Нейробластома у детей. Клинико-эпидемиологическое исследование. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Федякова, Юлия Сергеевна

• Федякова, Юлия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федякова, Юлия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ 3

ГЛАВА 1. Обзор литературы 8

1.1. Эпидемиология, этиология и биология нейробломы 8

1.2. Клиника, диагника ,рининг нейробломы 18

1.3. Клификация и критерии групп ра 24

ГЛАВА 2. Материалы и методы ледования 30

ГЛАВА 3. Ретроспективное исследование нейробластомы по данным клиники НИИ ДОГ за 1990-2008 гг 37

3.1 Характерика пациентовнейробломой по овным прогничим факторам (по полу, возру,адии и другим) 38

3.2 Алгоритм диагностического обследования больных с нейробломой и оценка эффективни лечения 49

ГЛАВА 4. Популяционное ледование нейробломы в г. Мве 55

4.1 Демографическая характеристика детского населения г. Мвы 55

4.2 Популяционные характеристики нейробластомы у детей в г. Москве по полу, возру,адии, локализации и му лечения) 57

4.3 Заболеваемость и смертность детей с нейробластомой в г.Мве 61

4.4. Временные и территориальные вариации заболеваемости нейробломой в г. Мве 65

4.5 Оценка эффективности лечения нейробластомы у детей в г. Мве 70

4.6. Сравнительный анализ показателей заболеваемости, смертности и выживаеми детейнейробломой в г. Мве и в Германии 74

ОБСУЖДЕНИЕ 78

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейробластома у детей. Клинико-эпидемиологическое исследование.»

Нейробластома является эмбриональной злокачественной опухолью, развивающейся из клеток-предшественников симпатической нервной системы. Она составляет 8-10% от всех злокачественных опухолей у детей моложе 15 лет (7,8% в США, 9% в Германии, 9,3% в Беларуссии) [9,67,137,142], а в структуре младенческого рака занимает первое место (28%), опережая лейкозы (17%) [72] . Более 90% опухолей развиваются у детей до 5 лет, пик заболеваемости приходится на первый год жизни [84]. Особенностью нейробластомы является ее клиническая неоднородность, начиная от доброкачественных подтипов, которые способны к спонтанной регрессии или созреванию в ганглионеврому (от 2 до 5 % случаев) и заканчивая агрессивными, склонными к быстрому метастазированию формами [15,59]. В последние десятилетия новые разработки в области генетики и биологии нейробластомы привели к лучшему пониманию этой сложной опухоли и выявлению факторов, влияющих на прогноз [14,134]. Важными прогностическими факторами для стратификации риска и назначения лечения является возраст, стадия, и некоторые молекулярные дефекты, возникшие в опухолевых клетках. Дети в возрасте до 1 года имеют хороший прогноз, даже в присутствии метастазов. У 70% пациентов старше 1 года выявляются метастазы, как правило, в лимфатические узлы, печень, кости и костный мозг. Менее половины этих больных относятся к категории высокого риска. При этом общая выживаемость этих больных составляет менее 40% [103]. Их не удается излечить, даже с применением интенсивных режимов высокодозной терапии, с аутотрансплантацией костного мозга, или стволовых клеток [65]. Нейробластома является одним из первых примеров использования опухолевых генетических маркеров в качестве инструмента для определения поведения опухоли, а также в клиническом стадировании опухоли. Наиболее значимыми из них являются статус амплификации протоонкогена N-MYC , классификация по Шимада (степень дифференцировки нейробластов, развитие стромы (шванновской), индекс клеточной пролиферации (MKI), степень плоидности ДНК опухолевых клеток, потеря гетерозиготности в хромосомах 1р и llq

9,22,29,101,109,141,157].

К сожалению, у этой группы опухолей, не наблюдается того же прогресса в лечении, который был, достигнут, в большинстве других злокачественных опухолей у детей [62]. Нейробластома является одной из основных причин детской смертности от злокачественных новообразований в Японии, США, и многих развитых странах и составляет 15 % от онкологических заболеваний [67].

До настоящего времени в России популяционные эпидемиологические исследования по выживаемости, оценке уровней заболеваемости и смертности нейробластомы не проводились. Публикуются, в основном, результаты выживаемости по отдельным лечебным учреждениям или исследовательским группам [6], которые не вполне отражают общую популяционную картину по НБ. В настоящем исследовании приводятся результаты клинического анализа прогностических факторов у больных с нейробластомой, госпитализированных в НИИ Детской онкологии и гематологии, а таюке результаты дескриптивного эпидемиологического исследования, основанные на данных обо всех первичных пациентах с диагнозом нейробластома, зарегистрированных в г. Москве за 11-летний период.

Актуальность исследования

Нейробластома в настоящее время остается «проблемной» опухолью в детской онкологии. Она является наиболее частой экстракраниальной солидной опухолью, ее биологическое поведение непредсказуемо ' (спонтанная регрессия, созревание в ганглионеврому, склонность к агрессивному развитию), и мало, что известно о большинстве факторов риска, которые участвуют в этиопатогенезе [58], а также сложность выявления ранних стадий заболевания и лечения запущенных стадий. В Российской Федерации в государственных статистических отчетных формах по регистрации детей со злокачественными новообразованиями (ЗНО) нейробластома не входит в отдельную градацию ЗНО , а также не выделяется возрастная группа до 1 года, на которую приходится пик заболеваемости и смертности НБ, что делает невозможным планирование и потребность в специализированной медицинской помощи и ее видах.

