Новые интегральные показатели выраженности системной воспалительной реакции при сепсисе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Зотова, Наталья Владимировна

• Зотова, Наталья Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Зотова, Наталья Владимировна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Определение, критерии, диагностика и классификация сепсиса.

1.2 Этиология сепсиса.

1.3 Патогенез сепсиса.

1.3.1 Ранние события сепсиса.

1.3.2 Местная и системная воспалительная реакция.

1.3.3 Системное воспаление.

1.3.4 Динамика развития системной воспалительной реакции.

1.4 Медиаторы системной воспалительной реакции при сепсисе в качестве перспективных критериев системной воспалительной реакции.

1.5 Диагностика сепсиса - перспективные направления.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Характеристика групп.

2.2 Статистическая обработка данных и математические методы исследования.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА И ОЦЕНКА ПРИМЕНИМОСТИ ИНТЕГРАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНЕМИИ ДЛЯ ОПИСАНИЯ СЕПТИЧЕСКИХ ГРУПП.

3.1 Методология разработки интегральных показателей.

3.2 Расчет интегрального показателя системной воспалительной реакции

3.2.1 Расчет индивидуальных индексов реактивности каждого медиатора.

3.2.2 Определение интегральных показателей системной воспалительной реакции.

3.3 Оценка применимости разработанных коэффициентов для описания септических больных.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ТЯЖЕСТИ СЕПТИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ПО ЭМПИРИЧЕСКИМ ДАННЫМ И С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗРАБОТАННЫХ КОЭФФИЦИЕНТОВ.

4.1 Цитокиновый профиль пациентов с сепсисом различной степени тяжести.

4.2 Использование индексов реактивности показателей и системы коэффициента и уровня реактивности (КР/УР) для оценки степени тяжести септических больных.

ГЛАВА 5. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ СВЯЗИ ИССЛЕДУЕМЫХ ЭМПИРИЧЕСКИХ

ДАННЫХ И РАЗРАБОТАННЫХ КОЭФФИЦИЕНТОВ.

ГЛАВА 6. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗРАБОТАННЫХ КОЭФФИЦИЕНТОВ.

6.1 Диагностическая эффективность уровня реактивности.

6.2 Диагностическая эффективность уровня реактивности (УР), рассчитанного при исключении отдельных индексов реактивности (ИР) показателей.

6.3 ЯОС-анализ диагностической эффективности исследуемых показателей и разработанных коэффициентов.

6.4 Частные примеры применения разработанных коэффициентов в оценке состояний септических больных, развития системной воспалительной реакции и системного воспаления.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые интегральные показатели выраженности системной воспалительной реакции при сепсисе»

Актуальность темы. Сепсис является актуальной проблемой современной медицины ввиду высокой заболеваемости и летальности. Заболеваемость сепсисом в мире постоянно возрастает и составляет не менее 1,8 млн. случаев в год [163]. Согласно сводным европейским данным» летальность при сепсисе в среднем составляет 16%, а у пациентов с септическим шоком (СШ) и при синдроме полиорганной недостаточности-(СПОН) - до 60% [25, 42, 71, 93, 105, 139, 161]. Стоимость лечения болезни высока, к примеру, в США она составляет на одного больного: 22 ООО - 85 ООО $, а с реабилитацией до 300 ООО $ [70, 72, 171, 106]. В целом, расходы, связанные с лечением септического больного, в 6 раз выше, чем у пациентов * без тяжелых инфекционных осложнений [41, 163]. С современных позиций сепсис — это развитие синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) в ответ на инвазию микроорганизмов. При этом для диагностики GCBP достаточно наличие 2-х критериев из 4-х: 1) лейкоцитоз > 12х109/л или < 4х109/л, либо наличие незрелых форм >10%; 2) лихорадка >38°С; 3) тахикардия > 90/мин; 4) тахипноэ > 20мин (Боне, 1992). В целом, критерии ССВР относительны, и не отражают патогенетические механизмы, определяющие необратимость процесса (без интенсивной терапии), развитие СПОН и СШ. Шкала SOFA (Sepsis-related1 organ failure assessment) эффективно диагностирует выраженность органных дисфункций, но не причину их развития. Ключевыми медиаторами системной воспалительной реакции (СВР) выступают цитокины.

1 Гиперцитокинемия является характерной спутницей критических состояний септической и асептической природы [134]. Однако нестабильность уровней

1 цитокинов в крови ограничивает их использование в качестве критериев СВР. В связи с этим, разработка интегральных показателей СВР на основе определения уровней информативных цитокинов в крови является актуальной задачей для решения проблемы сепсиса и системного воспаления (СВ) в целом.

Цель исследования: оценка новых интегральных показателей системной воспалительной реакции как критериев прогноза развития критических состояний при сепсисе.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать изменения цитокинового профиля и острофазного ответа при различных вариантах сепсиса.

2. Определить структуру интегрального показателя системной воспалительной реакции, исходя из уровней в крови отдельных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ)-6, 8, 10, фактора некроза опухоли альфа (ФНОа) и С-реактивного белка (СРБ).

3. Оценить эффективность использования интегральных показателей системной воспалительной реакции как критериев разделения групп: условно здоровых людей, больных сепсисом, тяжёлым сепсисом и с развитием септического шока.

4. Определить взаимосвязь интегральных показателей и формирующих их индексов реактивности отдельных медиаторов у обследованных больных.

5. Охарактеризовать интегральные показатели системной воспалительной реакции как критерии оценки тяжести состояния и прогноза критических осложнений у септических больных.

