Оптимизация локальной противовоспалительной терапии при остеоартрозе коленных суставов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Парусов, Илья Александровна

• Парусов, Илья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Парусов, Илья Александровна

Список сокращений, принятых в тексте диссертации

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Роль воспаления в патогенезе остеоартроза

1.2. Особенности современной локальной терапии при остеоартрозе коленных суставов

1.3. Возможности и перспективы применения проспидина в ревматологии

Глава II. Материалы и методы исследования

Глава III. Особенности локального действия проспидина при остеоартрозе коленных суставов

III. 1. Изменение витальных характеристик лейкоцитов и синовиоцитов синовиальной жидкости под воздействием Проспидина 38 III.2. Влияние терапии Проспидином на содержание

IL-6, TNF-a, липидных перекисей и стабильных метаболитов азота в синовиальной жидкости

Глава IY. Влияние внутрисуставных инъекций Проспидина на клинические проявления остеоартроза коленных суставов

IY. 1. Оценка интенсивности боли при терапии Проспидином

IY.2. Оценка утренней скованности при терапии Проспидином

IY.3. Оценка функциональной несостоятельности коленных суставов при лечении Проспидином

IY.4. Результаты ультразвуковой визуализации коленных суставов при лечении Проспидином

IY.5. Оценка эффективности лечения проспидином и зависимости ее от исходных клинических параметров

Глава Y. Оценка эффективности повторных курсов применения проспидина при остеоартрозе коленных суставов

Глава YI. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация локальной противовоспалительной терапии при остеоартрозе коленных суставов»

Актуальность проблемы

Остеоартроз - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц. Смещение акцентов в понимании сущности патологического процесса от болезни хряща к заболеванию с параллельным поражением хряща, синовии и субхондральной кости привело к пересмотру концепций как научных разработок, так и лечебных мероприятий [62, 67, 95, 106, 117]

Остеоартроз (остеоартритическая болезнь) характеризуется болями в суставах, их чувствительностью при пальпации, ограничением подвижности и крепитацией, изредка выпотом и различной степенью воспаления, не сопровождаемого системными эффектами [36, 143]. Представление об остеоартрозе, как об исключительно дегенеративном поражении, ушло в прошлое. Воспалительная теория получила особое подкрепление после установления ключевой роли провоспалительных цитокинов IL-la и TNF-b в патогенезе остеоартроза [146].

Воспаление является наиболее универсальным патологическим процессом, лежащим в основе клинических проявлений OA. О важной роли воспаления в развитии OA свидетельствуют многие факты: наличие гиперплазии и мононуклеарно-клеточной инфильтрации синовиальной оболочки сустава, не отличимой от РА [101]; увеличение* экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез «провоспалительных» медиаторов; связь между стойким увеличением концентрации СРБ и прогрессированием. OA; благоприятный эффект внутрисуставного введения глюкокортикоидов и других «антиартрозных» препаратов (например, диацерина); значительные преимущества нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак) по сравнению с парацетамолом. Ряд исследователей полагает, что такая «антиартрозная» терапия, как применение хондропротекторов и вязкостных препаратов [142], является по сути своей противовоспалительной.

Внутрисуставные инъекции кортикостероидов в настоящее время лидируют по частоте назначений среди других лекарственных средств [77]. Слабое или кратковременное действие двух предыдущих инъекций кортикостероидных препаратов являются относительным противопоказанием к внутрисуставной манипуляции [7, 150]. Кроме того, неэффективность внутрисуставной ГКС- терапии, вследствие развития резистентности тканей сустава к ГКС, отмечается у 10% больных [30]. Изложенные выше факты являются обоснованием для проведения исследований в области поиска альтернативной ГКС локальной противовоспалительной терапии. В качестве подобного препарата может выступать Проспидин.

Цель исследования Повышение эффективности локальной противовоспалительной терапии при остеоартрозе коленных суставов на основе сравнительного изучения симптоматического действия внутрисуставных инъекций Проспидина и глюкокортикостероидов.

Задачи исследования

1. Изучить влияние Проспидина на витальные характеристики синовиоцитов и лейкоцитов синовиальной жидкости в условиях in vivo и в модельных опытах in vitro.

2. Исследовать изменения уровня лейкотриенов, липидных перекисей и стабильных метаболитов оксида азота в синовиальной жидкости у больных остеоартрозом коленных суставов после внутрисуставного- введения Проспидина.

