Особенности антигенной структуры гемагглютинина, распознаваемые антителами против современных вирусов гриппа A подтипов H5 и H1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат биологических наук Игнатьева, Анна Викторовна

• Игнатьева, Анна Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Игнатьева, Анна Викторовна

Список сокращений.

Введение.

Актуальность темы.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна и практическое значение работы.

Основные положения, выносимые на защиту.

Часть 1. Обзор литературы.

Глава 1. Общая характеристика вируса гриппа А.

Глава 2. Характеристика генома вируса гриппа А.

2.1. РНК-сегменты 1,2,3.

2.2. РНК-сегмент 4.

2.3. РНК-сегмент 5.

2.4. РНК-сегмент 6.

2.5. РНК-сегмент 7.

2.6. РНК-сегмент 8.

Глава 3. Антигенная структура молекулы гемагглютинина (НА) вируса гриппа А

Глава 4. Антигенная вариабельность вируса гриппа А в природе.

4.1. Механизм антигенного дрейфа.

4.2. Реассортация как механизм антигенного шифта.

Глава 5. Влияние структурных изменений НА вируса гриппа А на его функциональные свойства.

Глава 6. Вирусы гриппа А подтипа Н5И1, вызывающие эпизоотию у птиц и спорадические случаи заболевания человека.

Часть 2 Собственные исследования.

Глава 1. Материалы и методы.

1.1 Вирусы.

1.2 Антитела.

1.3 Титрование инфекционности вирусов на куриных эмбрионах.

1.4 Реакция гемагглютинации (РГА).

1.5 Реакция торможения гемагглютинации (РТГА).

1.6 Селекция эскейп-мутантов

1.7 Получение реассортантов методом скрещивания и селекции.

1.8 Очистка и концентрация вирусов.

1.9 Определение рецептор-связывающей активности вируса гриппа А.

1.10 Элюция вируса с куриных эритроцитов.

1.11 Иммунизация животных.

1.12 Электрофорез белков в полиакриламидном геле (ПААГ)

1.13 Количественное определение вирусных белков.

1.14 Твердофазный иммуноферментный анализ (ТФИФА).

1.15 Автоматическое секвенирование.

1.16. Статистическая обработка результатов.

1.17. Построение трехмерной модели НА.

Глава 2. Результаты.

2.1. Локализация и структура антигенных эпитопов НА, распознаваемых моноклональными антителами (МКАТ) к вирусу гриппа A/Duck/Novosibirsk/56/05 (H5N1).

2.1.1. РТГА со штаммами вируса гриппа подтипа Н5.

2.1.2. Предварительная характеристика панели МКАТ в перекрестной РТГА с ранее полученными эскейп-мутантами.

2.1.3. Селекция эскейп-мутантов МКАТ против вируса A/Duck/Novosibirsk/56/05 (H5N1) и их антигенная характеристика в перекрестной РТГА с МКАТ.

2.1.4. Характеристика эскейп-мутантов по данным РТГА с МКАТ против вируса A/Vietnam/1203/04 (H5N1).

2.1.5. Секвенирование НА селекционированных эскейп-мутантов.

2.1.6. Картирование антигенных сайтов в трехмерной структуре НА подтипа Н5.

2.2. Получение реассортантов, содержащих НА пандемического вируса гриппа (H1N1) 2009 года.

2.2.1. Получение и генотипирование реассортантов.

2.2.2. Определение уровня репродукции реассортантов и вирусов-родителей в куриных эмбрионах.

2.3. Антигенные эпитопы, распознаваемые МКАТ к НА пандемического вируса гриппа (H1N1) 2009 года.

2.3.1. Реакция МКАТ против вируса 2009 года с разными штаммами вируса гриппа подтипа HI.

2.3.2. Селекция и антигенная характеристика эскейп-мутантов.

2.3.3. Секвенирование НА эскейп-мутантов первого поколения.

2.3.4. Селекция и антигенная характеристика эскейп-мутантов второго поколения

2.3.5. Секвенирование НА эскейп-мутантов второго поколения.

2.3.6. Антигенная характеристика эскейп-мутантов первого и второго поколения подтипа Н1Ш посредством ТФИФА.

2.3.7. Локализация аминокислотных позиций, распознаваемых МКАТ к пандемическому вирусу 2009 г., в трехмерной структуре НА.

2.4 Определение рецептор-связывающей активности эскейп-мутантов вирусов гриппа А подтипов Н1 и Н5 с сиало-олигосахаридами.

2.4.1. Определение рецептор-связывающей активности эскейп-мутанов подтипа Н5.

2.4.2. Определение рецептор-связывающей активности эскейп-мутантов подтипа Н1.

2.4.3. Элюция вируса дикого типа и мутантов с куриных эритроцитов.

2.5. Поиск аминокислотных замен, выявленных у эскейп-мутантов, среди циркулирующих изолятов Н5М1 иНШ1.

2.5.1. Присутствие аминокислотных замен, выявленных у эскейп-мутантов подтипа Н1, среди изолятов пандемического вируса подтипа Н1Ш.

2.5.2. Присутствие аминокислотных замен, выявленных у эскейп-мутантов подтипа Н5 среди изолятов подтипа ГОШ, выделенных от птиц.

Часть 3. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности антигенной структуры гемагглютинина, распознаваемые антителами против современных вирусов гриппа A подтипов H5 и H1»

Актуальность темы

Одним из наиболее распространенных вирусов, патогенных для человека и животных, является вирус гриппа А. Он способен вызывать эпидемии и пандемии, сопровождающиеся высокой смертностью. Вирус гриппа А, в отличие от вирусов гриппа В и С, имеет широкий круг хозяев. Вирус гриппа А быстро эволюционирует. Наиболее вариабельны поверхностные гликопротеины вириона, гемагглютинин (НА) и нейраминидаза (NA), определяющие иммунный ответ. НА является мишенью для вируснейтрализующих антител, которые играют главную роль в защите от инфекции.

В настоящее время известны 16 антигенных подтипов НА (HI-HI6) и 9 подтипов NA (N1-N9) вируса гриппа А.

В человеческой популяции к настоящему времени циркулируют вирусы гриппа А, НА которых относятся к двум подтипам: HI и НЗ. Другие подтипы НА (Н2, Н4-Н16) в настоящее время не представлены в человеческой популяции. Поэтому люди не обладают иммунной защитой против вирусов подтипов Н4-Н16, а иммунитетом против вируса подтипа Н2 обладают лица старше 44 лет, так как подтип Н2 циркулировал с 1957 по 1968 гг. Вирус гриппа А, резко отличающийся по антигенной специфичности от вирусов, циркулирующих в человеческой популяции, может рассматриваться как потенциальный источник гена гемагглютинина вирусов будущих пандемий. [227].

