

185. Trojan J. Cloix J.-F. Ardourel M.-Y. Insulin-like growth factor type I biology and targeting in malignant gliomas // Neuroscience. — 2007. — Vol. 145. — P. 795-811.

186. Van der Geer P., Hunter Т., Lindberg R.A. Receptor protein-tyrosine kinases and their signal transduction pathways //Annu Rev. Cell. Biol.— 1994.— V.10.—P.251—337.

187. Verity A. N., Wyatt T. L., Hajos B. et al. Regulation of glial cell line-derived neurotrophic factor release from rat C6 glioblastoma cells. // J. Neuro-chem. — 1998. — Vol. 70. — P. 531-539.

188. Victorov I. V, Prass K., Dirnagl U. Improved selective, simple, and contrast staining of acidophilic neurons with vanadium acid fuchsin. // Brain Res. Protoc.—2000. —Vol. 5, —P. 135-139.

189. Voller A., Bidwell D.E., Bartlett A. (1976)- Enzime immunoasseys in diagnostic medicine: Theory and practice. — Bull. WHO — V.53 — P.55-65.

190. Wang C.X., Yang Y.//Brain Res. Protocols~2001 -V.7—p. 115-120.

191. Wagner S, Fueller T, Hummel V, Rieckmann P, Tonn JC. Influence of VEGF-R2 inhibition on MMP secretion and motility of microvascular human cerebral endothelial cells (HCEC). // J Neurooncol. —2003. —V.62(3). —P.221-31

192. Wagnerova J, Cervenakova L, Balabanov R. et al. Cytokine regulation of E-selectin in rat CNS microvascular endothelial cells: differential response of CNS and non-CNS vessels. // J Neurol Sci —2002. — V. 195(1). — P.51-62.

193. Watanabe Т., Katayama Y., Kimura S., Yoshino A. Control of proliferation and survival of C6 glioma cells with modification of the nerve growth factor autocrine system. // J. Neurooncol. — 1999. — Vol. 41. — P. 121-128.

194. Whittle I. R., MacArthur D. C., Malcom G. P. et al. Can experimental models of rodent implantation glioma be improved? A study of pure and mixed glioma cell line tumors. // J. Neurooncol. — 1998. — Vol. 36. — P. 231-242.

195. Wikstrand C. J., Zalutsky M. R., Bigner D. D. Therapy of brain tumors with radiolabeled antibodies. In: Liau L. M., Becker D. P., Cloughsey T. F., Bigner D.

196. D., (Eds). — Brain tumor immunotherapy. — Totowa: Humana Press. — 2001.1. P. 205-229.

197. Witzig ТЕ. Yttrium-90-ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy: a new treatment approach for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. // Drugs Today (Bare).2004.—Vol. 40. —P. 111-119.

198. Wolburg H., Neuhaus J., Kniesel U. et al. Modulation of tight junction structure in blood-brain barrier endothelial cells. Effects of tissue culture, second messengers and cocultured astrocytes.// J. of Cell Science —1994. —V.107. —P. 1347-1357.

199. Wolburg, H., Lippoldt. A. Tight junctions of the blood-brain barrier: Development, composition and regulation. // Vase. Pharmacol. — 2002. — Vol. 38.1. P. 323-337.

200. Wong E. T. Management of central nervous system lymphomas using monoclonal antibodies: challenges and opportunities. // Clin Cancer Res. —2005. — V.I. — P.7151s-7157s.

201. Yarden Y, Sliwkowski M. Untangling the ErbB signalling network. // Nat Rev Mol Cell Biol. —2001. — V.2. —P. 127-37.

202. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer signaling mechanisms and therapeutic opportunities. // Eur J Cancer. — 2001. — Vol. 37.(Suppl. 4). — P. S3-8.

203. Zalutsky M. R. , Pozzi O. R. Radioimmunotherapy with alpha-particle emitting radionuclides. // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2004. — Vol. 48. — P. 289-296.

204. Zalutsky M. R. Current status of therapy of solid tumors: Brain tumor therapy // J. Nucl. Med. — 2005. — Vol. 46 (Suppl.). — P. 151S-156S.

205. Zalutskу M. R., Moseley R. P., Benjamin J. C. et al. Monoclonal antibody and F(ab')2 fragment delivery to tumor in patients with glioma: Comparison of intracarotid and intravenous administration. // Cancer Res. — 1990. — Vol. 50.1. P. 4105-4110.

206. Zhang GQ, Fang XZ, Wang ВQ, Sun W, Salai //DClmicopathological and immunohistochemical features of pulmonary blastoma: analysis of 4 cases and review of the literature.// Zhonghua Yi Xue Za Zhi — 2007.— V.87(15)— P. 1040-1042.

207. Zhang Z.G., Zhang L., Jiang Q. et al. VEGF enhances angiogenesis and promotes blood-brain leakage in the ischemic brain.// J. clin. invest. —2000. — V.106. —P. 829-838.

208. Zhu C., Ghabriel M. N., Blumbergs P. C. et al Clostridium perfringens prototoxin-induced alteration of endothelial barrier antigen immunoreactivity at the blood-brain barrier. // Exp. Neurol. — 2001. — Vol. 169. — P. 72-82.

209. Zhu Y, Parada LF. The molecular and genetic basis of neurological tumors. // Nat. Rev. Cancer — 2002. — Vol. 2. — P. 616 626.

210. Zwijsen A. Identification of growth factors and inhibitors of neutrophic activities secreted by rat C6 glioma. // Ph. D. thesis. — 1994. — University of Antwerp, Belgium.