Примененные методы и методики

В качестве объекта исследования служила плазма крови больных сепсисом различной степени тяжести (114 человек), практически здоровых людей в возрасте 18-55 лет и пожилых людей (60-83 г.), не страдающих острыми заболеваниями и обострением хронических воспалительных заболеваний. Определение цитокинов и СРБ проводили методом иммунохемилюминесценции на автоматическом анализаторе «Immulite» (фирма «Siemens Medical Solutions Diagnostics», США). Расчет интегральных коэффициентов СВР проводился по методу, разработанному в нашей лаборатории [12, 13]. Математический анализ проводился с использованием 111111 «Квазар». Статистическая обработка данных проводилась методами непараметрической статистики с использованием программного пакета Statistica 6.0 for Windows и SPSS 15,0.

Научная новизна

Впервые разработаны и апробированы при анализе различных вариантов развития сепсиса интегральные показатели СВР, основанные на определении в плазме крови цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОа и острофазного белка — СРБ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования имеют теоретическое значение как возможность принципиально нового подхода к изучению типового патологического процесса - системного воспаления (СВ). С практической точки зрения, разработанные интегральные показатели СВР - коэффициент реактивности (КР) и уровень реактивности (УР) можно использовать в качестве дополнительных критериев в оценке риска развития критических состояний, ассоциированных с СВР.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы используются в научных исследованиях лаборатории иммунологии воспаления Института иммунологии и физиологии УрО РАН. По материалам диссертации поданы две заявки на изобретения (получены положительные решения о выдаче патентов).

Апробация материалов диссертации и публикации

Результаты исследований доложены на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора Н.Н.Кеворкова «Иммунитет и аллергия: от эксперимента к клинике» (г. Пермь, 2006г.), V Конференции молодых учёных России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (г. Москва, 2008г.).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК РФ - 4; получены 2 положительных решения на выдачу патента.

Положения, выносимые на защиту

1. Сепсис характеризуется гиперцитокинемией и острофазным ответом, их выраженность зависит от фазы и степени тяжести процесса.

2. Использование частных показателей острофазного и цитокинового ответов для оценки выраженности системной воспалительной реакции малоэффективно ввиду высокой лабильности их уровней в плазме крови больных.

3. Интегральные показатели цитокинемии - коэффициент реактивности (КР) и уровень реактивности (УР) характеризуют выраженность системной воспалительной реакции и являются эффективными критериями разделения септических больных по степени тяжести.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Зотова, Наталья Владимировна

выводы

1. Сепсис характеризуется высокими уровнями цитокинемии и острофазного ответа в прямой зависимости от степени его тяжести, при этом высокий разброс значений и низкая корреляция уровней отдельных цитокинов не позволяет использовать их в качестве эффективных критериев системной воспалительной реакции и прогноза критических осложнений.

2. Интегральные показатели коэффициент реактивности (КР - 0-16 баллов) и уровень реактивности (УР - 0-5 баллов), основанные на определении в плазме крови четырёх цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОа и острофазного С-реактивного белка при исключении в каждом конкретном случае двух наименее информативных факторов из пяти определяемых, являются эффективными критериями оценки развития системной воспалительной реакции.

3. Шкала коэффициента реактивности (КР) позволяет эффективно разделять группы септических больных по степени риска развития критичных для жизни осложнений, а шкала уровня реактивности (УР) - регистрировать критические уровни системной воспалительной реакции у конкретного больного.

4. Индексы реактивности отдельных показателей, формирующих систему коэффициента и уровня реактивности (КР/УР), в частности, индексы реактивности ИЛ-6 и ИЛ-10, могут использоваться в качестве самостоятельных критериев при мониторировании процесса.

5. Использование показателей коэффициента и уровня реактивности (КРАТ) приоритетно направлено на выявление конкретного патогенетического звена системного воспаления - фаз первичного и вторичного флогогенных ударов, характерных для развития тяжёлого сепсиса и септического шока.

практические рекомендации

1. Диапазон значений уровня реактивности (УР) - 4-5 целесообразно использовать для диагностики фаз первичного и вторичного флогогенных ударов системного воспаления.

2. Уровень реактивности (УР) - 3 целесообразно использовать для определения групп пациентов, требующих дальнейшей диагностики и уточнения межфазовых переходов (фаза разрешения/депрессивная фаза).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Зотова, Наталья Владимировна, 2008 год

1. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему. Стратегия и тактика лечения / БР. Гельфанд, В А Гологорский, С.З. Букрневич и др. // Вестник интенсивной терапии.- 1997. -№ 1.-С. 10 16.

2. Алгоритмы клинического прогнозирования / Т. МакГинн, А. Рандольф, С. Ричардсон и др.// АСР J. Club. 1998. - V. 128.-Р. 14-15.

3. Анестезиология и реаниматология: учебник / под ред. В. Д. Малышева, C.B. Свиридова. -М.: Медицина, 2003. 528 с.

4. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюдиамед - А.О., 1999. - 224 с.

5. Белки острой фазы и их клиническое значение / В.А. Алешкин, Л.И. Новикова, А.Г. Лютов и др. // Клин. мед. 1988. - № 8. - С. 39 - 48.

6. Белобородов В.Б. Сепсис — современная проблема клинической медицины / В.Б. Белобородов // Русский медицинский журнал. 1997. -Т. 5, №24. -С. 1591 - 1596.

