Особенности течения микобактериальных инфекций у детей и подростков с иммунодефицитными состояниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Галкина, Елизавета Всеволодовна

• Галкина, Елизавета Всеволодовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Галкина, Елизавета Всеволодовна

Список сокращений. .,.3-5 стр.

Вкпим. .6-# С1р

Г.шш1 Обирляпрл)|>а. 9-34стр.

1. Вклиню.,.9-1 1 СТр.

2. Микобактериош. II стр.

24 Этапы и истории филиации.Петр

2-2 Эпидемиология туСеркулгм и инкробнодотческ*» ирвиериегш михобактермЯ .„.12-14 стр.

V Механизмы протнвотуберк) лйиого нмму иного ответа.14-16 стр

3 1 Основные этлпы элиминации мнкобпктсрий . 14-16 стр

3-2 Роль цитокинов в противотуберкутйн«« иммунном отлете 1К-21 стр

4. Особенности течения михоблктсриальноЛ инфекции при ичмунодефиинтных состояниях.21 -34 стр

4.1 Менделевекая предрасположенность - 21-22 стр.

42 Ми*обактери;11Н.иия нифекиия у больных с вторичными нймуиодефилитамн. .„23 стр

4 3 Ммжобактеришгыни ннфскшш у больных с первичными пммунолефнпнгачи 25-27 стр

4-3.1 Тяжелая комбинированная иммунная исдосптрпюсгь 26-27 стр.

4.32 Гнпер({Мснидроы.27-28 стр

4 3 3 Гнпср 1еР. снилром.28-29 стр.

4.3,4 Хрммчеаеая |р9нулсмлточ1ии бо-кад». .29-30 стр.

4.3 5 Оетодермолъная джапш с нммуиолефикнтои (Х-ШЛ-Ю) 31 -32 стр

4.4 Первичные нмму »к>дефициты ус» очевидной сигм с мнкобяктеримьыоЛ иифскшкЯ.32-33 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения микобактериальных инфекций у детей и подростков с иммунодефицитными состояниями»

Актуальность проблемы: В настшщее время туберкудСл н пстуберкулетные мккобаКтСрнальвые инфекции ЫЮШ. привлекают повышенное внимание ученых всего мир» в сяпн с учпиншмш случаями заболевания. дтииичиыч течением а также решсимгтносгыо ь крапин За noc.ic.aniK лет было обнаружено и тинироиано более 160 раммкиямстсИ нгтуберхулйншх кмибшфий. II основном ПИШМрулплтШ, которые редко двляюге* прпчнно! чба-кмти у иимуио^ттегсптих людей ¡Спихивал Л.И. 2002]. Не более 20?» населения. проконгактроваишею с чикобоктсриеЛ |у<5сркул£за габолемют Г)беркул£эом [81оош В-В-, 1945) К ЭТИМ больным, преимущественно, относятся маленькие лети. ЯИШ «1 социально благополучных с.'К^в населения н. особнш 1ш»}мшг1)№1«нг|»«1н1шс пашеиты (бальные с пернйчшмн ■■ вторичными нммунодефишилчн. пациенты после |р*|1спши1тацни коеикио чома) [Сл&мюъ з АЬс! Ъ. 2002].

Для эффективного КИЛДНИга мршетме ЫИКрООрПНИ шоп необходимо ваиюлвйспие инфицированных макрофагов с антиген специфичными Г (СЮ+СВ*+) к летками и цатур&мьнымн киллерами которые черел каскад реакций вырабатывают цнгокшш. актияирутоаще в свою очередь циркулирующие млкрпфли детая их споообиемми к бактериальному кидяингу. Гмвтпесяк дефекты. поражающие Т клетки н ¡ГОу-заикимыс (Вслья иммунитета и нару тения фагошгтзрной системы веду I к развитию Т*Ж5Лык мнхоСопсрщчьны*. еалъмоикял&мой н вирусных инфекций [Ясивдег 8 .19^7] В связи е этим шияекя актуальным выявление закономерностей рашлтн* и течения мн кобдогсрмшных инфекций у больных с иммунологическими дефектами врожденною и приобретенного характера, но будет способствовать своевременной диагностике и разработке методов эффективной крапин

Цель работы Отимнзнроип. диагностику и терапии» микобастернальиыч ИнфсКЦИЙ у детсЛ и подростков, больных первичными нммуиодефнцитамн (ПИД),

Задачи исследования:

1. Сопоставить выраженность клинических. лабораторных и гистологических п реп плешей микоБактер«аль.ных ннфекинй у детей с различными вариантами дефектов иммунной системы.

2, Определить при каких формах первичных иммунодефицита« выявляется повышенная восприимчивость к мнкобокгериальным инфекциям.

3 Оценить эффективность ршнпш «ем терапии чнкобактериалькых инфекций у нммуиокомнромстироваиных детей.

4. Провести сравнительную опенку выработан 1Ь-12 и экспрессии их рецепторов в острой периоде микобактериааьной инфекции и в ее ремиссии

Научная новизна Проведена сравнительная оценка течения ыикобоктернальных инфекции у больных е различными вариантами нммуиодефмнитных состояний (НДС), которая выявила корреляционные связи между формой н степенью иммунологического дефекта и заболеваемостью микобактеримьиыми инфекциям»,

Практически значимость: Полученные данные позволит» определить вдргшпы иммунодефицнтов (комбинированные НДС. дефекты фагоцитоза), при которых мнкобокгериозы представляют наибольшую опасность, что. делает возможным включение тижедых, атипичных форм мккобактернильиых инфекций в группу критериев диагностики иммунодефиците« и оптимшировать программу лечебных мероприятий

Работа выполнена в ФГУ «Федеральны!! научно-клнинчеекиП центр детской гематологии. онкологии и иммунодогин» Ркздрш (директор профессор Л Г Румянцев) и в ГУ ^Российская истекая клиническая больница" Росзлрава (главный врач профессор H.H. Вапшо«) еонмсстно с лабораторией клинической юшушнменн Государственного научного центра «ИйСППут иммунологии федерального медико-биологического агентства РФ {заведующий лабораторией - профессор Пинегнн Ы1.|

L0E3OP ЛИТЕРАТУР Ы

1. ВкДсЫИС

Перыгчныс мчмуиодефм ни ты (ЛИД) преасшймот собоЛ группу мйолеваний. и ОСЯОК которых лежат генетические дефекты иммунной системы ЭпиЯМГООгеиа, генетические нарушения. клинические проявления. члрыаер н выражеииосп. иммунологических аффектов при эти* мболеванних отличлогся широкий разнообразном К настоящему времени описано более ста форм ПН Д. [Reiehenboeh J. Roserwweig S 2001] В соответствии с важнейшими составляющими системы иммунитет МИД пол|щаелякгг па 4 основные группы в зависимости от преобладающего иммунологического дефекта

• дефекты продукции антител;

• комбинированные ичч^иолефишлы,

• дефект фагоцитоза,

• дефекты системы комшкмеит»:

Бояыыпистк» клинических лромяениН ЛИД сопряжено с -истыми тяжело нрогскаюшнчи инфекциями прежде всего ojvmxo.ictичноП системы и ЛОР-органов -острыми и хроническими бронхитами, пневчоинями. плевритами. отитами, синуситами Характерны инфекционные поражения кожи и слизистых Возможно развитие таких тяжелы* инфекционных зоболеминИ как ист сом не нп. чшефаломие знт. сепсис, менингит и др. I Report of an IUI S Sctcnliftc group. |W|

Характер иммунологического дефекта вреооорелелягт повышенную склонность к определенно^ тину юфипек Так, ли» дефектов аитнтедообрзиования типична высоко патогенная устойчивая к антибактериальным препаратам инкапсулированная микрофлора (Sírtpfatocfu} pneumontai ä^Akwtjm читсчц, ffa&OQpbllm iitflwmwí. Возбудителями инфекции \ больных с преобладанием Т'КЛСГОЧПОП •КЯКпгоЧПОСТн являются не только «истории, но также вирусы ( ( Ч i time galvrtr w E¡nttm-Bafr virus и др.). грибы {Camfit/а dbkonf). простейшие (PwMHoeysm carinii). При фагоцитарных дефектах наиболее значимыми пшкшмн живстси стафилококки, грамотрннагельные бактерии, мнкойактерии, Cattihiki a/hicany Aspergillus. При дефиците некоторых компонентов комплемента - гноеродные бяккрин» №iwrk Инфекционные иболевання отличаются упорным течением, торпидиостъю к иротииомикробной терапии. (Report оГ ал IUIS Scientific group. 1999]

Мнкобактерия туберкулам (МБТ), менее виру леигнаи Бшнлл& КаяьметьГерин (БЦЖ) (вакцинный штамм Mycobacterium !wrt\), а также нетуберкулгшые мнкобактерпи (HTM) могут стать причиной тяжёлого заболевай ня у и л тентов е первичными иммунодефицнтамн Дисссминнрованнля инфекция, возникшая вследствие пакии нации Б1ДЖ или я вившаяся причиной контакт ц с HTM. с высокой долей вероятности, предполагает наличие у больного иммунологическое дефекта. [Casanova J.L 20011

Нарушения элиминации внутриклеточным щнбуднгелей инфекции, в том числе микобактермП. кинкпт при многих формах первичным иммунодефицита«» Наиболее ярким примером врожденной недостаточности противотуберкулезного иммунитета являются генетические дефекты, так называемая Меидедеккая предрасположенность, ■рНМДШИС к дефициту выработки интерферона гамма (IFN?). нитерлейкина 12 (IL-12) к экспрессии ич рецепторов (IFNyR. IL-12R). {Casanova J.L 2001] Пациенты с другими формами ПИД одинаково предрасположены как к чикобакгернальиым инфекциям. так н к большому количеству вирусным, бактериальных. грибковых инфекций В противоположность им пациенты с Менделевской предрасположенностью. рамшваюшис БЦЖ и нетуберкулйные мнкобактериаимтыс инфекнни. обычно не СКЛОННЫ к развитию других инфекций помимо алыюиелйтй, встречающиеся приблизительно у половины больных [Casanova J.L 2001).