В 1918 году появился вирус гриппа А подтипа H1N1, вызвавший опустошительную пандемию, получившую название «испанки» и унесший не менее 40 миллионов жизней. Вирус гриппа подтипа H1N1 циркулировал до 1957 года и сменился вирусом H2N2. С 1957г. по 1968г. циркулировал вирус H2N2, после 1968 г. - H3N2. В 1977 году снова стал циркулировать вирус гриппа A H1N1, но на этот раз вирус H3N2 не исчез, и эти вирусы циркулировали вместе, поочередно преобладая при сезонных эпидемиях и постепенно дрейфуя.

В начале апреля 2009 года поступило сообщение о вспышке гриппа в Мексике, которая была вызвана новым вирусом гриппа А(НШ1)рс1т09, генетический состав которого ранее не регистрировали среди вирусов гриппа свиней и людей [61,71]. Уже 11 июня в связи с устойчивой передачей вируса в нескольких странах мира ВОЗ объявила о 6-ой, самой высокой, фазе пандемии [71]. Пандемический вирус гриппа А (НШ1)рс1т09 появился на фоне сезонной активности эпидемических штаммов и вытеснил их из циркуляции, став доминирующим.

Пандемический вирус возник в результате скрещивания двух вирусов гриппа свиней, классического североамериканского и европейского [80, 120, 160, 198]. Новый вирус резко отличается по антигенным свойствам от циркулировавшего в предшествующие годы вируса гриппа А подтипа Н1.

Из вирусов гриппа птиц особый интерес представляет вирус подтипа Н5. В 1997 году в Гонконге были отмечены заболевания человека в результате заражения высокопатогенным вирусом гриппа А птиц подтипа Н5№. С 2004 года в Китае, Камбодже, Вьетнаме, Индонезии, Турции, Египте, Нигерии, Пакистане и других странах зарегистрированы заболевания людей с высокой летальностью, вызванные данным вирусом. К настоящему времени суммарное количество подтвержденных случаев заболевания людей вирусом гриппа Н5Ы1 насчитывает 602 человека, из которых 355 погибли. С 2005 года эпизоотии среди птиц, вызванные вирусом Н5Ш отмечены в России, Украине и в Центральной Европе. Достоверные случаи передачи вируса от человека к человеку пока не описаны. В связи с отсутствием у людей антител к НА вирусов гриппа А подтипа Н5 и активной циркуляцией их в природе, вирусы этого подтипа обладают потенциалом пандемических агентов. Поэтому детальное исследование антигенных свойств НА подтипа Н5 и, в частности, изучение распределения участков, реагирующих с нейтрализующими антителами, является важной задачей.

После публикации трехмерной структуры НА подтипа Н5 по данным рентгеноструктурного анализа [89], было проведено детальное антигенное картирование молекулы НА подтипа Н5 [110]. В 2007 году было проведено антигенное картирование трехмерной структуры молекулы НА высоко патогенного штамма вируса АЛ^еШатЛ203/04 (Н5Ы1) [108]. Данные об особенностях антигенной структуры НА того варианта вируса Н51чГ1, который вызвал вспышки в Европе и Африке (цинхайского варианта), в научной литературе отсутствовали.

Исследование антигенных эпитопов, распознаваемых нейтрализующими антителами, весьма актуально в связи с продолжающейся эволюцией вирусов гриппа А подтипа Н51Ч1, появлением новых антигенных вариантов, и с возможностью в будущем антигенного дрейфа в случае заноса вируса гриппа А подтипа Н5 в человеческую популяцию с последующей постоянной циркуляцией в ней. Изучение антигенных свойств пандемического вируса 2009 года подтипа НШ1 имеет не меньшую значимость, так как при циркуляции вирус претерпевает дрейф, который надо учитывать при вакцинопрофилактике.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы было выявить особенности антигенной структуры НА вируса гриппа А, распознаваемые антителами против современных вариантов вирусов подтипов Н5 и Н1, а также исследовать влияние мутаций, обеспечивающих резистентность к нейтрализующему действию антител, на взаимодействие НА с аналогами клеточных рецепторов.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Получить эскейп-мутанты, резистентные к моноклональным антителам против современных вирусов гриппа А подтипов Н5 и Н1 и определить их антигенную специфичность в перекрестных реакциях с моноклональными антителами;

2. Провести секвенирование генов НА всех полученных эскейп-мутантов с целью выявления аминокислотных замен в молекуле НА, определяющих их резистентность к моноклональным антителам;

3. Определить локализацию аминокислотных замен, обеспечивающих резистентность к моноклональным антителам, в трехмерной структуре молекулы НА подтипов Н5 и Н1.

4. Провести исследование влияния антигенно значимых аминокислотных замен эскейп-мутантов вируса гриппа А подтипов Н5 и Н1 на сродство к сиалосодержащим синтетическим аналогам природных рецепторов.

Научная новизна и практическое значение работы

В работе представлены результаты антигенного картирования молекулы НА вируса гриппа А подтипов Н5 и Н1, которые отражают ранее не выявленные аспекты антигенной структуры молекулы НА подтипа Н5, а также характеризуют специфичность моноклональных антител, полученных к современным вариантам вирусов гриппа подтипов Н1 и Н5.

Антигенное картирование посредством селекции и характеристики эскейп-мутантов с использованием моноклональных антител против распространенного в странах Африки и Европы цинхайского варианта высокопатогенного вируса подтипа Н5Ы1 до настоящего времени не было проведено. Данная работа расширяет представление об особенностях антигенной структуры молекулы НА подтипа Н5 и об участках молекулы НА, которые определяют вариации антигенной специфичности в процессе эволюции. Полученные данные впервые описывают распределение антигенно значимых участков в трехмерной структуре молекулы НА, распознаваемых моноклональными антителами против вируса гриппа А подтипа Н5ТЧ1 цинхайской группы.

В данной работе также проведено антигенное картирование НА пандемического вируса гриппа А 2009 года, штамм А/ПУ-Мо8сош/01/09 (НШ1)зш1. Были выявлены пять аминокислотных позиций в НА, распознаваемых вируснейтрализующими моноклональными антителами против пандемического вируса гриппа 2009 года подтипа НШ1, причем некоторые из них вызывали снижение сродства к сиалосодержащим аналогам клеточных рецепторов. Сопоставление аминокислотных замен у эскейп-мутантов с заменами в НА природных изолятов указывает на роль ослабления сродства к клеточным рецепторам как на фактор, ограничивающий антигенный дрейф пандемического вируса гриппа НШ1.

