Нарушения клеточной биоэнергетики и их коррекция у детей с наследственными неэндокринными синдромами задержки роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Яблонская, Мария Игоревна

  • Яблонская, Мария Игоревна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2003, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.09
  • Количество страниц 176
Яблонская, Мария Игоревна. Нарушения клеточной биоэнергетики и их коррекция у детей с наследственными неэндокринными синдромами задержки роста: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.09 - Педиатрия. Москва. 2003. 176 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яблонская, Мария Игоревна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность наследственных синдромов, сопровождающихся низким ростом.

1.2. Некоторые патогенетические механизмы и возможности терапии генетически детерминированных форм задержки роста у детей.

1.3. Клинические проявления митохондриальных заболеваний.

1.4. Диагностика нарушений обмена клеточной биоэнергетики и исследование показателей биоэнергетического обмена у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста.

1.5. Основные медикаментозные препараты, применяемые для лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ, ОБЪЕМ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Группы обследованных больных.

2.2 Объем и характеристика клинических и лабораторных методов исследования.

2.2.1. Клинико-генеалогический метод.

2.2.2. Клиническое обследование.

2.2.3. Методы функциональной диагностики.

2.2.4. Рентгенологические методы исследования.

2.2.5. Биохимические, иммунологические и цитогенетические методы исследования.

2.2.6. Цитохимические методы исследования.

2.2.7. Морфологические методы исследования.

ГЛАВА 3. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИСХОДНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ, БИОХИМИЧЕСКИХ, ЦИТОХИМИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТОРВ ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ.

3.1. Клиническая характеристика обследованных детей.

3.2. Основные биохимические признаки митохондриальных нарушений у детей с наследственными заболеваниями, сопровождающимися задержкой роста.

3.2.1. Характеристика кислотно-основного баланса крови.

3.2.2. Характеристика исходного содержания молочной и пировиноградной кислот в крови.

3.2.3. Исходная характеристика содержания продуктов перекисного окисления липидов (гидроперекисей, малонового диальдегида) и общей антиокислительной активности плазмы крови у детей с наследственными формами низкорослости.

3.2.4. Исходная характеристика почечной экскреции органических кислот у детей с наследственными формами низкорослости.

3.2.5. Общая характеристика других биохимических показателей, отражающих состояние основных обменных процессов.

3.3. Результаты исследования активности ферментов биоэнергетического обмена - сукцинатдегидрогеназы(СДГ), а-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ), глутаматдегидрогеназы (ГДГ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в лимфоцитах периферической крови у детей с наследственными формами низкорослости.

3.4. Данные морфологического метода исследования.

ГЛАВА 4. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ МИТОХОНД-РИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ СИНДРОМАМИ, СОРПОВОЖДАЮЩИМИСЯ ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА.

4.1. Принципы комплексной дифференцированной медикаментозной коррекции нарушений биоэнергетического обмена у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста.

4.2. Динамика основных клинических проявлений на фоне комплексной дифференцированной терапии у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста.

4.3. Оценка темпов роста на фоне дифференцированной комплексной терапии у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста.

4.4. Влияние комплексной терапии на содержание молочной и пировиноградной кислот в крови.

4.5. Динамика почечной экскреции органических кислот с мочой на фоне дифференцированной комплексной терапии у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста.

4.6. Динамика показателей активности ферментов биоэнергетического обмена в лимфоцитах периферической крови (СДГ, а-ГФДГ, ГДГ, ЛДГ) на фоне дифференцированной комплексной терапии.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Педиатрия», 14.00.09 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения клеточной биоэнергетики и их коррекция у детей с наследственными неэндокринными синдромами задержки роста»

Актуальность проблемы. Нарушение физического развития и, особенно, задержка роста у детей является одной из актуальных проблем педиатрии. Отставание физического развития нередко служит основой для формирования хронических инвалидизирующих расстройств у детей, ведет к снижению их социальной адаптации (Вельтищев Ю.Е., 1998; Белова Н.А., 2000).

Среди нарушений роста, не связанных с первичной эндокринной патологией (гипофизарный нанизм, гипотиреоз), существенное место занимают генетически детерминированные заболевания, при которых задержка роста является основным клиническим проявлением (Albanese A., Azcona С., 1998; Stanhope R. et al., 1999). Несмотря на то, что каждое из этих состояний редко встречается в популяции, их общее количество достаточно велико: описано около 500 нозологических форм (McKusick V., 2000), что обусловливает высокий удельный вес наследственн ,<х синдромов низкого роста в генетической клинике -24% (Белова Н.А., 2000).

До настоящего времени остаются нерешенными вопросы лечения детей с наследственными формами низкорослости. Ряд авторов (Белова Н.А., 2000; Soliman А.Т. et al., 1998; Stanhope R. et al., 1999; Van Vliet G. et al., 1998), используя генноинженерные формы человеческого гормона роста, получили некоторые положительные сдвиги в темпах физического развития низкорослых детей. Однако, несмотря на огромную значимость проблемы, до настоящего времени недостаточно изученными остаются патогенетические механизмы подавляющего большинства наследственных форм низкого роста, что препятствует внедрению в клиническую практику способов и методов патогенетически оправдвнной терапии.

Наследственная патология, сопровождающаяся задержкой роста, характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом. Вместе с тем обращает на себя внимание то, что при целом ряде генных синдромов в клинической картине на первый план, помимо низкого роста, выступают мышечная слабость и гипотония, которые могут служить проявлением нарушения процессов клеточной биоэнергетики.