Вместе с тем, не менее важными являются и вопросы эпидемиологии НБ, поскольку без четкого представления о заболеваемости, выживаемости и смертности НБ, распространенности процесса, возможных факторах риска невозможно решать такие проблемы, как раннее выявление опухоли, потребность коечного фонда, оценка качества проводимой терапии, разработка профилактических мероприятий направленных на снижение смертности и увеличение выживаемости. То есть, необходимым этапом для разработки оказания адекватной лечебно-профилактической помощи является предварительное изучение эпидемиологии НБ.

Ввиду недостаточной изученности эпидемиологии, отсутствия данных о заболеваемости, смертности и выживаемости детей с НБ в нашей стране, изучение ее клинико-эпидемиологических особенностей обуславливает актуальность проведенной работы.

Цель исследования: изучить клинико-эпидемиологических параметры нейробластомы в зависимости от прогностических факторов, определить и оценить уровни госпитальной и популяционной выживаемости, заболеваемости и смертности и пациентов с нейробластомой.

Задачи исследования:

1. Сформировать госпитальный регистр нейробластомы.

2. Установить и оценить клинические характеристики больных с нейробластомой (по локализации пораженной области, полу, возрасту и стадии, способу верификации диагноза, характеристике опухолевого процесса и методам лечения).

3. Оценить эффективность лечения однородной группы пациентов в зависимости от прогностических факторов.

4. Оценить популяционные уровни заболеваемости, смертности и выживаемости детей с нейробластоммой в г. Москве и провести сравнительный анализ с данными международных детских канцеррегистров.

5. Изучить временные и территориальные вариации заболеваемости детей с НБ в г. Москве.

Научная новизна

Впервые в России на значительном клиническом материале изучены клинико-эпидемиологические характеристики нейробластомы: изучена распространенность факторов риска развития НБ (возраст матери, опухолевые заболевания в семье, наличие врожденных аномалий); проведена оценка эффективности проведенного лечения пациентам с нейробластомой в зависимости от прогностических факторов (возраст и стадия).

Также впервые установлены уровни заболеваемости и смертности от НБ в популяционном исследовании и проведен сравнительный анализ с данными международных канцеррегистров.

Выявлены достоверные территориальные различия заболеваемости НБ в г. Москве.

Практическая значимость

На основании полученных количественных оценок возрастной заболеваемости, смертности и выживаемости детей с нейробластомой разработаны рекомендации, необходимые для оптимизации своевременной диагностики этой опухоли. Результаты исследования послужили основой для рекомендаций по изменению отчетных форм для регистрации детей со злокачественными новообразованиями РФ.

Проведенные госпитальное и популяционное исследования позволили оценить влияние факторов прогноза на исход заболевания, а также потребность оказания специализированной помощи и ее видов для НБ.

Высокая заболеваемость и смертность НБ у детей первых лет жизни требует создания программных мер по совершенствованию ранней диагностики с целью дальнейшего их внедрения и эффективного использования в деятельности амбулаторно-поликлинических учреждений здравоохранения.

Результаты эпидемиологического исследования могут лечь в основу проведения подобных исследований в других регионах России, что позволит оценить реальную онкологическую ситуацию среди детского населения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Федякова, Юлия Сергеевна

выводы

1. Возраст и стадия заболевания на момент установления диагноза являются наиболее важными факторами, определяющими клинический исход нейробластомы.

2. Во всех возрастных группах преобладали распространенные формы заболевания, особенно в возрасте 1-4 года (79% случаев по данным клиники НИИ ДОГ, 69% - по данным популяционного исследования в г. Москве).

3. Средний возраст на момент постановки диагноза у пациентов НИИ ДОГ, госпитализированных за период 1990-2008 гг., составил 3,5 года с достоверной тенденцией к снижению в 2000-2008 гг. Аналогичный показатель в московском популяционном исследовании — 2,8 года.

4. Сочетание неблагоприятных факторов (возраст и стадия) у большинства пациентов НИИ ДОГ обусловили недостаточную эффективность лечения: общая 5-летняя выживаемость пациентов-москвичей, госпитализированных в клинику за период 1998-2008 гг. составила 52%, для запущенных форм (III-IV стадии) - лишь 30%.

5. Более 70% опухолей локализуется ретроперитонеально. Во ■ всех возрастных группах наиболее часто первичная опухоль локализовалась в забрюшинном пространстве (42-44% всех случаев), в надпочечнике (3034%) и средостении (12-18%).

6. Стандартизованный показатель заболеваемости детей моложе 15 лет в г. Москве за 1998-2008гг. составил 11,4 случаев на 1 млн. детского населения, показатель смертности - 4,3. Пик заболеваемости и смертности приходится на возрастную группу до 1 года: 59,5 и 16,5 на 1 млн. младенцев соответственно.

7. Популяционная 5-летняя выживаемость детей с нейробластомой в Москве за период 1998-2008гг. составила 58%±5%. За последнее десятилетие наметилась тенденция к улучшению общей выживаемости: с 50%±6% в 1998-2002 до 59%±6% в 2003-2008 гг.

8. Независимо от стадии заболевания 5-летняя популяционная выживаемость у младенцев выше, чем у детей старше 1 года (69%±8% против 49%±7% соответственно). Уровни выживаемости у детей с локализованными стадиями составили 85-90%. Худшие результаты по выживаемости у пациентов с IV стадией заболевания ( 10% ± 2,5%).

9. Уровень заболеваемости нейробластомой в отдельных районах г. Москвы (Алексеевский, Бутырский, Марьина Роща, Даниловский, Южнопортовый и Нижегородский) достоверно выше среднего по Москве (р <0,05). Для установления причины территориальных различий заболеваемости необходимо дальнейшее накопление данных и проведение аналитического эпидемиологического исследования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики нейробластомы необходимо включить в алгоритм обследования УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства при планировании профилактических осмотров детей до 18 месяцев.