Работа имеет преимущественно теоретический характер, но полученные данные в будущем должны будут приниматься во внимание при решении практических проблем. В связи с продолжающейся эволюцией

12 высокопатогенных вирусов гриппа А подтипа H5N1 и их выраженной патогенностью для человека, новые данные по картированию молекулы НА вируса гриппа подтипа Н5, а также сведения об участках НА, реагирующих с моноклональными антителами против наиболее распространенного цинхайского варианта вируса H5N1, будут важны для оценки характера эволюции высокопатогенного вируса гриппа H5N1. Данные об антигенных эпитопах НА вируса гриппа A(HlNl)pdm09 важны для оценки потенциала антигенного дрейфа в ходе будущей циркуляции новых вариантов вируса гриппа А подтипа H1N1.

В ходе выполнения работы был впервые получен высокопродуктивный реассортантный штамм, содержащий гены НА и NA отечественного штамма пандемического вируса гриппа 2009 года. Штамм может найти применение для производства инактивированных и субъединичных вакцин (решение о выдаче патента от 03.05.2012, заявка на патент №2011129286/10 от 14.07.2011, Каверин Н.В., Руднева И.А., Тимофеева Т.А., Шилов A.A., Игнатьева A.B. «Реассортант ReM8 - вакцинный штамм вируса гриппа А подтипа H1N1»).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Антигенное картирование молекулы НА вируса гриппа А подтипа Н5 посредством селекции эскейп-мутантов с помощью антител против высокопатогенного вируса гриппа Н5Ы1, выделенного на территории России, позволяет уточнить и дополнить картину антигенной структуры НА подтипа Н5, а также выявляет область в молекуле НА, распознаваемую нейтрализующими антителами против вируса гриппа подтипа Н5Ы1 цинхайского варианта, распространившемуся в странах Европы и Африки.

2. Вируснейтрализующие моноклональные антитела к НА вируса АЛ1)искЛчГоуо8Ш1г8кУ56/05 (Н5Ш) распознают не выявленную ранее область в НА, которая определяет вариации антигенной специфичности в процессе эволюции.

3. Аминокислотные замены в НА эскейп-мутантов, резистентных к моноклональным антителам против вируса цинхайской ветви А/Оиск/]Моуо51Ыгзк/56/()5 (Н5Ш), частично совпадают с аминокислотными заменами, выявленными при антигенных вариациях НА подтипа Н5, подобных антигенному дрейфу, что указывает на роль выявленных антигенно значимых аминокислотных позиций при эволюции вируса.

4. Впервые проведенное антигенное картирование НА пандемического вируса гриппа А 2009 года, позволило идентифицировать 5 аминокислотных позиций, распознаваемых вируснейтрализующими моноклональными антителами в НА вируса А/ПУ-Мо8сош/01/09 (НШ1)з\у1. Полученные данные указывают на преимущественную роль ограниченного участка молекулы НА вируса гриппа 2009 года в пределах антигенных сайтов 8а и 8Ь в индукции вирус-нейтрализующих антител.

5. Определение сродства НА эскейп-мутантов вируса гриппа А подтипов Н5Ы1 и Н1Ш к сиалосодержащим синтетическим аналогам клеточных рецепторов выявило влияние аминокислотных замен в области НА, прилегающей к рецептор-связывающему карману.

6. Для НА подтипа Н1 выявлена корреляция изменений степени сродства к сиало-олигосахаридам с изменениями электростатического заряда при аминокислотных заменах, влияющих на взаимодействие НА с нейтрализующими антителами.

7. Сопоставление аминокислотных замен у эскейп-мутантов подтипа Н1 с заменами в НА природных изолятов указывает на роль ослабления сродства к клеточным рецепторам как на фактор, ограничивающий антигенный дрейф.

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Игнатьева, Анна Викторовна

Выводы

1. Впервые охарактеризованы антигенные эпитопы молекулы гемагглютинина вируса гриппа А, распознаваемые моноклональными антителами против высокопатогенного вируса подтипа Н51Ч1, выделенного на территории России. Полученные результаты позволяют уточнить и дополнить картину антигенной структуры гемагглютинина подтипа Н5, а также выявляют область в молекуле гемагглютинина, распознаваемую нейтрализующими антителами против вируса гриппа подтипа Н5Ш цинхайского варианта, распространившегося в странах Европы и Африки.

2. Аминокислотные замены в гемагглютинине эскейп-мутантов, резистентных к моноклональным антителам против вируса цинхайской ветви АЛЭиск/Моуоз1Ыг8к/56/05 (Н5Ш), частично совпадают с аминокислотными заменами, выявленными при антигенных вариациях гемагглютинина у природных изолятов вирусов гриппа подтипа Н51\П.

3. Селекция и характеристика 27 эскейп-мутантов позволила идентифицировать 5 аминокислотных позиций в гемагглютинине штамма А/ПУ-Мо8со\у/01/09 (НШ1^1 (129, 156, 158, 159, 190), распознаваемых вируснейтрализующими моноклональными антителами против пандемического вируса А(Н1Ы1)рёш09.

4. Выявлено влияние антигенно значимых аминокислотных замен на сродство гемагглютинина эскейп-мутантов к сиалосодержащим аналогам клеточных рецепторов.

5. Для гемагглютинина подтипа Н1 выявлена корреляция изменений степени сродства к сиалогликополимерам с изменениями электростатического заряда в области гемагглютинина, прилегающей к рецептор-связывающему карману. Аминокислотные замены в позициях 156, 158 и 159 у эскейп-мутантов вируса А(НШ1)рёш09, идентифицированные как ответственные за резистентность к моноклональным антителам, вызывали снижение сродства к аналогам клеточных рецепторов.

6. Аминокислотные замены, обнаруженные у эскейп-мутантов, встречаются среди штаммов вирусов гриппа А(Н1Ш)рс1т09, выделенных с 2009 по 2011 год, крайне редко и не удерживаются в циркуляции, за исключением замены в позиции 129. Сопоставление аминокислотных замен у эскейп-мутантов с заменами в гемагглютинине природных изолятов указывает на роль ослабления сродства к клеточным рецепторам как на фактор, ограничивающий антигенный дрейф.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Игнатьева, Анна Викторовна, 2012 год

1. Бессмертный B.C., Ткачева М.Н. Статистические методы в эпидемиологии // Гос. Издат. Мед. Лит. 1961. - 228 с.

2. Бэйли Н. Математика в биологии и в медицине // Москва. Мир. 1970. - 326 с.

3. Гамбарян A.C., Ямникова С.С., Львов Д.К., Робертсон Д.С., Вебстер Р.Г., Матросович М.Н. Сравнение рецепторной специфичности вирусов гриппа А, выделенных от уток, кур и человека // Молекулная биология. -2002. Т. 36. - С. 542-549.

4. Иванова В.Т., Бурцева Е.И., Оскеро Т.А., Колобухина Л.В., Слепушкин А.Н. Изменчивость и особенности распространения вируса гриппа А (H1N1) в период 1990-1998гг // Вопросы вирусологии. 2000. - Т. 5. - №3. -С. 18-22.

