Особенности дендритных клеток, полученнных при различных условиях стимуляции моноцитов новорожденны детей in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат биологических наук Цатуров, Максим Эдуардович

• Цатуров, Максим Эдуардович
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Цатуров, Максим Эдуардович

Введение.

1. Обзор литературы.

2. Материалы и методы исследований.

3. Результаты исследований.

3.1. Методика получения ДК in vitro. Культивирование клеток при различных условиях стимуляции созревания.

3. 2. 1. Использование различных способов стимуляции созревания ДК в краткосрочных культурах.

3.2.2. Свойства fast,ZIK, полученных с использованием ИЛ-7 и дексаметазона.

3.2.3. Использование растворимой формы рекомбинантного CD 154 и липополисахарида Salmonella typhi в качестве активаторов дозревания fast/JK.

3.2.4. Продукция различных цитокинов дендритными клетками, культивировавшимися в течение 3 суток при различных условиях стимуляции созревания.

3.3. Функциональные свойства модулированных дендритных клеток взрослых и новорожденных в различных моделях взаимодействия с Т-лимфоцитами.

3.3.1. • Одновременное культивирование обычных fastJIJC, и fast,Z]K модулированных в ходе созревания дексаметазоном в смешанной лейкоцитарной реакции.

3.3.2. Фенотипическая характеристика ДК детей и взрослых, полученных при традиционных условиях культивирования.:.

3.3.3. Модель взаимодействия дендритных клеток с модулированными свойствами и дендритных клеток с обычными свойствами, культивировавшимися в течение 8 суток.

3.3.4. Последовательная стимуляция аллогенных лимфоцитов модулированными и обычными дендритными клетками, культивировавшимися в течение 8 суток.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности дендритных клеток, полученнных при различных условиях стимуляции моноцитов новорожденны детей in vitro»

Ход иммунных реакций, а также нормальное функционирование иммунной системы вне иммунного ответа находится под контролем многих молекулярных и клеточных систем. Эти системы призваны обеспечить оптимальный запуск и протекание реакции на антиген и при этом, не дать перейти этому процессу в русло различных системных отклонений, результатом которых может стать развитие аутоиммунной агрессии к собственным клеткам и тканям. Центральную роль в инициации первичного иммунного ответа играют дендритные клетки (ДК) - наиболее активные и высокоспециализированные антигенпрезентирующие клетки организма. Кроме инициации иммунных реакций немаловажной является роль ДК в регуляции иммунных процессов в организме и поддержания гомеостаза иммунокомпетентных клеток. ДК являются важнейшими участниками -системы контроля иммунного ответа, так как основа контроля - центральная и периферическая толерантность как к ауто-, так и к аллоантигенам, зависит прежде всего от эффективной работы именно этих клеток.

Известно, что процессы иммунного ответа и подержания клеточного гомеостаза лимфоцитов в раннем постнатальном периоде существенно отличаются от аналогичных процессов у взрослых. В этой связи, особенно интересным аспектом исследования функциональной значимости ДК является изучение последних на ранних этапах развития, т.е. с позиций онтогенетической зрелости иммунной системы.

Исследования механизмов регуляции процессов созревания ДК при различных условиях культивирования необходимы для последовательного понимания процессов отклонений в работе иммунной системы человека в целом и, особенно, на ранних этапах развития ребенка. Полученные результаты вносят вклад в развитие знания о выработке и поддержании аутотолерантности к собственным антигенам. В первую очередь это необходимо для понимания патогенеза аутоиммунных заболеваний и разработки новых методов лечения этих тяжелых и социально значимых заболеваний. Исследование особенностей созревания толерогенных дендритных клеток у детей необходимо для понимания механизмов аутоиммунных заболеваний с ранним дебютом — это аутоиммунные тиреоидиты, поражения желудка, печени, глаз, васкулиты. Результаты этих исследований могут прояснить причины атипично ранних проявлений таких заболеваний, как инсулинозависимый сахарный диабет, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона. Общее количество детей с такими заболеваниями достигает единиц на тысячу детского населения. Следует отметить, что в мире отмечается рост частоты встречаемости аутоиммунных заболеваний и расширение возрастных рамок начала болезни (как омоложение, так и повзросление людей с дебютом аутоиммунной патологии). Перечисленные заболевания являются тяжелыми патологиями с высокой степенью инвалидизации или смертности. Изложенные выше положения определяют актуальность и социальную значимость данной работы.

Цель и задачи исследования

Цель работы:

На основании вышеизложенного целью' настоящей работы явилось изучение особенностей функционального созревания дендритных клеток новорожденных детей при различных условиях культивирования, а также под действием иммуномодулирующих агентов, способных изменить функциональные свойства ДК в плане выработки толерогенных свойств in vitro.

Для решения поставленной проблемы были сформулированы следующие задачи.

Задачи:

1. Проанализировать особенности фенотипического созревания ДК новорожденных и взрослых в зависимости от условий культивирования.

2. Определить влияние препаратов глюкокортикоидов и различных цитокинов на экспрессию специфических маркеров дендритными клетками новорожденных детей и взрослых.