Немногочисленные исследования (Белова Н.А., 2000; Николаева Е.А., 2000; Gobernado J.M. et al., 1984; Mackler В. et al., 1987; Voit T. et al., 1991) позволили установить биохимические и морфологические признаки митохондриальной недостаточности при некоторых заболеваниях, сопровождающихся низким ростом (синдромы Лоу, Сильвера-Рассела, Вильямса, ахондроплазия). Полученные результаты дают основание предположить значительную патогенетическую роль нарушений процессов клеточной биоэнергетики при целом ряде наследственных синдромов низкого роста и обосновывают целесообразность дальнейшего изучения процессов биоэнергетического обмена у этих детей.

Исходя из вышеизложенного, была обоснована цель исследования:

Определить патогенетическую значимость нарушений биоэнергетического обмена и оценить эффективность энерготропной терапии у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста, мышечной слабостью и гипотонией.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Проанализировать клинические, биохимические и цитохимические признаки митохондриальной недостаточности у детей с наследственными синдромами задержки роста, сопровождающимися мышечной слабостью и гипотонией.

2. Оценить состояние биоэнергетического обмена при наследственных формах низкого роста у детей с помощью определения уровней молочной и пировиноградной кислот в крови на фоне стандартного глюкозотолерантного теста и определения ферментного статуса лимфоцитов периферической крови.

3. Разработать принципы патогенетически обоснованной терапии лекарственными препаратами, благоприятно влияющими на клеточную биоэнергетику (L-карнитином, янтарной кислотой, коэнзимом Q10, кофакторами энзимных реакций биоэнергетического обмена, антиоксидантами), в группах детей с наследственными синдромами задержки роста, сопровождающимися мышечной слабостью и гипотонией.

4. Доказать эффективность метаболической терапии, улучшающей клеточный энергообмен, при лечении детей с генетически детерминированными синдромами, сопровождающимися низким ростом, на основе исследования динамики клинических показателей.

5. Оценить эффективность использования энерготропных препаратов при лечении детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низким ростом, на основе исследования динамики биохимических показателей и изменения активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови.

Научная новизна работы. На основе комплексного анализа клинико-биохимических и цитохимических показателей установлены признаки митохондриальной недостаточности у детей с генетически детерминированными синдромами, сопровождающимися низким ростом.

Разработано патогенетическое обоснование необходимости дифференцированной коррекции митохондриальных нарушений при различных наследственных заболеваниях, сопровождающихся задержкой роста, мышечной слабостью и гипотонией, на основе характера течения патологии и результатов анализа ферментного статуса лимфоцитов периферической крови.

Научно обоснована и доказана эффективность дифференцированной комплексной терапии, улучшающей клеточный энергообмен, при наследственных синдромах, сопровождающихся задержкой роста, в комплексе лечения данных заболеваний.

Доказана высокая информативная значимость использования цитохимического анализа ферментного статуса лимфоцитов периферической крови в оценке выраженности нарушения функции митохондрий и тяжести ряда клинических проявлений у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста, и при анализе эффективности препаратов, улучшающих клеточный энергообмен, у этой категории детей.

Практическая значимость. Выявленные нарушения клеточной биоэнергетики у детей с генетически детерминированными синдромами, сопровождающимися задержкой роста, позволили включить в существующие способы лечения этих заболеваний комплекс лекарственных средств, благоприятно влияющих на процессы биоэнергетического обмена, что способствовало наряду с ранее проводимой терапией (ноотропными, вазоактивными препаратами, заместительной гормональной терапией) созданию более благоприятных условий для развития и социальной адаптации этих детей.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушением психики (руководитель -доктор медицинских наук Новиков П.В.) и научно-исследовательской лаборатории общей патологии (руководитель - доктор медицинских наук Сухорукое B.C.) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (директор - профессор, доктор медицинских наук А.Д. Царегородцев) Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение в практику. Разработанные способы коррекции митохондриальной недостаточности у детей с наследственными заболеваниями, сопровождающимися задержкой роста, мышечной слабостью и гипотонией, внедрены в клиническую практику отделения врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушением психики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Детского центра МЗ РФ по наследственной патологии у детей.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Похожие диссертационные работы по специальности «Педиатрия», 14.00.09 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Яблонская, Мария Игоревна

151 Выводы.

1. При наследственных синдромах, сопровождающихся задержкой роста, выявляются выраженные нарушения функции митохондрий. Клиническими признаками этих нарушений являются: мышечная слабость и гипотония, непереносимость физических нагрузок, функциональные изменения со стороны центральной нервной системы.

2. У детей с наследственными формами низкорослости, сопровождающимися мышечной слабостью и гипотонией, определяются биохимические признаки митохондриальных нарушений: гиперлакгат- и гиперпируватацидемия, признаки активации перекисного окисления липидов, повышение экскреции органических кислот с мочой, изменения цитохимического статуса лимфоцитов периферической крови (снижение активности сукцинатдегидрогеназы, а-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, повышение активности лактатдегидрогеназы).

3. Клинические и биохимические признаки энергетической недостаточности наиболее выражены у детей, низкорослость которых обусловлена моногенными синдромами, наследственными остеохондродисплазиями и, в меньшей степени, синдромом Шерешевского-Тернера.

4. Установлено значительное сходство клинических признаков митохондриальной недостаточности у больных с наследственными остеохондродисплазиями, моногенными синдромами и хромосомными аномалиями (синдром Шерешевского-Тернера).

5. Критериями дифференцированной медикаментозной коррекции выявленных нарушений функции митохондрий у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста, могут служить степень снижения активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови и прогрессирующий характер течения основного заболевания.