Повышении склонность к туберкулезу и мнкоблктериозам встречается и при других ПИД, таких как тяжелая комбинированная иммунная недостаточность i.SCID», Xсцепленный nuwp lgM-снилром (HIGM1). хроническая гранулсматозная бояезмь (CGD), H ни ».«ген синдром (NBS) [Re к hen bach У. 2001 ),

2. Михобактериоты

2-1 Этапы » истории фтизиатрии

Туберкулез - заболевание. уходят« корнями в глубокую древность. наиболее ран ним свидетельством которого, являются раскопки под Гайдельбсргом, относящиеся к 5000 лет до нашей эры. В 16 веке была впериые предположена контагиозное н. заболевания. В 1882 году Робертом Коьом огкрыта бацилла туберкулам. В 1921 году Кальмсгт л Гсрии разработали вакцину против туберкулеза, названную в месть авторов BCG (Baceile Calmelle-Guerin). Начало широкою применения вакцин»! m н у новорожденных привело к профилактике и снижению случаев тяжёлых осложнении туберкулеза, таких, как менингит и мил парный туберкулез, однако не оказало значительного влняния на контроль заболевания в целом [Plotkin S.A., ]994).

В ccpc. Lintç 20 века были разработаны и впервые у спешно применены протимтуберкуд&иые препараты: стрелюшшнн. изоииазнд и рифампинин. HmiD зры протП0Т)Феркуя&11011 химиотерапии «знаменовало резкое надеине заболеваемости туберкулезом в мире и привело к снижению научного интереса к проблеме туберкулеза. В начале 70-х годов 20 века большинство национальных противотуберкулезных научных программ прекратили своС существование Начиная с 1484 гш, икот. отмечен роо заболеваемости туберкулёзом в связи с усилением мигрант, приведшей к скученности населения в больших городах, появлением лекарственной ретистенпюсти. а также среди больных СПИДом. Ежегодно в мире регистрируется более S миллионов новых случаев заболеваемости туберкулезом, приводящих к 1.9 миллионам летальных исколов |Dyc С .

2 2 Эпидемиология и микробиологическая характеристика чикобакгерин

1} настоящее врсли. иссмотря на применение вакцинации, отмечается повсеместный рост заболеваемости т]беркуленв1 и атнпнчнымн микобактериозачн. вытываемыми микобактерией туберкулеза (MET) и нетуберкулезными мнкобитернями (HTM) Так. по данным Всемирной организации ^лравоочрансния (ВОЗ) заболеваемость туберкулезом в России ы 2003 год составила 134 человека на 900 ООО населения. I ki данным российской статистики средне-российский показатель заболеваемости туберкулезом в 2004 году составил 83.1 »ta 100 000 населения |Сои U.M., 2004) заболеваемость туберкулезом детей - 18.6 на 100 000 детского населения, легальность -5.6%. [Медведев С.Ю, 2002].

До недавнего времени все случаи мнкобактернальной инфекции относит к туберкулезу. С 1873 года, когда была идентифицирована Ми-рпн: были обнаружены н типнрованы нетубсркулСэные микобактернн [Raslogi N. 2001}. в основном ниэковиру лентные и обитаю шлю в окружающей среде - почве [Wolimky Е- 1968) и воле [СоПйв CIL. I9Í4], и поражающи« *ив01ныа ¡Bereovier Ii. 2001) Они редко являются нричтгоЛ мболеваиня у человека Ранце их объединяли термином »атипичные микобактерни'к Вил мнкобактернн объединяет 160 разновидностей, eireirrp иятогениостн которых варьирует от широко распространенных саирофнтов. пасе лякчцих почву и иолу до вькокоянрулситных. приводящих к развитию мнкобактернальной инфекнин, и частности. туберкул*})- к лепре [Солонь«» И П. 2002].

Практически каждый человек контактирует с сапрофитными микобактериямн. проникающими в организм через желудочно-кишечный и респираторный тракты [Casanova J-L. Abel L, 2002]. Несмотря ira высокую контагнозность чнкобактерии, отмечается устойчивость человека к рапнгтию здболеваии*. Не более 20% населения, ироконтактиролавше! о с МВТ развивают клинику туберк>л£за | Bloom B.R. 1998].

Мрогмо! it исход контакта человека с микобактернямн определяется несколькими факторами: контагизиостыо микроортанитма. социальными условиями. генетической предрасположенностью и состоянием иммунной системы (Casañero J-L. Abel L 3002]. Наиболее восприимчивыми к развитию микобакгсриоюв являются иммунокомпромнтированиые больные; пациенты с различными формами первичных нымунолефнцитов. в том числе с Меидслевской предрасположенностью к МННОбшСКрИМЫМй иифекиин, синдромом приобретенного иммунодефицита. и вторичными им м >1 юлеф и и и там и. Туберкул£з является одной из ведущих причин смерти > больных со СПИДои ISIwhiu R. 20041

Согласно рекомендациям ВОЗ, иммунизацию вакциной Ы [Ж считают одной иг наиболее важных мер по предупреждению туберкулпа В настоящее время она является обязательной в 64 странах н официально рекомендована и 118 ti ранах flidirín L, 1992]. Иммунитет, индицированный вакциной ЬЦЖ. формирэетея приблизительно через 6 недель после иммунизации Мехащич цщши отронюкн гематогенным распространением микобактернй из места первичной инфекции. [Smiih [). 1979] Побочные реакции на вакцинаиию. как и ранило, носят местный характер н включают подкожные 'холодные* абсцессы, которые возникают при нарушении техники вакцинации, воспаление регионарных лнмфати'кеких узлов [I.oue A., I9S4) Кслонлные рубцы, оститы, распространенная БЦЖ-нифекцн* ветречаютея очень редко, в основном у hmmj скомпрометированных детей. (Аксенова О А. 2003] Частота репктрнр>емы\ поствакцинальных реакций н осложнении в России составляет ■ 0.02"% случаев после вакцинации н в 0.00]% случаев после ревакцинации [Митискан Л.А. 1975]

Клиника первичного тубсркулй» развивается у 5-15% инфицированных, к ■ним больным чаще всего относятся маленькие лети ил-ы незрелости иммунной системы и иммунокомирометированные взрослые и дети. 85-95% тубннфниированны* пациентов ограничиваются образованием первичного туберкулезного комплекса в легких (очага Гона).

Микойактерия туберкул&э обладает следующими характеристиками; это тонкий »»гнутый факультативный внутриклеточный РНК-содержащнй микроорганизм, относящийся к ЖСПОрОобраэуЮишЫ и нсиикапсулнроваиным облкгатныи азробам с кислотоустойчивыми свойствами, природный резервуаром которого является человек (Ко^аП Г. ]<>90[. Микобактсрня паразитирует внутри неактиинрованных макрофагов и обладает способностью блокировать механизмы иммунной защшы хозяина посредством нигнбнроваиня образования активных форм кислорода н ли мсомалышч ферментов [Минаев ВН. 2001] Содержание липндов в клетке мнкобактерин значительно выше, чем в грач - и грач + микроорганизмах, Именно липиды стенки мнкобактерин вызывают определённые сложности при окрашивании (к и сл отоу стой1 ш вое т к), а также обеспечивают относительную устойчивость к фагоцитозу Резистентность к туберкулезу обеспечивается Презентацией микоЛактернального антигена с иомошыо ГЯ ЮНОГО комплекса пестосовмссгимоетн МНС класс (а. молекулы которого зкеиресснрутогея на И-лимфонитах, макрофагах, моноцитах и аинггем нречеширумщих к.ктках (ЛИК] |Ко1р11 М., 2001). Резистентность к развитию миксКкимериалиюП инфекцнн также связана со способностью макрофагов убивать микроцргаиичмы или предотвращать и* размножение В процессе зволюнии мнкобахтсрии выработали способность выживать и расти я неаутивнрованиых ^ июкояшихся») макрофагах, чем объясняется реактивация первичного (уоерку лозного комплекса (очага Гона} при ослаблении иммунной зашиты хозяина ["МуеоЬгнлстчл" 200] |.

