Нарушения высшей нервной деятельности при интоксикации норборнаном и возможность их медикаментозной коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.20, кандидат медицинских наук Чушняков, Сергей Петрович

• Чушняков, Сергей Петрович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чушняков, Сергей Петрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ ГАМК-АНТАГОНИСТАМИ И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ (обзор литературы)

1.1. Современные представления о роли ГАМК-ергической нейромедиаторной системы в осуществлении функций

ЦНС и формировании патологического поведения.

1.2. Токсикологическая характеристика блокаторов ГАМК-зависимых хлорионофоров.

1.3. Теоретическое обоснование выбора фармакологических препаратов, применяемых для восстановления высшей нервной деятельности лабораторных животных после отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1 Определение острой токсичности:.

2.2.2 Экспериментальная оценка высшей нервной деятельности лабораторных животных.

2.2.3 Биохимические методы.

2.2.4 Математическая обработка экспериментального материала.

ГЛАВА 3. ДОЗОЗАВИСИМЫЕ ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ НОРБОРНАНОМ.

3.1. Проявления экспериментальной картины интоксикации.

3.2. Изменения безусловно-мотивационной деятельности.

3.3. Изменения мнестических функций.

ГЛАВА 4. ПРОЦЕССЫ ЛИПИДНОЙ ПЕРОКСИДАЦИИ

И УГЛЕВОДНО-ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ НОРБОРНАНОМ.

4.1. Перекисное окисление липидов и система антиоксидантной защиты.

4.2. Углеводно-энергетический обмен.

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ

ИССЛЕДУЕМЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ ДЕЕСПОСОБНОСТИ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ НОРБОРНАНОМ.

5.1. Влияние фармакологических средств на мнестические функции грызунов при интоксикации норборнаном

5.2. Влияние мексидола и этомерзола на углеводно-энергетический обмен и процессы липидной пероксидации при интоксикации норборнаном.

5.3. Влияние мексидола и этомерзола на безусловно-мотивационная деятельность грызунов при интоксикации норрборнаном.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения высшей нервной деятельности при интоксикации норборнаном и возможность их медикаментозной коррекции»

Актуальность исследования

Принятая в 1993 году «Конвенция о запрещении разработки, производства, накопления и уничтожения химического оружия», к которой в 1995 году присоединилась Россия, существенно изменила характер химической опасности на планете (Куценко С.А., 2003). Уменьшилась вероятность применения в военных целях табельных отравляющих веществ. В то же время, проводимые в рамках разрешённых «Конвенцией.» исследования физиологической активности химических соединений, допускают возможность появления новых высокотоксичных веществ, которые могут рассматриваться в качестве потенциальных агентов для создания новых видов химического оружия (Петров А.Н. и соавт., 2003; Елькин А.И. и соавт., 2003) и средств химического терроризма (Курочкин В.К., Петрунин В.А. и соавт., 1996, 1998; Бонитенко Ю.Ю. и соавт., 2004).

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что работы в области химии и токсикологии физиологически активных веществ (ФАВ), нарушающих процессы функционирования тормозной ГАМК-ергической нейромедиаторной системы, и, в частности, среди так называемых конвульсантов «клеточной структуры» - соединений, характеризующихся присутствием в молекуле жесткого гетероцикла, рассматриваются как одно из возможных направлений поиска высокотоксичных веществ (Антонов Н.С.,1994; Головко А.И. и соавт., 1996; Куценко С.А., 2004).

Подобные соединения, обладающие широким спектром физиологической активности, относятся к различным классам химических соединений: тетраминам и силатранам, бициклофосфатам и бициклоортокарбоксилатам, бициклооктанам и норборнанам (Лошадкин H.A., 1989; Головко А.И. и соавт., 1996; Куценко С.А., 2004).

Конвульсанты «клеточной структуры» незаменимы при исследовании нейрофизиологических и нейрохимических эффектов ГАМК-ергической нейротрансмиссии. В практическом отношении их рассматривают, с одной стороны, в качестве модельных веществ для поиска эффективных направлений противосудорожной терапии (Pagliusi S.R. et al., 1983; Blenkinsop I.S. et al.,1984; Kihara M. et al.,1988; Bernasconi R. et al., 1988; Dingemanse J. et al.,1989; Kulkarni S.K. et al.,1989; Abe T. et al., 1990; Peterson S.L.,1991; Головко А.И. и соавт., 1996; Гладких В.Д. и соавт., 2003; Иванов М.Б. и соавт., 2004; Семёнов Е. В., 2004), с другой- для изыскания новых токсичных веществ (Ozoe Y.et al., 1986). Не исключена вероятность использования ГАМК-антагонистов «клеточной структуры» в качестве средств химического терроризма (Курочкин В.К. и соавт., 1996, 1998).

В литературе описано большое количество подобных соединений. Их изучение в последнее время приобретает все более глубокий и всесторонний характер (Головко А.И. и соавт., 1996). Среди конвульсантов «клеточной структуры» особое место занимают ФАВ норборнанового ряда, характеризующиеся широким спектром физиологической активности (Buchbaner G. et al., 1983; Васильев Н.В. и соавт., 1992) и высоким уровнем токсичности (Лошадкин Н.А., 1989; Головко А.И., 1996; Куценко С.А., 2004).

Первое упоминание о физиологической активности соединений норборнановой структуры, связанны с публикацией Winstein S.I. (1961 г.), где рассматривались случаи ингаляционного (со смертельным исходом) и перкутанного поражения людей дибромпроизводным норборнана.

В 1982 году W.I. Middleton, E.N. Bingham был запатентован способ получения фторсодержащих норборнанов в качестве родентицидов с указанием токсичности наиболее активного из них - «норборнана» - 5,6-дихлор-2,2-дициан 3,3-бис (трифторметил)-бицикло [2,2,1] гептана (LD5o, б. крысы per os = 0,2 мг/кг). В дальнейшем на примере этих соединений были проведены исследования особенностей механизма действия, проявлений токсичности и экспериментальной терапии отравлений блокаторами ГАМКзависимых хлор-ионных каналов (Фетисов В.А. и соавт., 1991; Гладких В.Д. и соавт., 1994, 2000, 2004; Елькин А.И. и соавт., 2003; Муковский JI.A. и соавт.,1995; Головко А.И. и соавт.,1996; Свидерский О.А., 1996; Пшёнкина Н.Н. и соавт., 1997; Иванов М.Б., 1998, 2004; Семёнов Е.В. и соавт., 2004).

Несмотря на определённый прогресс в понимании механизмов их токсического действия, многие аспекты физиологической активности конвульсантов «клеточной структуры», в частности, их влияния на высшую нервную деятельность (ВНД), исследованы недостаточно.

При разработке направлений экспериментальной терапии отравлений конвульсантами «клеточной структуры» - блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов основное внимание уделялось вопросам купирования судорожного синдрома (Pagliusi S.R. et al., 1983; Blenkinsop I.S. et al.,1984; Kihara M. et al.,1988; Bernasconi R. et al., 1988; Dingemanse J. et al.,1989; Kulkarni S.K. et al.,1989; Abe T. et al., 1990; Peterson S.L.,1991; Головко А.И. и соавт., 1996; Гладких В.Д. и соавт., 2003; Иванов М.Б. и соавт., 2004; Семёнов Е. В., 2004). Данные о систематических исследованиях по обоснованию направлений фармакологической коррекции нарушения дееспособности после острых отравлений рассматриваемым классом нейротропных ФАВ в литературе отсутствуют.

Исходя из потенциальной опасности блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов (ХИК), как средств химического терроризма, исследование особенностей нарушения ВНД при интоксикации конвульсантами «клеточной структуры», поиск и разработка средств, ускоряющих течение реабилитационного периода после острых отравлений соединениями, нарушающими функционирование ГАМК-ергической нейромедиаторной системы, является актуальным направлением экспериментальной токсикологии.

Цель исследования: изучение особенностей нарушения высшей нервной деятельности и экспериментальное обоснование возможности использования антигипоксантов, антиоксидантов, ноотропов и актопротекторов для восстановления дееспособности в реабилитационном периоде после острых отравлений норборнаном - необратимым блокатором ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов.

Задачи исследования:

1. Изучить дозозависимые особенности и динамику нарушения высшей нервной деятельности (когнитивные функции и безусловно-мотивационные формы поведения лабораторных животных) при отравлении норборнаном.

2. Выявить особенности углеводно-энергетического обмена, состояния системы антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов при отравлении норборнаном в экспериментах на грызунах.

3. Теоретически обосновать выбор препаратов из групп антигипоксантов, антиоксидантов, актопротекторов и ноотропов для фармакологической коррекции выявленных нарушений высшей нервной деятельности и провести экспериментальную оценку их эффективности при отравлении норборнаном.

Научная новизна.

Впервые, с использованием экспериментальных моделей оценки мнестических функций, уровня тревожно-фобического состояния и внутривидовой общительности лабораторных животных на примере норборнана изучено дозозависимое влияние блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов на ВНД.

Показано, что нарушение мнестических функций при отравлении лёгкой степени сохраняется в течение 9-12 дней; при отравлении средней и тяжёлой степени - в течение 4-х недель. Измененённые формы индивидуального (уровень тревожно-фобического состояния) и зоосоциального (внутривидовая общительность) поведения дозозависимо сохраняются соответственно до 1-1,5 недель. Показано, что при отравлении блокаторами

ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов нарушение ВНД сопровождается перекисным дисгомеостазом и нарушением углеводно-энергетического обмена.