3. Провести сравнительные испытания терапевтической ценности внутрисуставного введения Проспидина и глюкортикостероидов при одномесячном наблюдении и выявление предикторов клинической эффективности.

4. Определить клиническую эффективность повторных курсов локального применения Проспидина при остеоартрозе коленных суставов.

Научная новизна

1. Впервые при OA коленных суставов оценены витальные характеристики синовиоцитов и лейкоцитов синовиальной жидкости под воздействием Проспидина в условиях in vivo и в модельных экспериментах.

2. Впервые получены данные об изменений концентраций интерлейкинов, продуктов перекисного окисления липидов и стабильных метаболитов азота в синовиальной жидкости у больных OA коленных суставов после внутрисуставного введения Проспидина.

3. Впервые установлено, что внутрисуставные инъекции Проспидина при OA коленных суставов обладают обезболивающим действием и уменьшают функциональую несостоятельность в степени, сравнимой с действием глюкокортикостероидов.

4. Впервые выявлено, что основным предиктором эффективности локальной терапии Проспидином является клиническая выраженность вторичного синовита.

Практическая значимость

1. Установлено, что внутрисуставное введение Проспидина больным OA коленных суставов может быть альтернативой внутрисуставному введению глюкокортикостероидов в случае наличия предубежденности в отношении стероидной терапии и высоком риске нежелательных лекарственных реакций, в частности у больных с метаболическим синдромом.

2. Показано, что на эффективность терапии Проспидином негативно влияют стадия артроза и, в большей мере, выраженность синовиального фиброза.

3. У больных OA с рецидивирующим болевым синдромом возможно без снижения клинической эффективности повторное проведение терапии Проспидином с интервалом в три месяца.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Внутрисуставное введение Проспидина при гонартрозе обладает явным положительным клиническим воздействием как в отношении метаболических изменений, так и болевого синдрома и функционального состояния коленных суставов.

2. Симптоматическое действие Проспидина при внутрисуставном введении сравнимо с таковым интраартикулярных инъекций глюкокортикостероидов.

3. Благоприятные клинические эффекты Проспидина при OA коленных суставов наиболее выражены при наличии вторичного синовита.

4. Повторные курсы лечения Проспидином с интервалом в три месяца на протяжении года не сопровождаются снижением обезболивающего действия локальной терапии.

Апробация материалов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийском конгрессе по остеопорозу (2005), научно-практической конференции «Новое в ревматологии», Тюмень (2006), II конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний», Воронеж (2006), I Национальном конгрессе терапевтов (2006).

Реализация результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического и поликлинического отделений МКУЗ МСЧ ЯЗДА, терапевтических и поликлинических отделений клинической больницы № 9 г. Ярославля и используются при обучении студентов и ординаторов- на кафедре госпитальной терапии Ярославской государственной медицинской академии. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе одна статья в журнале из списка ВАК.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Парусов, Илья Александровна

ВЫВОДЫ

1. Терапия Проспидином через месяц после начала внутрисуставного введения приводила к существенному уменьшению выраженности суставных болей как по шкале ВАШ (-37,2%, р<0,05), так и по индексу WOMAC (-44,3%, р<0,05). Статистический анализ не выявил различий в степени анальгетического эффекта при лечении Проспидином и Триамцинолоном.

2. Благоприятные изменения объективных показателей и субъективной оценки функциональной недостаточности в группе терапии Проспидином проявлялись увеличением объема движений в коленных суставах (+19%, р<0,05), толерантности к физической нагрузке мышц разгибателей колена (+206%, р<0,05) и скорости ходьбы по ровной поверхности (+16,4%, р<0,05), уменьшением значений функционального компонента индекса WOMAC (-26,8%, р<0,05) и индекса Лекена (-30,8%, р<0,05). Различия во влиянии терапии Проспидином и Триамцинолоном на функциональную несостоятельность коленных суставов при OA не достоверны.

3. В модельных опытах инкубация в течение суток синовиальной жидкости больных остеоартрозом с Проспидином сопровождалась увеличением степени дистрофии синовиоцитов, уменьшением размеров лейкоцитов и их ядер, то есть, в условиях in vitro цитотоксическое действие Проспидина меньше, чем у дексаметазона. Через неделю после внутрисуставного введения Проспидина в условиях in vivo обнаруживается снижение выраженности дистрофических изменений в клетках синовиальной жидкости у больных остеоартрозом коленных суставов, тогда как после инъекций триамцинолона подобного эффекта не отмечалось.