3. Механизмы противотуберкулезного иммунного ответа

3-1. Основные тганы мимниации микобактернй

Для эффективного киллинга внутриклеточных микроорганизмов, к которым относятся мнкобактерин. необходимо взаимодействие инфицированных макрофагов с антиген специфичными т клетками il пату[Vi ii.hi.ivu киллерами (NK) После инедреиия мнхобактериП в организм к месту инфекции следуют клетки макрофагалыкч о происхождения. Эти клетки присутствуют п плещи, альвеолах, брюшине, печени (Купферовские клетки), костном мопс (остеокласты), лимфатических узлах it центральной нервиоЛ системе (чикроглия) Они активно участвуют в воспалительном процессе и формировании гранулемы, а также ЯВЛЯЮТСЯ компонентами шюгошкрнкк гигантских клеток Пирогова-Лангаиса. Инфицирование моноцитов и макрофяпж внутри клеточ ними мнкроергаиишамн, запускает процесс 1КПШШ1Н. который на конечном cboím папе ведёт к хнллнигу тгнх микроорганизмов Поглотанные бактерии, находясь и iKfWHWOfl фягоеоме макрофага. разрушаются суперокендоч и его метаболитами, генерирующимися системой NADPH оксидазы Антигены разрушенных микобактернй презеитируютеи на поверхности макрофагов. CD4+ Т клетки расютнакп антигены внутриклеточных микроорганизмов и активируют исинфициромниыс макрофаги, другие Т клетки и NK клетки. Они обеспечивают защиту прении МЬГ посредством антиген-специфичной продукции шпокиио*. которые активируют неннфииированные макрофаги. делая их способными к киллингу внутриклеточных паразитов В результате активации m инфицированных макрофагов высвобождаются шетокины. такие, как нитеряеЛнпМЭ (IL-12), ннтерлейкин-10 (IL-10). итерлеПкин-б (II--6). фактор некроза опухоли альфа (TNF«), просta«ландин Е2 и хемокины. которые стимулируют лимфоциты (преимущественно CD4+ и NK клетки) Взаимодействие Г-хслперов с антигенами и молекулами главного комплекса пгетосовмесгнмос1и (МНС) [ класса, жслресснршлннми на поверхности макрофагов приводят к их акпминии, формированию ТЪ1 клеток H продукции шггоктгов ■ IL-2. IFNy, TNFa (рис. I). Выи1сописанные цитокины активируют цнтолнтическис CDS+ Т клетки. которые лидируют клеткн-мишенн. такэве. как инфицированные моноциты и макрофаги, е помощью перфорннов и гранзнмов | Sienger !Ч , 1997].

У новорожденных, » ответ на вакцинацию Н1(Ж. нчмунний ответ. как u у взросли*, реализуете* преимущественна по Til) muy, т.е. цоередствоч CD4 > штшкспчнш Т лимфоцитоя fVekemans J. 2001 f CDS* Ï клетки являются также noieHuitîL'iiiH ы ч и поставщиками IFNf. дополняя этим ана. шинную функцию CD4+ Г клеток. Т-клетки. лкеяреееирукнцне на своей поверхности молекулу CD?- и имеющие рецепторы уй тоже играют роль в нротивомикробиой иициге нропш чнкоАакгсрын Они продуцирую! цитокнни, шгснпирукнцие чакрофалс (МатМ'гисЬ V, t')98| У наиненто« с лгЕгочноЛ формой т'еркулса н периферической кропи Сыдо обнаружено снижение у5Т клеток, -по является характерным приишкоч кчешю мнкобактериалыюй инфекции поскольку эти клспси обычно присутствуют п броихоальвеолярной жидкости бо,1ы1ы\ с другими хромжоави заболеваниями. протекающими с формированием гряну ííviw (cap*oiuH>x бернллисч} [Muifredi Л . 19!W|

NK клетки продуцируют IFNy и TNF-о в ответ из активацию 11,0, IL* 12 и TNT-и и осуществляют прямо« (не оптередопа!hi ы fl МНС) ЦИТолга клепж-мншежй (рис 1 ),

Продуцирующиеся il ответ на мтооЛа»псриши.и}'ю инфекцию апгитсяа не играют тачитслыюй роли в антимнкобактсрнтноП MulWTe и не эффективны и элиминации микроорганизма, так как не способны визировать клеточную стенку микобактфни. состоящую iti пинщпрогенда и июыточнлгосодержания лннндов l"Mycobacteria-. 20ÛI|

II процессе противотуберкулезного ответа формируются многочисленные мппедиоидно-клеточиые гранулемы, состоящие m участка творожистого искрои и центре, эпитетиондных и гигантских мкогмяернмх клеток Пи рогова-Ллптац cea по периферии Гранулема также может содержать бациллярные »темен 1Ы [Потлеев O.K. 2001 j. исуиок 1

ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ МИКОБАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ

II-N/K fö Т-лимфоцит

3.2. Роль цитокиноа в нротивотуберку л£мом иммунном ответе Основными иитокниомн. участвующими в элиминации внутриклеточных патогенов, являются IL-12.1L-18.IFN7. TNF-o; {«ИЗ. 1.1). Омн опосредуют сложный каскад активации лимфоцитов и макрофагов. П.-12, и II.-IS продуцируются макрофагами и ■кйтрофилами. ]Ы2 направляет лифферсниировку ТЬО клеток в сторону ТЫ, активирует NK клетки и и планирует дифферент! ровку цктотоксических I клеток. [McKusik VA . 1990. Ройт А., 2000. стр. 209-210] Активация клеток осуществляется после взаимодействия IL-12 с IL-12R гстсролимером. состоящим in лвух субъешмми: IL* I2RbdaI н IL-l2Rbcla2. IL-I2K жснресснруется на Т клетка*. КК клетках и. в меньшей етспсин. на чоноцнтах (Ройт А. 2000. стр. 243]. IL-IS продуцируется активированными макрофагами н способствует продукции IFNy CD4+ Т клетками и NK клетками (Matikainen S., 2001). IL-IS также индуинрует синто TNP-« и перелает активирующий сигнал через IL-1 рецептор ассоциированную кинаэу к ТЫ. Было покатано, что IL-I8 и 1L-12 действуют совисетно в ;щфферснцировкс Т-клсток. продукции IFNy. IL-2 и гранудоиитарно-макрофагалыю колоиисстимулнруюшего фактора (GM-CSF) [Malikumen S.4 20011. TNF-a секрстируется активированными макрофагами и ТЫ клетками. Era молекула представляет собой гетсродичер и существует в мембран-асеоцнирооаниоГ! н растворимой формах. TNF-o обладает интотоксическим действием, направленным на опухолевые клетки и клетки, инфицированные микобактсрией TNF-o активирует макрофаги н играет существенную роль в контроле мнкобактерналыюй инфекции [Uzel G . 2000]. IFNy представляет собой пдеотролный цитокик. который связывается со своим рецептором IFNyRI приводя к дичеритацин последнего JShuai К. 1992. Shuai К . 1993]. IFNy необходим для контроля бактериальных, паразитарных н вирусных инфекций Oír сскрстнрустся NK клетками н CD4+ Т клетками в ответ ira стимуляцию II.-]2 и IL-IS Описана роль IFNa. геролуинруюшегося макрофагами, r усилении ТЫ ответа н продукции IFNy [Matikainen S„ 2001]. IFNy активизирует макрофапг. усиливая продукшпо сунерокснда it шш anota. mí.задающих бактерицидным эффектом IFNy применяется в терапии таких заболеваний. как хроническая грану лематотиая болезнь, лепра, лейтчаиийз и мнкобактери&зьиые инфекции.

Представляют интерес особенности противоикфекциокной зашиты у новорожденных Дефицит клеток памяти у новорожденных (их содержание в 4.5 pata ниже, нем у взрослых) предполагает дефицит продукции IFNy [D'Areпа G. I WS) Joy пег с соавторами предположили, что низкая продукции IL-12 у новорожденных тоже может быть причиной дефицита IFNy [Joyne* Л. ,0001. Они шучми аккумуляцию митохондриадыюй РНК (мРНК) стрептококка группы В. секрецию IFK» и II.-12 в мононукдеариых клетках пуповииной крови и крови взрослых, обнаружив шчккшт снижение концентрации IFNy и IL-12 » пуповииной крови ПО срА&иеиню с кровью взрослых. Таким обратом, дефицит tFNy у новорожденных является pttyjIHVNH, как димфоцитарной незрелости, так ц низкой продукции IL-12 МОЮЩШРШК фагошггами пуповинной крови [Marodi !. 300 t] (рис 2).

Таблица 1.1 Цитокнны. принимающие участие и элиминации внутриклеточных патогенов [Ройт А 2000- Стр. 554-555.1

Ниток ин Клетки продуценты Биологическая роль цитокина

IL-12 Макрофаги Нейтрофнды Участвует в обраюваиин и лифферешшрогое ТЫ клеток, Активирует NK клетки и индуцирует диффсрешщровку С Пр

EL-IS Макрофаги окапывает влияние на активацию Г-клеток, индуцирует продукцию If Nr CD4+ Т клетками и NK клетками

IFNy ТЫ клетки Индуцирует синто аитигеио» МНС 1 н IT классов, активирует макрофаги, индуцируетеи1гтез шгтокииов

TNF-o Млкрофапг ТЫ клетки ïftT клетки Активирует макрофаги, обладает цнтотокснческим действием

Рисунок 2

Цнтокнн-опосредо ванны fi иммунный ответ в контроле МикобакгернальноЙ инфекции.

Макрофаг ¡4K клеткй/Тклегжя l'uclurt bv I'rnfctwr J'L ( aunmi

Таим обраюм. л реялммш» лропюоту&фкулсзиол? иммунитета основную роль играют макрофаги. арТ-клетки, NK-клеткн: уйТ-клетки усиливают иммунный ответ с помощью продукции цнтокннов (рис I).

4. Особсниоети течения мнкобактсриальимч инфекций при иммунодефицитных состояниях

4.1 Мснделевская предрасположенность

Мсндслсвская предрасположенность к инпбпкрналиоЛ нмфемщн» чаше всею встречается ft виде семейных форм н среди ПШИенкй, родившихся от близкородственных браков [Casanova J.L. 2001). Iliiti в 1994 году к идионатнчеекнм формам микобактериальиой инфскшш относит половину всех случаев заболевания, в то время как в остальных случаях заболевание распределялось между больными с SC II) и CGD. Спустя несколько лет после обнаружения пяти мутаций, ведущих к нарушению IFN? опосредован но го иммунитета, структура заболеваний чикобактериозами изменилась. Гак. греть случаев заболевания мнкобактернальной инфекцией, считавшаяся ранее нднопйтнческой получила обмспеине вследствие выявленных муташ1й в тенах, кодирующих IFNy 11 его рецептор [Casanova J.L. 2001]. Несмотря на то, что клинические проявления имеют ограниченный характер и преде гавкиы, преимущественно. мнкобактернальноЛ инфекцией, отмечается разнообразие проявлении Во-первых, потому, что подлежащие генетические дефекты отличаются друг от друга. I] большинстве семейных случаев наблюдается аутосомио-ренсссивиое наследование, хотя описаны и единичные случаи X-сцепленного рецессивного и аутосомно-домннантиого наследования. Во-вторых, клинические проявления коррелируют с типом гранулема tomioi о поражения. Пациенты, у которых в процессе заболевания формируется гранулема лепроматошого типа (плохо дифференцированная. мудьтибацнлярнм гранулема без зпотелнаидаыч ней гигантских клетокв большинстве своём погибают от тяжелого течения инфекции, в то прем* как больные с гранулймой туберкулондного типа (хороню дифференцированная гранулема с энителиоиднымн и ти гигантскими клетками) имеют более благоприятный прогноз |Сл5аш)уа I. Ц 2001).