2. Современная стратегия лечения нейробластомы должна учитываться в соответствии с группой риска. Необходима стандартизация лечебно-диагностического подхода, которая должна привести к улучшению выживаемости пациентов до уровня мировых стандартов.

3. Необходим более высокий уровень онкологической настороженности среди врачей педиатрической службы и их более тесное взаимодействие с детскими онкологами в рамках повышения ранней выявляемости нейробластомы и уменьшении частоты запущенных случаев.

4. Детям младшей возрастной группы необходимо улучшить качество медицинского обслуживания, методов диагностики и лечения.

5. Потребность в специализированной медицинской помощи и ее видах (квоты на высокотехнологичную медицинскую помощь) должна оцениваться по результатам популяционных эпидемиологических исследований.

6. Необходима разработка специального детского вкладыша (формы) в государственную отчетность, что позволит оценить реальную онкологическую ситуацию среди детского населения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федякова, Юлия Сергеевна, 2010 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.Н. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции //Современная онкология. 2001.- Т. 3, №4. -С. 10-22.

2. Алиев М.Д., Поляков В.Г. Злокачественные опухоли у детей. В кн.: Онкология. Национальное руководство./ Под редакцией В.И. Чиссова, М.И.Давыдова,- М.:Гэотар-Медиа,2008.- С.956-962.

3. Бондарь И.В., Мень Т.Х. Злокачественные новообразования у детей в России/ЛУ съезд онкологов и радиологов СНГ: избранные лекции и доклады.-Баку-, 2006-С. 337-340.

4. Бояршинов В.К. Лечение нейробластомы IV стадии: Автореф. Дис. .канд. мед. наук.- М.,- 2001- С.9-19.

5. Варфоломеева С.Р. Клинико-эпидемиологический и терапевтический контроль злокачественных новообразований у детей и подростков. Автореф. Дис. . .доктора мед. наук. М., -2008

6. Дурнов Л А. Руководство по детской онкологии// -М.: Миклош, 2003.-С. 361-376.

7. Мень Т.Х., И.В. Бондарь, Ю.С. Федякова Смертность детей от злокачественных опухолей в России// Вопросы онкологии, -2007. Т.53, №5.-С. 510-514.

8. Панферова Т.Р., Кошечкина Н.А., Волкова Л.Д. и др. Эхогафия в оценке эффективности лечения забрюшинной нейробластомы у детей// Диагностическая и интервенционная диагностика в педиатрии: материалы II межд. симпозиума.- М., 1999.- С.22.

9. Черствой Е.Д., Г.И. Кравцова, А.В. Фурманчук Опухоли симпатической нервной системы. В кн.: Опухоли и опухолеподобные процессы у детей // Минск: Аскар, -2002. С.125-137.

10. Шориков Е.В., Т.П. Попова, О.В. Лемешева, Е.Р. Семенихина, Г.А. Цаур, Л.И. Савельев, Фечина Л.Г. Ретроспективный анализ эффективностипрограммного лечения пациентов с нейробластоммой// Детская онкология, -2008.- №2 С. 83-88.

11. AIRT Working Group/ Italian cancer figures- report 2006: Incidence, mortality and estimates.// Epidemiol Prev -2006- №30 P. 8-10, 12-28.

12. Ajiki W. , Tsukuma H., Oshima A., Kawa K. Effects of mass screening for neuroblastoma on incidence, mortality, and survival rates in Osaka, Japan// Cancer Causes & Control -1998/ -Vol. 9, No. 6. P. 631-636.

13. Altmann AE, Halliday JL, Giles GG. Associations between congenital malformations and childhood cancer. A register-based case-control study.// Br J Cancer -1998/.- Vol.78.- P. 1244-1249.

14. Ambros PF, Brodeur GM. Concept of tumorigenesis and regression. In: Neuroblastoma//—Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y, Voute PA, eds. Amsterdam: Elsevier. -2000. P. 21-29.

15. American Joint Committee on Cancer. Neuroblastoma. Manual for Staging of Cancer// Philadelphia: J.B. Lippincott -1983. No 2. P- 237.

16. Attiyeh EF, London WB, Mosse YP, et al. Chromosome lp and 1 lq deletions and outcome in neuroblastoma.// N Engl J Med -2005.- Vol. 353, No 21. P. 2243-2253.

17. Auber F, Larroquet M, Bonnard A, Boudjemaa S, Landman-Parker J, Ducou Le Pointe H, Boccon-Gibod L, Lefebvre G, Uzan S, Helardot P, Audry G.Prenatal ultrasound diagnosis of neuroblastoma.// Gynecol Obstet Fertil. 2005.- Vol. 33, No4. - p: 228 -231.

18. Baker DL, Schmidt M, Cohn S, et al. A phase III trial of biologically-based therapy reduction for intermediate risk neuroblastoma.// J Clin Oncol 2007.- Vol. 25, Nol8 : A-9504.

19. Berthold F, Trechow R, Utsch S, et al. Prognostic factors in metastatic neuroblastoma: a multivariate analysis of 182 cases.// American Journal of Pediatric Hematology/Oncology 1992.- Vol. 14, No 3. - P. 207-215.

20. Bourhis J, DeVathaire F, Wilson GD, et al. Combined analysis of DNA ploidy index and N- myc genomic content in neuroblastoma.// Cancer Res 1991. -Vol. 51.-P. 33-36.

21. Bown N, Cotterill S, Lastowska M, et al. Gain of chromosome arm 17q and adverse outcome in patients with neuroblastoma.// N Engl J Med 1999. - Vol. 340,No 25.-P. 1954-1961.

22. Brodeur GM, Castleberry RP. Neuroblastoma. // In: Pizzo PA, Poplack DG. B. //Principles and practice of pediatric oncology, 3rd ed. 1997- P. 761-797.

23. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment.// J Clin Oncol. 1993. - Vol. 11, No8. - P. 1466-1477.

24. Brodeur GM and Maris JM, Neuroblastoma. In: Pizzo PA and Poplack DG, Editors, Principles and practice of pediatric oncology (5th edn.)// J В Lippincott Company, Philadelphia -2006. P. 933-970.

25. Brodeur GM, Azar C, Brother M, et al. Neuroblastoma. Effect of genetic factors on prognosis and treatment.// Cancer 1992.- Vol. 70, No 6. - P. 16851694.

26. Brodeur GM, Maris JM, Yamashiro DJ, et al. Biology and Genetics of Human Neuroblastomas.// J Pediatr Hematol Oncol 1997. - Vol. 19, No 2. - P. 93-101.

27. Brodeur GM, Seeger RC, Schwab M, Varmus HE, Bishop JM. Amplification of N- myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage.// Science 1984. - Vol. 224. - P. 1121-1124.

28. Brodeur GM Clinical and biological aspects of neuroblastoma, in Vogelstein B, Kinzler KW (eds): The Genetic Basis of Human Cancer. // New York, NY, McGraw-Hill 1998. - P. 691-711.

29. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma //

30. J. Clin. Oncol.- 1988.- Vol. 6 ,No 12 .-P. 1874-1881.

31. Buck GM, Michalek AM, Chen CJ, et al. Perinatal factors and risk of neuroblastoma.// Paediatr Perinat Epidemiol 2001.- Vol. 15, P. 47-53.

32. Carlsen NL. Neuroblastomas presenting in the first year of life: epidemiological differences from those presenting at older ages. // Cancer Detect Prev -1996- Vol. 20.- P. 251-261.

33. Caron H, van Sluis P et al. Allelic loss of chromosome lp as a predictor of unfavorable outcome in patients with neuroblastoma. // N Engl J Med. 1996. — Vol.334, No 4.-P. 225-230.

34. Caron H, Peter M, van Sluis P, et al. Evidence for two tumor suppressor loci on chromosomal bands lp35-36 involved in neuroblastoma: one probably imprinted, another associated with N-myc amplification.// Hum Mol Genet -1995.-Vol. 4. P. 535-539.

35. Castleberry R.P., Shuster J.J., Smith E. I. The Paediatric Oncology Group experience with the International Staging System criteria for neuroblastoma. //

36. J. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 12 P. 2378-2381.

37. Castleberry R. P. Biology and treatment of neuroblastoma. //Pediatr Clin North Am -1997. -Vol. 44. P. 919-938.

38. Chamberlain J, Moss S., et al. Evaluation of Cancer Screening. // London: Springer, -1996. P.145-149.

39. Chauvin F, Mathieu P, Frappaz D, et al. Screening for neuroblastoma in France: methodological aspects and preliminary observations.// Medical and Pediatric Oncology -1997. Vol. 28,No2. -P.81-91.

40. Cheung N.K., Kushner B. V.,et al. Reducing Therapy for Low-risk and Advancing Immunotherapy for High-risk Neuroblastoma.// http://www.asco.org/ASCO/2007

41. Cheung N.K., Kushner В .V., Cheung I.Y., et al. Anti -G(D2) antibody treatment of minimal residual stage 4 neuroblastoma diagnosed at more than 1 year of age. // J Clin Oncol -1998. Vol. 16, No 9. - P. 3053-3060

42. Citak С, Karadeniz С, Dalgic В, et al. Intestinal lymphangiectasia as a first manifestation of neuroblastoma.// Pediatr Blood Cancer -2006. Vol.46, No 1. -P. 105-107.

43. Cohn SL., Pearson A.; London W.B., et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: An INRG Task Force Report// Journal of Clinical Oncology -2009. Vol. 27, No 2. - P. 289-297.

44. Connolly AM, Pestronk A, Mehta S, et al. Serum autoantibodies in childhood opsoclonus-myoclonus syndrome: an analysis of antigenic targets in neural tissues.// J Pediatr 1997. - Vol. 130, No 6. - P. 878-884.

45. Conte M, Parodi S, De Bernardi B, Milanaccio C, et al. Neuroblastoma in adolescents: the Italian experience.// Cancer. -2006. Vol. 106 No 6. - P. 14091417.

46. DeBaun M .R., Tucker M. A. Risk of cancer during the first four years of life in children from The Beckwith-Wiedemann Syndrom. // J. Pediatr 1998.-Vol. 132 , No 3, Ptl.-P. 398-400.

47. De Bernardi B, Pianca C, Pistamiglio P, et al. Neuroblastoma with symptomatic spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases.// J Clin Oncol -2001.- Vol. 19. P. 183-190.

48. De Bernardi B, Balwierz W, Bejent J, et al. Epidural compression In neuroblastoma: Diagnostic and therapeutic aspects. // Cancer Lett 2005. - Vol. 228. -P.283-299.

49. Dubois S.G., Kalika Y., Lukens J.N., et al. Metastatic sites in stage IV and IVS neuroblastoma correlate with age, tumor biology, and survival.// J Pediatr Hematol Oncol. -1999.-Vol. 21.-P. 181-189.

50. Evans A.E., D ' Angio G.J., Randolph J.A. A proposed staging for children with neuroblastoma. Children's cancer study group A. // Cancer -1971. Vol. 27. - P. 374-378.

51. Eds PA Voute et al. Cancer in Children: Clinical Management (5th ed).// Oxford University Pressio — 2005-.

52. Ferris I., Tortajada J, Ortege Garcia JA, et al. Risk factors for neuroblastoma // An Pediatr (Bare) 2005. - Vol. 63, No 1. - P. 50-60.