В сравнительном аспекте проведена оценка эффективности (по совокупности критериев, включающих нормализацию мнестических функций, внутривидовой общительности, уровня тревожно-фобического состояния) исследуемых препаратов из групп ноотропов, антиоксидантов, антигипоксантов и актопротекторов, как средств, ускоряющих восстановление ВНД в реабилитационном периоде после отравления норборнаном. Показано, что мексидол и этомерзол являются наиболее активными препаратами; под их влиянием на фоне нормализации перекисного гомеостаза и восстановления углеводно-энергетического обмена, сроки течения реабилитационного периода в эксперименте на крысах сокращаются в 3-4 раза (при лёгкой степени отравления), в 1,5-2 раза (при средней и тяжелой степени отравления).

Научно-практическая значимость работы.

Совокупность методологических подходов, реализованных в данной работе, может быть использована в качестве системы экспериментальной оценки состояния ВНД при острых отравлениях блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов.

Комплексное использование методик условной реакции активного избегания, оценки внутривидовой общительности и уровня тревожно-фобического состояния позволяет адекватно оценивать эффективность фармакологической коррекции отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов.

В результате проведённых исследований обоснована целесообразность и перспективность дальнейшего поиска новых фармакологических средств, ускоряющих восстановление высшей нервной деятельности среди препаратов, обладающих антигипоксантной и антиоксидантной активностью.

Положения, выносимые на защиту:

1. Норборнан в экспериментах на лабораторных животных дозозависимо вызывает обратимые нарушения высшей нервной деятельности лабораторных животных, заключающиеся в развитии ретроградной и антероградной амнезии, усилении уровня тревожно-фобического состояния и угнетении внутривидовой общительности.

2. Выявленные нарушения высшей нервной деятельности сопровождаются развитием перекисного дисгомеостаза и нарушением углеводно-энергетического обмена.

3. Среди исследованных фармакологических препаратов мексидол и этомерзол значительно ускоряют восстановление высшей нервной деятельности (выработку и сохранение условного рефлекса активного избегания на фоне нормализации внутривидовой общительности и уровня тревожно-фобического состояния крыс) после отравлений норборнаном, за счёт повышения активности антиоксидантной системы, нормализации перекисного гомеостаза и углеводно-энергетического обмена.

4. Использование антиоксидантов и антигипоксантов является перспективным направлением экспериментальной терапии отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 2-ом съезде токсикологов России (Москва, 2003), Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004), научных конференциях ГИУВ МО РФ (Москва, 2002-2004). По теме диссертационной работы опубликовано 12 работ, из них 2 статьи в центральной печати.

Структура и объём работы.

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав с изложением результатов собственных исследований, заключения и выводов по работе. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 3 рисунками. Библиографический указатель включает 211 источников, из них 142 отечественных и 69 иностранных автора.

Заключение диссертации по теме «Токсикология», Чушняков, Сергей Петрович

выводы

1. Норборнан - необратимый блокатор ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов в экспериментах на лабораторных животных вызывает нарушения высшей нервной деятельности, проявляющиеся в развитии ретроградной и антероградной амнезии, повышении тревожно-фобического состояния и снижении внутривидовой общительности. Достоверные нарушения мнести-ческих функций фиксируются с уровня воздействия доз, равных < 0,2БЬ5о; изменение индивидуальных и зоосоциальных форм безусловно-мотивационной деятельности- соответственно, с уровня < 0,3 ОЬ50 и < 0,4 ОЬ50.

2. Индуцируемое норборнаном нарушение высшей нервной деятельности носит выраженный дозозависимый характер. Измененённые формы индивидуального (тревожно-фобическое состояние) и зоосоциального (внутривидовая общительность) поведения сохраняются соответственно от 4 - 6 суток (лёгкая и средняя степень тяжести отравления) до 1-1,5 недель (тяжёлая степень отравления). Нарушение мнестических функций дозозависимо сохраняется от 9-12 суток (лёгкая степень отравления) до 4-х недель (средняя и тяжёлая степень отравления).

3. Нарушение высшей нервной деятельности при отравлении норборнаном сопровождается нарушением углеводно-энергетического обмена и развитием перекисного дисгомеостаза. Начиная с уровня воздействия субконвульсивных доз (0,45 ОЬ 50) в гомогенате мозга крыс фиксируется повышение уровня глюкозы и лактата, снижение концентрации гликогена, пирувата и креатинфосфата в ~ 2 раза. Через 3 часа после затравки субконвульсивными дозами норборнана концентрация малонового диальдегида и диеновых конъюгат в гомогенате головного мозга возрастает соответственно ~ на 40% и 100%; уровень восстановленного глютатиона снижается ~ на 20%, активность супероксиддисмутазы - на 40%.

4. Результаты экспериментальной оценки влияния пикамилона, пантога-ма, пирацетама, фенибута, мексидола, этомерзола, бромантана на восстановление высшей нервной деятельности свидетельствуют о том, что по критериям ноотропной активности, восстановления изменённых индивидуальных и внутривидовых форм безусловно-мотивационной деятельности наиболее активными средствами, ускоряющим течение реабилитационного периода после отравлений норборнаном, являются мексидол и этомерзол. Под их влиянием сроки реабилитации в эксперименте на крысах сокращаются в 3-4 раза (при лёгкой степени отравления) и в 1,5-2 раза (при средней и тяжелой степени отравления).

5. Мексидол предпочтительнее этомерзола, вследствие более выраженного анксиолитического действия, при тяжёлых отравлениях норборнаном.

6. Выявленная высокая реабилитационная активность мексидола и этомерзола, обусловленная в определённой мере способностью восстанавливать углеводно-энергетический обмен и активизировать антиоксидантную систему организма, свидетельствует о перспективности изыскания высокоэффективных средств реабилитационной терапии отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов среди новых антиоксидантов и антигипок-сантов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Среди физиологически активных веществ, способных модулировать активность ГАМК-ергической нейромедиаторной системы, по совокупности физико-химических и токсических свойств наибольшую опасность представляют фторсодержащие соединения норборнановой структуры, рассматриваемые в настоящее время в качестве потенциальных отравляющих веществ и средств химического терроризма (Антонов Н.С., 1994; Куценко С.А., 2004; Курочкин В.К. и соавт., 1996, 1998), а также модельных конвульсантов для изыскания эффективных направлений экспериментальной терапии судорожных состояний (Pagliusi S.R. et al., 1983; Blenkinsop I.S. et al., 1984; Kihara M. et al.,1988; Bernasconi R. et al., 1988; Dingemanse J. et al.,1989; Kulkarni S.K. et al.,1989; Abe T. et al., 1990; Peterson S.L.,1991; Головко А.И. и соавт., 1996; Гладких В.Д. и соавт., 2003; Иванов М.Б. и соавт., 2004; Семёнов Е. В., 2004).

При острых отравлениях подобными токсикантами наблюдаются выраженные нарушения со стороны различных органов и систем. Наряду с судорожным синдромом отмечаются расстройства жизненно-важных функций организма, выражающиеся в развитии синдрома нарушения дыхания (циклический синдром апноэ-гипервентиляции), гомеостаза (метаболический ацидоз, гипертермия), гемостаза (синдром диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания); кардиоваскулярного синдрома (аритмия, артериальная гипер- и гипотензия), синдрома нарушения сознания (возбуждение, кома). При отравлении ими фиксируется расстройство ЦНС, проявляющееся фазовым изменением биоэлектрической активности головного мозга и деструкцией нейронов (Гладких В.Д. и соавт., 2000, 2003).

В основе патогенеза лежит дисбаланс нейромедиаторных систем ЦНС, вследствие угнетения активности тормозных процессов ГАМК-ергической нейропередачи. Формирование генератора патологически усиленного возбуждения в структурах экстрапирамидной системы рассматривается как первичный экзогенный фактор, запускающий каскад неспецифических патогенетических процессов; при этом лидирующим патогенетическим механизмом становится гипоксия (Гладких В.Д. и соавт., 2000). Токсический стресс в условиях ингибирования (и истощения) стресс-лимитирующих систем проявляется в виде дисстресса и сопровождается интенсивным выбросом в кровь ка-техоламинов, глюкокортикоидов, минералокортикоидов, стимулирующих биоэнергетические процессы и усиливающих энергетический дефицит (Назаров В.Б. и соавт., 2004).

Тяжесть состояния и выраженность нарушения дееспособности при острых отравлениях блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов в определённой степени обусловлена последовательно формирующимся синдромом полиорганной недостаточности, возникающим как функционально-морфологический результат многокомпонентных каскадов постгипоксиче-ских расстройств тканевого метаболизма. Уровень повреждения и саногенеза окислительно-восстановительных систем тканевого дыхания различных органов и систем в условиях критических состояний можно коррегировать различными методами фармакологической защиты, применяя антигипоксанты, антиоксиданты, метаболические нейропротекторы различных групп. Основанием для такого рода суждений являются полученные в последнее время данные об эффективном использовании ноотропов, антиоксидантов, антиги-поксантов и актопротекторов для фармакологической коррекции постинтоксикационных нарушений различного генеза (Бобков Ю.Г. и соавт., 1984; Лукьянова Л.Д., 1984; Виноградов В.М. и соавт., 1994; Елькин А.И. и соавт., 1994, 1996, 2002; Курочка A.B., 1995; Колбасов В.В., 1998; Сойнов H.A., 2000; Атрошенко И.В., 2001; Миронов C.B., 2004).