За последнее десятилетие описано 5 генов, мутации которых нриво.чяг к 9 ною логическим формам сшсдрома МснделеискоГ! предрасположенности. ">то мутации молеку л, кодирующих дне испи рецептор» лиганлоязюмошей - II и сигнальной - ]РК7И2; 5ТАТ I - (основного трепелуьтора сигналов, поступающих от П^у). кодирующего основную молекулу сигнального пути Н.-12р40. кодирующего одну из субъсднннц 11.12 - р-30. 1Е12Е1В1. кодирующею ]Н цепь рецептора [1.12. |Са*апо\а 1.Ц., 2001]. Мутации, приводящие к доминантному и рецессивному типам наследования, были обнаружены в одном гак нуле яме мутации и мутации с умеренными эффектами были найдены в двух гения - ¡РК^ИI и [РК-уНЗ. Полный дефицит ПЭДуК! ассоциирован с двумя тинами нулевых рецессивных мутаций. Вышеописанные мутации приводят к дефекту II'N7 опосредованного иммунитета. Нарушение секреции №'N7 имеет место при дефиците [1^12р-10 и 1Е*12К(Н, а отсутствие ответа на выработку 1ГКу при дефиците

ЩуК2 н ЭТАП. [Сшлдеа ЛХ,. 20011

Таблица 1.2 объединяет информацию различных исследователей Меидслевской предрасположенности к мнкобактернальиой инфекции

МсироП М.1. 1996. /оиапеиу Е. 1996. /оцапру Е, 2000, А11«и1е Ь.М. 2001. Оотпзап 2000, Ооппап 5Е. 1998. ШПтпеег И. 2000. Лмшщыу Е.„ 1999, Оирш* Я., 200], А11аге Е„ 1998, \tcKusik \'А. 1990. РгисЬ« ОМ. 1999, дИаге Р. 199», Ве Акя! С-, 2001.

5акы Т, 2001, А1|агс Р., 20011 i ! !l a 5 Л t¡ il 1 . is ä И ^ ■ ï1; Iff III „ Ii s ill -■ i ï I? 1 Ï.S.E i i 1 s 1 ï 111 "f! E £ î 1 I И , 1 - ï I — 13 s M a slfJil i. s I ï 1 III Pä S il s 1- s iE i 111 Iii* 1 ï .fil Ш л y i ! 7 i 3 Ü; If Hb Iffii| лит J s I ¡ a 'I ^ if ¡ is * ï ! œ i a з IJi î ^ i Ff ï ; ,| !l |pi T Я 3 Ï ï II I g. 'Г = и, ; Ы 1 II ? s si ï 4 1 ï 9 j il 1 J С > 2. s .si S I ä 1 ¿ 1 ti И

1 2 1 ï. II li ! ¡1 I J* 3 и Ы Hb III! ¡¡ = ? 1 S s 1 Ï 5 5 l. 1 " 1 a I- и ¿a § * II е t II Il f h i s s 1 i i i & ¡¡а ш il il I! S Z i f

3 i ä ¥ SÍ 1 ; fifí! III líilu JMI Î Iй ! i s ï 1 = 'Í 1 i¡i 11 f LIIIIIÍIII n 4 |J i iSii ! iiit* 1 FS S.S.Í С i i = II* Й &&

E § s 5 IS 18 ! S II í ¡tai il 1 ¡ ss t &Ï E & =?»1 & S 1 II a IfIIJ If : H I II-! 1 il i = = = = £ E tH ¡¡¡fill tr Iii! 3 i С ET о = л = 'j = Я О z i II

I 3 Is 1 1 * a « 1 ; ? I 3 в s tí lí Iii 3-t 1 2 - 1 i * lí i ï ? ; 41

-i. Il nils h¡, Ifll llll i ' \ - z Ii ï i il i шш i щ = H = Щ s — z 5 I ü Ï = î t. i- | ¡i! *íl s « = = i , .I J ill! In* ill! slii si -1 : 1 il 5 Í nu i щ ¡¡ Is i. S II ш i ¡!¡i i M !„ M i i 1 i С 6 mm ii:i fí¡ I „ - ■ ■ . i I IIb i iî u Я 5 и £ ¿ Л ill m 1 s Is Iii S S1 I i|| sil i 1 i m lit 'Ht i 1. t I il i jfg 1 ¡ 1 ¡t i il i I â.- 1 J la

4.2 Микобактериальная инфекция у больных с вторичными нммунодефинигнычи состояниями

Дисссчннировамиая инфекция. возникшая вследствие вакцинации ЬЦЖ нли явившаяся причиной контакта с нетуберку лозными мнкобактериямн, с высокой долей вероятности предполагает наличие у больного иммунологического дефекта Вторичные ичму но дефициты и обо,зевания с повышенной склонностью к parnumno мнкобажтериальиои инфекции включают СПИЛ- сахарный диабет |Hansen L A,. 1989). волосато-клеточный лейкоз [Всппе( С,. ¡986]. хронический мнелондный лейкоз (Akiyama II. 1991] и острый лейкоз [Akiyama II. 1998]. Микобактериальная инфекция встречается у нацией тов после трансплантации костного мои а н органов (Paid R , 1994. Malouf MA, 1999]. EiitC одна врожденная патология, предрасполагающая пациентов к микобактсрихтыюй инфекции - это чумянсшшса (Oliver А, Mai/ L. 20011 Hi 37 пациентов с муковиецндозом. наблюдавшихся Oliver А- у 6 hi мокроты были выделены нетуберкулезные микобактерин .Mchelamw Mau um- intraceJiIulиг v. что предполагав-! повышенную восприимчивость больных муковиецнлозоч именно к HTM [Olivier A. Mai/ L-, 2001].

4.3 Микобактериальные инфекции у больных е первичнычи иммунодефнщгтамн

Перничиыс нчмунодефпцнты по заболевания, возникающие вследствие врождённых нарушений развития н функционирования иммунной системы, для большинства ш которых к настоящему времени открыты генетические дефекты. | Fischer A. 200t. Primary Immunodeficiency diseases; report of «il IU1S. 1999). Поражения иммунной системы при ПИД варьируют от полного отсутствия всех классов лейкоцитов при ретикулярной дисгенетий. что л отсутствии трансплантации костного мотга. ведет к быстрому легальному исходу, до снижения уровня сывороточного иммуноглобулина IgA, протекающего в большинстве случаев клинически бес симптом но. Первичные иммунодефицит включают в сева более ста различных штогнчкких «амий, ассоциированных с широким спектром инфекций, причиной которых валяются вирусы, бактерии, грибы и простейшие. [Reichenhach J-, Rosenzwoig S,. 2001] Не все пациенты с первичными нымукшкфншпзди Предрасположены к одним и тем же инфекциям и достаточно немногие из них подвержены микобактериозач. [Reichcnbach J.2001]

Наиболее часто микобактернальные инфекции встречаются при тяжелой комбинированной иммунной нелостаточности. хронической гринулеыетозноЯ болезни, 4.3.1 Тяжелая коибнмфомий иммунная недостаточность (SC1B). Ike пациенты с SCID имеют дефицит Т лимфоцитов Они могут быть подразделены на 4 группы в зависимости от фенотипа, который определяется различными генетическими нарушениями [Fischer Д., 2001]. При Т-В- SCID отсутствуют Т и В лимфоциты, у Т-В- пациентов имеется вормальныА или высокий уровень В лимфоцитов при отсутствии Т клеток. Пациенты е SCID различаются, помимо этого, по наличию или отсутствию натуральных киллеров (NK+ или NK-) Все натки ты с 8С1Г>, независимо от его типа н генетического дефекта предрасположены к развитию различных инфекций начиная с первых недель жизни [Rckhenbach i . 2001)

Описано большое количество случаев ротвития ЬЦЖ-итои после вакшиишя больных SCID. (Hugossoo С. 1991. Abramowsky С., 1993. Fisch P. IW. Hyderman R.S-. 1991. Minegishi М. I9SÍ. Gonzalez В. 19S9. Romanus V. 1993. Stephen JL. 1993]. Диссемннация заболевания наблюдается у большинства вакцинированных пациентов к является одной из причин летальных исходов в условиях отсутствия нормального функционирования иммунной системы Пациенты е SÍ ID также предрасположены к нетуберкулМным мнкобактериальныч инфекциям. В литерату ре имеются сообщения о днсесминнрованных инфекциях, причиной которых явились Мичит (Kebn IE. 1985] и Afmarimmt (Рвгсп! LJ. 1995), По сравнению с высокой частотой тяжелых ЩЖ-Итов случаи нетуберкуйтных мтобаккригом» достаточно редки. Это. вероятнее всего. обменяется ограниченными контактами с вышеупомянутыми мнкобактериячн в первые месяцы жнзнн. а также отсутствием инокуляции HTM в противоположность ЬЦЖ посредством вакцинации. Инфекция вследствие If/t<frtnui'ti\i\ гакже редкое явденис срели пациентов с SCIÜ и описана дншь у одного пациента 4-3.2 Гинср IgM синдром

Гнпср IgM синдром (HIGM) объединяет группу ПОЭОЛОГМЙ со схожими клиническими проявлениями В 70% случаев отмечается X-с и силен нос наследование заболевания, а 30°/» * ЦШПВОРШСШМК. [Noiarangeto LU. Duse M. Ugazio AO 1992), При этом заболевании страдает выработка IgG и va нарушения мпмикАлми между СЕМО-лнпшлом. »ксирсссиру кицимся на T-ЛИМфоцитПл. н молекулой СГМО, ^кспресенрукчцейся антигеи-нречентнрукииимн »с;тетками (АПК), У пациентов с Х-сцепленной формой гнпср IgM синдрома (HIGMl) причиной заболевания является мутация в гене, кодирующем СДОО-лигапд. Взаимодействие С[МО-лиганда на т-клегках и рецептора CD40 на В-кзстках необходимо для осуществления переключения синтеза нэопшов кммумоглобулинов с IgM на ]gO. igA и ígE. Таким образом. у пациентов с HIGM ] снижено содержание сывороточных иммуноглобулинов A, G. II нрн нормальном содержании IgM [Noiarangcto LU. Uusc M. Ugazio AO 1992].