4. В синовиальной жидкости через 4 недели после начала курса внутрисуставного введения Проспидина отмечается снижение концентрации IL-6 (-84,4%, р<0,05) и TNF-a (-32,5%, р<0,05). В группе лечения триамцинолоном динамика исследуемых провоспалительных цитокинов составила -80,2% (р<0,05) и -38,7% (р<0,05), соответственно. Снижение уровня липидных перекисей и концентрации стабильных метаболитов азота в синовиальной жидкости составило -35,5% (р<0,05) и -62% (р<0,05) в группе Проспидина и -56,2% (р<0,05) и -9,9% (р>0,05) в группе триамцинолона.

5. Повторные курсы внутрисуставного введения Проспидина в течение года наблюдения столь же эффективны при лечении больных OA коленных суставов, как и первый курс терапии. Среднее снижение суммарных значений индекса WOMAC при повторных введениях составило 36,3% (р<0,05), тогда как при начальном лечении - 37,2% (р<0,05). Нежелательных лекарственных реакций на повторное внутрисуставное введение Проспидина отмечено не было.

6. В качестве основного предиктора успешности сипмтоматического действия Проспидина выступает толщина синовиальной оболочки коленных суставов (4,05+1,07 мм), определяемая при ультразвуковой визуализации, и болезненность при пальпации в области межсуставной щели (2,21+1,23 балла). Эффективность лечения Триамцинолоном, напротив, тем ниже, чем больше выраженность синовита и объем синовиального выпота.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Внутрисуставное введение Проспидина (по 100 мг трижды с интервалом в три дня) является средством выбора для больных остеоартрозом коленных суставов, имеющих негативное отношение к лечению кортикостероидными препаратами или повышенный риск развития нежелательных лекарственных реакций на гормональную терапию.

2. Проспидин может использоваться в лечении больных остеоартрозом независимо от возраста и сопутствующих ожирения и артериальной гипертензии. Симптоматическое действие Проспидина наиболее ярко проявляется у пациентов с выраженным синовитом.

3. При рецидивировании синовита у больных остеоартрозом возможно через три месяца повторное назначение Проспидина (по 100 мг трижды с интервалом в три дня). Эффективность терапии при этом не снижается.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Парусов, Илья Александровна, 2009 год

1. Алексеева Л.И. Вопросы использования нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологической практике. Consilium-Medicum. 2009; 2(11):43-47.

2. Беневоленская Л.И. Диагностические критерии остеоартроза. Тез. докл. I съезда ревматологов России. Оренбург. 1993: 191-192.

3. Бененсон Е.В., Овсянникова Р.С., Иванова Р.Л., Немцов Б.Ф. Клиникоиммунологический анализ рименения антилимфоцитарного глобулина при ревматоидном артрите. Тер. архив. 1980; 6: 105-111.

4. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф. Антиревматоидное средство проспидин. Авторское свидетельство на изобретение №1235502 от 8.02.1986.

5. Голубев Г., Кригштейн О. Молекулярная патология остеоартроза как основа для создания патогенетически обоснованной структурно-модифицирующей терапии. Международный журнал медицинской практики 2005; 2: 30-37.

6. Дубиков А.И., Череповский А.В., Белоголовых Л.А., Медведь Е.А., Никулин С.В. Роль оксида азота в патологии опорно-двигательного аппарата (часть I). Научно-практическая ревматология. 2004; 3: 78-83.

7. Зборовский А.Б., Мозговая Е.Э. Алфлутоп: опыт многолетнего клинического применения. Фарматека. 2006; 19(134):25-27.

8. Знаишева Н.И., Ходырев В.Н. Изучение клинической эффективностиальфлутопа при остеоартрозе. Тезисы III съезда ревматологов России. Рязань. 2001: 42.

9. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата. Справочник практического врача. 2007; 5(5):13-17.

10. Коршунов Н.И., Марасаев В.В., Баранова Э.Я. и соавт. Роль воспаления и оценка хондропротективного действия Алфлутопа у больных остеоартрозом по данным магнитно-резонансной томографии коленного сустава. РМЖ. 2003; 11 (3):-1320-1323.

11. Красивина И.Г., Носков С.М., Снегирева А.В., Долгова JI.H. Динамическая гравиметрическая проба в оценке функции коленных суставов у ревматологических больных Научно-практ. ревматолгия. 2001; 3:58.