При выполнении настоящей работы проведена экспериментальная оценка эффективности ноотропных препаратов (пикамилон, пантогам, пир-ацетам, фенибут), психостимулятора (бромантан), атиоксиданта (мексидол), антигипоксанта (этомерзол), как потенциальных средств восстановления дееспособности после острых отравлений блокаторами ГАМК- зависимых хлорионных каналов, на примере 5,6-дихлор-2,2-дициан 3,3-бис (трифторметил)-бицикло [2,2,1] гептана (норборнана).

В ходе исследования выявлены выраженные дозозависимые нарушении ВНД, инициируемые введением норборнана. Так, особенности неврологических проявлений интоксикации на уровне субконвульсивных (< 0,45 ВЪ50) доз характеризовались экстрапирамидными и вегетативными расстройствами с элементами психомоторного возбуждения. По мере увеличения вводимой дозы до 1,0 БЬ50 развивались пароксизмы клонико-тонических судорог, дозо-зависимо различающихся степенью генерализации судорожной активности. Характер изменения безусловно - рефлекторной деятельности, фиксируемый методами неврологического тестирования, свидетельствует о том, что, начиная с уровня конвульсивных доз (> 0,6 ОЬ5о) отмечается нарушение рефлекторной деятельности, обусловленной функциональным состоянием коры головного мозга (рефлекс хватания), среднего мозга (рефлекс равновесия), продолговатого мозга (реакция постановки лапы на опору).

Исследование дозозависимых (в диапазоне вводимых доз норборнана от 0,3 до 1,3 ОЬ50) особенностей изменения безусловно-мотивационной деятельности крыс посредством многопараметрового метода оценки тревожно-фобического состояния и диадного теста показало, что норборнан индуцирует развитие обратимых нарушений индивидуальных и зоосоциальных форм поведения. Анксиогенное действие проявлялось через 1-2 часа после введения во всём диапазоне исследуемых доз. Повышенное тревожно-фобическое состояние достоверно сохранялось у животных, подвергшихся воздействию минимально-смертельных доз (0,8 ВЬ50) норборнана в течение 6-и суток; конвульсивных (0,6 ОЬ50) - в течение 4-х суток. При отравлении субконвульсивными дозами изменения претерпевала внутривидовая общительность. Так общее время внутривидовой общительности у отравленных крыс (по сравнению с контрольными животными) уменьшалось к 3-им суткам и сохранялось сниженным в течение недели. По мере увеличения величины вводимой дозы выраженность и длительность угнетения внутривидовой общительности возрастала: при отравлении летальными дозами (0,80Ь5о) элементы внутривидовой общительности фиксировали лишь на 3-й сутки наблюдения; угнетение внутривидовой общительности сохранялось в течение 1,5 недель.

Полученные посредством использования независимых методов оценки мнестических функций в опытах на мышах, крысах и собаках, экспериментальные данные позволяют судить о том, что норборнан дозозависимо индуцирует развитие обратимых нарушений процессов обучения и памяти.

Нарушения мнестических функций фиксировали в отсутствии клинических симптомов интоксикации в дозах, меньших доз, характеризующих порог судорожной (по данным ЭЭГ) активности: величины медианно-эффективных доз (ВЕ50) составляли ~ 0,2ВЬ50. Процесс консолидации и сохранения энграмм оказался менее уязвимым, чем процесс их воспроизведения: величины (ОЕ50, вызывающие антероградную и ретроградную амнезию в опытах на грызунах различаются в ~ 1,7 раза); ретроградная амнезия сохранялась до трёх, антероградная - до двух суток от начала воздействия токсиканта на уровне медианно-эффективных (по критерию развивающегося вида амнезии) доз. При воздействии норборнана на уровне субконвульсивных доз продолжительность нарушения мнестических функций достигало 9-12 суток; на уровне конвульсивных и минимально-летальных, - сохранялось до 4-х недель.

Видовые различия животных не оказывали существенного влияния на выраженность мнестических расстройств (в случае формирования ретроградной амнезии величины БЕ5о мышей, крыс и собак составили ~ 0,15 - 0,18 соответствующих величин от ОЬ50). Что касается динамики развития и продолжительности амнезии, то в экспериментах на грызунах (по сравнению с собаками) отмечалось более раннее формирование амнезии, что, возможно, обусловлено видовыми особенностями функционирования адаптивно-компенсаторных реакций организма. Степень развития ассоциативных полей коры у млекопитающих, как известно, является показателем филогенетического статуса вида и уровня его адаптивных возможностей.

На основании анализа полученных экспериментальных данных можно констатировать, что при отравлении норборнаном наиболее уязвимыми процессами ВНД лабораторных животных являются процессы, связанные с функционированием узловой стадии формирования целенаправленного поведенческого акта - стадии афферентного синтеза, включающей в себя формирование мотивационного возбуждения и памяти. Нарушения мнестических функций, (фиксируемые посредством методики УРАИ), представляют собой наиболее адекватную лабораторную модель нарушения ВНД для оценки эффективности средств фармакологической коррекции отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов.

Полученные экспериментальные данные согласуются с клинико-экспериментальным материалом, свидетельствующим о возможности обратимого нарушения памяти при возникновении повышенной судорожной готовности в структурах мозга, и, прежде всего - в структурах лимбической системы (Карлов В.А.,1990, 2003).

Механизмы, приводящие к срыву мнестических функций, до конца не выяснены. Их связывают, прежде всего, с полибиохимическими нарушениями медиаторного, нуклеинового обменов в условиях эпилептизации нейронов (Ильюченок Р.Ю. и соавт., 1994). Наблюдаемые расстройства мнестических функций, в определенной мере можно рассматривать как следствие ослабления ГАМК-ергической регуляции вегетативных функций и активации симпа-то - адреналовых механизмов стресса, ведущих к формированию астено- невротического синдрома и, учитывая значимость ц-АМФ в процессах обучения, дисбаланса циклазных систем мозга. Тем более, что в условиях интоксикации блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов, выявленная нами до-зозависимая динамика нарушения мнестических функций коррелирует с динамикой дозозависимых изменений циклазных систем мозга, отмеченной H.H. Пшёнкиной и соавт. (1997). То есть, формирование амнезии протекает на фоне первоначального увеличения ц-ГМФ и снижения ц-АМФ; нормализация мнестических функций- на фоне восстановления их баланса к исходному состоянию.

Определённая роль в генезе мнестических расстройств (при отравлении блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов), принадлежит, на наш взгляд, и выявленным в отдельной серии экспериментов процессам усиления липидной пероксидации, нарушению биоэнергетики клетки.

О нарушении энергетического обмена в условиях интоксикации норбор-наном судили на основании биохимических показателей, характеризующих содержание глюкозы, гликогена, лактата,' пирувата и креатинфосфатат в го-могенате мозга и других тканей. Начиная с уровня воздействия субконвульсивных доз, в гомогенате мозга крыс фиксировали:

- возрастание уровня глюкозы и снижение уровня гликогена (соответственно в 2,5 и 2 раза);

- повышение концентрации лактата и снижение концентрации пирувата (~ в 2 раза);

- понижение уровня креатинфосфата (~ в 2 раза).

Аналогичная тенденция изменения рассматриваемых биохимических показателей отмечалась и в других тканях (печень, миокард).

Известно, что энергетический метаболизм нервной ткани напрямую зависит от поступления глюкозы, основным путём метаболизма которой является окисление в реакциях аэробного гликолиза, сопряжённых с реакциями цикла трикарбоновых кислот (ЦТК). При усилении процессов возбуждения в нейронах, инициируемых норборнаном, по достижению определённого уровня энергозатрат, отмечалось перераспределение фонда макроэргов: первоначально снижались «запасные» (креатинфосфат и гликоген) макроэнергетиче-ские субстраты. Характерно, что уже на уровне воздействия медианно-эффективных доз (0,45 ВЬ5о= 1,ЗВЕ50), по критерию развития амнезии, фиксировались проявления декомпенсированной фазы токсикогенного дисгомео-стаза, характеризующегося нарастанием гипоксии (о чём косвенно судили по дисбалансу содержания лактата-пирувата).

На уровне воздействия пороговых доз (0,15DL50), по критерию развития амнезии, была зафиксирована и тенденция усиления свободнорадикаль-ных процессов и липидной пероксидации на фоне снижения активности системы антиоксидантной защиты. Через 3 часа после затравки экспериментальных животных субконвульсивными дозами норборнана (0,45 DL5q) концентрация МДА и ДК в головном мозге и эритроцитах возросла соответственно ~ на 40% и 100%; уровень ВГ в тканях мозга снизился ~ на 20%, активность СОД в головном мозге и эритроцитах - на 40 - 45%. Максимальное увеличение концентрации ДК и МДА, снижение концентрации СОД и ВГ было зафиксировано на 2-е сутки после воздействия норборнана; изменение активности каталазы в гомогенате мозга и эритроцитах - соответственно на 1 и 2 сутки. Через 2-е суток после введения токсиканта наметилась тенденция к восстановлению перекисного гомеостаза. Динамика изменения оцениваемых биохимических параметров соответствовала динамике нарушения (восстановления) мнестических функций после отравления эквитоксичными дозами норборнана.