У большинства пациентов отсутствует экспрессия СП40-лигаилл У части имеет место жспрсесня мутированного, нефункционального белка С [МО- лнганда. при этом заболенаиие отличается менее тяжелым течением (Thompson R.AJ998J.

Пациенты подвержены частым тяжелым инфекциям - бактериальным и оппортунистическим. последние чаше всего представлены Pneumoeysfit carini и Cryptosporidium partum [Levy J, [997|,

В литератур« имеется несколько сообщений о повышенной восприимчивости больных с IIIOM1 к мнкобактернмыюй инфекции Трое m 56 пациентов Европейского регистра больных НЮМ1 развили клинику туберкулой, Причем, у одного имела место днссслшнированная nверк)лётная инфекция Мmbcrculoils. подтверждённая посмертно. > другого мнкобакчериальиая инфекция центрально!! нервной системы (ЦНС), причиной которой явилась Sit. bovis. Третий нацист имел, вероятно, днееемннироваиную мнкобактернальнлю инфекцию. не гтодтлержлйгну» бактериологи чеяад т жшямм. Ejjtf у троих пациентов, описанных 1.слл J. имела место локальная БЦЖ-ннфскния [I-cvy J. 1997]. Принимая по внимание тот факт, что большинство пациентов с IIIGM1 были вакцинировалы ЕЦЖ и имели контакт е иизковирулеитиыми непберкулезиымн мнкобактериями. нарушение микобакгериальиой ШИШ у пациентов с HIGM1 представляется умеренным. Тем не менее, тяжёлое течение туберкуле« представляет серьезную опасность для этих пациентов [Reichenbach J. 2001]

4.3,3 Гилер IgE синдром

Гнпер IgE синдром (II1BS или Job's Syndrome) это редкое мультисистстшос, аутвсомио-ломииантиое заболевание, в клинике которого присутствует экзема, очень высокий уровень иммувоглобулнна IgE и высокая восприимчивость к инфекциям с поражением кожи, паренхиматозных органов и легких. (WHO 1999. Fischer А. 2001. Ochs IL. 2002] Нарушсння иммунитета проявляются в виде дефектною хемотаксиса гранулоцитов, нарушения субпонуляцнй Т-лимфоцитов н повышенной продукции IgE В* лимфоцитами, Однако JiapjuieHHe клеточного звена иммунитета и его моаекупирио* генетическая основа до енх нор остаются не до конца понятыми | Fischer А. 2001]. Первичная лёгочная инфекция чаще всего обусловлена StuphyliKoccus aureus или Haemophilus influenzae, однако после формирования бронхоэтэо» вторичная инфекция возникает вследствие кон гами нации Pseudomonas aeruginosa или Aspergillus fumigaivt-Помимо частых инфекций кожи и абсцессов лёгких, у пациентов имеется ряд типичных аномалий скелета в виде характерных черт лица и задержки смени молочных з>бов [WHO 1999]

В группе из 30 пациентов с IIIL'S у одной взрослой пигмент*« с кавернозным заболеванием легких развилась пневмония. причиной когорой стада Л/ tntractiiuiart [Grimbachcr В., 1999] Тяжелая диеммннироваииа* БЦЖ- инфекция е клиническим течением. сходный с таковым при SCID. была описала >• пациентки 7 лет. |Pasáe S. l99Rj У некоторых пациентов с HEES была лиагиосгироиана низкая продукты EL-12 и UN-/, которая частично прецрасло ла пет иациен con к КI (Ж инфскиин (Borges 2000f В литературе не встречается описания случаев туберкулеза у пациентов с MIES. Гак же. как и HlüMl. гннер lyl синдром демонстрирует умеренную восприимчивость к низковирулентным микобактерня.м, таким как В CG. МГМ [Rekhcnbach J. 20011.

4.3.4 Хроническая грану лематозная болезнь.

Хроническая гранулематошая болезнь (COD) является причиной врожденного дефекта, в результате которого нарушается бактерицидная активность фагоцитирующих клеток, вследствие нарушенного пути превращения КЛОРН-оксидазы '>то нарушение приводит к фагоцитарному дефекту в выработке сунероксидного аниона и сто метаболитов, обладающих бактерицидным действием У пациентов имеют место мутации в генах, кодирующих субъеднницы NADPH-оксндазы. [WHO 1999. Fischer Л. 2001, Och-. Н. 2002) Это два компонента, связанных с мембраной gpcí]pfa"'r' и p22íto' и лил иитегюльных компонента - рЬ?*"1 и p47ph11 J Primary Immunodeficiency diseases; repon of art IUIS. 1999. Segal U.M. 2000] Мутации приводят к нарушению внутриклеточного киллиша фагоцитированных микроорганизмов через кислород-зависимые пути. Процесс формирования гранулемы в ответ на иифнцню у пациентов с COD лшрегулириван Преимущественно имеют место инфекции, обусловленные бактериями с каталазиой активностью, такими, как Slaptryiocaccus aureus. Serratia marcesctm. BwrkMAria eeptKiit, SiKortlia atiera tiies, н ipu6u.Mii - .liptrgiilia и Scedosparlum. Эти чикрооргани г«ы. в отличие от кагалаз-иегатннных не продуцируют метаболит кислорода гндрогеи перокенл. необходимый для своего собственного кнллннга обычным проявлением микобактериадыюП нифшшм у пациентов с COD является БЦЖ лимфаденит [Gonzalez В-. 1989. Kobayashi Y. 1984. Urban С . I9»üj в большинстве случаев больным с CGD удается справиться с инфекцией с помощью антибактериальной терапии. В литературе имеется описание пациентов с COD. у которых рйЫИЛмсь мнкоблктернлльиые инфекции я виде легочной формы инфекции. вызванной .1/<Н'ыюг у рсб*нкз |Ohga S. 1997); диссеминироваиной Mfltnvtcent инфекции [Allen DM. 199?). пневмонии и остеомиелита, обусловленного MJbrtuHum у троих взрослых [MogLalui CA, 1994]. Winkclsictn с соавторами [Winkel stein JA. 2000]. проанализировав наибольшее количество случаев CCD - 36S пациентов из национального регистра США. обнаружили, что у 4®о больных причиной развившейся пневмонии стала микобактернальная инфекция, почти в половине случаев относящаяся к HTM. Во второй половине случаев чикобактериа н.ной пневмонии возбудитель не удалось тнпировать. н лишь у од mu о пациета с абсцедирующеП пневмонией была выделена М. tuberculosis, V шести из семи пациентов с COD, наблюдавшихся в одном из медицинских центров Гонг-Коша, страной лшемичной по туберкулезу, развилась ТЯМЯСЯ. реииливируюяа* губсркул£гная инфекция. [Lau YL. I99Í] Л- Гомес в своей работе проанализировала течение поствакциналыюго периода после прививки БЦЖ у 10 больных CGD и пока кита, что одним нз наиболее ранних и характерных проявлении иммунодефицита при COD является необычный ответ на противотуберкулезную иммунизацию в виде сильной местной реакции, левостороннего лимфаденита Таким образом, выло установлено маркерное значение БЦЖ-итв для больных COD [Г'омее Пагода Лина, 1992).