5. Кендал А.П., Кокс Н., Накаяма С., Накаяма К., Раймонд Л. Анализ антигенной структуры гемагглютинина вируса гриппа А/СССР/90/77 // Вопросы вирусологии. 1984. - Т. 29. - №3. - С. 282-286.

6. Львов Д. К. Грипп А: эпидемию можно предупредить // Животноводство России. 2005. - №9. - С. 6-8.

7. Патент RU №2412244 «Штамм вируса гриппа A/IIV-Moscow/01/2009 (HlNl)swl для разработки средств и методов биологической защиты» авторов Львова Д.К. и др.

8. Соколов Б.П., Руднева И.А. Изучение изменчивости белков вируса гриппа А // Вопросы вирусологии. 1981. - Т. 4. - С. 471-477.

9. Смирнов Ю.А., Липатов A.C., Окуно И., Гительман А.К. Общий антигенный эпитоп в гемагглютинине вирусов гриппа А (HI, Н2, Н5, Н6) // Вопросы вирусологии. 1999. - Т. 44. - С. 111-115.

10. Шубладзе А.К., Гайдамович С.Я. Краткий курс практической вирусологии // Москва. Медгиз. 1964. - С.379.

11. Abdel-Moneim A.S., Afifi M.A., El-Kady M.F. Genetic drift evolution under vaccination pressure among H5N1 Egyptian isolates // Virology Journal. 2011. -V. 8.-P. 283-291.

12. Austin F.J., Kawaoka Y., Webster R.G. Molecular analysis of the hemagglutinin gene of an avian H1N1 influenza virus // Journal of General Virology. 1990. -V. 71. - P. 2471-2474.

13. Austin F.J., Webster R.G. Antigenic mapping of an avian HI influenza virus hemagglutinin and interrelationships of HI viruses from humans, pigs and birds // Journal of General Virology. 1986. - V. 67. - P. 983-992.

14. Baigent S.J., McCauley J.W. Glycosylation of hemagglutinin and stalk-lenght of neuraminidase combine to regulate the growth of avian influenza viruses in tissue culture // Virus Research. 2001. - V. 79. - P. 177-185.

15. Both G.W., Sleigh M.J. Conservation and variation in the hemagglutinins of Hong Kong subtype influenza viruses during antigenic drift // Journal of Virology. 1981. - V. 39. - P. 663-672.

16. Bouloy M. Plotch S.J., Krug R.M. Globin mRNAs are primers for the transcription of influenza viral RNA in vitro // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1978. - V. 75. - P. 48864890.

17. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Analytical Biochemistry. 1976. - V. 72. - P. 248-254.

18. Brown C.C., Olander H.J., Senne D.A. A pathogenesis study of highly pathogenic avian influenza virus H5N2 in chickens, using immunohistochemistry // Journal of Comparative Pathology. 1992. - V. 107. -P. 341-348.

19. Capua I., Alexander D.J. Avian influenza and human health // Acta Tropica. -2002.-V. 83.-P. 1-6.

20. Castrucci M.R., Kawaoka Y. Biologic importance of neuraminidase stalk length in influenza A virus // Journal of Virology. 1993. - V. 67. - P. 759-764.

21. Caton A.J., Browlee G.G., Yewdell J.W., Gerhard W. The antigenic structure of the influenza virus A/PR/8/34 hemagglutinin (HI subtype) // Cell. 1982. - V. 31.-P. 417-427.

22. Chen, H., G. J. Smith, S. Y. Zhang, K. Qin, J. Wang, K. S. Li, R. G. Webster, J. S. Peiris, Y. Guan. Avian flu: H5N1 virus outbreak in migratory waterfowl // Nature. 2005. - V. 436. - P. 191-192.

23. Chowell G., Bertozzi S.M., Colchero M.A., Lopez-Gatell H., Alpuche-Aranda C. Hernandez M., Miller M.A. Severe respiratory disease concurrent with the circulation of H1N1 influenza // New England Journal of Medicine. 2009. -V. 361. - P. 67467-67469.

24. Claas E.C., de Jong J.C., van Beek R., Rimmelzwaan G.F., Osterhaus A.D. Human influenza virus A/HongKong/156/97 (H5N1) infection // Vaccine. -1998. -V. 16. P. 977-978.

25. Colman P.M. Influenza virus neuraminidase: enzyme and antigen // The Influenza Viruses. 1989. - P. 175-218.

26. Colman P.M. Influenza virus neuraminidase: structure, antibodies, andinhibitors // Protein Science. 1994. - V. 3. - P. 1687-1696.

27. Compans R.W., Content J., Duesberg P.H. Structure of the ribonucleoprotein of influenza virus // Journal of Virology. 1972. - V. 10. - P. 795-800.

28. Connor R.J., Kawaoka Y., Webster R.G., Paulson J.C. Receptor specificity in human, avian, and equine H2 and H3 influenza virus isolates // Virology. 1994. -V. 205.-P. 17-23.

29. Cox N.J., Bender C. The molecular epidemiology of influenza viruses // Virology. 1995. - V. 6. - P. 359-370.

30. Cox N.J., Fuller F., Kaverin N.V., Klenk H. D., Lamb R.A., Mahy B.W.J., McCauley L, Nakamura K, Palese P, Webster R. Orthomyxoviridae. In:xL

31. Taxonomy of Viruses. 7 Rep. of Intern. Comm. of Taxonomy of Viruses. (Ed. by M.H.V. Regenmortel, C.M. Fauquet, D.H.L. Bishop, E.B. Carstens, M.K. Estes, S.M. Lemon et.al.) // Ac. Press Harcourt Sci. and Techn. Co. 2000. - P. 585-597.

32. Das S.R., Puigbo P., Hensley S.E., Hurt D.E., Bennink J.R., Yewdell J.W. Glycosylation focuses sequence variation in the influenza A virus HI hemagglutinin globular domain // PLoS Pathogens. 2010. - V. 6. P. 1-13.

33. Dawood F.S., Jain S., Finelli L. et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A(H1N1) virus in humans // New England Journal of Medicine. -2009. V. 360. - P. 2605-2615.

34. De Jong M.D, Hein T.T. Avian influenza A (H5N1) // Journal of Clinical Virology. 2006. - V. 35. - P. 2-13.

35. Dias A., Bouvier D., Crepin T., McCarthy A.A., Hart D.J., Baudin F., Cusack S., Ruigrok R.W. The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit // Nature. 2009. - V. 458. - P. 914-918.

36. Dowdle W.R. Influenza pandemic periodicity, virus recycling, and the art of risk assessment // Emerging infectious diseases. 2006. V. 12. - P. 34-39.

37. Eisen M.B., Sabesan S., Skehel J.J., Wiley D.C. Binding of the influenza A virus to cell-surface receptors: structures of five hemagglutinin-sialyloligosaccharide complexes determined by X-ray crystallography // Virology. 1997. - V. 232. -P. 19-31.