3. Провести сравнительный анализ продукции цитокинов дендритными клетками новорожденных и взрослых.

4. Исследовать функциональные свойства дендритных клеток новорожденных и взрослых в различных моделях взаимодействия с аллогенными Т-лимфоцитами.

5. Сравнить особенности созревания обычных и потенциально толерогенных дендритных клеток новорожденных и взрослых.

Научная новизна

Были выявлены статистически значимые отличия между фенотипическими и функциональными свойствами ДК, полученных из моноцитов пуповинной крови новорожденных и венозной крови взрослых здоровых доноров. Показан разный уровень экспрессии на мембране дендритных клеток функционально значимых маркеров, а таюке выявлены различия в продукции цитокинов дендритными клетками в зависимости от стадии созревания и условий культивирования. Показан сложный характер влияния синтетического глюкокортикоида дексаметазона на уровень продукции интерлейкина-10 дендритными клетками.

В ходе исследований впервые был выявлен стимулирующий эффект глюкокортикоидов, действующих в совокупности с интерлейкином-7, на экспрессию молекул антигенпрезентации на ДК новорожденных и взрослых.

Впервые проведены исследования толерогенных свойств ДК новорожденных в оригинальных моделях in vitro с использованием конкурентного и последовательного взаимодействия обычных ДК и ДК; подвергавшихся воздействию противовоспалительными агентами.

Практическая значимость

Разработаны оригинальные схемы культивирования дендритных клеток, предназначенные для выявления специфических свойств ДК.

Проведенные исследования механизмов регуляции процессов созревания ДК при различных условиях культивирования необходимы для разработки методов получения ДК со специфическими иммуностимулирующими или супрессорными свойствами. Разработанные методики получения клеток с заданными свойствами и- полученные результаты могут быть использованы при оптимизации условий получения дендритно-клеточных препаратов для цитотерапии патологий как с недостаточностью иммунного ответа (онкологические заболевания), так и патологий, связанных, наоборот, с избыточной иммунной реакцией (аллергии, отторжение аллотрансплантанта). Толерогенные ДК могут найти применение в качестве основного инструмента при цитотерапии врожденных и приобретенных патологических срывов аутотолерантности организма к собственным антигенам.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выявленные особенности фенотипического созревания дендритных клеток, свидетельствуют о своеобразной последовательности событий этого процесса у новорожденных детей.

2. Характерная продукция цитокинов дендритными клетками новорожденных свидетельствует о специфических функциональных особенностях этих ДК.

3. Модулированные противовоспалительными агентами дендритные клетки новорожденных обладают менее выраженными толерогенными свойствами, что является предпосылкой для более эффективного развертывания периферического отдела иммунной системы организма ребенка.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 7 статей в научных журналах, принятых в официальный список ВАК, одна статья в иностранном журнале, 4 тезисов докладов, 1 статья в сборнике.

Основные материалы работы были доложены на: IV Съезде аллергологов и иммунологов СНГ Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов и III Конференции по иммунотерапии, Москва 11 — 13 сентября 2006; на научной конференции молодых ученых «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (X Всероссийская конференция «Человек и его здоровье») Санкт-Петербург. 20 — 21 апреля, 2007; на научной конференции Биосистемы организация поведение управление Н. Новгород 12-13 апреля 2007; на 2-ой республиканской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты», г. Сочи с 15 по 18 мая 2007 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материалы и методы», раздела «Результаты исследований», раздела «Обсуждение полученных результатов», выводов и списка цитируемой литературы, который содержит 5 отечественных и 187 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 29 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Цатуров, Максим Эдуардович

Выводы

1. Показано, что фенотипическое созревание ДК новорожденных детей обладает определенными особенностями. При изучении динамики экспрессии мембранных молекул ДК новорожденных одновременно демонстрируют признаки фенотипической зрелости (высокая экспрессия СБ83) и признаки отставания в развитии (длительное сохранение СБ14 на большой части клеток), что возможно свидетельствует о переходном функциональном состоянии ДК новорожденных между моноцитами/макрофагами и миелоидными ДК взрослого организма.

2. Выявлено, что добавление к созревающим ДК дексаметазона подавляет экспрессию молекул костимуляции, но значительно повышает плотность экспрессии молекул НЬЛ-БЯ. Усиление экспрессии. НЬЛ-ВЯ наиболее выражено на ДК новорожденных, стимулированных ИЛ-7 и ГМ-КСФ.

3. Выявлен низкий дифференцировочный потенциал ИЛ-7 в качестве стимулятора созревания* ДК, что свидетельствует о практически полном исключении этого цитокина из необходимых факторов созревания» дендритных клеток.

4. Показано, что незрелые ДК новорожденных, в отличие от ДК взрослых, продуцируют крайне мало ИЛ-10. Действие дексаметазона увеличивает способность ДК новорожденных и взрослых продуцировать ИЛ-10 после активации ЛПС, зС0154 и ФНОа.