12. Лесняк О.М. Остеоартрит. Клинические рекомендации. М., ГЭОТАР-Медиа, 2006: 176.

13. Лесняк О.М., Максимов Д.М., Попов А.А., Солодовников А.Г. Остеоартроз: медикаментозное лечение остеоартроза (остеоартрита) коленных и тазобедренных суставов. Consilium Medicum. 2005;7(8):27-30.

14. Лесняк О.М., Пухтинская П.С. Остеоартрит. Школа Здоровья. М., ГЭОТАР-Медиа., 2008: 104.

15. Лила A.M. Остеоартроз: проблема выбора нестероидных противовоспалительных препаратов. Рус. Мед. Журнал. 2005; 13(24): 1598-1601.

16. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В. Алфлутоп в терапии остеоартроза. Научно-практич. ревматол. 2004; 3: 52-54.

17. Лучихина Л.В. Артроз, ранняя диагностика и патогенетическая терапия М., ЗАО "ШИКО", 2001: 168.

18. Меньшикова И.В., Пак Ю.В., Шмидт Е.И. и соавт. Эффективность ипереносимость внутрисуставного введения Дьюралана у больных коксартрозом. Сборник материалов Y съезд ревматологов России. М., 2009: 72.

19. Михлина Н.М., Меньшикова И.В., Сулимов В.А. Опыт применения нового препарата гиалуроновой кислоты — суплазина при остеоартрозе коленного сустава. Y съезд ревматологов России.Сборник материалов съезда. М., 2009. 73 с.

20. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологии. Лечащий врач, 2006;2:3-6.

21. Насонов Е.Л. Ревматология. Практические рекомендации. Гоэтар-Медиа. 2008:178.

22. Насонова В.А. Остеартроз в пожилом возрасте — растущая медицинская проблема в XXI веке. Consilium-medicum. 2003; 5 (12): 10-14.

23. Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Сенсебаев A.ILI. К оценке влияния проспидина и циклофосфана на показатели Т-В- иммунного ответа в опытах in vitro. Фармакология и токсикология. 1987; 2: 54-56.

24. Немцов Б.Ф., Тимина О.В. Иммунологические аспекты пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите. Юбилейная конференция, посвященная 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН. Тезисы, Волгоград.2000: 101.

25. Немцов Б.Ф., Чупров А.Д., Плотникова Ю.А. Способ лечения неоваскулогенеза после сквозных кератопластик. Решение о выдаче патента на изобретение № 2000118509/019411 от 14.01.2002.

26. Петров А.В., Пигарева Н.В., Емельянов С.А., Симбирцев А.С. Влияние проспидина на синтез цитокинов и функциональную активность лимфоцитов в культуре. Цитокины и воспаление. 2007; 1: 25-27.

27. Ребров А.П., Харитонова И.А. Новые возможности в лечении остеоартроза. Русский мед. журнал. 2008, 4:1638-1642.

28. Светлова М.С., Игнатьев В.К., Везикова Н.Н., Варга О.Ю. Эффективность препарата " Алфлутоп" у больных остеоартрозом. Тезисы III съезда ревматологов. Рязань. 2001: 103.

29. Снуг Д., Уэст Д. Основы аналитической химии: Т. 1. М: Мир 1979; 432438.

30. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот. Современные методы в биохимии. М., 1977: 63-64.

31. ЧичасоваН.В: Проблема боли при остеоартрозе. Лечащий врач. 2007; 2: 21-24.

32. Ashraf S., Walsh D.A. Angiogenesis in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2008;20(5):573-80.

33. Belo J.N., Berger M.Y., Reijman M. et al. Prognostic factors of progression of osteoarthritis of the knee: a systematic review of observational studies. Arthritis Rheum. 2007; 57(1): 13-26.

34. Benito M.J., Veale D.J., FitzGerald O. et al. Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2005;64:1263-1267.

35. Bertazzolo N., Punzi L., Stefani M.P. et al. Interrelationships between interleukin (IL)-1, IL-6 and IL-8 in synovial fluid of various arthropathies. Agents Actions. 1994;41(l-2):90-92.

36. Blom A.B., van Lent P.L., Libregts S. Crucial role of macrophages in matrix metalloproteinase-mediated cartilage destruction during experimental osteoarthritis: involvement of matrix metalloproteinase 3. Arthritis Rheum. 2007;56(1): 147-157.