7. Бочоришвили В.Г. Новая иммунологическая концепция сепсиса и её клиническое значение / В.Г. Бочоришвили, Т.В. Бочоришвили // Int. J. Immunorehabilitation. 1997. - № 6. - С. 20 - 26.

8. Гельман В.Я. Медицинская информатика: практикум / В.Я. Гельман. -СПб.: Питер, 2001. 480 с.

9. Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис / Б.Р. Гельфанд, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7, № 5. - С. 6.

10. Гридчик И.Е. К прогнозу течения абдоминального сепсиса / ИЕ. Гридчик, Д.Б. Закиров, В.И. Пар // Вестник интенсивной терапии. 2004. - № 1. — С. 1 -5.

11. П.Гусев Е.Ю. Иммунология системного воспаления / Е.Ю. Гусев, A.B. Осипенко // Иммунология Урала. 2001. - № 1. - С. 4 - 8.

12. Гусев Е.Ю. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса / Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев, JI.H. Юрченко // Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, № 4. - С. 9 - 21.

13. Илюкевич Г.В. Абдоминальный сепсис: новый взгляд на нестареющую проблему / Г.В. Илюкевич // Медицинские новости. 2001. - № 9. - С. 35 -41.

14. Иммунная система и регуляция физиологических функций: учебное пособие / Б.Г. Юшков, В.А. Черешнев, В.Г. Климин и др. Екатеринбург, 2001.-704 с.

15. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции / Ю.М. Гаин, С.И. Леонович, Н.В. Завада и др. Минск: ООО «Юнипресс», 2001. - 256 с.

16. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса / В.К. Козлов. СПб: Изд-во «Ясный свет», 2002. - 48 с.

17. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин и др. -Екатеринбург, 2002. 259 с.

18. Интегральные системы оценки тяжести состояния больных при политравме / Б.Р. Гельфанд, А.И. Ярошецкий, Д.Н. Проценко и др. // Вестник интенсивной терапии. — 2004. № 1. — С. 1 - 10.

19. Кассиль B.J1. Острый респираторный дистресс-синдром в свете современных представлений / B.J1. Кассиль, Е.С. Золотокрылина // Вестник интенсивной терапии. 2000. - № 4.- С. 3 - 7.

20. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клин. лаб. диагностика. 1998. - № 11. - С. 21 - 32.

21. Клинический диагноз лабораторные основы / под ред. ВБ. Меньшикова, при участии И.И. Дедова, В.И. Маколкина, H.A. Мухина. - М.: Лабинформ, 1997.-320 с.

22. Кувшинов Б.М. Использование комитетов в задачах распознавания образов с неточными экспертными оценками / Б.М. Кувшинов, ОБ. Ширяев, Д.В. Богданов и др.// Известия Челябинского научного центра. — 2001. -Вып. 2,№ Ц.С. 12- 17.

23. Лазарева И. Б. Актуальные вопросы фармакотерапии сепсиса и септического шока / И.Б. Лазарева, A.A. Игонин. Режим доступа: http://www.lvrach.ru/doctore/2004/08/4531637/. - (8.09.2007).

24. Лебедев К.А. Новая иммунология иммунология образраспознающих рецепторов / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Известия РАН. Серия биологическая. - 2006. - № 5. - С. 517 - 529.

25. Левит Д. А. Выраженность цитокинемии и расстройств белкового обмена / Д.А. Левит, И.Н. Лейдерман, О.Г. Малкова // Интенсивная терапия. -2006.-№ 1.-С. 36-39.

26. Логистическая регрессия и ROC-анализ-математический аппарат. Режим доступа:http://www.basegroup.ru/library/analysis/regression/logistic/?sessionid=4283nj 1 ibd7p9rcuqh8cd9ec24. (20.11.2007).

27. Мазуров В.Д. Метод комитетов в задачах оптимизации и классификации. -М.: Наука,' 1990. 248 с.

28. Маянский А.Н. Современная эволюция идеи И.И. Мечникова о внутрисосудистом воспалении / А.Н. Маянский // Иммунология. 1995. -№4.-С. 8- 15.

29. Методология изучения системного воспаления / Е.Ю.Гусев, JI.H. Юрченко, В.А. Черешнев и др. // Цитокины и воспаление. 2008. - Т. 7, № 1 - С. 15-23.

30. Новикова Р.И. Особенности изменения системы гемостаза при критических состояниях различной этиологии / Р.И Новикова, В.И. Черный, Г.И. Ермилов // Вестник интенсивной терапии. 1999. - № 3. - С. 25 - 29.

31. Нозокомиальная пневмония в отделениях интенсивной терапии / Е.Б. Гельфанд, В.А. Гологорский, Б.З. Белоцерковский и • др. // Анестезиология и реаниматология. 1999. - № 3. - С. 38 - 46.

32. Общий гнойный перитонит / Ю.А. Давыдов, А.Б. Ларичев, А.В. Волков. — Ярославль: Диа-пресс, 2000. 120 с.

33. Основные термины биомедицинской статистики. Режим-доступа: http://www.ssmu.ru/ofice/sibcem/glossary/stat.shtml. - (15.02.2008).

34. Отношения правдоподобия результатов диагностического теста. Режим доступа: http://ebm.org.ua/clinical-epidemiology/testing/likelihood -ratio/. -(20.12.2007).

35. Прокальцитониновый тест в комплексной оценке тяжести состояния больных с деструктивным панкреатитом / БР. Гельфанд, МИ Филимонов, С.З. Бурневич и др. // Интенсивная терапия. 2006. - № 1, Т. 5. - С. 14- 20.

36. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва. М.: МедиСфера, 2002. - 312 с.

37. Руднов В.А. От локального воспаления к системному: выход на новые представления патогенеза критических состояний и перспективы терапии

38. В.А. Руднов // Интенсивная терапия. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 4 - 8.

39. Руднов В.А. Сепсис и тяжелые инфекции / В.А. Руднов // Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика. Смоленск. - 2004. - С. 182 -218.

40. Руднов В.А. Сепсис: современный взгляд на проблему / В.А. Руднов // Клиническая антимикробная химиотерапия. 2000. - № 1. - С. 2 - 7.

41. Руднов В.А. Сепсис: терминология, патогенез, оценка тяжести и интенсивная терапия / В.А. Руднов // Вестник интенсивной терапии. -1997.-№4.-С. 40-45.

42. С.Н. Лапач, А.В, Чубенко, П.Н. Бабич Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. К.: МОРИОН, 2000.-320 с.

43. Саенко В.Ф. Сепсис / В.Ф. Саенко // Сепсис и антибактериальная „ терапия.- Киев: Нора- Принт, 1997. С. 4 - 6.

44. Сенников C.B. Методы определения цитокинов / C.B. Сенников, . А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 22 - 27.

45. Сепсис в начале 21 века. Классификация, клинико-диагностическая конценпция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: практическое руководство / под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда. — М.: Литтерра, 2006. 176 с.

46. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии / В.К. Козлов. СПб.: Диалект, 2006. - 304 с.

47. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета /A.C. Симбирцев // Иммунология. 2005. -№ 6.-С. 368-377.

48. Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии / Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев и др. Екатеринбург: УрО РАН, 2004. - 164 с.

49. Современные аспекты патогенеза эндотоксического шока / ИМ. Салахов,

50. А.И. Ипатов, Ю.В. Конев и др. // Успехи соврем, биол. 1998. - Т. 118, вып. 1. - С. 33 - 50.

51. Современные принципы антибактериальной терапии сепсиса. Режим flocTyna:http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=l 18486l&s=. - (10. 05. 2007).

52. Фармакоэпидемиологический анализ лечения сепсиса в отделениях реанимации и интенсивной терапии / В.А. Руднов, С.Н. Ложкин, Ф.С. Галлеев и др. // Клиническая микробиол. и антимикробная химиотерапия 2003. - № 2.- С. 144 - 152.

53. Хирургический сепсис / М.В. Гринев, М.И. Громов, В.Е. Комраков. — СПб.; М.: ОАО «Типография «Внешторгиздат», 2001. 315 с.

54. Хирургический сепсис / Н.В. Завада, Ю.М. Гаин, С.А. Алексеев. Минск, 2002.-214 с.

55. Хирургия тяжелых гнойных процессов / Е.Г. Григорьев, A.C." Коган — Новосибирск: Наука, 2000. 314 с.

56. Цитокиновая регуляция биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений / C.B. Сибиряк, В.А. Черешнев, A.C. Симбирцев и др. -Екатеринбург: УрО РАН, 2006. 162 с.

57. Черешнев В.А. Системное воспаление — миф или реальность? / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко // Вестник РАН. 2004. - Т. 74, №3.-С. 219-227.

58. Черешнев В.А. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Цитокины и воспаление. 2002. — Т. 1, № 2. - С. 17.

59. Шабунина Н.Р. Морфологические эквиваленты синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза / Н.Р. Шабунина, Л.Н Юрченко, И.Д. Медвинский // Вестник, интенсивной терапии. 2000. - № 2. -С. 58-61.

60. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления / О.П. Шевченко. Режим доступа: http://ww.clinlab.ru/win/LIBRARY/JOURNLAB/lab 1/lab 1 ctl .htm.1502.2007).

61. Экспериментальные модели в патологии: курс лекций / В.А. Черешнев, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова и др. Пермь, 2006. - 190с.

62. Энтеральная недостаточность при перитоните: теоретические и практические аспекты, диагностика и лечение / ЮМ Гаин, СЛ Леонович, С.А. Алексеев. Молодечно, 2001. - 265 с.

63. Юрченко Л.Н. Маркеры эндотелиальной дисфункции / Л.Н. Юрченко, И.Д. Медвинский // Перинатальная кардиология. — Екатеринбург, 1998. — С. 157- 163.

64. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С.7-14.

65. A 25-kDa NH2-terminal fragment carries all the antibacterial activities of the human neutrophil 60-kDa bactericidal/permeability-increasing protein / C.E. Ooi, J. Weiss, P. Elsbach et al. // J. Biol. Chem. 1987. - :V. 262. -P. 14891 - 14894.

66. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA / H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai et al. // Nature. 2000. - V. 408. - P. 740 - 745.

67. A recombinant human receptor antagonist to IL-1 improves survival after lethal endotoxemia in mice / H.R. Alexander, G.M. Doherty, C.M. Buresh et al. //J. Exp. Med.-1991.-V. 173.-P. 1029- 1032.

68. Activation of coagulation after administration of tumor necrosis factor to normal subjects / T. van der Poll, H.R. Buller, H.T. Cate et al. // N. Engl. J. Med. 1990.-V. 322.-P. 1622- 1626.

69. Aird W.C. The role of the endothelium in severs sepsis and multiple organdysfunction syndrome / W.C. Arid // Blood. 2003. - V. 101, № 10. - P. 37653777.