Вольные с хронической траиулематозиой болезнью являются высоко восприимчивыми к микобактериатыюй инфекции, а в эндемичных зонах и к туберкулезу [Reiehenhach J.200I]

4.3.5 "Зктодермальная лиспдазия с иммунодефицитом (X-EDA-1D) Генетическая >тнолопгн Х-сцеи.тешюй эктодермпыюй яиснлазии с нммунолефиннгом быт оимеана иелайю. npJr'iKHctfl нбодевпимя ПОЮТСЯ гтнгоморфные мутации V кие. колирую«1«м ■ксснниадьиый модулятор NF-kB (NF-kB etsennial roodulaior NEMO). NEMO иредетанлжег собой белок, необходимы« для активации траискрипшюниою фактора NF-kB с поеделуюнкй транскрипцией генов, повлеченных и различные иммунологические реакции Клинические проявления синдрома включают гипотндроз, релине конусовидные зубы и гипотрихоз Иммунологнчееки имеег «есто нарушение ответа к полисахаридам, высокий уровень ]jM и имзинВ уровень ГцЛ. IgO и субклаесол IgC. какого-либо нарушения со стороны Т- и В-димфоцитол не обаюружено. У нацией юн отмечаются частые тяжёлые респираторные инфекции, а также инфекции кожи н желудочио-киинечиого тракта, причиной которых преимущественно являются !tetmaphtltts influenzae и S/rtpMcwcus pneumoniae. Вирусные и протоюйиые инфекции, похоже, не играют иычитсльной роли у пациентов с X-MJA-IJ). [Dofftiijjcr К . 2001]

Первый пациент с X-EDA-ID из 14 описанных впоследствии умер от мн.тизрною туберкулеза в возрасте 20 месяце» [Reiehenbach J , 2001] У шестерых пациенток с зктодермалыюй диенлазией м11кобактериальная инфекции, обусловленная avium развилась в первые три гола житии, f Doffiogcr R., 2001) ЕШб у одного пациента и Кврасте б месяце» развилась лнессмиинроваиная микобактсрихниая инфекция с поражением кожи, причиной которой явилась МсЫшше. [Brooks E.G.] У одного ИЗ двух пациентов, умерших от днссеыниироиаииой микобахтерналыюй инфекции была выделена \( kansasi [Dopo-is-Girod S. 2002] Четверо из 14 паииеитов, описанных в обюре, посвященном X-EDA-ID, умерли. несмотря на интенсивную пропшотуберкулешую терапию, включая применение интерферона-тайма [Rcichenbach J„ 200t). Предполагается, что микобакгериальиая инфекция развивается вследствие нарушения передачи сигнала с фагоцитарных и Т-клеточиых реииггорон '»срез NF-kB (Casanova J-L. Abel t. 2002|.

Несмотря «а то. что не у всея пациентов с эктодсрмальной дистопией развивается микобакгериальиая инфекция, очевидным является то. что NEMO зависимая шнншп NF-fcB играет существенную роль в яггтимикобактериальноЯ защите [Reichenbach J., 3001 ]

4.4 Первичные иммунодсфицнты без очевидной евяги с микобактернальной инфекцией

В литературе отсутствуют данные о повышенной предрасположенности к развитию микобактериадьной инфекции при врожденны* дефектах системы комплемента и антителообраювання. Пациенты с X-сцепленной агаммаглобулинемией (XLAÏ, аутосомно-рецсесивиой ал аммаглооу ишемией (ARA), общей вариабельной иммунной недостаточностью (CVID). аутосомио-рсцсссивиим гипер IgM синдромом (ARH1GM) н дефицитом системы комплемента высоко чу вствитетьны к развитию вну триклеточных бактериальных инфекций, но не к микобактернальной. В литературе имеется сообщение о развитии туберкулам у двух больных С VID (Dupuis S. 2001. Hein R. 1990]. что могло быть совладением и не иметь связи с подлежащим иммунодефицитом- в литературе отсутствуют ссылки на развитие микобактернальной инфекции у больных с „чефниитом Г-лимфоцитов, таких как дефицит ZAP 70, дефицит CD3 у/с. дефншгт PN Р. или дефицитом в системе аитигеи-ирезеитирующнх клеток (MLA класс 1 или II дефицит). К другим комбинированным нммунодефнцнтам. поражающим Т лимфоциты и или антиген-прекитирующне клетки и, очевидно, несвязанными е повышенной склонностью к микобактернальной инфекции относятся С »пиром Виаготта-Оллрнча. Атаксия-тслеаигнзктазия, синдром 1 Influer ел. Чсдиак-Хигаинг и синдром Грюели. Х-сцспдеиныЛ лимфонролнферативный синдром. Помимо вышеуказанных врожденных нмчунодефицнтов пациенты с дефицитами NK лимфоцитов и интотоксическнх лимфоцитов (гемофагоцитарный лимогнетиошгто:». аутоиммунный лимфопролифсрагввмый синлроч) также, похоже, ne проявляют повышенной чувствительности к мииобаггернмыюй инфекции. JRcichenbaeliJ., 2001 )

5- Заключение

На основании анализа литературных источников отечественных и зарубежных авторов можно сделать иключение о том. что вопрос о рзенросграненноеги мнкобактсриалыюП инфекции > больных с первичными нммуиодефииигзши все еще остается не до конца и ученным

Настоящий обюр литературы лает основание пологзть. что не лес Т-юеточные имчунодефпцнты предрасполагают к развитию микобактернальных инфекций и, вероятно. компенсируются другими иммунологическими механизмами аитнмикобакгериальной ыщиты.

Большинство слу чаев нетуберкулезной мнкооактерналыюй инфекции выявляются при синлроме приобретенного иммунодефицита Также, к факторам риска в развитии атипичных микобактериомв относятся повреждения кожных покровов, шпчеепеиниг новообразования, диабет, муковисцидоз и первичные иммунодефшшты Большинство случаев БЦЖ-нтов ассоциированы с первичными ймчунодефишггами, Вследствие подлежащего глубокого дефицита иммунной системы больные с SC1D и X-EDA-ID развивают днесемниирФяанную ЬЦЖ инфекцию практически сразу после попадания в организм М. bovis посредством вакцинации ЬЦЖ Пациенты с CGD и HIES склонны к менее агрессивному течению БЦЖ ннфскшш. чем больные SCID и Х-ЕDA-ID. и более отсроченному е£ развитию.

Актнаадшя ио\гп.1сменга. продукция аитзпел. презентация ¡mriireiia молекулами H LA class I или II, вероятно, не играют критической роли в и мчуно л о ППССКОА ищите против ними)вирулентных чикоблктерий. Взаимодействие Т-лнмфоцитов с антиген-прсэснтируюшимн клетками посредством CDÍÍ4TW0 (HIGMl > имеет умеренное значение в онтныикобактсрнальиоЯ ищите К настоящему времени остается неизвестным дефект, приводящий к развитию HIES, поэтому умеренная восприимчивость к ЬЦЖ или НТМ при этом заболевании пока не находит объяснения Иммунологические механизмы зашиты против микобахтернадыюй инфекции. в ос1ювном. осуществляются Т-личфоштамн 1) ответ на микобоктериальную инвазию макрофаги синтезируют IL-I2. который, стимулируя Т-клеткн и NK-клетки. способствует выработке lFNy . Нарушения в тгом звене иммунитета предопределяют тяжелое течение мнкобактсриозов у больных с SC1D и Менделеевской предрасположенностью к мнкобахтсриальной инфекции Нрождёииый анти-мнкобактертиъзьиый иммунитет находится также под контролем NF-tU. нарушение активашгн которою приводит к тяжелому течению чикобяктериалыгой инфекции при EDA-IP. Фагоцитарный кислородный взрыв шрает важную роль и обеспечении микобактерииилиого зффекта н играет решающую роль при раэвнтин мнкобактериоэов у болытых с CGD,

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Галкина, Елизавета Всеволодовна

выводы h Частота встречаемости мпнЕнлсршиш инфекций у летеП с исрвичнымн НММ^КЛфоитй статистически значимо выше. чем п ионутн пин иммуно'ия ическн здоровых л лей (Заболеваемости туберкулезом детей - 18,6 на 100 ООО детското поселения, что составляет 0.0186%, чистота микобактериоэов у больных ГШД - 10%)

2. Вероятность заболеваемости микобактсриалышчи нифскцаимн (преимущественно БЦЖ-нтом] после вакцинации БЦЖ у больных с SCID составила более 95% (р-;0,05) Вероятность забо.зевдемоелг чнкобактериоэами. включая БЦЖ-нгы среди пациентов CGD. составила не метке 80% [р < 0,001), что свидетельствует о том, что БЦЖ вакцинация не только не предохраняет от развшия мнкобактериальиыч инфекции больных с SCID н C0D, но и сама представляет собой фактор провоцирующий рапштие микобактериоз»

3 Постаакннншшия реакция в виде развития локальной формы БЦЖ-ита наиболее часто встречается у болышх COD. при этом а большинстве случаев она хорошо отмечает на специфическую терапию

4 У пациентов с ГШД (исключая дефекты JFNHL12 зависимого иммунитета) течение мнксбактсрпотов всегда сочетается с тяжелыми неспеиифичсскимн инфекциями, которые ухулнвиот нрогиоэ. что требует обязательного сочепшиою применения антмбнкриолышх препаратов широкою спектра действия. протнвофнйковыч средств и, в наиболее тяжелых случаях. трансфузии фпиулошгтэрноП массы

ПРАКТИ ЧЕСКИ Е РЕК0МЕ1ЩАЦИН

К При проведении шшишкн БЦЖ в роддом« необходимо учитымп» данные семейного мимист При наличии сведений о м&ояеяммях и смерти детей в семье от инфекций целесообразна ««держаться от ранней вакцинации.