На уровне летальных доз (0,8DL30) нарастание липидной пероксидаци сопровождается формированием повышенной судорожной готовности и развитием судорожного синдромокомплекса с нарушением жизненно-важных функций организма (первичные симптомы интоксикации фиксируются через 1-1,5 часа; конвульсивная активность - через 2 часа; гибель лабораторных животных - к исходу первых суток после начала воздействия). Следует отметить, что процессы активации свободных радикалов и липидной пероксидации, индуцируемые норборнаном, в большей степени выражены в тканях мозга. Это обусловлено, по-видимому, прежде всего характером избирательной (нейротропной) активности исследуемого токсиканта. Нарушение регуляции ПОЛ на высоте судорог при отравлении летальными дозами блокато-ров ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов отмечали и Л.В. Бурякова и со-авт. (2001), при этом авторы делали акцент на ведущей роли нарушений со стороны ферментной системы антиоксидантной защиты в процессе усилении ПОЛ.

Учитывая выявленные дозозависимые особенности нарушения мнести-ческих функций и безусловно-мотивационной деятельности проведена скри-нинговая оценка реабилитационной активности пирацетама (400 мг/кг), пи-камитона (50 мг/кг), пантогама (100 мг/кг), фенибута (150 мг/кг), этомерзола (80мг/кг), бромантана (40 мг/кг) и мексидола (150мг/кг) при отравлении нор-борнаном лёгкой (уровень воздействия субконвульсивных доз), средней (уровень воздействия конвульсивных доз) и тяжёлой (уровень воздействия летальных доз) степени тяжести.

Наиболее выраженную ноотропную активность во всём диапазоне вводимых доз норборнана показали мексидол и этомерзол. Время восстановления дееспособности (по критерию антиамнестической активности) при их курсовом применении ускорялось: в 3-4 раза при отравлении лёгкой степени; в 1,5-2 раза при отравлении тяжёлой и средней степени тяжести.

Что касается ноотропного действия остальных тестируемых фармакологических препаратов, то их антиамнестическая активность ограничивалась либо избирательностью в отношении конкретного вида развивающейся амнезии, либо снижалась по мере увеличения вводимых доз норборнана. Так из собственно ноотропных препаратов (пирацетам, пантогам, пикамилон, фени-бут) наибольшую реабилитационную активность (как в отношении антеро-градной, так и ретроградной амнезии) во всём диапазоне вводимых доз токсиканта показал пикамилон; эффективность фенибута, пантогама, пирацетама была ниже и, в определённой степени, определялась видом развивающейся амнезии.

Обращает на себя внимание тот факт, что психостимулятор бромантан при отравлении лёгкой степени проявил высокую реабилитационную активность, сопоставимую с антиамнестической активностью этомерзола и мексидола. При отравлении средней степени под его влиянием процесс восстановления мнестических функций лабораторных животных замедлялся. Возможно, это обусловлено особенностями межнейромедиаторного (прежде всего холин-, дофамин-, серотонин-, ГАМК- и адренергического) взаимодействия в структурах экстрапирамидной системы и коры головного мозга в условиях различной степени ингибирования тормозных ГАМК-ергических процессов. Кроме того, необходимо учитывать и тот факт, что препараты данного типа ноотропной активности (психостимуляторы) вызывают истощение энергетических ресурсов организма. Следовательно направленность их действия во многом определяется исходным уровнем состояния углеводно-энергетического обмена организма.

Следует заметить, что мексидол и этомерзол, помимо модулирующего влияния на основные нейромедиаторные системы мозга, оказывают выраженное антиоксидантное действие и увеличивают энергопродукцию клетки за счёт активации процессов ресинтеза глюкозы из продуктов ее распада -лактата, пирувата, а также из глицерина и аминокислот. В этой связи, в отдельной серии экспериментов проведена оценка влияния мексидола и это-мерзола на состояние углеводно-энергетического обмена и процессы перок-сидации липидов в условиях отравления норборнаном.

Установлено, что под влиянием мексидола и этомерзола у отравленных лабораторных животных отмечается нормализация углеводно-энергетический обмена:

- содержание лактата (пирувата) снижается (увеличивается) в 1,5 — 2 раза, достигая уровня нормы в тканях мозга, печени и сердца;

- содержание креатинфосфата (по сравнению с отравленными животными) повышается, приближаясь к нижним границам нормы;

- содержание гликогена восстанавливается до уровня нормы в миокарде и тканях мозга и остаётся незначительно повышенным в печени;

Под влиянием рассматриваемых препаратов отмечается восстановление активности СОД, каталазы, ВГ и снижение концентрации МДА и ДК до исходного уровня.

При этом в основе механизма антигипоксантного действия этомерзола лежит, прежде всего, способность увеличивать мощность ряда метаболических систем клетки (введение препарата усиливает синтез РНК с дальнейшей активацией протеинсинтетических процессов, обеспечивающих энергопродукцию), в то время как мексидол активирует компенсаторный для энергетики клетки сукцинатоксидазный путь.

Сравнивая эффективность мексидола и этомерзола, как средств, усиливающих антиоксидантную активность организма в условиях отравления нор-борнаном по абсолютным значениям оцениваемых биохимических параметров, в целом, можно констатировать равнозначность их антиоксидантной активности.

Учитывая тот факт, что стабилизация биологических мембран ЦНС играет значительную роль в системе восстановления ВНД после воздействия экстремальных факторов, можно полагать, что одним из механизмов ускорения восстановления мнестических функций под влиянием этомерзола и мексидола в реабилитационном периоде после отравления норборнаном является их антиоксидантная активность.

В связи с выраженным дезадаптивным влиянием норборнана на безус-ловно-мотивационные формы поведения грызунов и широким спектром механизмов, лежащих в основе модулирующего влияния этомерзола и мексидола на функционирование гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовой системы, оценена их реабилитационная активность по критерию восстановления изменённых (под влиянием норборнана) индивидуальных и зоосоциальных форм безусловно-мотивационной деятельности.

Результаты экспериментов показали, что мексидол обладает более выраженный анксиолитической активностью по сравнению с этомерзолом, сокращая сроки течения реабилитационного периода у крыс в ~ 2 раза. Характерно, что анксиолитическая активность мексидола в условиях тяжёлого отравления норборнаном оказалась выше, чем и у диазепама. Снижение ан-ксиолитической активности диазепама, по мере увеличения вводимой дозы норборнана, обусловлено, по-видимому, как изменением плотности бензо-диазепиновых рецепторов в условиях блокады ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов (Головко А.И., 1996), так и снижением его конкурентной (с эндогенными лигандами) способности к связыванию со специфическими сайтами ГАМКЛ- РКК (Мосолов С.Н.,1996).

Результаты экспериментов по оценке сравнительной эффективности мексидола и этомерзола на течение реабилитационного периода в условиях отравления норборнаном (по критерию восстановления внутривидовой общительности) свидетельствуют об их равноэффективности (табл.).

Таким образом, результаты экспериментальной оценки влияния пиками-лона, пантогама, пирацетама, фенибута, мексидола, этомерзола, бромантана на восстановление дееспособности в условиях отравления норборнаном свидетельствуют о том, что по критериям ноотропной активности, восстановления изменённых индивидуальных и внутривидовых форм безусловно-мотивационной деятельности животных наиболее активными средствами, ускоряющим течение реабилитационного периода после отравлений норборнаном являются мексидол и этомерзол. Под действием этих препаратов сроки течения реабилитационного периода в эксперименте на крысах сокращаются в 2-2,5 раза. При тяжёлых отравлениях мексидол предпочтительнее этомерзола, вследствие более выраженного анксиолитического действия.

Высокая реабилитационная активность мексидола и этомерзола во многом определяется их способностью к нормализации состояния углеводно-энергетического обмена и активации антиоксидантной системы организма.

Экспериментальные данные, полученные в результате выполнения настоящей работы, доказывают возможность существенного ускорения процессов восстановления ВНД после отравлений норборнаном. Выявленная высокая реабилитационная активность мексидола и этомерзола, обосновывает перспективность изыскания высокоэффективных средств реабилитационной терапии отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов среди новых антиоксидантов и антигипоксантов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чушняков, Сергей Петрович, 2005 год

1. Абнизов С.С., Лошадкин H.A. Изменения кислотно-щелочного баланса и транспорта газов крови при интоксикации токсичными веществами, вызывающими различные типы гипоксиии // Токсикол. вестн.- 1994.-№3.- С.35-38.

2. Авдеева Е.В., Комиссаров В.И., Кожнова О.Ф. и др. Особенности нейротропного действия новых производных 2-аминобензимидазола // Актуальные вопросы медицинской науки: Сб. научн.тр., посвященных 60-летию КГМУ.- Курск, 1997.- С.621-622.

3. Аксенов И.В. Применение актопротекторов в комплексном лечении острых экзогенных отравлений карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем: Автореф. дис. канд.мед.наук. СПб., 1996.- 21с.

4. Альтшулер P.A. Сиднонимины новый класс психостимуляторов: Дис. .д-ра мед.наук.-М., 1977.- 325с.

5. Альтшулер P.A., Машковский М.Д., Рощина Л.Ф. Сиднокарб новый стимулятор ЦНС // Фармакол. и токсикол.- 1973.- №1.- С. 18-22.

6. Антонов Н.С. Химическое оружие на рубеже двух столетий.- М.: Наука, 1994.- 173с.

7. Ашмарин И.П., Стукалов П.В., Ещенко И.Д. и др. Биохимия мозга. -СПб, 1999.-328с.

8. Атрошенко И.В. Этологические подходы при разработке корректоров поражения центральной нервной систеиы антихолинэстеразными веществами на примере производных 2-меркаптобензимидазола: Дис. . .канд. мед. наук / ГИУВ МО РФ.- М, 2001.- 153с.