70. An international sepsis survey: a study of doctor's knowledge and perception about sepsis / G. Ramsay, H. Gerlach, M.M. Levy et al. // Crit. Care Med. 2004. - V. 8, № 6. - P. 409 - 413.

71. Angus D.C. Epidemiology of sepsis: An update / D.C. Angus, R.S. Wax // Crit. Care Med. 2001. - V. 29, № 7 - P. 109 - 116.

72. Anti-inflammatory cytokine response and the development of multiple organ failure in severe sepsis / P. Loisa, T. Rinne, S. Laine et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. -2003. V. 47.-P. 319- 325.

73. Appoloni O. Response of tumour necrosis factor-alpha to delayed in vitro monocyte stimulation in patients with septic shock is related to outcome / O. Appoloni, J.L. Vincent, J. Duchateau // Clin. Sci. (Lond). 2002. - V. 102. — P. 315 -320.

74. Balk R. Severe sepsis and septic shock. Definitions, Epidemiology and Clinical Manifestations / R. Balk // Crit. Care Clin. 2000. - V. 16, № 2. - P. 214 - 226.

75. Balkwill F. Cytokine amplification and inhibition on immune and inflammatory responses / F. Balkwill // J. Vira Hepatitis. 1997. - № 4, suppl. 2. - P. 6 - 15.

76. Baumann H. The acute phase response / H. Baumann, J. Gauldie // Immunology Today. 1994. - № 2. - P. 74 - 80.

77. Benoist J.F. Procalcitonin in severe trauma / J.F. Benoist, O. Mimoz, M. Assicot//Ann. Biol. Clin. Paris. 1998. -V. 56. - P. 571 - 574.

78. Bochud P.Y. Pathogenesis of sepsis: new concepts and implication for future treatment / P.Y. Bochud, Th. Calandra // BMJ. 2003. - V. 326, № 7383. -P. 262 - 265.

79. Bone R. C. Why new definitions of sepsis are needed / R.C. Bone. Am. J. Med. - 1993. - V. 95. - P. 348 - 350.

80. Bone R.C. Sepsis: A New hypothesis for Pathogenesis of the Disease Process /

81. R.C. Bone, CJ. Grodzin, R.A. Balk // Chest. 1997. - № 1. - P. 235 - 243.

82. Bone R.C. The pathogenesis of sepsis / R.C. Bone //Ann. Intern. Med. -1991. -V. 115. P. 457-468.

83. Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation /R.C. Bone // Crit. Care Med. 1996. - V. 24, № 1. - P. 163-170.

84. C-reactive protein levels correlate with mortality and organ failure in critically ill patients / S.M. Lobo, F.R. Lobo, D.P. Bota et al. // Chest. 2003. - V. 123. -P. 2043 - 2049.

85. C-reactive protein as a marker of infection in critically ill patients / P. Povoa, L. Coelho, E. Almeida et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2005. - №. 11. -P. 101-108.

86. C-reactive protein as a marker of ventilator-associated pneumonia resolution: a pilot study / P. Povoa, L. Coelho, E. Almeida et al. // Eur. Respir. J. — 2005. -V. 25.-P. 804- 812.

87. C-reactive protein as an indicator of sepsis / P. Povoa, E. Almeida, P. Moreira et al. // Intensive Care Med. 1998. - V. 24. - P. 1052 - 1056.

88. Calandra T. Cytokines in septic shock / T. Calandra, P.Y. Bochud, D. Heumann // Current clinical topics in infectious diseases. Oxford: Blackwell Publishing, 2002.-P. 123 - 152.

89. Calandra T. Pathogenesis of septic shock: implications for prevention and treatment / T. Calandra // J. Chemother. 2001. - V. 13. - P. 173 - 180.

90. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS /

91. M. Meisner, К. Tschaikowsky, Т. Palmaers et al. // Crit. Care. -1999. V. 3. — P. 45 -55.

92. Current Epidemiology of Septic Shock: The CUB-Rea Network / D. Annane, P. Aegerter, M.C. Jars-Guincestre, B. Guidet // Amer. J Respir. Care Med.-2003.-V. 168, № 2. P. 165 - 172.

93. Decreased cytokine expression in peripheral blood leukocytes of patients with • severe sepsis / N. Cabioglu, S. Bilgic, G. Deniz et al. // Arch. Surg. 2002. — V. 137.-P. 1037- 1043.

94. Dellinger R.P. New directions in research of severe sepsis: a careful analysis of the MONARCS trial / R.P. Dellinger, R. McCarthy. Режим доступа: http://www.medscape.com/viewprogram/609. - (25.03.2006).

95. Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration / H.R. Michie, K.R. Manogue, D.R. Spriggs et al. // N. Engl. J. Med.- 1988. -V. 318.-P. 1481 1486.

96. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gramnegative and grampositive bacterial cell wall components / O. Takeuchi, K. Hoshino, T. Kawai et al. // Immunity. 1999. - V.11. - P. 443 - 451.

97. Dinarello C.A. Biologic basis for IL-1 in disease / C.A. Dinarello // Blood. -1996. V. 87.-P. 2095 - 2147.

98. Early identification of intensive care unit-acquired' infections with- daily monitoring of C-reactive protein: a prospective observational study / P. Povoa,

99. Coelho, E. Almeida et al. // Crit. Care. 2006. - № 10. - P. 63.

100. Early postoperative compensatory anti-inflammatory response syndrome is associated with septic complications after major surgical trauma in patients with cancer / D. Mokart, C. Capo, J.L. Blache et al. // Br. J. Surg. 2002. - V. 89. -P. 1450 - 1456.