5. Показано, что ДК детей и взрослых эффективно стимулируют пролиферацию и продукцию Т-лимфоцитами ИФНу и ИЛ-5. Добавление дексаметазона или ИЛ-10 резко снижает стимулирующие свойства ДК.

6. Показано, что модулированные дексаметазоном ДК взрослых при одновременном конкурентном взаимодействии с обычными ДК подавляют стимулирующее действие последних на продукцию ИФНу аллогенными Т-лимфоцитами. ДК новорожденных подобными эффектами не обладают.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Цатуров, Максим Эдуардович, 2010 год

1. Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Физиология клеток врожденной иммунной системы: дендритные клетки/ТИммунология. 2006, -27 (6).-С. 368-378

2. Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические белки неспецифического иммунитета/УИммунология. 2005 - 26 (6). -С. 368-378

3. Ярилин А.А. Иммунный синапс как структурная основа презентации антигенаУ/Иммунология. 2003 - 24 (6). - С. 347-350

4. Ярилин А.А. Основы иммунологии. Изд-во НГМА. 1999 г.

5. Abramson J., Giraud М., Benoist С., Mathis D. Aire's partners in the molecular control of immunological tolerance//Cell. 2010. - Vol. 140(1).-P. 123-35

6. Alexander Т., Prechtel В., Nadine M., Alexandras A. CD83 Knockdown in Monocyte-Derived Dendritic Cells by small Interfering RNA Leads to a Diminished T Cell Stimulation//!. Immunol. 2007. -Vol. 178. P. 5454-5464

7. Allman D., Dalod M., Asselin-Paturel C., Delale Т., Robbins S.H. Ikaros is required for plasmacytoid dendritic cell differentiation/ZBlood. 2006. - Vol. 108. P. 4025-4034

8. Anderson K.L., Perkin H., Surh C.D., Venturini S., Maki R.A. Transcription factor PU.l is necessary for development of thymic and myeloid progenitor-derived dendritic cells//J. Immunol. 2000. - Vol. 164. P. 1855-1861

9. Apostolou I., Sarukhan A., BClein L., von Boehmer H. Origin of regulatory T cells with known specificity for antigen//Nat.Immunol. -2002. Vol. 3. P. 756-763

10. Asselin-Paturel C., Boonstra A., Dalod M., Durand I., Yessaad N. Mouse type I IFN-producing cells are immature APCs with plasmacytoid morphology// Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2. P. 11441150

11. Asselin-Paturel C., Boonstra A., Dalod M., Durand I., Yessaad N. Mouse type I IFN-producing cells are immature APCs with plasmacytoid morphology//Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2. P. 1144— 1150

12. Ayehunie S., Snell M., Child M., Klausner M. A plasmacytoid dendritic cell (CD123+/CDllc-) based assay system to predict contact allergenicity of chemicals//Toxicology. 2009. - Vol. 264(1-2). P. 1-9

13. Beinhauer B.G., McBride J.M., Graf P. et al. Interleukin 10 regulates cell surface and soluble LIR-2(CD85d) expression on dendritic cells resulting in T cell hyporesponsiveness in vitro//Eur. J. Immunol. -2004. Vol. 34. P. 74-80

14. Bendriss-Vermare N., Barthelemy C., Durand I., Bruand C., Dezutter-Dambuyant C. Human thymus contains IFN-alpha-producingCDllc(-), myeloid CDllc(+), and mature interdigitating dendritic cells//J. Clin. Invest. 2001. Vol. 107. P. 835-844

15. Benlagha K., Wei D.G., Veiga J., Teyton, L., Bendelac A. Characterization of the early stages of thymic NKT cell development. J. Exp. Med. 2005. Vol. 202. P. 485^92

16. Bjorck. P. (2001). Isolation and characterization of plasmacytoid dendritic cells from Flt3 ligand and granulocyte-macrophage colonystimulating factor-treated mice. Blood 98, 3520-3526.

17. Borkowski, T.A., Letterio, J.J., Fay C.L., Udey, M.C. (2004). A role for TGFbetal in langerhans cell biology. Further characterization of the epidermal Langerhans cell defect in TGFbetal null mice. J. Clin. Invest. 220, 575-581

18. Calderwood S.K., Theriault J., Gray PJ. Et al. Cell surface receptors for molecular chaperones//Methods. 2007. Vol. 43. PI 199-206

19. Cao T., Ueno H., Glaser C., Fay J.W. et al. Both Langerhans cells and interstitial DC cross-present melanoma antigens and efficiently activate antigen-specific CTL//Eur J Immunol. 2007. Vol. P. 2657-67

20. Carter Robert W, Clare Thompson, Delyth M. et al. Preferential Induction of CD4+ T Cell Responses through In Vivo Targeting of Antigen to Dendritic Cell-Associated C-Type Lectin-1//The Journal of Immunology. 2006. Vol. 177. P. 2276-2284

21. Caux, C., Dezutter-Dambuyant, C., Schmitt, D., and Banchereau, J.(1992). GM-CSF and TNF-alpha cooperate in the generation of dendritic Langerhans cells. Nature 360, 258-261