9. Баев К, Завадская Т.В. Влияние аппликации бикукуллина на верхние шейные сегменты спинного мозга и чесательный рефлекс // Физиол. журн.- Киев, 1981.- Т.27, №2.- С.-147-154.

10. Ю.Беритов И.С. Структура и функции коры большого мозга.- М.: Наука, 1969.- 405с.

11. Бобков Ю.Г., Иванова И.А. Влияние различных психотропных препаратов на резистентность мозга к гипоксии // Нейропсихо-фармакология и биологические аспекты алкоголизма: Сб. науч. тр.-М.Д983.-С.11.

12. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. Фармакологическая коррекция утомления.- М.: Медицина, 1984.- 156с.

13. Бонитенко Ю.Ю., Никифоров А.М. Чрезвычайные ситуации химической природы.- СПб.: Гиппократ, 2004.-464с.

14. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения.- М.: Высшая школа, 1991.- 399с.

15. Васильев И.В., Патолаха А.Е., Бузаев A.B. Физические и химические свойства норборнандиена и его производных.- М.: ВНИИИТИ Сер. орг. хим., 1992.-Т.23.- 176с.

16. Виноградов В.М. Фармакологические средства для профилактики и лечения гипоксии (кислородный гомеостазис и кислороднаянедостаточность).- Киев: Наук, думка, 1978.- С. 183-192.i

17. Виноградов В.М., Смирнов A.B. Антигипоксанты важный шаг на пути разработки фармакологии энергетического обмена // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Матер, науч. конф.- СПб., 1994.- Вып.1.- С.23.

18. Виноградов В.М. Поддержание жизни в экстремальных условиях // Повышение резистентности организма к экстремальным воздействиям.- Кишинев, 1973. С.105-127.

19. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Хромова И.В. Диссоциация антиамнестического и противогипоксического эффектов у ноотропных и противогипоксических препаратов // Фармак. и токсикол.- 1987.- № 3. -С.21-24.

20. Гаевая Л.М. Влияние новых конденсированных производных бензимидазола на мозговое кровообращение: Автореф. дис. .канд. биол. наук.- Купавна, 1990.-23с.

21. Георгиев В.П. Медиаторни аминокиселины в централната нервна система. Фармакологичны аспекта.- София: БАН, 1980.- 240с.

22. Гладких В. Д., Колосова H.A., Лошадкин H.A. Особенности токсического действия ГАМК-антагонистов «клеточной структуры» норборнанового ряда // Токсикол. вестн.- 1995. №2.- С. 10-14.

23. Гладких В.Д., Колосова H.A., Лошадкин H.A. Эффекты совместного действия «бициклогептана» с другими физиологически активными веществами // Там же. -1995б.- №6.- С. 16.

24. Гладких В.Д., Лошадкин H.A., Назаров В.Б. и др. Токсикология синтетических аналогов природных ядов, действующих на тормозные синапсы ЦНС по типу ГАМК-антагонистов // 1-й съезд токсикологов России: Тез. докл.- М., 1998.- С.155.

25. Гладких В.Д., Колосова H.A. К патогенезу интоксикации конвульсантами «клеточной структуры» // Токсикол. вестн.- 2000.-№2,- С.11-16.

26. Гладких В.Д., Колосова H.A. Особенности проявления токсического действия экзо,цис-5,6-дихлор-2,2-дициан-3,3-бис(трифторметил)-бицикло /2,2,1/ гептана при многократном поступлении в организм // Токсикол. вестн.- 2000.- №3.- С. 16-20.

27. Гладких В.Д., Елькин А.И., Колосова H.A. и др. Нарушение мнестических функций грызунов при отравлении норборнаном // Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности: Матер. Росс. науч. конф.- СПб., 2001б,- С.300-301.

28. Гладких В.Д., Колосова H.A. Влияние непрямых ГАМК-антагонистов на агрессивно-оборонительное поведение грызунов в условиях острого и хронического эксперимента // Токсткол. вестн.- 2002.- №4.- С.29-33.

29. Гладких В.Д., Колосова H.A., Синицын А.Н. Патогенетические аспекты экспериментальной терапии отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл.- М.,2003.- С.323-324.

30. Гладких В.Д., Колосова H.A., Синицын А.Н. Патобиохимические аспекты острых отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл.- М.,2003.-С.321-322.

31. Гладких В.Д, Назаров В.Б, Иванов М.Б. и др. Токсикокинетические особенности интоксикации норборнаном у крыс // Росс, биомед. журн.~ Медлайн.Ру.,2004.- Т.5.- Ст.29.- С.111-120.

32. Головко А.И, Софронов Г.А, Клюнтина Т.В. и др. Влияние аминоуксусной кислоты на антидотную активность диазепама при воздействии ГАМК-литиками // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1994,- Т.117, №4.-С.441-443.

33. Головко А.И, Головко С.И, Зефиров С.Ю, Софронов Г. А. Токсикология ГАМК-литиков. СПб.: Нива, 1996.- 141с.

34. Головко А.И, Софронов Г.А, Клюнтина Т.В. и др. Изменения плотности ХИК ГАМКА-рецепторов в головном мозге грызунов, вызванные норборнаном // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1996.- № 7.- С. 1416.

35. Головко А.И, Софронов Г.А, Клюнтина Т.В. Норборнан- новый необратимый лиганд хлор-ионных каналов ГАМКд-рецептора // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1996.- № 4.- С.444- 446.

36. Головко А.Н, Клюнтина Т.В, Софронов Г.А. и др. Формирование повышенной судорожной готовности после однократного введения норборнана // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1997.- № 1.- С.60- 63.

37. Головко А.И, Софронов Г.А, Шилов В.В. и др. Влияние перфторана на устойчивость мышей к антагонистам ГАМК-рецепторов и антидотную активность противосудорожных средств // Экспер. и клин, фармакол.- 1996.- №6.- С.34-37.

38. Гречко А.Т. Разработка новых фармакологических средств с защитным и восстановительным действием при экстремальных воздействиях: Автореф. дис. .д-ра мед. наук /Воен.-мед. акад.- Л.,1992.- 42с.1.18

39. Гречко А.Т., Садыков P.P., Хомутов В.П. и др. Быстродействующие адаптогены в эксперименте и в клинике // Человек и лекарство: V Росс, нац. конгресс.- М., 1998.- С.558-559.

40. Гукасов В.М., Расулов М.М., Ефуни С.Н. и др. Особенности противогипоксического действия пирацетама II Бюл. эксперим. биол. и медиц.- 1987.- № 6.- С.683-685.

41. Денисенко ГШ., Сафронова А.Ф., Герасименко И.Ф. и др. Антигипоксанты как средства профилактики поражения токсическими химическими веществами // Токсикологические проблемы химических катастроф: Тез. докл. Всесоюзн. научн. конф.- JL, 1991.- С.38.

42. Долгих В.Т., Кочетков A.M., Еремеев С.И. Активация процессов перекисного окисления липидов в постреанимационном периоде // Анест. и реаним.- 1988.- № 1- С.24-29.

43. Дюмаев K.M., Воронина П.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС.- М., 1995.- 272с.

44. Елькин А.И., Иванов В.Б., Гладких В.Д. и др. Патогенетические аспекты медикаментозной терапии и профилактики тяжёлых отравлений б локаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов // Сб. науч. тр. ГИУВ МО РФ 2002.- М.: ГИУВ, 2003.- С.34-36.

45. Елькин А.И., Головко А.И., Свидерский O.A. и др. Зависимость клинической картины отравлений ГАМК-литиками от характера взаимодействия токсикантов с белком хлор-ионофоров ГАМК-рецепторов // Токсикол. вестн.- 2003.- №2.- С.13-17.

46. Елькин А.И., Гладких В.Д., Чушняков С.П. и др. Экспериментальная модель острых отравлений ГАМК-литиками // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл.- М.,2003.- С.337-338.

47. Елькин А.И., Свидерский O.A., Головко А.И. и др. Характеристика спонтанного поведения грызунов при интоксикации норборнаном различной степени тяжести // Токсикол. вестн.- 2004.- №3.- С.21-26.

48. Елькин А.И., Белых В.Г., Иванов В.Б. и др. Влияние этомерзола на процессы реабилитации после отравлений фосфорорганическими соединениями // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Сб. матер, конф.- СПб., 1994.- Вып.2.- С. 149.

49. Зарубина И.В. Антилиполитические эффекты амтизола // От Materia medica к современным медицинским технологиям: Мат. Всеросс. научн. конф,- СПб., 1998.- С.60.

50. Иванова И.А., Бобков Ю.Г. О возможности фармакологической коррекции гипоксии мозга // Антигипоксанты и актопротекторы: Итоги и перспективы:Тез. докл. Росс, научн. конф.- СПб., 1994.- Вып.1.- С.41.

51. Иванов М.Б. Механизмы формирования повышенной судорожной готовности при интоксикации норборнаном: Автореф. дис. .канд. мед. наук / Воен.-мед.акад.- СПб., 1998.- 21с.

52. Иванов М.Б., Головко А.И., Свидерский O.A. и др. Особенности проявления токсического действия норборнана // Росс, биомед. журн.-Медлайн. Ру.,2004.- Т.5.- Ст.5.- С. 19-25.

53. Иванов М.Б., Зяблицева O.A. и др. Патогенез интоксикации блокаторами хлор-ионофора ГАМК-рецепторов и поиск средств медицинской защиты // Росс, биомед. журн.- Медлайн. Py.,2004G.- Т.5.-Ст.6.- С.26-35.