53. Ferguson WS, Forman EN. Childhood cancer: past successes, future directions. // Med Health RI 2002. - Vol. 85. - P. 17-22.

54. Franks LM, Bollen A, Seeger RC, et al. Neuroblastoma in adults and adolescents: an indolent course with poor survival.// Cancer -1997. Vol. 79, No 10.-P. 2028-2035.

55. Gao R.N., Levy I.G., Woods W.G., Coombs B.A., Gaudette L.A., Hill G.B. Incidence and mortality of neuroblastoma in Canada compared with other childhood cancers.// Cancer Causes Control. 1997. - Vol.5. - P. 745-754.

56. Gatta G, Zigon G, Capocaccia R., and all., and the EUROCARE Working Group Survival of European children and young adults with cancer diagnosed 1995-2002 // Eur J Cancer. 2009. - Vol. 45, No 6. - P. 992-1005.

57. George RE, London WB, Cohn SL, et al. Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study.// J Clin Oncol -2005. Vol. 23. - P. 6466-6473.

58. George RE, Lipshultz SE, Lipsitz SR, et al. Association between congenital cardiovascular malformations and neuroblastoma.// J Pediatr 2004; 144: 444-448.

59. George RE, Li S, Medeiros-Nancairow C, et al. High-risk neuroblastoma treated with tandem autologous peripheral-blood stem cell-supported transplantation: long-term survival update.// J Clin Oncol . -2006.- vol. 24, Nol8. -P.2891-2896.

60. German Childhood Cancer Registry. Report 2008.

61. Goodman M.T, Gurney J.G, Smith M.A, Olshan A.F. National Cancer Institute, Surveillance, epidemiology and End Results Database. http://seer.cancer.gov (2005)

62. Grosfeld JL. Neuroblastoma. In: O'Neill JA, Rowe MI, Grosfeld JL, et al //ds. Pediatric Surgery. 5th ed. St Louis: CV Mosby. -1998. P. 405-419.

63. Guglielmi M, De Bernardi B, Rizzo A, et al. Resection of primary tumor at diagnosis in stage IV-S neuroblastoma: does it affect the clinical course?// J Clin Oncol -1996. Vol.14 , No5. -P. 153 7-1544.

64. Gurney JG, Severson RK, Davis S, et al. Incidence of cancer in children in the United States: sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type.// Cancer.-1995.-vol. 75, No8.-P. 2186-2195 .

65. Gurney JG; Ross JA; Wall DA; Bleyer WA; Severson RK; Robison LL Infant cancer in the U.S.: histology-specific incidence and trends, 1973 to 1992.// J Pediatr Hematol Oncol 1997. - vol.19, - P.5428-5432.

66. Gutierrez J., Fischer A., Sola J., et al. Markedly improving survival of neuroblastoma: a 30-year analysis of 1,646 patients // Pediatric Surgery International -2007. vol. 23, No7. - P. 637-646.

67. Haber M, Smith J, Bordow SB, et al. Association of high-level MRP1 expression with poor clinical outcome in a large prospective study of primary neuroblastoma.// J Clin Oncol -2006. vol. 24, No 10. - P. 1546-1553.

68. Hamrick SE, Olshan AF, Neglia JP, et al. Association of pregnancy history and birth characteristics with neuroblastoma: a report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group.// Paediatr Perinat Epidemiol -2001- vol. 15.-P. 328-337.

69. Hann HW, Evans AE, Siegel SE, et al.: Prognostic importance of serum ferritin in patients with stages III and IV neuroblastoma: the Childrens Cancer Study Group experience.// Cancer Research -1985.- vol. 45, No 6 . -P. 2843-2848.

70. Heck JE, Ritz B, Hung RJ, Hashibe M, Boffetta P. The epidemiology of neuroblastoma: a review.// Paediatr Perinat Epidemiol.- 2009. — vol.23, No 2. P. 125-143.

71. Hiyama E, Hiyama K, Nishiyama M, Reynolds CP. et al. Differential gene expression profiles between neuroblastomas with high telomerase activity and low telomerase activity, J Pediatr Surg 2003; 38: 1730-4

72. Hiyama E, Reynolds CP Telomerase as a biological and prognostic marker in neuroblastoma. In: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y Neuroblastoma. //New York, NY: Elsevier Science, 2000; 159-174.

73. Hiyama E, Yokoyama T, Hiyama K, et al.Multifocal neuroblastoma: biologic behavior and surgical aspects. //Cancer 2000; 88 (8): 1955-63,

74. Hiyama E, Lehura T, Sugimoto T, Fukuzawa M, et al.Effectiveness of screening for neuroblastoma at 6 months of age: a retrospective population-based cohort study.// Lancet -2008- 371(9636): 1173-80

75. Holgersen LO, Subramanian S, Kirpekar M, et al.Spontaneous resolution of antenatally diagnosed adrenal masses.// J Pediatr Surg 1996; 31 (1): 153-5.

76. Honjo S., Doran H.E., Stiller C.A., Ajiki W., Tsukuma H. Neuroblastoma trends in Osaka, Japan, and Great Britain 1970-1994, in relation to screening.//J Cancer -2003 Feb 10;103(4):538-43.

77. Howman-Giles R, Shaw PJ, Uren RF, Chung DK Neuroblastoma and other neuroendocrine tumors//. SeminNucl Med 2007; 37 (4): 286-302.

78. Hsu LL, Evans AE, D'Angio GJ Hepatomegaly in neuroblastoma stage 4s: criteria for treatment of the vulnerable neonate.// Med Pediatr Oncol -1996.- 27 (6): 521-8.

79. Jennings RW , LaQuaglia MP , Leong К , Hendren WH , Adzick NS .Fetal neuroblastoma: prenatal diagnosis and natural history.// J Pediatr Surg. -1993. -vol. 28, No 9.- P. 1168-1174.