22. Chang C. C., Ciubotariu R., Manavalan, J. S. et al. Tolerization of dendritic cells by T(S) cells: the crucial role of inhibitory receptors ILT3 and ILT4//Nat. Immunol. 2002. Vol. 3. P. 237-243

23. Chapuis F., Rosenzwajg M., Yagello M. et al. Differentiation of human dendritic cells from monocytes in vitro//Eur. J. Immunol. 1997. Vol. 27. P. 431

24. Chorny A, Gonzalez-Rey E, Fernandez-Martin A, Pozo D, Ganea D, Delgado M. Vasoactive intestinal peptide induces regulatory dendriticcells with therapeutic effects on autoimmune disorders. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:13562-13567

25. Christodoulides N., Dixon T., Schulz D. et al. Cross Reaction of Mannose Receptor in Anti-inflamatory Immunosuppressive Programme//J. Immunology. 2003. Vol. 137. P. 2345-2355

26. Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, Cross R, Sehy D, Blumberg RS, Vignali DA. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function. Nature 2007;450:566-569

27. Comeau M.R., Van der Vuurst de Vries A. Et al. CD123bnght Plasmacytoid Predendritic Cells: Progenitors Undergoing Cell Fate Conversion?//The Journal of Immunology. 2002. Vol. 169. P.' 75-83

28. Corcoran, L., Ferrero, I., Vremec, D., Lucas, K., Waithman, J., O'Keeffe, M., Wu, L., Wilson, A., and Shortman, K. (2003). The lymphoid*past of mouse plasmacytoid cells and thymic dendritic cells. J. Immunol. 170, 4926-4932

29. Corinti S., Albanesi C., La Sala A. et al. Regulatory Activity of Autocrine IL-10 on Dendritic Cell Functions//.!. Immunology. 2001. Vol. 166. P. 4312-4318'

30. Dakic, A., and Wu, L. (2003). Hemopoietic precursors and development of dendritic cell populations. Leuk. Lymphoma 44, 14691475

31. Dalloul AH, Patry C, Salamero J, Canque B, Grassi F, Schmitt C Functional and phenotypic analysis of thymic CD34+CD la-progenitor-derived dendritic cells: predominance of CDla+ differentiation pathway. J Immunol. 1999 May 15;162(10):5821-8

32. De Smedt, T., Pajak, B., Muraille, E., Lespagnard, L., Heinen, E., De Baetselier, P., Urbain, J., Leo, 0.!, and Moser, M. (1996). Regulation of dendritic cell numbers and maturation by lipopolysaccharide in vivo. J. Exp. Med. 184, 1413-1424

33. Della Bella S., Nicola S., Timofeeva I. et al. Are interleukin-16 and thrombopoietin new tools for the in vitro generation of dendritic cells?//Blood. 2004. P. 4020-4028.

34. Dixon V., Shimoike T., Inoguchi T. et al. The meaning of serum levels of advanced glycosylation end1 products in diabetic nephropathy/Metabolism. 2001. Vol. 49. P. 1030 -1035

35. Oct;231(l-2):8-l'3. Epub 2004 Dec 19.

36. Dobano C., Rogers W.O:, Gowda K., Doolan D.L. Targeting antigen to MHC Class I and Class II antigen presentation pathways, for malaria DNA' vaccines//Immunol Lett. 2007. Vol. 111. P. 92-102

37. Duramad, O., Fearon, K.L., Chan, J.H., Kanzler, H., Marshall, J.D., Coffman, R.L., and Barrat, F.J. (2003). IL-10 regulates plasmacytoid dendritic cell response to CpG-containing immunostimulatory sequences. Blood 102, 4487-4492

38. Eidsmo L, Allan R, Caminschi I, van Rooijen N, Heath WR, Carbone FR. Differential migration of epidermal and dermal dendritic cells during skin infection J Immunol. 2009 Mar 1;182(5):3165-72.

39. Emmer P. M., van der Vlag J., Adema G. J: and Hilbrands L.B. // Dendritic cells activated by lipopolysaccharide' after dexamethasone treatment induce donor-specific allograft hyporesponsiveness. // Transplantation. 2006. - Vol. 81. - P. 1451-1459

40. Faunce D.E., Terajewicz A., Stein-Streilein J. In vitro-generated tolerogenic APC induce CD8+ T regulatory cells that can suppress ongoing experimental autoimmune encephalomyelitis//! Immunol. 2004. Vol. 172. P. 1991-1995

41. Fogg, D.K., Sibon, C., Miled, C., Jung, S., Aucouturier, P., Littman,D.R., Cumano, A., and Geissmann, F. (2006). A clonogenicJbone marrow progenitor specific for macrophages and-dendritic cells. Science 311, 83-87

42. Fujimoto Y, Tedder TF CD83: a regulatory molecule of the immune system with great potential for therapeutic application. J Med Dent Sci. 2006 Jun;53(2):85-93

43. Garrett W.C., Chen L.M., Kroschewski R. et. al. Developmental control of endocytosis in dendritic cells by Cdc42//Ceell. 2000. Vol. 102. P. 325-34