6. Дифференцированная комплексная метаболическая терапия позволила улучшить темпы роста детей с моногенными заболеваниями и синдромом Шерешевского-Тернера и не оказала влияния на данный показатель у больных с остеохондродисплазиями.

7. Под влиянием комплексной энерготропной терапии у больных всех групп независимо от нозологической формы заболевания установлено улучшение функционального состояния центральной нервной системы, положительная динамика в психическом развитии и уменьшение мышечной гипотонии.

Практические рекомендации.

1. При обнаружении у детей с хромосомными или генными заболеваниями, сопровождающимися задержкой роста, мышечной гипотонии, снижения переносимости физических нагрузок, функциональных нарушений со стороны центральной нервной системы (головной боли, нарушения концентрации внимания, эмоциональной лабильности), задержки психического развития и прогрессирования заболевания рекомендуется исследование у этих больных уровней молочной, пировиноградной кислот в крови, ферментного статуса лимфоцитов периферической крови.

2. Для коррекции выявленных нарушений биоэнергетического обмена у детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низким ростом, разработано 2 комплекса метаболической терапии, влияющей на отдельные звенья биоэнергетического обмена. Первый комплекс терапии включает в себя L-карнитин, коэнзим Q10, рибофлавин, никотинамид, витамин Е и рекомендуется для применения у детей, имеющих непрогрессирующий характер заболевания и нормальную активность сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови. Во второй комплекс метаболической терапии дополнительно рекомендуется включать янтавит, тиамин, липоевую кислоту и биотин и применять у больных с прогрессирующим течением заболевания и/или со снижением активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови. Курс метаболической терапии составляет 2 месяца; повторные курсы рекомендуется проводить через 2 месяца (3 раза в год).

3. Клиническими признаками оценки эффективности лечения служат: исчезновение или снижение степени миопатического синдрома, улучшение общего самочувствия и школьной успеваемости, исчезновение головной боли, улучшение показателей психического развития, увеличение темпов роста, уменьшение темпов прогрессирования заболевания. Биохимическими критериями эффективности лечения служат: уменьшение гиперлактат- и гиперпируватацидемии. Цитохимическим критерием служит нормализация ферментного статуса лимфоцитов периферической крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яблонская, Мария Игоревна, 2003 год

1. Белова Н.А. Клинические проявления, принципы дифференциальной диагностики и лечения наследственных заболеваний, сопровождающихся задержкой роста у детей. II Дисс. д. м. н. - Москва. - 2000. - 280с.

2. Белова Н.А., Курбатов М.Б. Лечение генетически обусловленной низкорослости у детей II Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. - Медпрактика-М. - Москва. - 2002. - с.88-98.

3. Белозеров Ю.М. Недостаточность карнитина у детей // Росс. Вест. Перинат. и педиатр. -1996. - №4. - С.42-46.

4. Бобоходжиева Л.С. Клинические значение изучения ферментного статуса клеток крови при гипотрофии у детей II Физическое развитие и состояние здоровья детей дошкольного возраста. - Душанбе. - 1990. - вып. 2. - С. 75-82.

5. Василев С.Ц. Эффективность применения янтарной кислоты в комплексном лечении детей с митохондриальными энцефаломиопатиями и с другими заболеваниями с митохондриальной дисфункцией II Автор, дисс. к.м.н. -М„ 2002. - С.29.

6. Василев С.Ц., Петричук С В., Нарциссов Р.П., Казанцева Л.З. и др. Оценка эффективности препарата лимонтар у детей с митохондриальными нарушениями на основе цитохимического анализа // Педиатрия. - 1999. - №4. -С.76-78.

7. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, отклонения, патология и превентивная терапия II Приложение к журналу «Российский вестник перинатологии и педиатрии». - Лекция №12. - Москва. - 1994. - 80с.

8. Вельтищев Ю.Е., Ветров В. П. Объективные показатели нормального развития и состояния здоровья ребенка (нормативы детского возраста) II

9. Приложение к журналу «Российский вестник перинатологии и педиатрии». -Москва. - 2000. - 96с.

10. Вельтищев Ю.Е. Место и значение нарушений биоэнергетики организма в патологии детского возраста II Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология) - М., 1999. - С.З.

11. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Семячкина А.Н. Наследственные болезни обмена веществ II Наследственная патология человека (ред. Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П.). М. -1992. - №1. - с.41-101.

12. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Митохондриальные болезни // Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей. - М: Медицина. - 1998. - 496С.

13. Вельтищев Ю.Е., Ермолаев М.В., Ананенко А.А., Князев Ю.М. Обмен веществ у детей II Москва. - Медицина. - 1974.

14. Витамины II Под ред. М.И. Смирнова. - М. - 1974. - 495с.

15. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов II Патол. физиолог, и эксперимент, терапия. -1989. - №4. - С.7-12.

16. Гаврилов В.П., Мишкорудная М.Н. Спектофотометрическое определение содержания гидроперекисей в плазме крови II Лабораторное дело. -1983. - №4. - С.32-34.

17. Гайтанова А.А. Возрастная динамика функциональной активности митохондрий и ферментного статуса лимфоцитов растущего организма II авореф. дисс. к.м.н. - М. - 1994. - С.24.

18. Емчук М.Л. Процессы перекисного окисления липидов и активность сукцинатдегидрогеназы мозга при черепно-мозговой травме в эксперименте // Вопр. мед. химии. -1993. - Т.39. - №2. - С.23-25.