80. Johnson C.C., Spitz M.R. Neuroblastoma: case-control analysis of birth characteristics.// J Natl Cancer Inst -1985. vol. 74. - P.789-792.

81. Kato K., Kato Y, at al. Ewing's sarcoma family of tumor arising in the adrenal gland—Possible diagnostic pitfall in pediatric pathology: Histologic, immunohistochemical, ultrastructural, and molecular study. // Hum Pathol -2001.-vol. 32. P.1012-1016.

82. Kemshead JT, Goldman A, Fritschy J, et al. Use of panels of monoclonal antibodies in the differential diagnosis of neuroblastoma and lymphoblastic disorders.// Lancet -1983. vol.1. - P. 12-15.

83. Клш N.W. Clinical implications of telomerase in cancer. // Eur J Cancer -1997.-vol. 33.-P. 781-786.

84. Kitanaka C, Kato K, Ijiri R, et al.: Increased Ras expression and caspase-independent neuroblastoma cell death: possible mechanism of spontaneous neuroblastoma regression.// J Natl Cancer Inst -2002.- vol. 94 , No 5. P. 358368.

85. Kramorova E., Stiller C.A. The international classification of childhood cancer// Int J.Cancer -1996. vol. 68 .- P. 759-765.

86. Kushner В. H., and Cheung Nai-Kong V. Neuroblastoma — from Genetic Profiles to Clinical Challenge.// The new England J. of Medicine -2005. vol. 21, No 353.-P. 2215-2217

87. Kushner B.H, Kramer K, LaQuaglia M.P., et al. Neuroblastoma in adolescents and adults: the Memorial Sloan-Kettering experience. //Med Pediatr Oncol- 2003. vol. 41, No 6. P. 508-515.

88. Kushner B.H., Cheung N.K. Exploiting the MIBG-avidity of neuroblastoma for staging and treatment.// J Pediatr Blood Cancer -2006. vol. 47. P. 863-864.

89. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al. Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study.// Journal of Clinical Oncology- 1991.- Vol. 9,No4. -P. 581-591.

90. Mahoney NR, Liu GT, Menacker SJ, et al. Pediatric horner syndrome: etiologies and roles of imaging and urine studies to detect neuroblastoma and other responsible mass lesions.// Am J Ophthalmol -2006.- Vol. 142, №4. -P. 651-659.

91. Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL). Neuroblastoma . //Lancet -2007.- vol. 369 No 9579. -P. 2106-2120.

92. Maris J.M., Matthay K.K. Molecular biology of neuroblastoma.// J Clin Oncol. -1999 17(7) -P. 2264-2279.

93. Maris JM, Chatten J, Meadows AT, Biegel JA, Brodeur GM. Familial neuroblastoma: a three-generation pedigree and a further association with Hirschsprung disease.// Med Pediatr Oncol -1997. vol. 28. -P. 1-5.

94. Maris J. M, Woods W. G. Screening for neuroblastoma: a resurrected idea?// Lancet -2008.-vol. 371, No 9619 .-P. 1142-1143.

95. Massaron S, Seregni E, Luksch R, et al. Neuron-specific enolase evaluation in patients with neuroblastoma.// Tumor Biology -1998. vol.19, No 4- P. 261268.

96. Matthay K.K., Blaes F, Hero B, et al.Opsoclonus myoclonus syndrome in neuroblastoma a report from a workshop on the dancing eyes syndrome at the advances in neuroblastoma meeting in Genoa, Italy, 2004.// Cancer Lett -2005. -Vol. 228 (1-2). P. 275-282.

97. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al. Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study.// J Clin Oncol -1998.- vol.16 , No 4. P. 1256-1264

98. McCall EE, et al. Maternal hair dye use and risk of neuroblastoma in offspring Cancer Causes and Control 2005.- vol.16, No 6.- P.743-748.

99. Menegaux F,et al. Day Care, Childhood Infections and Risk of Neuroblastoma// Am J Epidemiol-2004.-vol. 159.-p.843-851

100. Menegaux F., Olshan A., Reitnauer P., at al. Positive association between congenital anomalies and risk of neuroblastoma// Pediatric Blood & Cancer -2005.- vol.45No 5. P. 649-565.

101. Modak S, Cheung NK.Disialoganglioside directed immunotherapy of neuroblastoma. //D Cancer Invest. -2007. vol.25, No 1. — P.67-77.

102. Munzer С , Menegaux F , Lacour В , Valteau-Couanet D , et al Birth-related characteristics, congenital malformation, maternal reproductive history and neuroblastoma: the ESCALE study (SFCE).// J Cancer. 2008 vol. 122 No 10 .-P.2315-2321.

103. Musarella MA, Chan HS, DeBoer G, Gallie BL. Ocular involvement in neuroblastoma: prognostic implications. // Ophthalmology -1984.- vol.91. -P.936-940.

104. Narod SA, Hawkins MM, Robertson CM, et al. Congenital anomalies and childhood cancer in Great Britain. //Am J Hum Genet -1997.-Vol. 60. -P. 474485.

105. National Cancer Institute of Canada/.www://NCIC.cancer.ca

106. National Cancer Institute http://www.cancer.gOv/c

107. Nishihira H, Toyoda Y, Tanaka Y, et al. : Natural course of neuroblastoma detected by mass screening: a 5-year prospective study at a single institution// J Clin Oncol -2000.- Vol. 18, Nol6. P. 3012-3017.

108. Norris MD, Borlan SB, Marshall GU, et al. Expression of the gene for multidrug resistance associated protein and outcome in patients with neuroblastoma. // N Engl J Med -1996.- Vol. 334. -P. 231-238.