101. Effect of the LT-alpha. (+250 G/A) polymorphism on markers of inflammation and clinical outcome in critically ill patients / S. Rauchschwalbe, T. Maseizik, U. Mittelkotter et al. // J. Trauma. 2004. - V. 56. - P. 815 - 822.

102. Endotoxin and tumor necrosis factor challenges in dogs simulate the cardiovascular profile of human septic shock / C. Natanson, P.W. Eichenholz, R.L. Danner et al. // J. Exp. Med. 1989. - V. 169. - P. 823 - 832.

103. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study / C. Alberti, Ch. Brun-Buisson, H. Burchardi et al. // Intensive Care Med. 2002. - V. 28, № 2. - P. 108 - 121.

104. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care / D.C. Angus, W.T. Linde-Zwirble, J. Lidicker et al. // Crit. Care Med. 2001. - V. 29. - P. 1303 -1310.

105. Evaluation of endotoxin release and cytokine production induced by antibiotics in patients with Gram-negative nosocomial pneumonia / B. Maskin, P.A. Fontan, E.G. Spinedi et al. // Crit. Care Med. 2002. - V. 30. - P. 349 -354.

106. Experimental endotoxaemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathway / S. J. Van Deventer, H.R. Buller, J. W. Ten Cate et al. / Blood. 1990. - V. 76. - P. 2520 - 2526.

107. Fibrinolytic response to tumor necrosis factor in healthy subjects / T. van der

108. Poll, M. Levi, H.R. Buller et al. // J. Exp. Med. 1991. - V. 174. - P. 729 -732.

109. Filgrastim in patients with pneumonia and severe sepsis or septic shock / R. Wunderink, K. Leeper Jr, R. Schein et al. // Chest. 2001. - V. 119. — P. 523 - 529.

110. Fry D.E. Multiple Organ Dysfunction Syndrome: Past, Present and Future / D.E. Fry // Surgical Infections. 2000. - V. 1, № 3. - P. 155-163.

111. Gallinaro R.N. Intra-abdominal sepsis: The role of surgery / R.N. Gallinaro,

112. H.C. Polk // Baillieres Clin. Gastroenterol.- 1991.- V. 5, № 3. P. 611 - 637.

113. Genetic variation in proinflammatory and anti-inflammatory cytokine production in multiple organ dysfunction syndrome / C.L. Reid, C. Perrey, V. Pravica et al. // Crit. Care Med. 2002. - V. 30. - P. 2216 - 2221.

114. Gough V.M. Molecular and Cellular Mediators of the Inflammatory Response / V.M. Gough, C.B. Kyriakides, H.B. Hechtman. Режима доступа: http://www.medscape.com/viewpublication/725about. - (12.01.2006).

115. Guatt G.H. Laboratory diagnosis of iron-deficiency anemia: an overview / G.H. Guatt, A.D. Oxman, A.M. Willan et al. // J. Gen. Intern. Medl 1992. -V. 7, №4.-P. 423.

116. Hanley J A. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve / J.A. Hanley, B.J. McNeil // Radiology. 1989. -V. 143, № l.-p. 29-36.

117. Heinrich P.C. Interleukin-6 and the acute phase response / P.C. Heinrich, J.V. Castell, T. Andus // Biochem. J. 1990. - V. 265. - P. 621 - 636.

118. Heinzel F.P. The role of IFN-y in the pathology of experimental endotoxemia / F.P. Heinzel // J. Immunol. 1990. - V. 145. - P. 2920- 2924.

119. Hotchkiss R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis / R.S. Hotchkiss,

120. E. Karl // The New England Journal of Medicine. 2003. - V. 348, № 2. -P.138 - 150.

121. Increased plasma levels of interleukin-6 in sepsis / C.E. Hack, E.R. De Groot,

122. R.J.F. Felt-Bersma et al. // Blood. 1989. - V. 74. - P. 1704 - 1710.

123. Inflammatory cytokines, C reactive protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis / F.C. Riche,

124. B.P. Cholley, M.J. Laisne et al. // Surgery. 2003. - V. 133, № 3. - P. 257 -262.

125. Influence of interleukin-10 polymorphisms on interleukin-10 expression and survival in critically ill patients / P. Lowe, H. Galley, A. Abdel-Fattah / Crit. Care Med. 2003. - V. 31. - P. 34 - 38.

126. Interferon gamma, a mediator of lethal lipopolysaccharide- induced Shwartzman-like shock reactions in mice / H. Heremans, J. Van Damme,

127. C. Dillen et al. // J. Exp. Med. 1990.-V. 171.-P. 1853 - 1869.

128. Interleukin 1 induces a shock-like state in rabbits / S. Okusawa, J.A. Gelfland, T. Ikejimaet al. 1988. - J. Clin. Invest. - V. 81. - P. 1162 - 1172.

129. Interleukin-6 and acute-phase protein concentrations in surgical intensive care unit patients: diagnostic signs in nosocomial infection / K. Fassbender, H. Pargger, W. Muller et al. // Crit. Care Med. 1993. - V. 21,'№ 8. - 1175 -1180.

130. Interleukin-8 in Sepsis: Relation to Shock and Inflammatory Mediators / C. E. Hack, L.M. Hart, J. M. et al. // Infection and immunity. 1992. - V. 60, № 7. - P. 2835 - 2842.