19. Казанцева ЯЗ., Белова НА, Николаева Е.А., Семячкина А.Н. Современные проблемы диагностики и лечения наследственных нарушений роста и развития у детей // Вестник Росс. Акад. Мед. наук. -1999. - №11. - С. 26-29.

20. Качергене Н.Б. Дневной ритм ферментного статуса лейкоцитов крови у детей в норме и патологии //Автореф. дисс. д.м.н. - М. - 1986. - 42с.

21. Клебанов В.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О. и др. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов // Лабораторное дело. -1998. - №5. - С.59-62.

22. Клембовский А.И., Сухорукое B.C. Митохондриальная недостаточность у детей //Архив патологии. -1997. - №5. - С.3-6.

23. Козлова С. И. и соавт. Наследственные синдромы и медико-генетичесое консультирование М «Практика» 1996. -416с.

24. Кокоз Ю.М., Ахмеров Р.Н., Попов В.И., Хуцян С.С. Особенности энергосопряженного дыхания кардиоцитов. // Материалы Всесоюзного симпозиума «Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена». -Пущино. - 1987. - С. 14-24.

25. Колесова О.Е., Маркин А.А., Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических жидкостях II Лабораторное дело. -1984. - №9. - С.540-546.

26. Комиссарова И.А. Информативность ферментного статуса лейкоцитов крови в оценке организма в норме и при патологии у детей II Автор, дисс. д.м.н. -1983. -34с.

27. Кондрашова М.Н. Основные понятия биоэнергетики, используемые в функциональных исследованиях. Подвижность метаболических реакций и митохондрий. II Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. -Пущино. - 1975. - С.67-82.

28. Кондрашова М.Н. Механизмы физиологической активности янтарной кислоты и рекомендации к ее применению // Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология) - М. -1999. - С.33-34.

29. Кондрашова М.Н., Каминский Ю.Г., Маевский Е.И. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве II Сборник научных статей. - Пущино. - 1997. - 300с.

30. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И., Бабаян Г.В. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращение янтарной кислоты // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. М. - 1973. - С.112-129.

31. Котельникова А. В. Первый сегмент дыхательной цепи митохондрий и первый пункт сопряжения энергии // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура. -Москва. - 1973. - с.5-24.

32. Краснопольская К.Д., Букина Т.М., Ахунов B.C. и др. Программа диагностики и профилактики наследственных болезней обмена клеточных органелл II Вестн. Росс. Академии мед. наук -1999. -№11.- С. 16-22.

33. Краснопольская К.Д., Захарова Е. Ю. Современные достижения в диагностике и профилактике митохондриальных болезней // Журнал неврологии и психиатрии. -1998. - №8. - С.49-56.

34. Левицкий Д.О., Лебединская Е.В., Скулачев В.П. Механизм действия карнитина в системе транспорта жирных кислот. // Митохондрии. Биохимия и ультраструктура.- Москва.-1973.- с.58-62.

35. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки // Москва. - «Мир». - 1974. - 957с.

36. Леонтьева И.В. Научный обзор «Роль L-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца». // Москва. - 2002. - 32с.

37. Лукьянова Л.Д. Актуальные проблемы фармакологии и поиск новых лекарственных препаратов //Томск, - 1999.-Т.10.-С.51-58.

38. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний IIМ. -1989. - С.5-44.

39. Маевский Е.И. Попытка анализа фаз отнтогенетического развития в соотношении с адаптационными реакциями на уровне целостного организма и митохондрий // «Биоэнергетика и метаболизм митохондрий». - Пущино. - 1975. -с.240-246.

40. Маевский Е.И., Кондрашова М.Н., Гр, пина Е.В., и др. Одинаково ли биологическое действие различных форм янтарной кислоты? II Человек и лекартсво: тез.докл. - VI Российский национальный конгресс - М. - 1999 г. -С.463.

41. Марри Р, Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека // М. -«Мир». -1993. -795с.

42. Митохондрии в патологии II Материалы Всероссийского рабочего совещания; под ред. Кондрашовой М.Н., Каминского Ю.Г., Маевского Е.И. -Пущино. -2001. -258с.

43. Михайлова Л.К. Раннее выявление, дифференциальная диагностика, раннее консервативное лечение наследственных заболеваний костно-суставной системы // Дис. дою-, мед. наук. - М. -1995. - 263с.

44. Нарциссов Р.П. Прогностические возможности клинической цитохимии // Советская педиатрия. - Москва. -1984. - С.267-294.

45. Нарциссов Р.П. Анализ изображения клетки - следующий этап развития клинической цитохимии в педиатрии // Педиатрия. - 1998. -№4. - С. 101-105.

46. Нарциссов Р.П. Митохондриальные болезни (взгляд цитохимика) // Сб. статей. Под ред. д.м.н., проф. Нарциссова Р.П. - М. -1999. - 50с.

47. Николаева Е.А. Дифференцированная терапия наследственных болезней обмена органических кислот и митохондрий у детей на основе исследования клинического полиморфизма и генетической гетерогенности этих состояний //Авореф. дисс. д.м.н. - М. - 2000. - 59с.

48. Николаева Е.А., Семячкина С.В., Темин П.А., Казанцева Л.З. Анализ основных клинических проявлений у больных с митохондриальными болезнями // Материалы всероссйской конференции "Наследственные болезни у детей". Москва. -1998. - С.80.

49. Николаева Е.А., Семячкина С.В., Василев С.Ц. Основные способы медикаментозного лечения детей с митохондриальными заболеваниями // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. - Медпрактика-М. - Москва. - 2002. - с.32-44.

50. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями. II Пособие для врачей. - Москва. -1999. - 16с.

51. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации // Л. -1978.

52. Ревелл П.А. Патология кости // Москва. - «Медицина». - 1993. 368с.

53. Семячкина А.Н. Клинический полиморфизм наследственных болезней соединительной ткани у детей // Дисс. д.м.н. - Москва. - 1995. - 278с.

54. Скулачев В.П. Трансформация энергии в биомембранах // М. -1972.

55. Сухорукое B.C. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность митохондриальной патологии у детей II Автореф. дисс. д.м.н. -М. -1998. -37с.

56. Сухорукое B.C., Нарциссов Р.П., Петричук С.В. и др. Сравнительная диагностическая ценость анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохондриальных болезнях //Архив патологии. -2000. - №2. - С. 19-21.

57. Тозлиян Е.В. Клиническое значение митохондриальных нарушений у детей с недифференцированными формами задержки нервно-психического развития II Автореф. дисс. к.м.н. - Москва. - 2002. - 32с.

58. Шишенко В.М., Петричук С.В. и соавт. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития II Педиатрия. - 1998. - №4. - С.96-101.

59. Хазанов В.А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга //Дисс. д.м.н. - Томск. -1993. - 317с.

60. Харабадзе М.Н. Эффективность коррекции нарушений клеточной биоэнергетики у детей с синдромом Ретта II Дисс. к.м.н. - Москва. -2002. - 198с.

61. Хмелевский Ю.В., Усатенко O.K. Основные биохимические константы человека в норме и при патологии // Киев: Здоровья. -1984. - 120с.

62. Adisa А.О., Odutuga A.A. Changes in the activities of three diagnostic enzymes in the heart of rats following the consumption of diets deficient in zinc and essential fatty acidis //Biochem-Mol-Biol-lnt. - 1998. -Vol. 46(3). - 571-6.

63. Bawden H.N., MacDonald G.W., Shea S. Treatment of children with Williams syndrome with methylphenidate // J. Child Neurol. - 1997. - Jun. - Vol. 12(4). - P.248-252.

64. Bekker H.D. Vitamin E in a mitochondrial miopathy with proliferating mitochondria //Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 175-176.

65. Blair Ford et al. Coenzyme Q10 and vitamin therapy in mitochondrial disease //Neurol. - 1992. - Vol. 42. - Suppl3. - P.418.

66. Blaschke R.G., Monagham A.P., Shiller S. et al. SHOT, a SHOX-related homeobox gene, is implicated in craniofacial, brain, heart and limb development. Proc Natl Acad USA.-1998. - Vol. 3. - Suppl 95(5). - P.2406-2411.

67. Boguszevski C.L., Carlsson В., Carlsson L.M. Mechanisms of growth failure in non-hormone deficient children of short stature. Horm Res.-1997.- Vol. 48. - Suppl4.-P. 19-22.

68. Bourgeron Т., Rustin P., Chretien D. et al. Mutatin of a nuclear succinate dehydrogenase gene results in mitochondrial respiratory chain deficiency // Nature Genetics. - 1995. - Vol. 11. - P.144-149.

69. Bresolin N., Doriguzzi C., Ponzetto S. et al. Ubidecarenone in the treatment of mitochondrial myopathies: a multi-center double-blind trial // J. of the Neurol. Sciences. - 1990.- Vol. 100. - P.70-78.

70. Bresolin N., Mazzuccheili F., Scarlato G. Molecular bases of mitochondrial encephalomiopathy // Rivista di Neurobiologia. -1994. - Vol. 40. - №3. - P.203- 216.

71. Brown G.K., Squier M.V. Neuropathology and pathogenesis of mitochondrial diseases // J. Inherit. Metab. Disease. - 1996. - Vol. 19. - №4. - P.553-572.

72. Carroli P.V., Umpleby A.M., Albany E. Et al. Growth hormone therapy may benefit protein metabolism in mitochondrial encephalomyopathy // Clin. Endocrinol. Oxf. -1997. - Vol. 47.- №1. - P.113-117.

73. Chain A., Reichmann H., Kogel a., Beck A., Gold R. Metabolic changes in patients with mitochondrial myopathies and effects of coenzyme Ою therapy // J. Neurol. -1998. - Vol. 245. - №10. - P.681-685.

74. Chalmers R.A., Lawson A.M. Organic acids in man. - London, New York, 1982.-388p.

75. Chalmers R.A. Current research in the organic acidurias //J. Inher. Metab. Dis. -1989. - Vol. 12. - P.225-239.

76. Chen R.S., Huang C.C., Chu N. S. Coenzyme Ою treatment in mitochondrial encephalomyopathies. Short-term double - blind, crossover study // Eur. Neurol. - 1997. -Vol. 37. - №4. - P.212-218.

77. Christensen E., Brandt N.J., Schmalbruch H. et al. Cytochrome С oxidase deficiency accompanied by urinary organic acid pattern mimicking multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency // J. Inher. Metab. Dis. - 1992. - Vol. 15. - P.835-8*7.

78. Clarke L.A. Mitochondrial disordes in pediatrics: Clinical, biochemical, and genetic implications II Pediatr. Clin. North. Am. -1992. - Vol. 39. - №2. - P.319- 334.

79. Clement-Jones M., Schiller S., Rao E. et al. The short stature homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome // Hum. Mol. Gen. - 2000. - Vol. 22;9(5). - P.695-702.

80. Colli R., Russo F., Bianchi G.A. Seckel syndrome. Report of a case II Minerva Pediatr. - 1995. - Vol. 47(3). - P.89-91.