109. Ohali A, Avigad S, Ash S, et al. Telomere length is a prognostic factor in neuroblastoma.//Cancer 2006. - Vol.107, No6. - P. 1391-1399.

110. Olshan, AF, Bunin, GR Epidemiology of Neuroblastoma. In: Brodeur, GM, Sawada, T, Tsuchida, Y, Voute, PA eds., Neuroblastoma,// Elsevier -2000.- P. 3339.

111. Olshan AF, et al. Hormone and Fertility Drug Use and the Risk of Neuroblastoma: A Report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. //Am J Epidemiol -1999.- Vol. 150.-P.930-938.

112. Park J., Eggert A. Neuroblastoma: Biology, Prognosis, and Treatment// Ped Clin -2008.- №55. P. 97-120

113. Parker L, Craft AW, Dale G, et al. Screening for neuroblastoma in the north of England. // British Medical Journal -1992.- Vol. 305, No 6864. -P. 1260-1263.

114. Parkin DM, Kramarova E, Draper GJ, Masuyer E, Michaelis J, Neglia J, Qureshi S, Stiller C. International incidence of childhood cancer// IARC Scientific Publication Lyon 1998.- vol II, No 144.

115. Pearson A. D. J. et aL High-dose rapid and standard induction chemotherapy for patients aged over 1 year with stage 4 neuroblastoma: a randomised trial. Lancet Oncol.- 2008.- Vol. 9. P. 247-256.

116. Perri P., Longo L at al. Linkage analysis in families with recurrent neuroblastoma// Ann NY Acad See -2002.- Vol. 963. -P. 74-84

117. Poremba С, Hero B, Goertz HG, et al. Traditional and emerging molecular markers in neuroblastoma prognosis: the good, the bad and the ugly.// Klin Padiatr -2001.- Vol. 213, No4. -p. 186-190.

118. Quinn JJ, Altman AJ. The multiple hematologic manifestations of neuroblastoma// Am J Pediatr Hematol Oncol -1979.- Vol. 1. -P. 201-205.

119. Reynolds C.P. Ras and Seppuku in neuroblastoma. //J Natl Cancer Inst -2002.- Vol. 94, No5. -P. 319-321.

120. Riley RD, Heney D, Jones DR, et al. A systematic review of molecular and biological tumor markers in neuroblastoma.// Clin Cancer Res -2004. vol. 10 (1 Pt 1).-P. 4-12

121. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children's Cancer Group Study. //Med Pediatr Oncol 2001. vol.36 No 6 -P.612-622.

122. Sawada T. Past and future of neuroblastoma screening in Japan. //Am J Pediatr Hematol Oncol -1992.- vol.14 No4, P320-326.

123. Schell M., Bergeron C. Neuroblastoma. . Orphanet.Encyclopedia 2003. -http: //www.orph.net/data/patho/GB/ukneuroblastoma.pdf

124. Schilling FH, Spix C, Berthold F, et al. Neuroblastoma screening at one year of age.// New England Journal of Medicine -2002. vol. 346, Nol4. - P. 10471053.

125. Schilling FH, Erttmann R, Ambros PF, et al. Neuroblastoma with unfavourable prognostic parameters detected by mass screening: report of the German pilot study. // Proceedings of the American Society of Clinical Oncology -1994.-vol.13 (A-1440). P. 421.

126. Schilling FH, Berthold F, Erttmann R, et al. : Population-based and controlled study to evalute neuroblastoma screening at one year of age in Germany: interim results. // Medical and Pediatric Oncology -2000. vol.35, No6. -P. 701-704.

127. Schmidt ML, Lukens JN, Seeger RC, et al. Biologic factors determine prognosis in infants with stage IV neuroblastoma: A prospective Children's Cancer Group study. //J Clin Oncol -2000.-vol.18, No 6.-P.1260-1268.

128. Schmidt ML, Lai A, Seeger RC, Maris JM, Shimada H, et al Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study . J Clin Oncol -2005. vol.23, No 27. - P. 6474-6480.

129. Schneiderman J , London WB , Brodeur GM , Castleberry RP, et al. Clinical significance of MYCN amplification and ploidy in favorable-stage neuroblastoma: a report from the Children's Oncology Group.// J Clin Oncol. -2008. vol. 26, No6. -P.913-918.

130. Schuz J., Kaletsch U, Meinert R., at al. Risk factors for neuroblastoma at different stages of disease. Results from a population-based case-control study in Germany .// J. of Clinical Epidemiology -2001. vol.54. - P. 702-709.

131. Scriver CR, Gregory D, Bernstein M, et al. Feasibility of chemical screening of urine for neuroblastoma case finding in infancy in Quebec.// CMAJ -1987.-vol. 136,No 9.-P. 952-956.

132. Seeger RC, Reynolds CP, Gallego R, et al. Quantitative tumor cell content of bone marrow and blood as a predictor of outcome in stage IV neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. //J Clin Oncol -2000. vol. 18 , No24. - P. 40674076.

133. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). // Cancer -1999. vol.86, No 2. -P. 364-372.

134. Shojaei-Brosseau T, Chompret A, Abel A, et al. Genetic epidemiology of neuroblastoma: a study of 426 cases at the Institut Gustave-Roussy in France.//

135. Pediatr Blood Cancer -2004. vol.42. - P. 99-105.

136. Shuster JJ, McWilliams NB, Castleberry R, et al. Serum lactate dehydrogenase in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group recursive partitioning study.// American Journal of Clinical Oncology -1992. vol.15, No4. -P. 295-303.