38. Els M.C., Air G.M., Murti K.G., Webster R.G., Laver W.G. An 18-amino acid deletion in an influenza neuraminidase // Virology. 1985. - V. 30. - P. 241-247.

39. Fields S., Winter G., Brownlee G.G. Structure of the neuraminidase gene in human influenza virus A/PR/8/34 // Nature. 1981. - V. 290. - P. 213-217.

40. Fleury D., Wharton S.A., Skehel J.J., Knossow M., Bizebard T. Antigen distortion allows influenza virus to escape neutralization // Nature Structural Biology. 1998. - V. 5. - P. 119-123.

41. Gambaryan A.S., Robertson J.S., Matrosovich M.N. Effects of egg-adaptation on the receptor-binding properties of human influenza A and B viruses // Virology. 1999. - V. 258. - P. 232-239.

42. Gambaryan A., Webster R., Matrosovich M. Differences between influenza virus receptors on target cells of duck and chicken // Archives of Virology. 2002. -V. 147. - P. 1197-1208.

43. Gitelman A.K., Kaverin N.V., Kharitonenkov I.G., Rudneva I.A., Zhdanov V.M. Antigenic changes in mouse-adapted influenza virus strains. // Lancet. 1983. -• V. l.-P. 1229.

44. Gitelman A.K., Kaverin N.V., Kharitonenkov I.G., Rudneva I.A., Zhdanov V.M. Changes in the antigenic specificity of influenza hemagglutinin in the course of adaptation to mice // Virology. 1984. - V. 134. - P. 230-232.

45. Gorman O.T., Bean W.J., Kawaoka Y., Webster R.G., Evolution of the nucleoprotein gene of influenza A virus // Journal of Virology. 1990. - V. 64. -P. 1487-1497.

46. Goto H., Kawaoka Y. A novel mechanism for the acquisition of virulence by a human influenza A virus // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1998. - V. 95. - P. 10224-10228.

47. Ha Y., Stevens D.J., Skehel J.J., Wiley D.C. H5 avian and H9 swine influenza virus haemagglutinin structures: possible origin of influenza subtypes // EMBO Journal. 2002. - V. 21. - P. 865-875.

48. Hatta M., Gao P., Halfmann P., Kawaoka Y. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses // Science. 2001. - V. 293. - P. 18401842.

49. Hinshaw V.S., Bean W.J., Webster R.G., Sriram G. Genetic reassortment of influenza A viruses in the intestinal tract of ducks // Virology. 1980. - V. 102. -P. 412-419.

50. Hiti A.L., Davis A.R., Nayak D.P. Complete sequence analysis shows that the hemagglutinins of the HO and H2 subtypes of human influenza virus are closely related//Virology. 1981.-V. 111.-P. 113-124.

51. Holsinger L.J., Nichani D., Pinto L.H., Lamb R.A. Influenza A virus M2 ion channel protein, a structure-function analysis // Journal of Virology. 1994. - V. 68. - P. 1551-1563.

52. Horimoto T., Kawaoka Y. Reverse genetics provides direct evidence for a correlation of hemagglutinin cleavability and virulence of an avian influenza A virus//Journal of Virology. 1994. -V. 68. - P. 3120-3128.

53. Horimoto T., Kawaoka Y. Pandemic threat posed by avian influenza A viruses // Clinical Microbiology Reviews. 2001. - V. 14. - P. 129-149.

54. Ito T., Kida H., Yanagawa R. Antigenic analysis of H4 influenza virus isolates using monoclonal antibodies to defined antigenic sites on the hemagglutinin of A/Budgerigar/Hokkaido/1/77 strain // Archives of Virology. 1985. - V. 145. -P. 251-259.

55. Jackson D.C., Nestorowicz A. Antigenic determinants of influenza virus hemagglutinin // Virology. 1985. - V. 145. - P. 72-83.

56. Jennings P.A., Finch J.T., Winter G., Robertson J.S. Does the higher order structure of the influenza virus ribonucleoprotein guide sequence rearrangements in influenza viral RNA? // Cell. 1983. - V. 34. - P. 619-627.

57. Joannis T., Lombin L.H., De Benedictis P., Cattoli G., Capua I. Confirmation of H5N1 avian influenza in Africa // Veterinary Record. 2006. - V. 158. P. 309310.

58. Katz J.M., Naeve C.W., Webster R.G. Host cell-mediated variation in H3N2 influenza viruses // Virology. 1987. - V. 156. - P. 386-395.

59. Katz J.M., Lu X., Tumpey T.M. et al. Molecular correlates of influenza A H5N1 virus pathogenesis in mice // Journal of Virology. 2000.- V. 74. - P. 10807-10810.

60. Katz J.M., Webster R.G. Amino acid sequence identity between the HA1 of influenza A (H3N2) viruses grown in mammalian and primary chick kidney cells // Journal of General Virology. 1992. - V. 73. - P. 1159-1165.

61. Kaverin N.V., Rudneva I.A., Smirnov Y.A., Finskaya N.N. Human-avian influenza virus reassortants: effect of reassortment pattern on multi-cycle reproduction in MDCK cells // Archives of Virology. 1988. - V. 103. - P. 117126.

62. Kawaoka Y., Krauss S., Webster R.G. Avian-to-human transmission of the PB1 gene of influenza 1 viruses in the 1957 and 1968 pandemics // Journal of Virology. 1989. - V. 63. - P. 4603-4608.

63. Kawaoka Y., Naeve C.W., Webster R.G. Is virulence of H5N2 influenza viruses in the chickens associated with loss of carbohydrate from the hemagglutinin? // Virology. 1984. - V. 139. - P. 303-316.

64. Kawaoka Y., Webster R.G., Interplay between carbohydrate in the stalk and the length of the connecting peptide determines the cleavability of influenza virus hemagglutinin // Journal of Virology. 1989. - V. 63. - P. 3296-3300.

65. Kawaoka Y., Webster R.G. Sequence requirements for cleavage activation of influenza virus hemagglutinin expressed in mammalian cells // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1988 - V. 85.-P. 324-328.

66. Kawaoka Y., Yamnikova S., Chambers T.M., Lvov D.K., Webster R.G. Molecular characterization of a new hemagglutinin, subtype HI4, of influenza A virus // Virology. 1990. - V. 179. - P. 759-767.

67. Khatchikian D., Orlich M., Rott R. Increased viral pathogenicity after insertion of a 28S ribosomal RNA sequence into the hemagglutinin gene of an influenza virus // Virology. 1982. - V. 122. - P. 38-47.

68. Kida H., Brown L.E., Webster R.G. Biological activity of monoclonal antibodies to operationally defined antigenic regions on the hemagglutinin molecule of A/Seal/Massachusetts/1/80 (H7N7) influenza virus // Virology. -1982. -V. 122. P. 38-47.