131. Intravascular IL-8. Inhibitor of polymorphonuclear leukocyte accumulation at sites of acute inflammation / D.H. Hechtman, M. I. Cybulsky, H. J. Fuchs et al. // J. Immunol. 1991. - V. 147. - P. 883 - 892.

132. Janeway C.A. Innate immune recognition / C.A. Janeway Jr, R. Medzhitov // Ann. Rev. Immunol. 2002. - V. 20. - P. 197 - 216.

133. Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of systemicinflammatory response syndrome / S. Gando, J. Nishihira, S. Kobayashi et al. // Intensive Care Med. 2001. - V. 27. - P. 1187 - 1193.

134. Macrophage-induced angiogenesis is mediated by tumor-necrosis factor-alpha / S.J. Leibovich, P.J. Polverini, H.M. Shepard et al. // Nature. 1987. -V. 329.-P. 630-632.

135. Maksimowicz-McKinnon K. Recent Advances in Vascular Inflammation: C-Reactive Protein and Other Inflammatory Biomarkers / K. Maksimowicz-McKinnon, D.L. Bhatt, L.H. Calabrese. Режим доступа: http://doctor.medscape.com/viewarticle/467032. - (20.11.2005).

136. Markers of systemic inflammation predicting organ failure in community-acquired septic shock / A. Takala, I. Jousela, S.-E. Jansson, et al. // Clinical Science . 1999. - V. 97. - P. 529 - 538.

137. Marshall J.C. Immune response in the critically 111 / J.C. Marshall, J. Coehn. -Softcover ed. Germany (Berlin Hiedelberg): Springer-Verlag, 2002.

138. Marshall J.C. Measuring organ dysfunction in the intensive care, unit: why and how? // Canadian J. Anesthesia. 2005. - V. 52. - P. 224 - 230.

139. Matson A. C-reactive protein as a diagnostic test of sepsis in the critically ill / A. Matson, N. Soni, J. Sheldon // Anaesth. Intensive Care. 1991. - V. 19. -P. 182- 186.

140. Mcintosh K. Community-acquired pneumonia in children / K. Mcintosh // N. Engl. J. Med. 2002. - V. 346, № 6. - P. 429 - 437.

141. Natanson C. The sirens' song of confirmatory sepsis trials: selection bias and sampling error / C. Natanson, C.J. Esposito, S.M. Banks // Crit. care med. -1998.-V. 26, № 12.-P. 1927- 1931.

142. Nosocomial infections in combined medical-surgical Intensive Care Unitsin the Unated States / M.J. Richards, J.R. Edwards, D.H. Culver et al. // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2000. - V. 21. - P. 510 -515.

143. Outcome prediction by traditional and new markers of inflammation in patients with sepsis / M. Oberhoffer, H. Vogelsang, S. Russwurm et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 1999. -V. 37, № 3. - P. 363 - 368.

144. Peveri P. A novel neutrophil-activating factor produced by human mononuclear phagocytes / P. Peveri, A. Walz, B. Dewald et al. // J. Exp. Med. -1988.-V. 167.-P. 1547- 1559.

145. Povoa P. C-reactive protein: a valuable marker of sepsis / P. Povoa // Intensive Care Med. 2002. - V. 28. - P. 235 - 243.

146. Predictive value of monocyte histocompatibility leukocyte antigen-DR expression and plasma interleukin-4 and -10 levels in critically ill patients with sepsis / M. Hynninen, V. Pettila, O. Takkunen et al. // Shock. 2003'. - V. 20. -P. 1 - 4.

147. Predictive value of procalcitonin and interleukin 6 in critically ill patients with suspected sepsis / V. Pettila, M. Hynninen, O. Takkunen et al. // Intensive Care Med. 2002. - V. 28. - P. 1220 - 1225.

148. Procalcitonin and C-reactive protein during systemic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction / G.P. Castelli, C. Pognani, M. Meisner et al. // Critical Care. 2004. - V. 8. - P. 234 - 242.

149. Procalcitonin and C-reactive protein during the early posttraumatic systemic inflammatory response syndrome / O. Mimoz, J.F. Benoist, A.R. Edouard et al. //Intensive Care Med. 1998. -V. 24. -P. 185 - 188.

150. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock / F.M. Brunkhorst, K. Wegscheider, Z.F. Forycki et al.

151. Intensive Care Med. 2000. - V. 26 (Suppl). - P. 148 - 152.

152. Procalcitonin, lipopolysaccharide-binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a prospective study / S. Ganni, O.G. Koldkijr, C. Pedersen et al. // Crit. Care. 2006. - V. 10, №2.-P. 53.

153. Real-time measurement of serum C-reactive protein in the management of infection in the elderly / M.L. Cox, A.G. Rudd, R. Gallimore et al. // Age Ageing.-1986.-V. 15.-P. 257-266.

154. Reck L.Jr. Vascular development: Cellular and molecular regulation / L. Jr. Reck, P. D-Amore // FASEB J. 1997. - V. 11. - P. 3650 - 3691.

155. Rodrigez M. Prognnosis value of cytokines in SIRS general medical patients / M. Rodrigez, F. Santolaria, A. Jarque // Cytokine. 2001. - V. 15. - P. 232 -236.

156. Role of interleukin-10 in monocyte hyporesponsiveness associated with septic shock / T. Sfeir, D.C. Saha, M. Astiz et al. // Crit. Caré Med. 2001. - V. 29. -P. 129- 133.