137. Simon Т., Spitz R, Hero B. et al. Risk estimation in localized unresectable single copy MYCN neuroblastoma by the status of chromosomes lp and llq. // Cancer Letters. 2005.-P. 1-8. „

138. Simon T. Neuroblastoma // Urologe A. -2005. vol.44 , No 5. P.543-555.

139. Smith EI, Castleberry RP. Neuroblastoma. In: Wells SA Jr, editor. Current problems in pediatric surgery. // Vol. St. Louis: CV Mosby. 1990. - vol. 27, P. 577-620.

140. SpitzR, Hero B, SimonT, et al. Loss in chromosome llq identifies tumors with increased risk for metastatic relapses in localized and 4S neuroblastoma.// Clin Cancer Res -2006. vol. 12, No 11, Pt 1. - P. 3368-3373.

141. Steliarova-Foucher E., Lacour B. et al. International Classification of Childhood Cancer, 3 rd Ed.// Cancer (Philad.) -2005.-Vol. 103. -P. 1457-1467.

142. Stiller CA and Parkin DM. International variations in the incidence of neuroblastoma. 11 Int J Cancer -1992/ vol.52. - P.538-543.

143. Strenger V, Kerbl R, Dornbusch HJ, et al. Diagnostic and prognostic impact of urinary catecholamines in neuroblastoma patients. // Pediatr Blood Cancer -2007. vol.48, No5. - P. 504-509.

144. Suita S., T. Tajiri, Y. Sera, H. Takamatsu, H. Mizote, et al. Behaviours mediastinal Neuroblastoma// Eur J Pediatr Surg. -2000. vol.10, No 6. - P.353-359.

145. Tacashi M., Yoshinori H., Kentaro W. et al. A Case of Neuroblastoma Associated With Opsoclonus-Myoclonus-Ataxia Syndrome// Journal of the Japanese Society of Pediatric Surgeons -2006. vol.42, Nol. P. 28-34.

146. Takeda T History and current status of neuroblastoma screening in Japan.// Medical and Pediatric Oncology -1989. vol. 17, No 5. - P. 361-363.

147. Takeuchi LA, Hachitanda Y, Woods WG, et al. Screening for neuroblastoma in North America. Preliminary results of a pathology review from the Quebec Project.// Cancer -1995. vol.76, Nol 1. -P.2363-2371.

148. Tateishi U, Hasegawa T, Makimoto A, Moriyama N. Adult neuroblastoma: radiologic and clinicopathologic features.// J Comput Assist Tomogr. -2003. -vol.27, No 3.-P. 321-326.

149. Tomioka N, Oba S , MOhira, AMisra, et al . Novel risk stratification of patients with neuroblastoma by genomic signature, which is independent of molecular signature// Oncogene -2008. vol.27 . - P. 441-449.

150. Tonini GP, Boni L, Pession A, et al. MYCN oncogene amplification in neuroblastoma is associated with worse prognosis, except in stage 4s: the Italian experience with 295 children.// Journal of Clinical Oncology -1997. vol.15, No l.-P. 85-93.

151. Tuchman M, Fisher EJ, Heisel MA, et al. Feasibility study for neonatal neuroblastoma screening in the United States. // Medical and Pediatric Oncology -1989. vol.17, No 4. - P. 258-264.

152. Urayama К. Y., Von Behren J. , Reynolds P.Birth Characteristics and Risk of Neuroblastoma in Young Children // American Journal of Epidemiology -2007 . -vol. 165, No5. P. 486-495.

153. Valentiner U, Valentiner FU, Schumacher U. Expression of CD44 is associated with a metastatic pattern of human neuroblastoma cells in a SCID mouse xenograft model. // Tumour Biol. -2008.- vol.29, No3. P. 152-160.

154. Warnat P , Oberthuer A , Fischer M , et al. Cross-study analysis of gene expression data for intermediate neuroblastoma identifies two biological subtypes. //BMC Cancer-2007.- P. 7-89.

155. Woods WG, Gao RN, Shuster JJ, et al. Screening of infants and mortality due to neuroblastoma.// N Engl J Med -2002. vol.346, No 14. - P. 1041-1046.

156. Woods WG, Tuchman M, Robison LL, et al. A population-based study of the usefulness of screening for neuroblastoma. // Lancet -1996. vol. 348, No 9043.-P. 1682-1687.

157. Woods WG, Tuchman M, Bernstein ML, et al. Screening for neuroblastoma in North America: 2-year results from the Quebec Project. // American Journal of Pediatric Hematology/Oncology -1992. vol.14, No 4. - P. 312-319.

158. Woods W. GScreening for neuroblastoma : In concluding head.// J of Ped/ Hematology/Oncology/ -2003.- vol. 25No 1. P. 3-4.

159. Yamamoto K, Hayashi Y, Hanada R, et al. Mass screening and age-specific incidence of neuroblastoma in Saitama Prefecture, Japan. // Journal of Clinical Oncology -1995. vol.13 No8. -P. 2033-2038.

160. Yaniv I., Ohali A., Avigad S., Cohen I. J., et al. The clinical relevance of telomerase activity and telomere length in pediatric solid tumors. Journal of

161. Clinical Oncology, ASCO Annual Meeting Proceedings. // -2005. vol. 23,No 16S, Part I of II.-P. 8547.

162. Yeazel MW, Ross JA, Buckley JD, et al. High birth weight and risk of specific childhood cancers: a report from the Children's Cancer Group. // J Pediatr -1997.-vol. 131,No5. — P. 671-677.

163. НИИ ДОГ — научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии.

164. ЗНО — злокачественные новообразования АО административный округ

165. ASR (от англ. Age-standardized rates) стандартизованные по возраступоказатели

166. SIR (от англ. Standardized Incidence Ratio) стандартизованные отношениязаболеваемости ЛПУ- Лечебно- профилактические учреждения РДКБ -Российская детская клиническая больница ДГБ- Детская городская больница ДКБ- Детская клиническая больница