37. Borzacchiello A., Mayol L., Ambrosio I. et al. Evaluation of a novel hyaluronic acid derivative on synovial fluid viscoelastic properties. 19th European Conference on Biomaterials. European Society of Biomaterials, Italy. 2005: 19.

38. Bos S.D., Suchiman H.E., Kloppenburg M. et al. Allelic variation at the C-reactive protein gene associates to both hand osteoarthritis severity and serum high sensitive C-reactive protein levels in the GARP study. Ann Rheum Dis. 2008 ;67(6):877-9.

39. Brandt K.D., Dieppe P., Radin E. Etiopathogenesis of osteoarthritis. Med Clin North Am. 2009;93(l):l-24,

40. Brandt K.D. Non-surgical treatment of osteoarthritis: a half century of "advances". Annals of the Rheumatic Diseases. 2004; 63: 117-122.

41. Brenner S.S., Klotz U., Alscher D.M. et al. Osteoarthritis of the knee-clinical assessments and inflammatory markers. Osteoarthritis Cartilage. 2004; 12(6):469-75.

42. Bullough P. Pathology of osteoarthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, eds. Rheumatology. Edinburgh: Mosby, 2003:1835—45.

43. Cardone D.A., Tallia A.F. Diagnostic and therapeutic injection of the hip and knee. Am Fam Physician. 2003;67:2147-52.

44. Case J.P., Baliunas A.J., Block J.A. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium. Arch Intern Med 2003;163:169-78.

45. DeHaan M.N., Guzman J., Bayley M.T., Bell M.J. Knee osteoarthritis clinical practice guidelines how are we doing? J Rheumatol. 2007;34(10):2099-2105.

46. Doss F., Menard J., Hauschild M. et al. Elevated IL-6 levels in the synovial fluid of osteoarthritis patients stem from plasma cells. Scand J Rheumatol. 2007;36(2): 136-9.

47. Dunn S., Kolomytkin O.V., Waddell D.D., Marino A.A. Hyaluronan-binding receptors: possible involvement in osteoarthritis. Mod Rheumatol. 2009; 19(2): 151-155.

48. Fraser J.R.E., Kimpton W.G., Pierscionek B.K., Cahill R.N.P. The kinetics of hyaluronan in normal and acutely inflamed synovial joints: exploratoryobservations with experimental arthritis in sheep. Semin Arthritis Rheum. 1993; 22(Suppl 1):9-17.

49. Fuchs S., Monikes R., Wohlmeiner A., Heyse T. Intra-articular hyaluronic acid compared with corticoid injections for the treatment of rhizarthrosis. Osteoarthritis Cartilage. 2006;14(l):82-8.

50. Gaffney K., Ledingham J., Perry J.D. Intra-articular triamcinolone hexacetonide in knee osteoarthritis: factors influencing the clinical response. Ann Rheum Dis. 1995;54: 379-81.

51. Gossec L., Dougados M. Do intra-articular therapies work and who will benefit most? Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2006; 20 (1): 131-144.

52. Gossec L., Dougados M. Intra-articular treatments in osteoarthritis: from the symptomatic to the structure modifying.Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 478482.

53. Grunke M., Schulze-Koops H. Successful treatment of inflammatory knee osteoarthritis with tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 555 556.

54. Habib G.S., Bashir M., Jabbour A. Increased blood glucose levels following intra-articular injection of methylprednisolone acetate in patients with controlled diabetes and symptomatic osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis. 2008;67(12):1790-1.

55. Hua J., Sakamoto K., Kikukawa T. et al. Evaluation of the suppressive actions of glucosamine on the interleukin-1 beta-mediated activation of synoviocytes. Inflamm Res. 2007;56(10):432-8.

56. Hunter D.J., Felson D.T. Osteoarthritis. BMJ. 2006; 332: 639 642

57. Hunter D.J., Zhang Y., Niu J. et al. Increase in bone marrow lesions associated with cartilage loss: a longitudinal magnetic resonance imaging study of knee osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2006; 54:1529-35.

58. Jawad A.S., Irving K. Drug treatment modalities in patients with chronic osteoarthritis of the hip or knee. Saudi Med. J. 2007;28(3):375-378.

59. Jay GD, Torres JR, Warman ML, Laderer MC, Breuer KS. The role of lubricin in the mechanical behavior of synovial fluid. Proc Natl Acad Sci USA (2007) 104:6194-9.