157. Safety and dose relationship of recombinant human activated protein C forcoagulopathy in severe sepsis / G.R. Bernard, E.W. Ely, T.J. Wright et al. // Crit. Care Med. 2001. - V. 29. - P. 2051 - 2059.

158. Serum procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis and outcome in patients with neurotrauma and subarachnoid haemorrhage / E. Oconnor, B. Venkatesh, C. Mashongonyika et al. // Anaesth. Intensive Care. 2004. - V. 32, №4.-P. 465 -470.

159. Sharma S. Septic Shock / S. Sharma. Режим доступа: http://www.emedicine.com/med/topic2101.htm. - (20.11.2005).

160. SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock: incidence, morbidities and outcomes in surgical ICU patients / D. Pittet, S. Rangel-Frausto, N. Li et al. // Ibid. 1995. - V. 21. - P. 302 - 309.

161. Skrobik Y. Scoring systems for the critically ill: use, misuse and abuse. / Y. Skrobik, B.P. Kavanagh // Canadian J. Anesthesia. 2006. - V. 53. - P. 432 -436.

162. Slade E. The Surviving Sepsis Campaign: raising awareness, to reduce mortality / E. Slade, P.S. Tamber, J.-L. Vincent // Crit. Care Med. 2003. -V. 7, № l.-P. 1 -2.

163. Slotman G.J. Prospectively validated predictions of shock and organ failure in individual septic surgical patients: the Systemic Mediator Associated Response Test / G.J. Slotman // Crit. Care. 2000. - V. 4. - P. 319 - 326.

164. Suffredini A.F. Promotion and subsequent inhibition of plasminogen activator after administration of intravenous endotoxin to normal subjects / A.F. Suffredini, P.C. Harpel, J.E. Parillo // N. Engl. J. Med. 1989. - V. 18. -P. 1165-1171.

165. Systemic Inflammatory Response Syndrome / S.D. Burdett, M. Parillo, Lewis J. Kaplan et al. Режим доступа: http://www.emedicine.com/MED/topic2227.htm. - (26.09.2006).

166. Systemic inflammatory response syndrome. Режим доступа: http://www.geocities.com/HotSprings/1593/SIRS.htm. - (8.09.2007).

167. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000 / G.S. Martin, D.M. Mannino, S. Eaton et al. // N. Engl. J. Med. 2003. -V. 348, № 16. - P. 1546- 1554.

168. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor / F. Hayashi, K.D. Smith, A. Ozinsky et al. // Nature. 2001. - V. 410. -P. 1099- 1103.

169. The Italian sepsis study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock / J. Salvo, W. de Cian, M. Musicco et. al. // Intensive Care Med. 1995. - V. 21. - P. 244 -249.

170. The patient-related costs of care for sepsis patients in a United Kingdom adult general intensive care unit / D.L. Edbrooke, C.L. Hibbert, J.M. Kingsley et al. // Crit. Care Med. 1999. -V. 27. -P. 1760 - 1767.

171. The systemic inflammatory response syndrome (SIRS) to identify infected patients in the emergency room / F. Jaimes, J. Garens, J. Cuervo et al. //.Inten. Care Med. 2003. - V. 29, № 8. - P. 1368 - 1371.

172. The value of immune modulating parameters in predicting the progression from peritonitis to septic shock / B. Katja, К. Hartmut, M. Pawel et al. // Shock. -2001.-V. 15.-P. 95 100.

173. Toll-like receptor 1 inhibits Toll-like receptor 4 signaling in endothelial cells / J.H. Spitzer, A. Visintin, A. Mazzoni et al. // Eur. J. Immunol. 2002. -V. 32.-P. 1182- 1187.

174. Tumor necrosis factor and interleukin-1 in the serum of children with severe infectious purpura / E. Girardin, G.E. Grau, J.-M. Dayer et al. // N. Engl. J. Med. 1988. - V. 319. - P. 397 - 400.

175. Ulevitch R.J. Recognition of gram-negative bacteria and endotoxin by the innate immune system / R.J. Ulevitch, P.S. Tobias // Curr. Opin. Immunol. -1999. -№ 11.-P. 19-22.

176. Van Amersfoort E.S. Receptors, Mediators, and Mechanisms Involved in Bacterial Sepsis and Septic Shock / E.S. Van Amersfoort, TJ. C. Van Berkel,

177. J. Kuiper // Clin. Microbiol. Rev. 2003. - V. 16, № 3. - P. 379 - 414.

178. Vincent J.L. Dear SIRS, I'm sorry to say that I don't like you / J.L. Vincent // Crit. Care Med. 1998. - V. 26. - P. 178 - 179.

179. What Is New in Cytokine Research Related to Trauma / R.S. Jawa, M.N. Kulaylat, H. Baumann et al. // J. Inten. Care Med. 2006. - V. 21, № 2. -P. 63 -85.

180. Wong H. ARDS: the future / H. Wong // Crit. Care Clin. 2002. - V. 18. -P. 177- 196.

181. Yentis S.M. C-reactive protein as an indicator of resolution of sepsis in the intensive care unit / S.M. Yentis, N. Soni, J. Sheldon // Intensive Care Med. -1995.-V. 21.-P. 602-605.

182. Zweig M.H. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: A fundamental evaluation tool in clinical medicine / M.H. Zweig, G. Campbell // Clin. Chem. -1993. V. 39, № 4. - P. 561 - 577.