69. Kingsford C., Nagarajan N., Salzberg S.L. 2009 Swine Origin Influenza A(H1N1) resembles previous influenza isolates. PLoS One. 2009, 4, 1-6.

70. Klenk H.D., Garten W. Host cell proteases controlling virus pathogenicity // Trends Microbiology. 1994. - V. 2. - P. 39-43.

71. Klenk H.D., Rott R., Orlich M., Blodorn J. Activation of influenza A viruses by trypsin treatment // Virology. 1975. - V. 68. - P. 426-439.

72. Klenk H.D., Wagner R., Heuer D., Wolf T. Importance of hemagglutinin glycosylation for the biological function of influenza virus // Virus Research. -2002. V. 82. - P. 73-75

73. Knossow M., Daniels R.S., Douglas A.R., Shekel J.J., Wiley D.C. Three-dimensional structure of an antigenic mutant of the influenza virus hemoagglutinin // Nature. 1984. - V. 311. - P. 678-680.

74. Knossow M., Skehel J.J. Variation and infectivity neutralization in influenza // Immunology. 2006. - V. 119. - P. 1-7.150

75. Krug R.M. Priming of influenza viral RNA transcription by capped heterologous RNAs // Current Topics in Microbiology and Immunology. 1981. - V. 93.-P. 125-149.

76. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. 1970. - V. 227. - P. 680-685.

77. Lamb R.A. and, Krug R.M. Orthomyxoviridae / Fields Virology. Section 2, Specific Virus Families. // Eds B.N. Fields and D.M. Knipe, Lippincott, Williams, Wilkins. 2001. - P. 1091-1137.

78. Laver W.G., Air G.M., Webster R.G., Markoff L.J. Amino acid sequence changes in antigenic variants of type A influenza virus N2 neuraminidase // Virology. 1982. - V. 122. - P. 450-460.

79. Lazarowitz S.G., Choppin P.W. Enhancement of the infectivity of influenza A and B viruses by proteolytic cleavage of the hemagglutinin polypeptide // Virology. 1975. - V. 68. - P. 440-454.

80. Lee J.-W. Avian influenza: assessing the pandemic threat // WHO/CDC.2005. -V. 29. P. 1-62.

81. Lipatov A.S., Govorkova E.A., Webby R.J., Ozaki H., Eiris M., Guan Y., Poon L., Webster R.G. Influenza: emergence and control // Journal of Virology. 2004. - V. 78. - P. 8951-8959.

82. Lu X., Tumpey T.M., Morken T., Zaki S.R., Cox N.J., Katz J.M. A mouse model for the evaluation of pathogenesis and immunity to influenza A (H5N1) viruses isolated from humans // Journal of Virology. 1999. - V. 73. - P. 59035911.

83. Martin J., Wharton S.A., Lin Y.P., Takemoto D.K., Skehel J.J., Wiley D.C., Steinhauer D.A. Studies of the binding properties of influenza hemagglutinin receptor-site mutants // Virology. 1998. - V. 241. - P. 101-111.

84. Massin P., Van der Vef S., Naffakh N. Residue 627 of PB2 is a determinant of cold sensitivity in RNA replication of avian influenza viruses // Journal of Virology. 2001. - V. 75. - P. 5398-5404.

85. Matrosovich M.N., Gambaryan A.S., Chumakov M.P. Influenza viruses differ in recognition of 4-O-acetyl substitution of sialic acid receptor determinant // Virology. 1992. - V. 188. - P. 854-858.

86. Matrosovich M., Miller-Podraza H., Teneberg S., Robertson J., Karlsson K.A. Influenza viruses display high-affinity binding to human polyglycosylceramides represented on a solid-phase assay surface // Virology. 1996. - V. 223. - P. 413416.

87. Matrosovich M.N., Mochalova L.V., Marinina V.P., Byramova N.E., Bovin N.V. Synthetic polymeric sialoside inhibitors of influenza virus receptor-binding activity // FEBS Letters. 1990. - V. 272. - P. 209-212.

88. Matrosovich M., Zhou N., Kawaoka Y., Webster R. The surface glycoproteins of H5 influenza viruses isolated from humans, chickens, and wild aquatic birds have distinguishable properties // Journal of Virology. 1999. - V. 73. - p. 11461155.

89. Murti K.G., Webster R.G., Jones I.M., Localization of RNA polymerases on influenza viral ribonucleoproteins by immunogold labeling // Virology. 1988. -V. 164. - P. 562-566.

90. Murti K.G., Brown P.S., Bean W.J., Webster R.G. Composition of the helical internal components of influenza virus as revealed by immunogoldlabeling electron microscopy // Virology. 1992. - V. 186. - P. 294-299.

91. Naeve C.W., Hinshaw V.S., Webster R.G. Mutations in the hemagglutinin receptor-binding site can change the biological properties of an influenza virus // Journal of Virology. 1984. - V. 51. - P. 567-569.

92. Nermut M.V. Further investigation on the fine structure of influenza virus // Journal of General Vrology. 1972. - V. 17. - P. 317-331.

93. Neumann G., Hughes M.T., Kawaoka Y. Influenza A virus NS2 protein mediates vRNP nuclear export through NES-independent interaction with hCRMl //EMBO Journal. 2000. - V. 19. - P. 6751-6758.

94. Neumann G., Noda T., Kawaoka Y. Emergence and pandemic potential ofswine origin H1N1 influenza virus // Nature. 2009. - V. 459. - P. 931-939.

95. O'Neill R.E., Talon J., Palese P. The influenza virus NEP (NS2 protein) mediates the nuclear export of viral ribonucleoproteins // EMBO Journal. 1998. -V. 17.-P. 288-296.

96. Palese P., Compans R.W. Inhibition of influenza virus replication in tissue culture by 2-deoxy-2,3-dehydro-N-trifluoroacetylneuraminic acid (FANA): mechanism of action // Journal of General Virology. 1976. - V. 33. - P. 159163.

97. Paulson J.C., Sadler J.E., Hill R.L. Restoration of specific myxovirus receptors to asialoerythrocytes by incorporation of sialic acid with pure sialyltransferases // Journal of Biological Chemistry. 1979. - V. 254. - P. 21202124.

98. Peiris M., Yam W.C., Chan K.H., Ghose P., Shortridge K.F. Influenza A H9N2: aspects of laboratory diagnosis // Journal of Clinical Microbiology. -1999.-V. 37.-P. 3426-3427.

99. Peiris M., Yuen K.Y., Leung C.W., Chan K.H., Ip P.L, Lai R.W., Orr W.K., Shortridge K.F. Human infection with influenza H9N2 // Lancet. 1999. - V. 11. -P. 916-917.

100. Pekosz A., Newby C., Bose P.S., Lutz A. Sialic acid recognition is a key determinant of influenza A virus tropism in murine trachea epithelial cell cultures // Virology. 2009. - V. 386. - P. 61-67.