60. Jovanovic D.V., Mineau F., Notoya K. et al. Nitric oxide induced cell death in human osteoarthritic synoviocytes is mediated by tyrosine kinase activation and hydrogen peroxide and/or superoxide formation. J Rheumatol. 2002; 29:2165-75.

61. Karim Z., Wakefield R.D., Quinn M. et al. Validation and reproducibility of ultrasonography in the detection of synovitis in the knee: a comparasion with arthroscopy and clinical examination. Arthritis Rheum. 2004; 50(2): 387394.

62. Kellgren J.A., Lawrense J.S. Radiologic assessment of osteoarthrosis. Ann. Rheum. Dis. 1958; 17: 388-397.

63. Lequesne М., Мегу С., Samson М. et al. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee. Scand. J. Rheumatol. 1987; 65 (suppl): 85-89.

64. Ley C., Ekman S., Elmen A. et al. Interleukin-6 and tumour necrosis factor in synovial fluid from horses with carpal joint pathology. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. 2007;54(7):346-51.

65. Loeuille D., Toussaint F., Champigneulles J. et al. Evaluation of synovial inflammation in knee OA: histological correlation. Arthritis Rheum. 2002;46 (suppl) :S566.

66. Martel-Pelletier J., Lajeunesse D., Reboul P., Pelletier J.P. The role of subchondral bone in osteoarthritis. In: Sharma L, Berenbaum F., Editor. Osteoarthritis: A Companion to Rheumatology. Philadelphia: MosbyElsevier; 2007:15-32.

67. Ю7 McCarthy G.M., Cheung H.S. Point: Hydroxyapatite crystal deposition is intimately involved in the pathogenesis and progression of human osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep. 2009;11(2):141-7.

68. Nakamura H, Shibakawa A, Tanaka M, et al. Effects of glucosamine hydrochloride on the production of prostaglandin E2, nitric oxide and metalloproteases by chondrocytes and synoviocytes in osteoarthritis. Clin Exp Rheumatol. 2004;22(3):293-299.

69. Naor D., Nedvetzki S. CD44 in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2003;5:105-15.

70. Osteoarthritis of the Hip: Treatment Options. American Academy of Orthopaedic Surgeons. 2004: 1-32.

71. Ozturk C., Atamaz F., Hepguler S. et al. The safety and efficacy of intraarticular hyaluronan with/without corticosteroid in knee osteoarthritis: 1-year, single-blind, randomized study. Rheumatol Int. 2006;26(4):314-319.

72. Pay S., Terkeltaub R. Calcium pyrophosphate dihydrate and hydroxyapatite crystal deposition in the joint: new developments relevant to the clinician. Cuit Rheumatol. Rep. 2003;5(3):235-43.

73. Pincus Т., Sokka Т. Abstract presented during the American College of Rheumatology 2005 Scientific Sessions. San Diego, California. 2005.

74. Pyne D., Ioannou Y., Mootoo R., Bhanji A. Intra-articular steroids in knee osteoarthritis: a comparative study of triamcinolone hexacetonide and methylprednisolone acetate. Clin Rheumatol. 2004;23(2): 116-20.

75. Raynauld J., Buckland-Wright C., Ward R. et al. Safety and efficacy of long-term intraarticular steroid injections in osteoarthritis of the knee. Arth Rheum 2003;48: 370-7.

76. Robert G.W., Lambert E., Edna J. et al. Steroid Injection for Osteoarthritis of the Hip. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis

77. Rheum. 2007, 56 (7):2278-2287.

78. Rosa S.C., Judas F., Lopes M.C., Mendes A.F. Nitric oxide synthase isoforms and NF-kappaB activity in normal and osteoarthritic human chondrocytes: regulation by inducible nitric oxide. Nitric Oxide. 2008;19(3):276-83.

79. Schneider N., Mouithys-Mickalad A.L., Lejeune J.P. et al. Synoviocytes, not chondrocytes, release free radicals after cycles of anoxia/re-oxygenation. Biochem Biophys Res Commun. 2005;334(2):669-73.

80. Sezgin M., Cevikol D., Karaca C. et al. Does hyaluronan affect inflammatory cytokines in knee osteoarthritis? Rheumatology International. 2005; 25(4):264-269.

81. Shoor S. Review: Viscosupplementation for knee osteoarthritis reduces pain and improves function. Evid Based Med. 2006; 11(1): 12.