44. Gil-Torregrosa B.C., Lennon-Duménil A.M., Kessler B. et al. Control ■ of cross-presentation during dendritic cell maturation// Eur J Immunol.2004. Vol. 34. P. 398-407

45. Ginhoux, F., Tacke, F., Angeli, V., Bogunovic, M., Loubeau, M., Dai, • X.M., Stanley, E.R., Randolph, G.J., and Merad, M. (2006). Langerhans cells arise from monocytes in vivo. Nat. Immunol. 7, 265273i

46. Graham JP, Moore CR, Bishop GA Roles of the TRAF2/3 binding site in differential B cell signaling by CD40 and its viral oncogenic mimic, LMP1* J Immunol. 2009 Sep l;183(5):2966-73. Epub 2009 Aug 10

47. Guermonprez P., Valladeau J.5 Zitvogel L et al. Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells//Annu. Rev. Immunology. 2002. Vol. 20. P. 621-667

48. Guerriero, A., Langmuir, P.B., Spain, L.M., and Scott, E.W. (2000). PU.l is required for myeloid-derived but not lymphoid-derived dendritic cells. Blood 95, 879-885

49. Hardy R., Vlassara H. Palace MR: Diabetes and advanced glycation endproducts//J. Intern. Med. 2000. Vol. 251. P. 87 101

50. Henri, S., Vremec, D., Kamath, A., Waithman, J., Williams, S., Benoist, C., Burnham, K., Saeland, S., Handman, E., and Shortman, K. (2001). The dendritic cell populations of mouse lymph nodes. J. Immunol. 167,741-748

51. Herrmann T.L., Agrawal R.S., Connolly S.F. et al. MHC Class II levels and intracellular localization in human dendritic cells are regulated by calmodulin kinase II//J Leukoc Biol. 2007. Vol. 82. P. 686-99

52. Hill J. A., Ichim T. E. Immune Modulation by Silencing IL-12 Production in Dendritic Cells Using Small Interfering RNA//J. Immunology. 2003. Vol. 171. P. 691 -696

53. Hochrein, H., Shortman, K., Vremec, D., Scott, B., Hertzog, P., and O'Keeffe, M. (2001). Differential production of IL-12, IFN-alpha, and IFN-gamma by mouse dendritic cell subsets. J. Immunol. 166, 54485455.

54. Hofman, F.M., Danilovs, J.A., and Taylor, C.R. (1984). HLA-DR (Ia)-positive dendritic-like cells in human fetal nonlymphoid tissues.Transplantation 37, 590-594

55. Inaba K, Inaba M Antigen recognition and> presentation* by dendritic cells Int J'Hematol; 2005 Apr;81(3):181-7

56. Janossy, G., Bofill, M., Poulter, L.W., Rawlings, E., Burford, G.D.,Navarrete, C., Ziegler, A., and Kelemen, E. (1986). Separate ontogeny of two macrophage-like accessory cellpopulations inithe humantfetus. J. Immunol. 136, 4354-^4361.

57. Kamath, A.T., Pooley, J., O'Keeffe, MiA., Vremec, D;, Zhan, Y., Lew, A.M., D'Amico, A., Wu, L., Tough, D:F., and Shortman, K. (2000). The development, maturation, and turnover rate of mouse spleen dendritic cell populations. J: Immunol. 165, 6762-6770

58. Karakhanova S, Meisel S, Ring S, Mahnke K, Enk AH' ERK/p38' MAP-kinases and PI3K are involved in the differential regulation of B7-H1 expression in DC subsets. Eur J Immunol. 2010 Jan;40(l):254-66

59. Kassianos AJ, Jongbloed SL, Hart DN, Radford KJ. Isolation of human blood DC subtypes. Methods Mol Biol. 2010;595:45-54

60. Keir, M.E., Stoddart, C.A., Linquist-Stepps, V., Moreno, M.E., and McCune, J.M. (2002). IFN-alpha secretion by type 2 predendritic cells up-regulates MHC class I in the HIV-1-infected thymus. J. Immunol. 168, 325-331.

61. Kelly KA, Lucas K, Hochrein H, Metcalf D, Wu L, Shortman K Development of dendritic cells in culture from human and murine thymic precursor cells// Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2001. Vol. 47. P. 43-54

62. Kim S., Elkon K.B., Ma X. Transcriptional suppression of interleukin-12 gene expression i following phagocytosis of apoptotic cells//Immunity. 2004. Vol. 21. P. 204-6

63. Kimura A, Rieger MA, Simone JM, Chen W, Wickre MC, Zhu BM, Hoppe PS, OlSheaJJ, Schroeder T, Hennighausen L The transcription^ factors, STAT5A/B regulate GM-CSF-mediated granulopoiesis. Blood. 2009 Nov 19;114(21):4721-8. Epub 2009*Sep 24

64. Kobayashi, T., Walsh, P.T., Walsh, M.C., Speirs, KM., Chiffoleau, E., King; C.G., Hancock, W.W., Caamano, J.H., Hunter, C.A., Scott, P., et al. (2003). TRAF6 is a critical factor for dendritic cell maturation and development. Immunity 19, 353-363