101. Philpott, M., Easterday, B.C., Hinshaw, V. Neutralizing epitopes of the H5 hemagglutinin from a virulent avian influenza virus and their relationships to pathogenicity // Journal of Virology. 1989. - V. 63. - P. 3453-3458.

102. Philpott M., Hioe C., Sheerar M., Hinshaw V.S. Hemagglutinin mutations related to attenuation and altered cell tropism of a virulent avian influenza A virus // Journal of Virology. 1990. - V. 64. - P. 2941-2947.

103. Porter A.G., Barber C., Carey N.H., Hallewell R.A., Threlfall G., Emtage J.S. Complete nucleotide sequence of an influenza virus hemagglutinin gene from cloned DNA // Nature. 1979. - V. 282. - P. 471-477.

104. Reading P.C., Morey L.S., Crouch E.C., Anders E.M. Collectin-mediated antiviral host defence of the lung: evidence from influenza virus infection of mice // Journal of Virology. 1997. - V. 71. - P. 8204-8212.

105. Reed L.J., Muench H. A simple method of estimating fifty per cent endpoints // American Journal of Hygiene. 1938. - V. 27. - P. 493-497.

106. Robertson J.S., Bootman J.S., Newman R. Change in the hemagglutinin of influenza A (H1N1) virus during egg adaptation // Journal of Cellular Biochemistry. 1985. - V. 59. - P. 270-277.

107. Robertson J.S., Bootman J.S., Newman R., Oxford J.S., Daniels R.S., Webster R.G., Schild G.C. Structural changes in the haemagglutinin which accompany egg adaptation of an influenza A(H1N1) virus // Virology. 1987. - V. 160. - P. 31-37.

108. Robertson J.S., Nicolson C., Major D., Robertson E.W., Wood J.M. The role of amniotic passage in the egg-adaptation of human influenza virus is revealed by haemagglutinin sequence analyses // Journal of General Virology. 1993. - V. 74.-P. 2047-2051.

109. Rogers G.N., Paulson J.C., Daniels R.S., Skehel J.J., Wilson I.A., Wiley D.C. Single amino acid substitutions in influenza haemagglutinin change receptor binding specificity // Nature. 1983. - V. 304. - P. 76-78.

110. Rogers G.N., Pritchett T.J., Lane J.L., Paulson J.C. Differential sensitivity of human, avian, and equine influenza A viruses to a glycoprotein inhibitor of infection: selection of receptor specific variants // Virology. 1983. - V. 131. -P. 394-408.

111. Rudneva I.A., Ilyushina N.A., Timofeeva T.A., Webster R.G., Kaverin N.V. Restoration of virulence of escape mutants of H5 and H9 influenza viruses by their readaptation to mice // Journal of General Virology. 2005. -V. 86.-P. 2831-2838.

112. Sahasrabudhe A., Blick T., McKimm-Breschkin J.L. Influenza variants resistant to GG167 with mutation in the hemagglutinin // Virology. 1996. - V. 246. - P. 748-752.

113. Russell R.J., Stevens D.J., Haire L.F., Gamblin S.J., Skehel J.J. Avian and human receptor binding by hemagglutinins of influenza A viruses // Glycoconjugate Journal. 2006. - V. 23. - P. 85-92.

114. Schreier E., Roeske H., Driesel G., Kunkel U., Petzold D.R., Berlinghoff R., Michel S. Complete nucleotide sequence of the neuraminidase gene of the human influenza virus A/Chile/1/83 (H1N1) // Archives of Virology. 1988. - V. 99. - P. 271-276.

115. Schulman J.L., Palese P.J. Selection and indentification of influenza virus recombinants of defined genetic composition // Journal of Virology. 1976. -V. 20. - P. 248-254.

116. Seo S.H., Hoffmann E., Webster R.G. Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti-viral cytokine responses // Nature Medicine. 2002. - V. 8. - P. 950954.

117. Sha B., Luo M. Structure of a bifunctional membrane-RNA binding protein, influenza virus matrix protein Ml // Nature Structural Biology. 1997. - V. 4.1. P. 239-244.

118. Shapiro G.I., Krug R.M. Influenza virus RNA replication in vitro: synthesis of viral template RNAs and virion RNAs in the absence of an added primer // Journal of Virology. 1988. - V. 62. - P. 2285-2290.

119. Shen J., Ma J., Wang Q. Evolutionary trends of A(H1N1) influenza virus hemagglutinin since 1918 // PLoS One. 2009. - V. 4. - P. 1-10.

120. Shulze I.T. The structure of influenza virus. II. Model based on the morphology and composition of subviral particles // Virology. 1972. - V. 47. -P. 181-196.

121. Skehel J.J., Waterfield M.D. Studies on the primary structure of the influenza virus hemagglutinin // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1975. - V. 72. - P. 93-97.

122. Smirnov Y.A., Gitelman A.K., Govorkova E.A., Lipatov A.S., Kaverin N.V. Influenza H5 virus escape mutants: immune protection and antibody production in mice // Virus Research. 2004. - V. 99. - P. 205-208.

123. Smirnov Y.A., Lipatov A.S., Van Beek R., Gitelman A.K., Osterhaus A.D., Claas E.C. Characterization of adaptation of an avian influenza A (H5N2) virus to a mammalian host // Acta Virologica. 2000. - V. 44. - P. 1-8.

124. Steinhauser D.A., Holland J.J. Rapid evolution of RNA viruses // Annual Review of Microbiology. 1987. - V. 41. - P. 409-433.

125. Stevens, J., Corper, A.L., Basler, C.F., Taubenberger, J.K., Palese, P., Wilson, I.A. Structure of the uncleaved human HI hemagglutinin from the extinct 1918 influenza virus // Science. 2004. - V. 303. - P. 1866-1870.

126. Stevens J.O., Blixt T.M., Tumpey J.K., Taubenberger J.C., Paulson I.A., Wilson. Structure and receptor specificity of the hemagglutinin from an H5N1 influenza virus // Science. 2006. - V. 312. - P. 404-410.

127. Strengell M., Ikonen, N., Ziegler, T., Julkunen, J. Minor changes in the hemagglutinin of influenza A(H1N1) 2009 virus alter its antigenic properties //PLoS One.-2011.-V. 6.-P. 1-13.

128. Suzuki Y. Gangliosides as influenza virus receptors. Variation of influenza viruses and their recognition of the receptor sialo-sugar chains // Progress in Lipid Research. 1994. - V. 33. - P. 429-457.

129. Suzuki Y. Avian and human influenza virus receptors and their distribution // Advances in Experimental Medicine and Biology. 2011. - V. 705. - P. 443452.

130. Taubenberger J.K., Reid A.H., Krafet A.E., Bijwaard K.E., Fanning T.G. Initial genetic characterization of the 1918 "Spanish" influenza virus // Science. -1997.-V. 275.-P. 1793-1796.