2. Тяжелое генерализованное течение БЦЖ-иифекиин или туберкул ей требует обследования для исключения у ребенка нммунодефикнтного состояния. Прежде всего, необходимо исключать БСГО. ТОО. Н [ОМ I

3 Подученные данные позволяют определить формы кммунояефниитов (5С11Э. СОО, НЮМ1). при которых чикобактернальи-зя нифскння представляет наибольшую опасность, что, в свою очередь, позволяет расширить группу критериев диагностики иммунодефицитов, включив в нес тяжелые, атипичные формы мипэбшперн&л ысон ннфекшш

4 Своевременная. адекватная н длительное специфическая терапия микобактериальной ннфекпин. должна включать 1 препарата (Изоинатид. Пираинцшпд, Зтамбутол) в стандартных дозировках в случае не осложнении о течения поетвакцинальною БЦЖ-нга. и 4-$ противотуберкулезных средства, включающие препараты активные щхнив НТМ (Мюшшид, Пнрхшнамнд. Этамбутол, Рифами ини к или АМЛОДИИ, Левофяоксации. Кдарифомицнн или Апгтромищш) в максимальных возрастных дозировках в случае тяжелой днееечнинрованиой инкобактерналыюй ннфемшн

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Галкина, Елизавета Всеволодовна, 2007 год

1. Аксенова В Л "Спярсмешгые подходы и вакцинации против туберкулеза" НИН фтизиопульмонологин ММА им ИМ Сеченова Минздрава РФ 200J,2, Гяшц С. "Медикобиолопгческая статистика™ Перевод с англ М Практика. 1998.стр. 459

2. Гомес Пагода Лина »Первичные иммунодефнцитные состоянии с преимущественной недостаточностью клеточного шкушпеш докторская диссертация Москва 1992гстр 191-193.264

3. КоилрАтеяко ИВ. Ретик ИВ. Первичные иммунодефициты Иммунология и иммунопатология, 2002. т I. Нй. с.40-46

4. Литвинов ПЛ. Сельповский ГШ. "ЭПИДЕМИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ И ОСОБЕННОСТИ ЭНДЕМИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В МОСКВЕ" материалы VII РОССИЙСКОГО СЪЕЗДА ФТИЗИАТРОВ 3 5 юаня 2003 годи

5. Медведев С JO. МИ Перельман "Туберкулез в России " НИИ фтизиопульмонологии. ММА им. И М Сеченова Минздрава РФ 2002

6. Минаев В Н. Кудрявцева Д.В Информационное письмо Хехст Мэрнон Руосель "Внутриклеточные патогены™ стр.3,2001

7. MimOKKOtJLA. Противотуберку мешая ревакцинация БЦЖ, М. 1975

8. По материалам Reuters опубликованным на VII РОССИЙСКОМ СЪЕЗДЕ ФТИЗИАТРОВ 3 5 июня 2003 года стр I

9. Поздссв О.К Медицинская мнкрооио.топгя под редакцией академика РАМН В Ii Покровского глава 22 стр 408 ПОТ АР-МЕД Москва 2001

10. РоЙт АБростофф Д. Иммунология Москва «Мир» 2000, Стр 209-2 J0

11. РоАт А-, Бростофф Д Нммунололи! Москва -Мири 2000 Стр 243

12. Poftr А., Бростофф Д. Иммунология. Москва «Мир» 2000. Сзр 554-555

13. Соловьева И.П Нетубсркулбзкые мнкобйктериозы «Врач» 2002. т Зг «р. 10-11

14. Сон И М. Леонов СА-Г МеПснер А.Ф ( Эпидемиология и особенности организации мониторинга за туберкулезом в Российской Федерации * ФГУ пЦНИНОИЗ» Росхтрава. Москва 20<М

15. Abdi К IL-12: The tole of р-Ю versus р75 Scant!. J Immunol., 2002, v.56, p,MI.

16. Almmowsky C,. Oonulex В., Sofensen ftU. et al Disietmnaied Calment-Guerin infectious in palicnis with primary imnmnodefiCTCiKie* 1993 Alt- J-Clin. Puihol V.JOO: p.52-56

17. AIlhi a. Tirpan c , ct id. Mycobacterium fortuiluin-chelcinuc complex infection in a child with complete inicrleukin-12 receptor beta I deficiency Pediatr Infect Dis J 2001; v.20;p.55l-553.

18. Allen DM. Chug HH Disseminated Mycobacterium flavcseens in j probable case of chronic jpanulomawus disease 1993 J Infecí V, 26: p 83-86

19. Allen S. Bauingviannyo J. Et al Am Rev Respir Dis 1992 Dec, v 146(6) p. N39-1444

20. Attende L.M., Lopeï-OojttiKS A El al A point mutation in a domain of gamma interferon receptor 1 provokes severe immunodelictency Clin Diagn lab Immunol 2001: V. 8: p. 133-137

21. Allare F. Durand} A. Et al Impairment of mycobacterial immunity in human interleucm-12 receptor deficiency- Science 1998: v. 280. p.1432-1435.

22. American Thoracic Society. CentcT for Disease Control* Infectious Diseases Society of America 2003. "Treatment of Tuberculosis"

23. Antonueci 0., Ginnfi E. Et al JAMA Vol. 274 No. 2, July 12, ¡995.

24. Bellamy R. Sangcctha S. Pawn N1. Elal HIV Med. 2004 Jub,J(4)p 289-295.

25. Benrtet С , Vardiman J ct al, Disseminated atypical mycobacterial infection inpatient with haliy cell lewfccmu Am J Med 1986; л 80 p,891-896

26. Bcrcoviet IF, Vincent V et al Mycobacterial infection in domestic and wild animals due to Mmarinuni, M.fortuitutn, Mebelonae, M porcinum.

27. M farcrmogeneí, M.smepnaús. Mscrofutoceum. M xcnopi. M.kansasn. M simijsc, Mgenavcnse. 2001. Rev Sci Tech v, 20: p.265*:90.

28. Blwm В R. Small P.M. ci al Tbc evolving retalien between humans and Mycobacterium tuberculose* 199*. M. Engl J Med V 338; p. 677.678,

29. Borges W.G. Augustine NH et al. Defective Inlerleukon'12<ïn1erferon gamma pathway in palten» with hyper JgE syndrome ) Pedían 2000; VI36: pi 76*1 SO

30. Brooks EG. Kiimpet GR. Vaidya SL et al Thymic hypoplasia and T-eell deficiency in ectodermal dysplasia: case repon and review of ihe literature Clin Immunol Immunoparthol. 1994 V. 71: p. 44-5237. Budali-Alptkçan T, Tangim Y Ei al of Blood nod Marrow

31. TransplMHaiKm 2000. v .6 p.370-374

32. Carpels G. Fisseite K,« al Tuber Long Pis, 1995 Dec; v 76(6) p 480486

33. Casanova J.L. Maulelain Susceptibility to mycobacterial infection m man Sttiss Nied wily 2001, v. 131; p. 443-454.

34. Casanova J L. Abel I- Genetic dissection pf immunity lo mycobacteria The human model Annu, Re\ Immunol. 2002, V 20. p,581-620

35. Collins CH. Grange J M., Yules M D et al Mycobacteria in vvaler. 19S4. J Appl.Baeteriol v 57 p 193-211,

36. De Jong R. Л Uwe F. El al Severe mycobacterial and salmonella infections m in1erieirbin-l2 receptor-deficient patients. Science 1098. v 280: p.N35-1438.

37. Dôfiîngcr R. Jouaiiguy E. El al Partial interferon gamma receptor signaling chain deficiency in a paUenl with bacille CalmctieClucrin and Mycobacterium abseessiB infection J Infect Dis 2000; v. 181 : p.379-384.

38. Doifinger R. Smahi A . Hessin С. Casanova JL X-IinLcd anhidrotic celodernal dysplasia with immunodeficiency is caused by impaired NF-kappaB signaling. 2001 Nat Genet V. 27: p.277-2#5.

39. Dupuis-Girod S. CoTTodim N. Docffinger R el al Incontinentia pigmenti and anhydroiie ectodermal dysplasia with immunodeficiency, lymphedema and osteopetrosis m a si utile kindred. 2002. Suhmitted

40. Dye C . Scheele $, Dohn P , et at Consensus statement Global burden of tuberculosis: estimated fcncodence. prevalence and roonolity by country low, WHO Global Surveillance and Monitoring hojea JAMA v 282 p 677-6S6

41. Fdlin BR, Tokars JJ. Oneco Mil el a| An outbreak of multidrug-resiblant tuberculosis among hospitalized patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N" Engl J Med 1992. v. 326, pli 14-1521

42. Frucht DM, Samlbcrg D1 rt at. IL-12 independent coriimulalion pathways for interferon^ production in familial disseminated Mycobacterium a^ium complex infection. Clin Immunol 1999, v.91 p 234-241.

43. Gaviria JM, Garcia PJ. Gamdo SM et al. NoflHobeicwJoMS mycobacterial infections m hematopoietic stem cell transplant recipients characteristics of rcspiralory and eaihetcr-relaied infections. Biol Blood Marrow Transplant 2000. \ 6(4» p 361-369

44. Ckm/.ale/ B. Moreno S. Burdach R Et al Clinical presentations of Calmttte-Guenn infections in patients with immunodeficiency syndromes 1989 Pediatr Infect. Do* J. V R p 201-206

45. Jeteb JA MMWR Rccomra Rep. 2002 May 3; v,5l(RR-5): p 1-14.

46. Jouonguy E., Pallier A El al ln a novel form o f complete IFN-yRI delkíency. ccll-suriacc rcccptoTS fail io bufcl IFNy. J Clin btvefl 200Q; V. 105: p U29-143«.

47. Jojner JL, Aujudíh NH. er al. Ellects ol Group B strcpcoccoei on COfd und adult miMiüoucIcíir pcíl I1.-12 and IFNy mRNA accumulalion and prcHetn sccrelion. J Infecí Dia 2Q00; v, 182" p 974-977

48. Komi M. Kauahaü M. A Le PavotlX Bone Marrón Transplanlation (20051 v, 35. p. 91-97

49. Kobayashi Y. Komazawa Y- Pt al FKMKd BCO mfection in a boy wilh chronic granulo matou* distase. I9K4 A repon of a case and a re>ieu ol" literatura CIul Pcdutr. V- 23: p.596-589

50. Koualíoussui A-. Fasjinou P. El al Pacdiatr Respir Rp. 2004 Dcc.v,5(4}:p3l I-315.

51. Lanqui C1L OtUnaiu S. el al inl J Tuberc Lung Das 2001 Oct; V J( 10*. p 939945.

52. Lau YL, Chan GC. et aU The role of phagocyiic lespiratoiy buisi in boa defeiwe agauist Myeobactenum tuberculosis. Clin Infecí Dis 1998; v 26: p 226* 227.