65. Kurotaki T., Tamura Y., Ueda G., Oura J. et al. Efficient cross-presentation by heat shock protein 90-peptide complex-loaded dendritic cells via an endosomal pathway// J Immunol. 2007. Vol. 179. P. 1803-13

66. Kyewski B., Peterson P. Aire, master of many trades Cell. 2010 Jan 8;140(l):24-6

67. Laouar Y., Welte T., Fu X.Y., and Flavell R.A. (2003). STAT3 is required for Flt3L-dependent dendritic cell differentiation//Immunity Vol. 19. P. 903-912

68. Lechmann M, Zinser E, Golka A, Steinkasserer A Role of CD83 in the immunomodulation of dendritic cells. Int Arch Allergy Immunol. 2002 Oct;129(2):113-8^

69. Lee IT, Lee CW, Tung WH, Wang. SW, Lin CC, Shu JC, Yang CM Cooperation of TLR2 with MyD88; PI3K, and Racl, in Lipoteichoic Acid-Induced* cPLA2/COX-2-Dependent Airway Inflammatory Responses Am J Pathol. 2010 Feb 18

70. Li L, Masucci MG, Levitsky V. // Effect of interleukin-7 on the in vitro development and maturation of monocyte derived human dendritic cells. // Scand. J. Immunol. 2000. - Vol. 51(4). - P. 361-71.

71. Li L., Masucci M. G., Levitsky V. Effect of interleukin-7 on the in vitro development and maturation, of monocyte derived human dendritic cells//Scand J Immunol. 2000. Vol. 51. P. 361 413

72. Luft T., Rodionova E., Maraskovsky E. et al. Adaptive functional differentiation of dendritic cells: integrating the network of extra- and intracellular signals/ZBlood. 2006. Vol. 107. No. 12. P. 4763-4769

73. Maraskovsky E., Elizabeth D., Eileen R., Mark T., Charlie R. et al. In vivo generation of human dendritic cell subsets by Flt3 ligand/ZBlood. 2000. - Vol. 96 (3) P. 878-884

74. Marie J.C., Letterio J.J., Gavin M., Rudensky A.Y. TGF-pl maintains suppressor, function and Foxp3-expression in CD4+CD25+ regulatory T cells//! Exp Med. 2005. - Vol; 201. P. 1061-1067

75. Wallet M., Pradip S., Tisch R. Immunoregulation of Dendritic Gells//Clinical;Medicine & Research. — 2005. — Vol: 3. P. 166-175

76. Megjugorac N .J., Gallagher G.E., Gallagher G. Modulation of human plasmacytoid DC function by IFN-lambdal (IL-29)//J Leukoc Biol. 2009: Vol. 86(6). P. 1359-63

77. Mende, I., Karsunky, H-, Weissman, I.L., Engleman, E.G., and Merad, M. Flk2+ myeloid progenitors are the main source of Langerhans cells//Blood. 2006. Vol. 107. P. 1383-1390

78. Mennechet F.J;, Uze G. Interferon-lambda-treated dendritic cells specifically induce proliferation of FOXP3-expressing suppressor T cells//Blood. 2006. Vol; 107(11). P. 4417-23

79. Moore K. W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O'Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor//Annu Rev Immunol. 2001. Vol. 19. P. 683-765

80. Murugaiyan G, Agrawal R, Mishra GC, Mitra D, Saha B Differential CD40/CD40L expression results in counteracting antitumor immune responses//J Immunol. 2007. Vol. 178(4). P. 204755

81. Naik, S.H., Corcoran, L.M., and Wu, L. Development of murine plasmacytoid dendritic cell subsets//Immunol. Cell Biol. 2005. Vol. 83. P. 563-570

82. Naik, S.H., Metcalf, D., van.Nieuwenhuijze, A., Wicks, I., Wu, L., O'Keeffe, M., and Shortman, K. (2006). Intrasplenic steady-state dendritic cell precursors that are distinct from» monocytes. Nat. Immunol. 7, 663-671.

83. Naik, S.H., Metcalf, D., van Nieuwenhuijze, A., Wicks, I., Wu, L., O'Keeffe, M., and Shortman, K. (2006): Intrasplenic steady-state dendritic cell precursors that are distinct from monocytes. Nat. Immunol". 7, 663-671

84. Nathalie C., Ponsaerts P., Van Tendeloo V. F. I., and Berneman Z. N. Balancing between'immunity and tolerance: an interplay between dendritic cells, regulatory T cells, and1 effector T cells//Journal of Leukocyte Biology. 2007. Vol. 82'

85. Nencioni A., Grunebach .F, Patrone F., Ballestrero A., Brossart P. The proteasome and its inhibitors in immune regulation and immune disorders//Crit Rev Immunol. 2006. Vol: 26 P. 487-98