131. Taylor P.M., Askonas B.A. Influenza nucleoprotein-specific cytotoxic T-cell clones are protective in vivo // Immunology. 1986. - V. 58. - P. 417-420.

132. Thomas D.B., Patera A.C., Graham C.M., Smith C.A. Antibody-Mediated Immunity. In: K.G. Nicholson, R.G. Webster. Textbook of influenza // Blackwell Science. 1998. - P. 267-286.

133. Tokunaga H., Ushirogawa H., Ohuchi M. The pandemic (H1N1) 2009 influenza virus is resistant to mannose-binding lectin // Virology Journal. -2011. -V. 8. P. 50-58.

134. Trifonov V., Khiabanian H., Rabadan R. Geographic dependence, surveillance, and origins of the 2009 influenza A (H1N1) virus // New England Journal of Medicine. 2009. - V. 361. - P. 115-119.

135. Tsuchiya E., Sugawara K., Hongo S., Matsuzaki Y., Muraki Y., Li Z.N.,

136. Nakamura K. Antigenic structure of the haemagglutinin of human influenza A/H2N2 virus // Journal of General Virology. 2001. - V. 82. - P. 2475-2484.

137. Underwood P.A., Skehel J.J., Wiley D.C. Receptor-binding characteristics of monoclonal antibody-selected antigenic variants of influenza virus // Journal of Virology. 1987. - V. 61. - P. 206-208.

138. Varghese J.N., McKimm-Breschkin J., Caldwell J.B., Kortt A.A., Colman P.M. The structure of the complex between influenza virus neuraminidase and sialic acid, the viral receptor // Proteins Structural Functional Genetics. 1992. -V. 14. - P. 327-332.

139. Varghese J.N., Colman P.M. Three-dimensional structure of the neuraminidase of influenza virus A/Tokyo/3/67 at 2.2 Á resolution // Journal of Molecular Biology. 1991. - V. 221. - P. 473-486.

140. Verhoeyen M., Fang R., Jou W.M., Devos R., Huylebroeck D., Saman E., Fiers W. Antigenic drift between the haemagglutinin of the Hong Kong influenza strains A/Aichi/2/68 and A/Victoria/3/75 // Nature. 1980. - V. 286. -P. 771-776.

141. Wagner R., Heuer D., Wolff T., Herwing A., Klenk H.D. N-glycans attached to the steam domain of hemagglutinin efficiently regulate influenza A virus replication // Journal of General Virology. 2002. - V. 83. - P. 601-609.

142. Wagner, R, Wolff, T., Herwig, A., Pleshka, S., Klenk, H.-D. Interdependence of hemagglutinin glycosylation and neuraminidase as regulators of influenza virus growth: a study by reverse genetics // Journal of Virology. 2000. - V. 74. - P. 6316-6323.

143. Watowich S.J., Skehel J.J., Wiley D.C. Crystal structures of influenza virus hemagglutinin in complex with high-affinity receptor analogs // Structure. -1994.-V. 2.-P. 719-731.

144. Webby R.J., Webster R.G. Emergence of influenza A viruses // Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. -2001.-V. 356. -P. 1818-1828.

145. Webster R.G., Bean W.J., Gorman O.T., Chambers T.M., Kawaoka Y. Evolution and ecology of influenza A viruses // Microbiological Reviews. -1992.-V. 56.-P. 152-179.

146. Weis W., Brown J.H., Cusack S., Paulson J.C., Skehel J.J., Wiley D.C. Structure of the influenza virus haemagglutinin complexed with its receptor, sialic acid //Nature. 1988. - V. 333. - P. 426-431.

147. Wharton S.A., Weis W., Skehel J.J., Wiley D.C. Structure, function and antigenicity of the hemagglutinin of influenza virus // The Influenza Viruses. -1989. P. 153-174.

148. White J., Matlin K., Helenius A. Cell fusion by Semliki Forest, influenza, and vesicular stomatitis viruses // Journal of Cell Biology. 1981. - V. 89. - P. 674-679.

149. Wiley D.C., Shekel J.J. The structure and function of the hemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus // Annual Review of Biochemistry. -1987.-V. 56. -P. 365-394.

150. Wiley D.C., Wilson I.A., and Skehel J.J. Structural identification of the antibody-binding sites of Hong Kong influenza hemagglutinin and their involvement in antigenic variation // Nature. 1981. - V. 289. - P. 373-378.

151. Wilson I.A., Skehel J.J., Wiley D.C. Structure of the hemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus at 3A resolution // Nature. 1981. - V. 289. - P. 366-373.

152. Winter G., Fields S., Ratti G. The structure of two subgenomic RNAs from human influenza virus A/PR/8/34. Nucleic Acids Res., 1981, 9, 6907-6915.

153. Wrigley N.G., Skehel J.J., Charlwood P.A., Brand C.M. The size and shape of influenza virus neuraminidase // Virology. 1973. - V. 51. - P. 525-529.

154. Wrigley N.G., Brown E.B., Daniels R.S., Douglas A.R., Shekel J.J., Wiley D.C. Electrone microscopy of influenza hemagglutinin-monoclonal antibody complexes // Virology. 1973. - V. 131. - P. 308-314.

155. Wu W.L., Chen Y., Wang P, Song W., Lau S.Y., Rayner J.M., Smith G.J., Webster R.G., Peiris J.S., Lin T., Xia N., Guan Y., Chen H. Antigenic profile of avian H5N1 viruses in Asia from 2002 to 2007 // Journal of Virology. -2008. -V. 82. P. 798-1807.

156. Xu R., Ekiert D.C., Krause J.C., Hai R., Crowe J.E.Jr., Wilson I.A. Structural basis of preexisting immunity to the 2009 H1N1 pandemic influenza virus // Science. 2010. - V. 328. - P. 357-360.

157. Yuan P., Bartlam M., Lou Z., Chen S., Zhou J., He X., Lv Z., Ge R., Li X., Deng T., Fodor E., Rao Z., Liu Y. Crystal structure of an avian influenza polymerase PA(N) reveals an endonuclease active site // Nature. 2009. - V. 458.-P. 909-913.

158. Yang H., Carney P., Stevens J. Structure and receptor binding properties of a pandemic H1N1 virus hemagglutinin // Centers for Disease Control and Prevention. 2010.

159. Yasuda J., Nakada S., Kato A., Toyoda T., Ishihama A. Molecular assembly of influenza virus: association of the NS2 protein with virion matrix // Virology. 1993. - V. 196. - P. 249-255.

160. Ye Z.P., Baylor N.W., Wagner R.R. Transcription-inhibition and RNA-binding domains of influenza A virus matrix protein mapped with antiidiotype antibodies and synthetic peptides // Journal of Virology. 1989. - V. 63.-P. 3586-3594.1. Благодарности.