81. Cretien D., Rustin P. Mitochondrial oxidative phosphorylation: Pitfalls and tips in measuring and interpreting enzyme activities II J. Inherit. Metab. Dis. - 2003. - Vol. 26. -№2/3.-P. 189-198.

82. Den Boer M.E.J., Dionisi Vici C., Besley G.T.N, et al. MTP deficiency: A fatty acid oxidation disorder with severe phenotype with prominent cardiac involvement II J. Inherit. Metab. Dis. - 2002. - Vol. 25. - Suppll - P72.

83. Di Lazzaro V., Restuccia D., Servidei S. et al. Functional involvement of central nervous system in mitochondrial disorders // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1997. - Vol. 105. - P.171-180.

84. DiMauro S., Morales C.T. Mitochondrial encephalomyopathies // arch. Neurol.- 1993. - Vol. 50. - P. 1197-1208.

85. Enders H. Chromosomal and genetic forms of growth failure // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. - Vol. 6(3). - P.621-643.

86. Esposito L.A., Melov S., Panov A., Cottrell B. A. Mitochondrial disease in mouse results in increased oxidative stress // Prog. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - №9. - P.4820-4825.

87. Fetoni V., Testa D. Cockayne syndrome or mitochondrial encephalomyopathy? A case report. II Riv. Neurobiol. -1995. - Vol. 41. - P.667-670.

88. Filler G., Amendt P., Kohnert K.D., Devaux E., Ehrich J.H. (Switz) Glucose tolerance and insulin secretion in children before and during recombinant growth hormone treatment. Horm Res.-1998.-Vol. 50(1). - P.32-37.

89. Fox L.A., Zeller W.P. Evaluation of short stature II Compr. Ther. - 1995. -Vol. 21(3).-P. 115-121.

90. Gobernado J.M., Lousa M., Gimeno A, Gonsalvez M. Mitochondrial defects in Low's oculocerebrorenal syndrome II Arch Neurol.-1984. -Vol. 41(2). -P.208-209.

91. Gosch A., Pankau R. Longitudinal study of the cognitive development in children with Williams-Beuren syndrome // Am. J. Med. Genet. - 1996. - Vol. 61. -P.26-29.

92. Haensler G., Frishch H. Growth hormone therapy in Turner syndrome: short and long-term effects of metabolic parameters // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1992. - Vol. 36(3). - P.247-253.

93. Hale D.E., Bennett M.S. Fatty acid oxidation disorders: a new class of metabolic diseases IIJ Pediatr. -1992. - Vol. 121. - P. 1-11.

94. Hall C.M., Shaw D.G. Computer diagnosis of skeletal dysplasias and malformation syndromes II Acta Paediatr. Suppl. -1994. - Vol. 406. - P.73-76.

95. Hanna M.G., Nelson I.P. Genetics and molecular pathogenesis of mitochondrial respiratory chain diseases II Cell. Mo!. Life. Sci. - 1999. - Vol. 55. - №5. -P.691-706.

96. Hamed R.K. 2nd, Patrick L.E., Gay B.B., Atkinson G.O. Standard method of diagnosis versus use of a computer database in the evaluation of skeletal dysplasias // Pediatr. Radiol. - 1996. - Vol. 26(12). - P.887-890.

97. Hennekam R.C.M., Stevens C.A., Van de Camp J.J.P. Etiology and recurrence risk in Roubinstein-Taybi syndrome II Am. J. Med. Genet. - 1990. - Suppl. 6. - P.56-64.

98. Hirano N. Izumi I., Tamura K. Growth hormone deficiency in Dubowitz syndrome//Acta Paediatr. Jpn. - 1996. - Vol. 38(3). - P.267-269.

99. Ihara Y., Hayabara Т., Namba R., Nobukuni K., Mori A. Free radical, lipid peroxide and antioxidant in mitochondrial encephalomyopathy II Clin. Neurol. - 1994. -Vol. 34. - №6. - P.593-595.

100. Immo E., Scheffler A. A century of mitochondrial research: achievements and perspectives II Mitochondrion. - 2000. - 31 p.

101. Johns D.R. Mitochondrial DNA and disease II N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - 3 10. - P.638-644.

102. Karpati G., Arnold D., Matthews P., Carpenter S. et al. Correlative multidisciplinary approach to the study of mitochondrial encephalomyopathyes //Rev. Neurol. -1991. - Vol. 147. - № 6-7. - P.455-461.

103. Kazantseva L.Z., Belova N.A., Nikolaeva E.A., Semiachkina A.N. Current problems in diagnosis and treatment of hereditary disturbances of growth and development in children //Vestn Ross Akad Med Nauk.-1999(11). - P.26-9.

104. Kerr D.S. et al. Systemic deficiency of the first component of the pyruvate dehydrogenase complex. //Pediatr Res. -1988. - Vol. 22. - P.312-318.

105. Kerr D.S., Zinn A.B. The pyruvate dehydrogenase complex and tricarboxyl acid cycle // Biochim. et biophis. Acta. Mol. Basis Diseasa. - 1995. - Vol. 1271.- №1. -P. 109-119.

106. Kotzot D., Schmitt S., Bernasconi F., Robinson W.P. Uniparental disomy 7 in Silver-Russel syndrome and primordial growth retardation II Hum. Molec. Genet. -1995.-Vol. 4. - P.583-587.

107. Kreisberg R.A. Lactat homeostasis and lactic acidosis // Ann. Int. Med. -1980.-Vol. 92. - P.227-237.

108. Luft R. The development of mitochondrial medicine II Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1994. - Vol. 91. - P.8731-8738.