54. Иванов М.Б., Сидоров С.П. Рецепторные механизмы судорожной активности при норборнан-пикротоксиновом киндлинге // Росс, биомед. журн,- Медлайн. Ру.,2004 в.- Т.5.- Ст.4.- С.15-18.

55. Иежица И.Н., Спасов A.A., Бугаева Л.И., Морозов И.С. Токсическое влияние бромантана на неврологический статус животных при однократном введении // Бюл. экспер. биол. и мед.- 2002.- Т. 133., № 4.-С.438-441.

56. Ильюченок Р.Ю., Дубровина Н.И., Подгорная Е.К. и др. Забывание и амнезия: рецепторные механизмы и картирование мозга // Вестник РАМН.-1994.-№1.-С.45-49.

57. Каплан Е.Я., Расулов М.М. Эффективность пирацетама при гипоксических состояниях и эмоциональном стрессе // Фармакол. и токсикол.- М.,1978.- № 1.- С. 63-69.6 8. Кар л ов В.А. Эпилепсия.- М.,1990.- 336с.

58. Карлов В.А. Судорожный эпилептический статус.- М., 2003.- 166с.

59. Кваченкова Т.А. Поиск и изучение новых адаптогенных веществ в ряде призводных имидазо (1, 2а) бензимидазола: Автореф. . канд. биол. наук.- Смоленск, 1985.- 24 с

60. Ковалев Г.В. Петров В.И., Эрдни-Горяева И.М. ГАМА- аминомасляная кислота модулятор в симпатической нервной системе // Физиология нервной системы: Матер. 5-ой Всесоюз. конф.- Ереван, 1982.- С. 167.

61. Ковалев Г.В. Ноотропные средства.- Волгоград, 1990.- 368с.

62. Козловская М.М., Харламов А.Н., Раевский К.С. и др. Роль ГАМК-ергического звена в развитии транквилизирующего эффекта у кошек // Бюлл. экспер. биол. и мед.-1981.-Т.91, № 1.-С.45-48.

63. Колбасов В.В. Влияние производных 2-меркаптобензимидазола на восстановление физической работоспособности после тяжелыхотравлений антихолинэстеразными веществами: Дис. .канд.фарм. наук.-М, 1998.- 136с.

64. Колпаков В.Г. Кататония у животных: Генетика, нейрофизиология, нейрохимия.-Новосибирск:Наука, 1990.-166с.

65. Копелевич В.М, Светинский И.А, Гунар В.И. Современный подход к созданию ноотропных средств на основе ГАМК // Хим.-фарм. журн.-1981.- Т.15, №5.- С.27-29.

66. Крыжановский Г.Н, Карпова М.Н. Влияние на пенициллин индуцированную эпилептическую активность в коре головного мозга крыс //Бюл.экспер.биол.-1991.-№4.- С.351-353.

67. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. Генераторные механизмы нейропатологических синдромов.-М, 1980.-359с.

68. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы.- М, 1997.- 352с.

69. Курочка A.B. Роль нейромедиаторных систем в регуляции работоспособности при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями: Дис. .канд. мед. наук.- М, 1995.- 201с.

70. Курочкин В.К, Петрунин В.Н, Ситников В.Б. и др. Токсикологические аспекты проблемы терроризма с применением химического оружия// 1-й съезд токсикологов России: Тез. докл.- М, 1996.-С.10.

71. Курочкин В.К, Петрунин В.Н, Ситников В.Б. и др. Терроризм с применением химического оружия // Токсикол. вестн.- 1998.-№ 3.-С.11-17.

72. Куценко С.А. Основы токсикологии: Науч.-метод, изд. / С.А.Куценко.-СПб.: Фолиант, 2004.-720с.

73. Куценко С.А, Бутомо Н.В, Гребенюк А.Н. и др. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита: Учебник /Под ред. С.А.Куценко.- СПб.: Фолиант, 2004,- 528с.

74. Куценко С.А. Современные проблемы военной и экстремальной токсикологии // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл.- М.,2003.-СЛ1-12.

75. Лобзин B.C., Пусторезов В.Г. Применение препарата бемитил для лечения нервно-мышечных заболеваний // Физиологически активные вещества: Межвед. сб. науч. тр.- Киев: Наук, думка, 1993.- Вып.25.-С.13-16.

76. Лосев A.C., Фесюк А.Ф., Петров В.М. и др. Хроническое отравление ФОС-модель для скрининга средств терапии // Токсикологические проблемы химических катастроф: Матер. Всесоюзн. научн. конф.- Л., 1991.-С. 71-72.

77. Лошадкин H.A. Военная токсикология: Учебник / Под ред. Н.А.Лошадкина и Ю.М. Полумискова.- М.: Воентехиздат, 1989.- 180с.

78. Лукьянова Л.Д. Клеточно-молекулярные механизмы индивидуальной чувствительности к гипоксии // Фармакологическая коррекция кислородзависимых патологических состояний: Тез. докл.-М.,1984.-С.67-68.

79. Макарова Е.П. Влияние ГАМК-ергических препаратов на обмен ГАМК, эмоционально-соматический статус и болевую чувствительность животных при длительном ноцицептивном воздействии// Автореф. дисс. .к.б.н.-Л., 1987.-17с.

80. Мартынов И.В., Фетисов В.И., Соколов В.Б. Бициклические ортоэфиры кислот фосфора // Итоги науки и техники.- М., 1989.- 113с.

81. Махновский В.П. Прогностическая оценка и коррекция резистентности организма человека к высокогорной гипоксии.- Бишкек, 1998.-213с.

82. Мехедова А.Я., Лукьянова С.Н. Экспериментальный анализ эффектов психостимулятора сиднокарба // Фармакол. и токсикол.- 1975.- № 3.-С.267-269.

83. Мирзоян С.А., Татевосян А.Т. Противоязвенный эффект гамма-аминомасляной кислоты и механизм его действия // Фармакол. и токсикол.- 1984.- № 1.- С.88-90.

84. Миронов C.B. Эффективность реабилитационного действия производных триазиноиндола и имидазола на физическую работоспособность при экспериментальной интоксикации фосфорорганическими соединениями: Дис. . канд. мед. наук / ГИУВ МО РФ.- М.,2004 125с.

85. Мосолов С.Н. Основы психофармакологии.- М., 1996.- 288с.

86. Мосолов С.Н. Современные тенденции развития психофармакотерапии // Журн. неврол. и психиатр.- 1998.-№5.-С.12-19.

87. Мухин E.H. Структурные, функциональные и нейрохимические основы сложных форм поведения.- М.,1990.- 240с.

88. Мышкин В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами: Дис. .д-ра мед. наук.- Уфа,- 1998.- 394с.

89. Назаров В.Б., Кулажин O.A. Гладких В.Д. и др. К вопросу токсикокинетики соединений норборнановой структуры // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл.- М., 2003.- С. 180-181.

90. Назаров В.Б., Гладких В.Д., Колосова H.A. и др. Токсикологические аспекты моделирования нарушений высшей нервной деятельности в условиях эксперимента // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл.- М., 2003б,- С. 179-180.

91. Никушкин Е.В., Крыжановский Г.Н. Перекисное окисление липидов при развитии эпилептической активности // Патол. физиол. и эксперим. терапия.- 1987.- № 6.- С. 19- 24.

92. Новиков B.C., Боченков A.A., Литвинцев C.B. и др. Психофизиологическое обеспечение боевой деятельности частей и подразделений. Методические указания.- М., 1995.- 58с.

93. Оковитый C.B. Протеинсинтетические и иммунные механизмы гепатотропных эффектов этомерзола и тимогена // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Тез. докл. I съезда Росс, научн. общества фармакологов.- М.,1995.- С.308.

94. Онуфриев М.В., Лазарев H.A., Михеев С.Л. и др. Коррекция нарушений свободнорадикальных процессов в мозге крыс в постреаниационном периоде сукцинатом натрия // Бюл.эксперим. биологии и медицины.- 1994,- № 2.- С.214-215.

95. Островская Р.У., Молодавкин Г.М., Ковалев Г.И. ГАМК-ергический кортикальный компонент в действиипирацетама и цетилового эфира ГАМК // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1982.- Т.93, № 4.-С.62-64.

96. Петров А.Н., Нечипоренко С.П. Современная антидотная терапия поражений боевыми отравляющими веществами // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл.- М.,2003.- С.20-21.

97. Питкевич Э.С., Лосицкий Е.А., Питкевич Ю.Э. Сравнительная характеристика влияния на физическую работоспособность актопротекторов: бемитила, томерзола и антиоксиданта мексидола // Человек и лекарство: Тез. докл. IX Росс. нац. конгресс.- М.,2002.-С.351.

98. Пошивалов B.K. ГАМК-ергические корреляты агрессивности и внутривидовой общительности у мышей, подвергнутых изоляции // Бюлл.экспер. биол. и мед.- 1981.- №5.-С.584-587.

99. Пошивалов В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения.- Л, 1986.- 176с.

100. Пшенкина H.H., Бурякова Л.В, Владимиров В.Г., Куценко С.А. Влияние норборнана в конвульсивной и субконвульсивной дозах на содержание циклических нуклеотидов в головном мозге крыс // Токсикол. вестн.- 1997.- №3.- С.23-26.

101. Раевский К.С, Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты.- М, 1986.- 239с.

102. Раевский К.С., Неруеш П.А. Оценка эффектов пирацетама и N-ацетиласпарагиновой кислоты на память и содержание медиаторных аминокислот в мозге при модельном невротическом состоянии у крыс //Бюл. экспер. биол. и мед.- 1994.- Т.116, № 11.- С. 511-513.