86. Nielsen M, Lund O, Buus S, Lundegaard C MHC Class II epitope predictive algorithms Immunology. 2010 Apr 12

87. Nolan> K.F., Strong V., Soler D., et al. IL-10-conditioned dendritic cells, decommissioned for recruitment of adaptive immunity,elicit innate inflammatory gene products in response to danger signals//J Immunol. 2004.Vol. 172. P. 2201-2209

88. Norbury C.C. Drinking a lot is good for dendritic cells Immunology//2006. Vol. 117. P. 443-451

89. Obermaier B1., Dauer M., Herten J. et'al; Development of a new protocol1 for 2-day generation of mature dendritic cells from human monocytes//Biol. Proced. Online. 2003'. Voh 5-P. 197-203

90. Palova-Jelinkova L. Barbara Pecharova et al., Gliadin Fragments Induce Phenotypic and Functional Maturation of Human Dendritic Cells// The Journal of Immunology. 2005. Vol. 175. P. 7038-7045

91. Piemonti L., Monti P., Allavena P., Sironi M., Soldini L., Leone B.E., Socci C. and Di Carlo V. // Glucocorticoids Affect Human Dendritic Cell Differentiation and Maturation. // J. Immunol. 1999. -Vol. 162.-P. 6473-6481.

92. Randolph, G.J., Inaba, K., Robbiani, D.F., Steinman, R.M., and Muller, W.A. (1999). Differentiation of phagocytic monocytes into lymph node dendritic cells in vivo. Immunity 11, 753-761

93. Ridge, J.P., Fuchs, E.J., and Matzinger, P. (1996). Neonatal tolerance revisited: turning on newborn T cells with dendritic cells: Science 271,1723-1726

94. Rinderknecht CH, Belmares MP, Catanzarite TL, Bankovich AJ, Holmes TH, Garcia KC, Nanda NK, Busch R, Kovats S, Mellins ED Posttranslational regulation of I-Ed by affinity for CLIP/ J Immunol. 2007 Nov 1;179(9):5907-15

95. Rissoan, M.C., Soumelis, V., Kadowaki, N., Grouard, G., Briere, F., de Waal Malefyt, R., and Liu, Y.J. (1999). Reciprocal control of T helper cell and dendritic cell differentiation. Science 283, 1183-1186

96. Robinson S.P., Patterson S., English N. et al. Human peripheral blood contains two distinct lineages of dendritic cells//European Journal of Immunology. 1999. Vol. 29. P. 2769 2778

97. Santambrogio L., Sato A. et al. Abundant empty class IIMHC molecules on the surface of immature dendritic cells//Proc Natl Acad, Sci USA. 1999. Vol. 96. P. 15050-15055

98. Schagger B., Dhodapkar M. V., Steinman R. M. et al. Antigen-specific, inhibition of effector T cell function in humans after injection of immature dendritic cells// 31 Exp. Med. 1987. Vol. 193. P. 233

99. Schlichting G.L., Schareck W.D., Nickel T., Weis M. Dendritic cells as pharmacological- targets for- the generation of regulatory immunosuppressive effectors. New implications for allo-transplantation//Cuir MedChenr. 2005. Vol. 12. P. 1921-30

100. Schotte, R., Nagasawa, M., Weijer, K., Spits, H., and Blom, B.2004). The ETS transcription factor Spi-B is required for human plasmacytoid dendritic cell development. J. Exp. Med. 200, 15031509.

101. Schotte, R., Nagasawa, M.,. Weijer, K., Spits, H., and Blom, B.2005). The knockout of factor Spi-B is deleted population of plasmacytoid dendritic cell. J. Exp. Med. 200, 1503-1509.

102. Shigematsu, H., Reizis, B., Iwasaki, H., Mizuno, S., Hu, D., Traver, D.,Leder, P., Sakaguchi, N., and Akashi, K. (2004). Plasmacytoid' dendritic cells activate lymphoid-specific genetic programs irrepective of thr cellular origin. Immunity 21, 43-53

103. Slepnev V. I., De Gamilli P. Accessory factors in clathrin-dependent synaptic vesicle endocytosis//Nat. Neurosci. Rev. 2000. Vol. l.P. 161-72

104. Sonmez M., Ovali E., Dikmen T., Yilmaz M. et al. The-role of hepatocyte growth factor in the differentiation, of dendritic cells from peripheral blood monocytes//Saudi Med J. 2007. Vol. 5. P. 688-95

105. Sousa C.R, Hieny S., Scharton K.T., et al. In vivos microbial stimulation induces rapid GD40 ligand-independent production ofinterleukin 12 by dendritic cells and their redistribution to T cell areas //J Exp Med. 1997. Vol. 186.P.181

106. Spits, H., Couwenberg, F., Bakker, A.Q., Weijer, K., and Uittenbogaart, C.H. (2004). Id2 and Id3 inhibit development of CD34(+) stem cells into predendritic cell (pre-DC)2 but not into pre-DC1. Evidence for a lymphoid origin of pre-DC2