109. Mackler В., Davis K.A., Grace R. Cytochrome a3 deficiency in human achondroplasia. Biochim BiophysActa.-1987.-Vol. 981(2). - P.145-149.

110. Maly I.P. Toranelli M., Sasse D. Intra-acinar profiles of cytosolic and mitichondrial dehydrogenase isoenzymes in rat liver II J-Histochhem -Cytochem. -1994. - Vol. 42(7). - P.855-864.

111. Marino В., Gagliardi M.G., Digilio M.C., Polletta В., Gratioli S. Noonan syndrome in clinical practice II Eur. J. Paediatr. -1995. - Vol. 154(12). - P.949-952.

112. Massa G., Dooms L., Vanderschueren-Lodeweycki M. Growth hormone deficiency in a girl with a Cohen syndrome // J. Med. Genet. - 1991. - Vol. 28. - P.48-50.

113. McKusick V.A. Mendelian Inheritance in Man. Catalog of Human Genes and Genetic Disorders // Baltimor: John Hopkins University press (12th edition). - 1998.

114. Melegh В., Bock lidico et al. Multiple mitochondrial DNA deletions and persistent hyperthermia in patient with Brachmann-de Lange phenotype //Amer.J. Hum. Genet. -1996. -Vol. 65. -№1. - P.82-88.

115. Morris A.A.M., Jackson M.J. et al. The investigation of mitochondrial respiratiry chain disease II J. Roy. Soc. Med. -1995. - Vol. 88. - №4. - P.217-222.

116. Mortersen P.B. The possible anticetogenic and gluconeogenic effect of the ю-oxidation of fatty acids in rats // Biochim. Biophis. Acta, 1980. - Vol. 620. - P. 177-185.

117. Muller - Hucker J. Cytochrome С oxidase deficient fibres in limb muscle and diaphragm of man without muscular disease an age-related alteration // J. Neurol. Sci. -1990.-Vol. 100.-P. 14-21.

118. Munnich A. The respiratory chain // Biochim. et biophis. Acta. Mol. Basis Disease. - 1995. - Vol. 1271. - №1. - P. 121-131.

119. Munnich A. et al. Clinical presentation of mitochondrial disorders in childhood // l-st Annual conference. - 1996. - P. 1-8.

120. Naito E., Kuroda Y., Toshima K., Takeda E. Et al. Effect on sodium dichloroacetate on human pyruvate metabolism // Brain and Develop. -1989. - Vol. 11.-№3. - P. 195-197.

121. Nakagawa Y. A case of Goldenhar syndrome associated with growth hormone deficiency // Jpn J. Hum. Genet. - 1993. - Vol. 38(2). - P.225-228.

122. Nishikawa Y., Takahashi M., Yorifuji S., Nakamura Y. et al. Long-term coenzyme Ою therapy for a mitochondrial encephalomyopathy with cytochrome с oxidase deficiency: A(31)P NMR study // Neurology - 1989. - Vol. 39. - №3. - P.399-403.

123. Ogawa K., Barrnett R. J. Electron cytochemical studies of succinic dehydrogenase and dihydronicotinamide - adenine dinucleotide diaphorase activities II J. Ultrastruct. Res., 1965. - Vol. 12. - P.488-508.

124. Olson D.P., Koenig R.J. Thyroid function in Rubinstein-Taybi syndrome II J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82(10). - P3264-3266.

125. Ozand P.Т., Gascon G.G. Organic acidurias: a review. Part 2 // J. Child Neurol. - 1991. - Vol. 6. - P.288-303.

126. Peterson P.L. The treatment of mitochondrial myopathies and encephalomyopathies II Biochim. and Biophis. Acta. Mol. Rasis Disease. - 1995. - Vol. 1271. - №1. - P.275-280.

127. Pieter L.J.A. Bernsen, Fons J.M. Gabreels et al. Successfull treatment of pure myopathy, asociatied with complex I deficiency, with riboflavin and carnitine II Arch. Neurol. -1991. - Vol. 48. - P.334-338.

128. Popanda O., Fox G., at all. Modulation of DNA polimerases alpha, delta and epsilon by lactate dehydrogenase and 3-phosphoglycerrate kinase. // Biochim.-Biophys.- 1998. - Vol. 1397(1). - P. 102-17.

129. Price M.S., Stanhope R., Garret С., Preece M.A., Trembath R.C. The spectrum of Silver-Russel syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria // J. Med. Genet. -1999. - Vol. 36. - P.837-842.

130. Radhakrishnan V.V., Saraswathy A., Radhakrishnan N.S. et al. Mitochondrial myopathies - a clinicopathological study // Indian J. Pathol. Microbiol. - 1998. - Vol. 41. - P.5-10.

131. Rappaport R.G., Sanvion S. Possible mechanism for the growth retard in Turner syndrome //Acta paediatr. Scand. Suppl. - 1989. - Vol. 365. - P.82-87.

132. Rosenfeld R.G., Frane J., Attie K.V. Six year results of a randomized prospective trial of hGR and oxandrolone in Turner syndrome //J. Paediatr. - 1992. -Vol. 121. - P.49-55.

133. Rustin P. Defective mitochondria, free radicals, cell death, neurodegeneration and ageing: reality or mithochondria? //Final programme & book of abstracts of 4th European meeting on mitochondrial pathology. - Cambridge, 1999. -P.31-33.