103. Родина В.И, Крупина H.A., Крыжановский Г.Н. и др. Новый метод оценки тревожно-фобических состояний у крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1992.- №7- С. 11-13.

104. Свидерский O.A. Характеристика спонтанного поведения грызунов при несмертельных отравления норборнаном: Автореф. дис. .канд. мед. наук/Воен.-мед. акад.- СПб, 1996.-21с.

105. Семёнов Е.В, Малов A.M., Муковский Л.А. и др. Антагонисты ионов кальция в терапии отравлений, вызванных ГАМК-литиками // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты: Матер. Росс. науч. конф.- СПб, 2004.-С.372-373.

106. Сергеев П.В, Шимановский Н.Л, Петров В.И. Рецепторы.-Волгоград, 1999.- 638с.

107. Смирнов A.B., Криворучко Б.И, Шустов Е.Б. и др. Фармаколгическая защита организма при экстремальных состояниях с помощью быстродействующих корректоров метаболизма //

108. Актуальные проблемы патофизиологии экстремальных состояний.-СПб, 1993.- С. 118.

109. Советов А.Н. Восстановление и компенсаторные процессы в центральной нервной системе.- М.: Медицина, 1988.- 144с.

110. Сойнов H.A. Влияние производных 2-меркаптобензимидазола на восстановление высшей нервной деятельности после тяжелых отравлений фосфорогеническими соединениями. Дис. .канд. мед. наук.-М., 2000.- 127с.

111. Софронов Г.А., Головко А.И. Влияние судорог, вызванных ГАМК-литиками, на связывание Н-мусцимола и Р-диазепама в стриатуме крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1992,- №1.- С.52-53.

112. Стальная И. Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных жирных кислот // Совр. методы в биохимии.- М.: Медицина, 1977.-С.63-64.

113. Суворов Н.Ф., Саульский Н.Б., Якимовский А.Ф. Дофамин и ГАМК-ергические механизмы стрионигральной системы при экспериментальной патологии высшщей нервной деятельности // Неврозы: экспериментальные и клинические исследования.-М., 1989.-С.22-39.

114. Сытинский И.А. Гама-аминомасляная кислота в деятельности нервной системы.- Л., 1972.- 200с.

115. Сытинский И.А. Гама-аминомасляная кислота- медиатор торможения.-Л., 1977.- 139с. t

116. Талалаенко А.Н., Кривобок Г.К., Стаховский Ю.В. и др. Медиаторные механизмы вентрального гиппокампа в тревожныхсостояниях, формируемых, различными аверсивными воздействиями // Бюл. экспер. биол. и мед.-1992.-Т.114, № 10.-С.374-376.

117. Терехин Г. А. Влияние антигипоксантов на острую и хроническую токсичность фосфорорганических соединений: Дис. .канд. мед. наук.- Пермь, 1991.-154с.

118. Фесюк А.Ф. Фармакологическая коррекция работоспособности после воздействия фосфорорганических соединений и гипобарической гипоксии: Дис. .канд. мед. наук.- М.,1990.- 137с.

119. Фетисов В.И., Маслов A.A., Прокофьев C.B. и др. Фторсодержащие продукты диенового синтеза как ГАМК-антагонисты //Журн. хим. фтора.-1991.- Т. 54. С. 30.

120. Хайдарлиу С.Х. Функциональная биохимия адаптации.-Кишинев, 1984.- 272с.

121. Шадурский К.С., Ильюченок Т.Ю., Самохвалов Г.И. и др. Токсикологические и некоторые другие фармакологические свойстваубихинона-9 и гексагидроубихинона-4 // Фармакол. и токсикол.-1982.- № 5-С.97-101.

122. Шмуйлович Л.М., Кудрин А.Н. Гамма-аминомасляная кислота и лекарственные препараты на ее основе // Фармация. 1987.-Т.39,№4.-, с.76-80.

123. Якимовский А.Ф. Миокл они ческий гиперкинез, вызываемый повторным введением в неостриатум крыс пшфотоксина // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1993.-Т.115. -№ 1.-С.7-9.

124. Ярковая Н.А., Рожнов Х.С., Бледнов Ю.А. Изучение анксиолитической активности антиоксидантов // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Тез.докл. 1-го съезда Росс. науч. общ. фармакологов Волгоград,1993 .-С. 501.

125. Abe Т., Takada К., Ohkawa К., Matsuda М. Purification and characterization of a rat brain aldehyde dehydrogenase able to metabolize y-aminobutyric acid //Biochem. J.-1990.-Vol.269,Nl.- P.25-29.

126. Acosta B.B., Losada M.E.O., Rubio M.C. Area-dependentchanges in GABAergic function after acute and chronic cold stress // Neurosci. Lett.-1993.-Vol.l54.-№5.-P.175-178.

127. Aley K.O., Kulkarni S.K. Alpha2 agonists and GABAergic agents reverse izoniazid-induced convulsions in mice // Drag Dev.Res.-1989.-Vol.l7,№2.- P. 175-180.

128. Bellomo G., Thor H., Orranius S. Modulation of cellular glutathione and protein thiol status during quinone metabolism. // Methods in Enzymol. 1990. - Vol. 186. - P. 627-635.

129. Bernasconi R., Klein M., Martin P. et al. y-Vinyl GABA: comparison of neurochemical and anticonvulsant effects in mice // J. Neural. Transmiss.-1988.- Vol.72,N3.-P.213-233.

130. Bolin P., DaVanzo J.P. The influence of isolation and aminooxyacetin acid (AOAA) on GABA in muricidal rats // Psychopharmacol. (Berlin).-1982.-Vol.76, №6.-P.367-370.

131. Boucharlet J., Ratel M. Etude elinique du piracetam en neuropsychiatrie infantile. // Lyon, med.- 1973.- Vol.29.,N4.-P.417-420.

132. Buchbaner G., Esterer S., Cerma K.Ch. Norbornaverbindunqen in der pharmazeutisehen Forsehunq // Pic Pharmazie.- 1983.- Bd.38.,N3.- S.151-169.

133. Casida J.E., Eto M., Moscioni A.D. et al. Structure-toxicity relationships of 2,6,7-trioxabicyclo (2.2.2.) octanes and related compounds // Toxicol. Appl. Pharmacol.-1976.- Vol.36.,N2.- P.261-279.

134. Casida J.E., Nicholson R.A., Palmer C.J. Trioxabicyclooctanes as probes for the convulsant site of the GABA-gated chloride channel in mammals and arthropods // Neurotox 88: Mol. Basis Drug and Pestic. Act.-Amsterdam etc.- 1988.- P. 125-144.

135. Cheethman S.C., Crompton M.R., Katon C.L.E. et al. Brain GABAa benzodiazepine binding sites and glutamic acid decarboxylase activity in depressed suicide victims // Brain Res.-1988.-Vol.460,J 9.-P.1 14-123.

136. Chweh A.Y., Swinyard E.A., Wolf H.H. Benzodiazepine inhibition of flunitrazepam receptor binding, adenosine uptake, and pentylenetetrazol-induced seizures in mice // Can.J. Physiol, and Pharmacol.-1984.-Vol.62,N1.-P.132-135.

137. Clement J, Simler S, Ciesielski L. et al. Age-Dependent Changes of Brain GABA levels. Turnover Rates and Shock-Induced Aggressive Behavior in Inbred Strains of Mice // Pharm. Biochem. and Behav. 1987.-Vol.26,№l.-P.83-88.

138. Concas A, Serra M, Sanna E. et al. The action of stress ando canxiolytic benzodiazepine receptors ligands on (•"S) T-butilbicyclophosphorothionate binding in the rat célébrai cortex // Ann. 1st. super, sanita.- 1990. Vol.26,N1.-P. 19-24.

139. Corbett R, Fielding S, Conrfeldt M. et al. GABAmimetic agents display anxiolytic like effects in the social interaction and elevated plus mare procedures // Psychopharmacol.-1991 .-Vol.l04,.No3.-P.312-316.

140. Croucher M J, Meldrum B.S, Krogsgaard-Larsen P. Anticonvulsant activity of GABA uptake inhibitors and their prodrugs following central or systemic administration. // Europ. J. Pnannac.-1983. Vol.89, №11.- P.217-228

141. DaVanzo J.P, Chamberlan J, McConnaughey M.M. Influense of environment on GABA receptors in muricidal rats // Pharmacol. Biochem. and Benay.-1986.-Vol.25,№1.-P.95-98.

142. DaVanzo J.P., Sydov M. Inhibition of isolated-induced aggressive behavior with GABA Transaminase inhibitors // Psychopharmacol.-1979.-Vol.62,№8.-P.23-27.

143. Depaulis A, Vergnes M. GABAergic modulation of Mouse-killing in the rat II Psychopharmacol.-1984.-Vol.83,X 4.-P.3,67-372.

144. Dingemanse J, Bree J.B.M.M. van, Danhof M. Pharmacokinetic modeling of the anticonvulsant action on phénobarbital in rats // J. Pharmacol, and Exp. Ther.-1989.- Vol.249,N2.-P.601-608.

145. Farrant M, Webster R.A. GABA antagonists: Their use and mechanisms of action // Drugs as Tools Neurotransmitter Res. Clifton (N.Y.).- 1989.-P. 161-201.