107. Sprent J, Lo D, Gao EK, Ron Y. T cell selection in the thymus. Immunol Rev. 1988;101:173-190

108. Stefan O. Schönland, Julia K. Zimmer, Consuelo M. Lopez-Benitez, Thomas Widmann, Kirk D. Ramin, Jörg J. Goronzy, and Cornelia M. Weyand Homeostatic control of T-cell generation in neonates/ Blood, 15 August 2003, Vol. 102, No. 4, pp. 1428-1434

109. Steinbrink K., Wölfl M., Jonuleit H., Knop J., Enk A.H. Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells//J Immunol. 1997. Vol. 159: P. 4772-80

110. Steinman RM Some interfaces of dendritic cell biology. APMIS. 2003 Jul-Aug;l 11(7-8):675-97

111. Stefan O. Schonland, Julia K. Zimmer, Consuelo M. Lopez-Benitez, Thomas Widmann, Kirk D. Ramin, Jorg J. Goronzy, and Cornelia M. Weyand Homeostatic control of T-cell generation in neonates/ Blood, 15 August 2003, Vol. 102, No. 4, pp. 1428-1434

112. Strunk, D., Egger, C., Leitner, G., Hanau, D., and Stingl, G. (1997). A skin homing molecule defines the langerhans cell progenitor in human peripheral blood. J. Exp. Med. 185, 1131-1136

113. Suciu-Foca N., Manavalan, J. S., Scotto, L. et al. Molecular characterization of allospecific T suppressor and tolerogenic dendritic cells// review. Int. Immunopharmacol. 2005. Vol. 5. P. 7-1 Is

114. Tacke, F., and Randolph, G.J. (2006). Migratory fate and differentiation of blood monocyte subsets. Immunobiology 211, 609618.

115. Taieb, J., Chaput, N., Menard, C., Apetoh, L., Ullrich, E., Bonmort, M.,Pequignot, M., Casares, N., Terme, M!, Flament, C., et al. (2006). A novel dendritic cell subset involved, in tumor immunosurveillance. Nat. Med. 12, 214-219

116. Tamura, T., Tailor, P., Yamaoka, K., Kong, H.J., Tsujimura, H., O'Shea, J.J., Singh, H., and Ozato, K. (2005). IFN regulatory factor-4 and -8 govern dendritic cell subset development and their functional diversity. J. Immunol. 174, 2573-2581

117. Tinsley U., Sauter B., Albert M. L. et al. Consequences of cell death: exposure to necrotic tumor cells, but not primary tissue cells orapoptotic cells, induces the maturation of immunostimulatory dendritic cells//J. Exp. Med. 2000. Vol. 191. P

118. Treiner, E., Duban, L., Bahrain, S., Radosavljevic, M., Wanner, V., Tilloy, F., Affaticati, P., Gilfillan, S., and Lantz, O. (2003). Selection of evolutionarily conserved mucosal-associated invariant T cells by MR1. Nature 422, 164-169.

119. Villadangos J.A., Schnorrer P., Wilson N.S. Control of MHC class II antigen presentation in dendritic cells: a balance between creative and destructive forces Immunol Rev. 2005. Vol. 207. P. 191205

120. Vremec, D., Pooley, J., Hochrein, H., Wu, L., and Shortman, K. (2000).CD4 and CD8 expression by dendritic cell subtypes in mouse thymus and spleen. J. Immunol. 164; 2978-2986

121. Vremec, D., Pooley, J., Hochrein, H., Wu, L., and Shortman, K. (2000). CD4 and CD8 expression by dendritic cell subtypes in mouse thymus and spleen. J. Immunol. 164, 2978-2986

122. Wakkach A., Fournier N., Brun V. et al. Characterization of dendritic cells that induce tolerance and T regulatory 1 cell differentiation in vivo//Immunity. 2003. Vol. 18. P. 605-617

123. Wang EL, Qian ZR, Nakasono M, Tanahashi T, Yoshimoto K, Bando Y, Kudo E, Shimada M, Sano T High expression of Toll-likereceptor 4/myeloid differentiation: factor 88 signals correlates with poor prognosis in colorectal cancer Br J Cancer. 2010 Feb 9

124. Watanabe, N., Wang, Y.H., Lee, H.K., Ito, T., Cao, W., and Liu, Y.J. (2005). Hassall's corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus. Nature 436, 1181— 1185

125. Wu L, Shortman K Heterogeneity of thymic dendritic cells Semin Immunol. 2005 Aug;17(4):304-12184;. Wu L. and Dakic A. Development of Dendritic Cell

126. Xia C. Q., Peng R^, Beato F., Glare-Salizer: M.5. II Dexamethasone induces IE-10-producing monocyte-derived dendritic cells with durable immaturity. // Scand. J. Immunol. 2005. - Vol. 62. -P. 54-45.

127. Xia C.Q., Peng R:, Beato F., Clare-Salzler M J. Dexamethasone induces IL-10-producing monocyte-derived dendritic cells with; durable immaturity// Scand J-Immunol. 2005. Vol. 62(1). P. 45-54

128. Zenke, M., and Hieronymus, T. Towards an understanding of the transcription factor network of dendritic cell development//Trends Immunol. 2006. Vol. 27. P. 140-145