82. Slevin M., Krupinski J., Gaffney J. et al. Hyaluronan-mediated angiogenesis in vascular disease: uncovering RHAMM and CD44 receptor signaling pathways. Matrix Biol. 2007; 26:58-68.

83. Smith M.D., Triantafillou S., Parker A. et al. Synovial membrane inflammation and cytokine production in patients with early osteoarthritis. J Rheumatol. 1997;24:365-71.

84. Smith M.M., Ghosh P. Osteoarthritis: Current status and future directions. APLAR J. Rheum. 1998; 2: 27-53.

85. Smith M.M., Ghosh P. The synthesis of hyaluronic acid by human synovial fibroblasts is influenced by the nature of the hyaluronate in the extracellular environment. Rheumatol Int. 1987; 7:113-22.

86. Stahl S., Karsh-Zafrir I., Ratzon N., Rosenberg N. Comparison of intraarticular injection of depot corticosteroid and hyaluronic acid for treatment of degenerative trapeziometacarpal joints. J Clin Rheumatol. 2005;11(6):299-302.

87. Stephens M.B., Beutler A.I., O'Connor F.G. Musculoskeletal injections: areview of the evidence. Am Fam Physician. 2008; 8:971-6.

88. Sturmer Т., Brenner H., Koenig W., Gunther K.P. Severity and extent of osteoarthritis and low grade systemic inflammation as assessed by high sensitivity С reactive protein. Ann Rheum Dis. 2004;63:200-5.

89. Swan A., Heywood В., Chapman B. Evidence for a causal relationship between the structure, size, and load of calcium pyrophosphate dihydrate crystals, and attacks of pseudogout. Ann Rheum Dis. 1995;54:825-30.

90. Takahashi K., Hashimoto S., Kubo T. et al. Hyaluronan suppressed nitric oxide production in the meniscus and synovium of rabbit osteoarthritis model. J Orthop Res. 2001; 19:500-3.

91. Tikiz C., Unlu Z., Sener A. et al. Comparison of the efficacy of lower and higher molecular weight viscosupplementation in the treatment of hip osteoarthritis. Clin Rheumatol. 2005; 24(3):244-250.

92. Toyras J., Nieminen H.J., Laasanen M.S. et al. Ultrasonic characterization of articular cartilage. Biorheology. 2002; 39(1-2): 161-169.

93. Varghese S., Theprungsirikul P., Sahani S. et al. Glucosamine modulates chondrocyte proliferation, matrix synthesis, and gene expression. Osteoarthritis Cartilage. 2007; 15(1): 59-68.

94. Wahl S.M., McCartney-Francis N., Chan J. et al. Nitric oxide in experimental joint inflammation. Benefit or detriment? Cells Tissues Organs.2003;174:26-33.

95. Walsh D.A., Bonnet C.S., Turner E.L. et al. Angiogenesis in the synovium and at the osteochondral junction in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2007; 15(7):743-51.

96. Warashina H., Hasegawa Y., TsuchiyaH. Clinical, radiographic, and thermographic assessment of osteoarthritis in the knee joints. Ann. Rheum. Dis. 2002;61:852-854.

97. Westacott C.I., Sharif M. Cytokines in osteoarthritis: mediators or markers of joint destruction. Semin Arthritis Rheum. 1996; 25:254-272.

98. Westacott C.I., Whicher J.T., Barnes I.C. et al. Synovial fluid concentration of five different cytokines in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 1990;49(9):676-8Г.

99. Yang X., Yip J., Anastassiades T. et al. The action of TNFa and TGF(3 include specific alterations of the glycosylation of bovine and human chondrocytes. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Molecular Cell Research. 2007; 1773 (2): 264-272.

100. Yoo S.A., Yoon H.J., Kim H.S. et al. Role of placenta growth factor and its receptor flt-1 in rheumatoid inflammation: a link between angiogenesis and inflammation. Arthritis Rheum. 2009;60(2):345-54.

101. Young L., Katrib A., Cuello C. et al. Effects of intraarticular glucocorticoids on macrophage infiltration and mediators of joint damage in osteoarthritis synovial membranes. Arthritis Rheum 2001;44:343-50.

102. Zangerle P.F., De Groote D., Lopez M. et al. Direct stimulation of cytokines (IL-1 beta, TNF-alpha, IL-6, IL-2, IFN-gamma and GM-CSF) in whole blood: II. Application to rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Cytokine.1992;4(6):568-75.

103. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16(2): 137-62.