146. Finny D.J. Probit analysis. 3ed.- Cambridge University Press,1971.-23 7p.

147. Ellman G.L. Tissue sulfhydril groups // Arch. Biochem. Biophys.-1959.- Vol.82.,№1.- P.70-77.

148. Egebjerg A., Schousboe A., Krogsgaard-Larsen P. (Editor) Glutamat and GABA- receptor. Transporters.- London,2002.- 328p.

149. Georgiev V., Petkov V.V. Effects of single and repeated application of clonazepam and diazepam, independently and in combination with cyproheptadine, on apomorphine stereotypy in rats // Acta physiol. Pharmacol, bulg.-1984.-Vol. 10,.N3.-P19-23.

150. Gottlieb D.I. GABAergic neurons // Sci.Amer.-1988.- Vol.258,N2.-P.38-45.

151. Gray J.A., Mellanby J., Buckland C. Behavioral studies of the role of GABA in anxiolytic drug action // Neuropharmacol.-1984.-Vol.23,.No7B.-P.827.

152. Guy A.P., Gardner C.R. Agents enhancing y-aminobutyric acid receptorcoupled chloride ionophore function. Effect in a social interaction model of anxiety in the rat // Drug. Dev. Res.-1990.-Vol. 19, № 1 .-P. 13-21.

153. Haug M., Simler S., Kim L. et al. Studies on the involvement of GABA in the aggression directed by groups of intact or gonadectomized male and female mice toward lactating intruders // Pharmacol. Biochem. Behav.- I980.-Vol.l2,№l.-P. 189-193.

154. Jacob J.N., Hesse G.W., Shashoua V.E. Synthesis, brain uptake, and pharmacological properties of a glyceryl lipid containing GABA and the GABA-T inhibitor y-vinyl- GABA // J. Med.Chem.-1990.- Vol.33,N2.-P.733-736.

155. Kelly J.S., Beart P.M. //Handbook of Psychopharmacology/ Eds. L.L. Iverson, S.H. Snyder NY. Plenum Press. -1975,- V.4.-P. 129.

156. Knapp R.J., Malatynska E., Yamamura H.I. From binding studies to the molecular biology of GABA receptors // Neurochem. Res.-1990.-Vol.,N2.-P. 105-112.

157. Kulkarni S.K., Ticku M.K. Interactionbetween GABAergic anticonvulsants and the NMDA-receptor antagonist MK-801 against MES-and picrotoxin-induced convulsions in rats // Life Sci.-l989.- Vol.44.,N18.-P.1317-1323.

158. Lai H., Emmett.-Oglesby M.W. Behavioral analogues of anxiety; animal models//Neuropharmacology.-1983.-Vol.22,.Nol2B.-P. 1423-1441.

159. Levi de Stein M., Medina J.H., De Robertis E. In vivo and in vitro modulation of central type benzodiazepine receptors by phosphatidylserin // Mol.Brain Res.-1989.- Vol.5,Nl.-P.9-15.

160. Lewin A.H., de Costa B.R., Rice K.C., Skolniclc P. Meta- and para-isothiocyanato-t-butylbicycloorthobenzoate: IiTeversible ligands of y-aminobuteric acid-regulated chloride ionophore // Mol. Pharmacol.-1989.-Vol.35, N2.-P.189-194.

161. Lloyd K.G., Morseli P.L., Bartholini G. GABA and affective disoders // Med.Biol.-l 987.-Vol.65,X92-3.-P. 159-165.

162. Lloyd K.G., Zivkovic B., Sanger D. et al. Fengabine, a Novel Antidepressant GABAergic Agent. 1. Activity in Model for Antidepressant Drugs and Psychopharmacological Profile // J. Pharmac. exp. Tner.-1988.-Vol.241, №1.-P.245-250.

163. Lloyd K.G., Zivkovic B., Scatton B. et al. The GABAergic hypothesis of depression // Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat-1989.-Vol.l3,№3-4.-P.341-353.

164. Lloyd K.G., Pichat P., Scatton B. et al. The psychopharmacology of GABA synapses: Update 1989 //J.Neural Transm.-1990.-JSb29(S) .-P. 13 -28.

165. Mack G., Simler S., Mandel P. Systeme inhibiteur GABA-ergique dans Pagressivite inter spécifique rat-souris // J. PhysioL, Paris.- 1975.-Vol.71,№9.-162A.

166. Mandel P. Role de la neurotransmission inhibitiaid dans le comportment agressif// C.r.Soc.boil.- 1982.- Vol. 176,N5.- P.597-606.

167. Mandel P., Mack G., Kempf E. Molecular basis of some models of aggressive behavior // Psychopharmacology of Aggression.- N.Y.: Raven Press, 1979.-P.95-110.

168. Marku N., Corazzi L., Piccinin G.L., Arienti G. Incorporation of glycerol and ethanolamine into glycerophospholipid in rat brain areas during bicuculline-induced convulsive seizures // J. Neurochem.-1988.-Vol.50,Nl.-P.7-10.

169. Matsumoto R.R. GABA receptors: are cellular differences reflected in function? // Brain Res. Rev.-1989.- Vol.l4,N3.-P.203-225.

170. Middleton W.I., Bingham E.M. Fluorine Contannige 1,1-Dicyanoethylens: their Preparation, Diels-Alder Reactions and Derived Norbornens and Norbomanes // J. Fluor. Chem.- Vol.20.- P.397-418.

171. Molkan J., Vinar O., Pribyl R. et al. Moznostiam pouzitiam nootrophych lato K.V. Klinickey Psychiatrii // Cs. Psychiat.- 1978.-Vol.74,№ 2,- P.52-60.

172. Orrenius S., McConkey D.J., Nicotera P. Role of calcium in toxic and programmed gell death // Biol. React. Intermed.: Mol. and Cell. Eff. and Impact Hum. Health: 4th Int. Symp., Tucson, Ariz., Jan. 14-17, 1990.- N.4.; London, 1991.-P.419-425.

173. Ozoe Y., Matsumara F. Structurel Reguirements for Bridgis Bicyclic Compounds Acting on Picrotoxinino Receptor //J. Agric. Food. Chem.-1986.-V.54.-N1.-P. 126-134.

174. Pagliusi S.R., Gomes C., Leite J.R., Trolin G. Aminooxyacetic acid induced accumulation of GABA in the rat brain. Interaction with GABA receptors and distribution in compartments // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.-1983.- Vol.322,N3.-P.210-215.

175. Peterson S.L. Glicine potentiation of anticonvulsant drugs in pentylenetetrazol seizures inrats // Brain Res. Bull.-1991.- Vol.26,Nl.-P.43-47.

176. Petty F., Kramer G., Feldman M. Is plasma GABA ofperepheral origin ? //Biol. Psychiatr.-1987.-Vol.22.-P.725-732.

177. Poshivalov V.P. Some Characteristics of the Aggressive Behavior of Mice After Prolonged Isolation: Intraspecific and Interspecific Aspects // Aggress. Behav.-1981 .-Vol.7,№4.-P. 195-204.

178. Potegal M., Yobum B., Glusman M. Disinhibition of muricide and irriability by intraseptal muscimol // Pharmacol. Biochem. and Behav.-1983 .-Vo 1.19,№4.-P.663-669.

179. Pounds J.G. The role of cell calcium in current approaches to toxicology // Environ. Health Perspect.- 1990,- Vol.84.-P.7-15.

180. Rodgers R.J., Depaulis A. GABAergic Influences on Defensive Figting in Rats // Pharmacol. Biochem. Behav.-1982.-Vol.l7,.Nb6.-P.451-456.

181. Sarhan S., Casara P., Knodgen B., Seiler N. (4S)-4-amino-5,6-heptadienoic acid (MDL72483) a potent anticonvulsant GABA-T inhibitor // Neurochem Res.-1991.- Vol. 16,N3.-P.285-293.

182. Schechter P.J. Biochemical and therapeutic effects of GABA-transaminase inhibition: clinical studies with y-vinyl GABA // Neuropharmacology.-1984,- Vol.23,N76.-P.865-866.

183. Schmied A, Amalric M, Dormont J.F, Farin D. GABAergic mechanisms in the cat rednucleus: effects of intracelebral microinjections of muscimol or bicuculline on a conditioned motor task // Exp.Brain Res.-1990,- Vol.81,N3.-P.523-532.

184. Schwartz Rochelle D.D. The GABAa receptor-gated ion chenel: biochemical and pharmacological studies of structure and function // Biochem.Pharmacol.-1988.-Vol.37,N18.-P.3369-3375.

185. Schmidt J. Nootropic drugs reduse immobility in behavioral despair test in mice // Biomed. biochem. acla.-1984.-Vol.43,№l 1.-P.1295-1299.

186. Schwartz R.D, Mindlin M.C. Inhibitionof the GABA receptor-gated chlorideion channtl in brain by noncompetitive inhibitors of the nicotinic receptor-gated catio chennel // J.Pharmacol, and. Exp. Ther.-1988.-Vol.244,N3.-P.963-970.

187. Simler S, Pauglisi-Allegra S, Mandel P. Effects of n-dipropyl-acetate on aggressive behavior and brain GABA level in isolated mice // Pharmac.Biochem.Behav.- 1983.-Vol.l8,N5.-P.717-720.

188. Valzelli L. Psychobiology of Aggression and Violens.-New York.-1981.- 327p.

189. Veca A, Dreisbach J.H. Classical neurotransmitters and their significancet within the nervous system II J. Chem. Educ.-1988.-Vol.65, №2.-P. 108-111.

190. Winstein S.I.(Revieu) Bicycloheptadiene dibromides // J.Amer.Chem. Sci.-1961.-V.83,N6.-P. 1516.