134. Schapira A.H. Mitochondrial cytopathies II Curr. Opin. Neurobiol. - 1993. -Vol. 1410.-P.99-102.

135. Schapira A.H. Mitochondrial Disorders. II Biochimica et Biophysica Acta -1999. - Vol. 1410. - P.99-102.

136. Schiavino D., Nucera E., Zoppi A. et al. Rush desensitization with ubiquinone II Allergy -1997. - Vol. 52. - №7. - P.783-784.

137. Schwartz C.E., Gillessen-Kaesbach G., May M., Сарра M., Gorski J., Steindl K., Neri G. Two novel mutations confirm FGD1 is responsible for the Aarskog syndrome II Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8(11). - P.869-874.

138. Sengers R.C.A., Stadhouders A.M. Secondary Mitochondrial Pathology II J. Inher. Metab. Dis. - 1987. - Vol. 10. - Suppl. 1. - P.98-104.

139. Shanske S., DiMauro S. Diagnosis of the mitochondrial encephalomyopathies II Curr. Opin. Rheumatol. -1997. - Vol.9. - №6. - P.496-503.

140. Sherratt H.S.A. Mitochondria: stricture and function // Rev. Neurol. - 1991. -Vol. 147. - №6-7. - P.417- 30.

141. Simon D.K., Johns D.R. Mitochondrial disorders: clinical and genetic features // Annu. Rev. Med. - 1999. - Vol. 50. - P.111-127.

142. Smeitink J.A.M. Mitochondrial disorders: Clinical presentation and diagnostic dilemmas // J. Inherit. Metab. Dis. - 2003. - Vol. 26. - №2/3. - P. 199-207.

143. Smith's Recognizable Pattern of Human Malformations // 5th Edition. - W.B. Saunders Company. - Philadelphia. - 1997. - 861 P.

144. Soliman А.Т., Rajab A., el Zabany M. et al. Defective growth hormone (GH) secretion and short-term treatment in Noonan syndrome II Indian J. Paediatr. - 1998. -Vol. 65(5). -P.741-749.

145. Sperl W., Ruitenbeek W., Trijbels J.M.F. et al. Heterogeneous tissue expression of enzyme defects in mitochondrial myopathies // J. Inher. Metab. Dis. -1990.-Vol. 13. - P.359-362.

146. Sperl W. Diagnosis and therapy of mitochondriopathies // Wien. Klin. Wochenschr. - 1997. - Vol. 109. - №3. - P.93-99.

147. Sperl W., Ruitenbeek W., Sengers R.C.A. et al. Combined deficiencies of the pyruvate dehydrogenase complex and enzymes of the respiratory chain in mitochondrial miopathies// Eur. J. Pediatr. - 1992. - Vol. 151. - №3. - P. 192-195.

148. Stacpoole P.W., Wright E.C., Baumgartner T.G. et al. A controlled clinical trial of dichloracetate for treatment of lactic acidosis in adults // New Engl. J. Med. - 1992. -Vol. 327.-P. 1564-1569.

149. Stadhouders A.M., Sengers R.C.A. Morphological Observations in Skeletal Muscle from Patients with a Mitochondrial Myopathy // J. Inherit. Metab. Dis. - 1987. -Vol. 10. - SuppM. - P.62-80.

150. Stanhope R., Albanese A., Azcona C. Growth hormone treatment of Russel-Silver Syndrome // Horm. Res. - 1998. - Vol. 49. - Suppl.2. - P.37-40.

151. Sukhorukov V.S. et al. Morphological indications of mitochondrial damage in children with hereditary connective tissue diseases // Final programme & Book of abstracts of the 4 th European meeting on mitochondrial pathology - 1999. - P.209.

152. Syed S.E., Engel P.С Inhibition of glutamate dehydrogenase by covalent coenzyme-substrate adducts: a re-examination. //Biochem. Mol. Biol. Int.-1993. -Vol. 30(2). - P.283-91.

153. Tanaka J., Nagai Т., Arai H. et al. Treatment of mitochondrial encephalomyopathy with a combination of cytochrome С and vitamins B1 and B2 II Brain. Dev. - 1997. - Vol. 19. - №4. - P.262-267.

154. Tritschler H.-J., Packer L., Medori R. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurodegeneration // Biochem. Mol. Biol. Int. - 1994. - Vol. 34. - P.169-181.

155. Vianey-Liaud C., Divry P., Gregersen N. Mathieu M. The Inborn Errors of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation // J. Inher. Metab. - 1987. - Vol. 10. - Suppl. 1. -P. 159-198.

156. Voit Т., Kramer H., Thomas C., Wechsler W., Reichmann HM Lenard H.G. Myopathy in Williams-Beuren syndrome. Eur J Pediatr.-1991. - Vol. 150(7). - P.521-526.

157. Wei Y.H. Mitochondrial DNA mutation and oxidative damage in aging and diseases: an emergin paradigm of gerontology and medicine // Proc. Natl. Sci. Counc. Republ. China. - 1998. - Vol. 22. - P.55-67.

158. Wijburg F.A., Feller N., Ruitenbeek W. Et al. Detection of Respiratory chain Dysfunction by measuring Lactate and Pyruvate Production in Cultured Fibroblasts. II J. Inher. Metab. Disease., 1990. -Vol. 13. - P.355-358.

159. Willems P.J., Dijkstra G., Schierbeek H.H., Berger S., Smit G.P. Activation of fatty acid oxidation in the Silver-Russel syndrome and Brachman-de Lange syndrome II Am. J. Med. Genet. - 1988. - Vol. 30(4).-P.865-873.

160. Williams A.J., Coakley J. at all. Automated analysis of mitochondrial enzimes in cultured skin fibroblasts. II Anal. Biochem. - 1998.-Vol. 259(2). - P. 17680.1. Uj

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.