53. SO Lee J.-S. Song C.-H. Kim C.-H-. ct al Pro lites of IFNy and tu reguJatory cytokincs (II. 12, Ü-IH bjkI ILI0) in penfeml blood mononuclear cells frompotienls with mullidmg-resistant tuberculosis. Clin. Ечр Immunol. 2002, y l2S.p.5l6-524.

54. Levendoglu-Tugal О., Мило?, J El ai. Infecimos duc ю noniuberculous mycobacteria ¡л children with leukaemia. CUn Infect Dis 1998; v 27; p. 12271230.

55. Levy j. lîspaitol-Borcn T cl al Clinical spectrum of X-liiüed hyper Jj¡M Syndrom i Pedratr 1997; v 13.: p 47-54.

56. КЗ, Lene A. Wasz-Hockert CL Poisson N. F.t .il A bibliography of the complications of BCtï vaccination. 1984 Adv. Tube« Res. V.21:p. 194-245

57. Malouf MA, GL-inviUc AR cl al. The spectrum of mycobacterial infection after Ixwe marrow tnuisplomauon Am J Respir Crit Core Med 1999, v, 160; p I6t l-1616.

58. Manfrcdi A. Hcllai S, lit al Mycobacterium tuberculosis exploits the CD95.CD95 ligaml system of ^ T celt* Ю catwc apop*ost> Euf J. Immunol 1998. v 2S: p I79Я-1Î06

59. B6. Murkouïtx N, Hansell NI. Hopcwdl 14". et al. Incidence of tuberculosis in ihe United Sun« ШН4 HIV-infected penaos AMI üttan Med 1997, v.!26' p. 123' 132

60. Marod t L IL-12 and IFNy Deficiencies in Humad Neonate* review I'cd Resau 2001: v>.49(3): p 316.

61. MamitO R-, Marline* C. Et al Boite Marrow TrampUnMion 1996 : v.IÍ: pSG9-S12.

62. ДО Malikainen S . Poanonen A Et al IFN-a and EL-1S syucrgistically enhance IKN7 production in human NK cells, differential regulation of Stat4 activation

63. Mid IFNy- Оспе expression by I FN-« and IL-12. EiirJ Immunol 2001, Ol p.2236-2245,

64. McKtuUc VA, Mendchan inheritance in mar Catalogs of human geut^ and genetic disorders. John Hopkins Lnnerstty Pre«. Bnltmuwe. USA, 1990

65. Minegishi M. Tsuchiyu S r tmaizumi M Et at Successful transplantation ol soy bean flggluUnin-fraetoncd. hisloincompaliWe. maternal marrow m а patient »ith severe combined immunodeficiency and ÖCG infection 1985 Lor J Pedían. V.H3: P-19I-2W.

66. Mohammad ¿. Naing NN, El al Southeast Asían J Trop Med Public Health. 2004 Mar; v3S<(p 140-143,

67. Moskalul CA, l'ogrcbniiii. HW et al Surgical pathology of the lung in chronic granulomatous discase 1994 Ara. 1 CÜn. Palhot v. 102: p 684-691

68. Mycobacteria Harvard University 2001 ИПр:''Ml" afdx-du^lutii

69. NaJional and International (indeltnc*. Nat¡««»l Institute for Health and Clinical Excellence (UK) 2006. "Tuberculosis: Clinical diagnosis o¡nd managcmeiii of tuberculosis, and measures for its prevention and control"

70. Na^ari RM. Sulivan KM et al Transplantation 1983 Nov; v.36(5);p.509-5l 3,

71. Newport M.J , Huxley C'.M. et ni A mutation in the interfcron-Y-receplor gene and susceptibility- to Mycobacterial infection- N Engl J Med 1996; v.33S: p 1941-1949

72. Ngom A, Akn-Danguy E. Et al Med Trop (Mars) 1999; v.59(2) p 165-*

73. Nosocomial transmission of multidiug-rcsistani tuberculosis among HIV-tnfccied pcnom-Florida and New York, 1988-199) MMWR Moib Mortal WUy Rep. 19»Iîv 40; p.585-591.

74. N<»arafl(de I J), Duse M. Ugario AO, Immunodeficiency with Hyper

75. JgM (HIM). Immunodefieieney Reviews 1992: vj: p. 101-22101 Ochs H , Smilli CIE. Puck J. El al Primary Immunodeficiencies: A molecular and Gcwiie approach. 2002 New York Oxford L'niv Press

76. Ohga S . Iketiehi K Kadoya R el al Inliapulroonary Mycobacterium avium infeelion aa iHe first maiufcMattois of chrome granulomatous disease 1997J. btfoc(, V,34r p.l47-|J0

77. Oliver A,. Mate L et al. NönlubcrcutoiM mycobacteria in patients wilh cystic fi brows. Clin Infect Dis200l; v.32; p, 1298-1303.

78. HH Parent LJ. Salom MM et al. Disseminated M mwimim inlection and bacteremia in a child mlh severe combined immunodeficiency Clin Infect Dis 1995, v 21. p 1325.1327

79. Paste S. Lilie D. Et al. Disseminated Bacillus Calmette-<jucrin infection in a girl with Hyper IgE syndrome Acta Paediatr 1998: v 8? p7O2-704

80. Paiel R. Roberts üD et al. Infections due to nontuberculous mycobacteria in kidney, heart tnul liver transpluni recipients. Clin Infect Dis 1994; v 19 p 263-273

81. Ptolkin S.A. Mortimer BA. "Vaccines" Philadelphia WB Sounders. 1994.

82. Primary Immunodeficiency diseases: report of on IL'IS Scicnlific Committee. Imernotional L'nion of Immunological Societies Clin Exp Immunol 1999; v, tl«; p.I-23.

83. Radogi N. Lepirnd E, Sola C. Ft al The mycobacteria, an introduction to nomenclature and pathogenesis Rev Sei Tech 2001. \ 20. p 21-54

84. Ravigliofie MC, Narain JP, Jiocht Л. El ul IflV-associalcd tubercufosi* m dcveliip«ng countries: clinical feature», diapoiis, and treiumenl Bull WHO 1992: v, TO; p,515-526

85. RftvfglMHK MP, Snider DË. Kochi A. El al Global epidemiology of tubercule«»: morbidity and mortal ily of a worldwide epidemic JAMA 1995. v. 273; p,220-226,

86. Reiehenbach J., Rosenzweig S. Holland S. Casanova J-L Mycobacterial diseases m primary intnumodeficicncies. Curt (>pin in Alleig and CI I mm un 2001 ; v.I ; p,503-511,

87. Riigall T. Rohr T, Bouger EC ct a|. Towards a phytogeny arid definition of species al the molecular level within the genu* Mycobacterium. 1990. JmJ Sysl Bacterid, V 40: p,323-330.

88. Kolph M . Raupach В. et al. МНС ela» la-RStricled T cells partially accouru for {të-microglobulirt-dcpcndent resistance lu Mycobacterium tuberculosis, Eurjbmmn 2001; vJl: P.|<M4-1949

89. Roy V and Weisdorf D. El fll Bone marrow transplantation March 1997. Volume 19, Number 5, Pages 467-470,

90. Sakai T. Ntalusoka M el at Misseaoe mulalion of the mlertcukin-12 receptor bela I chain-encoding gene nasociinled wilb impaired immunhj against Mjeobaclcnum a\mm complex infection, Blood 2001. \ 97: p 2Ш-2694

91. US Segal H.H. Lelo T L et al, Genetic. biochemical and clinical (caluro oí chronic granulomatous disease, Medicine 2000. V.79: p 170-200,

92. Shahm R . Nary Lu cl al "Mycobacterium lubcrcutosis Recall Antigens Supress HIV-1 replication' The Journal of Immunology. 2004, v 172: p 19531959

93. Shuai K. Schindler С. Ei jJ. Activation of Iranscription by iFN-y Tyrosine Phosphory lation of a 9I-U> DNA Binding Protein Science 1992; v 25S: p. I SOS-1S12.

94. Shuai КStark O R et al A single phosphotyrosine Residue of Start к Required for Gene Activation by (merferon-y Science 1993. v 261 : p, 17441746

95. Smith D , Harding G Et al. Document TRINCO 79,6.1 Geno a WHO. 1979

96. Thompson R A Clinical and Experimental Immunology 199$ Vol 109, Suppll. p.14.

97. Titone L Romano A, el al. trie* Med 2003 Sep; v. 11(3)r p 127-132,

98. Transmission of mullidrug*r»istant tuberculosis final an HIV-positive client m a residential subflance-abuse licaiment facility-Michigan MMU'R MoA Mortal Wkly Rep 1991 ; v. 40: p. 129-131

99. Urban С, Beek« H Muz |. Et at, BCG infection in chronic granulomatous disease 1980 KUn Padtair V И>2 p. 15-1 S

100. Uzel G„ Holland S.M. et at. Primary Immune Deficiencies: Presentation, diagnosis and management Pcd Clinics of North America 2000, v. 47:No 6.

101. Van de Sande MA. Schim va» de LoclT M F « al. AIDS 2004 Sep 24 ; v. 1«(14)-p. 1933-11

102. Winfcebtctn JA, Marino MC ei al. Chronic gíaiwlOBUUOUS disease: report on a national registry of 368 patients- Medicine 2000. v.79. p, 155-169

103. Wolda) T). Hall« В et al Erhiop Med J, 2Ö03 Jun; v.41 Suppl I pó?-73

104. Wolinsky E. Ryneanon T.K el al Mycobacteria in soil and their relation to disease-associated strains 1968. Am Rev Respir. Dis v. 97; p. 1032-1037