Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Мельникова, Ольга Анатольевна

• Мельникова, Ольга Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мельникова, Ольга Анатольевна

Введение

Глава 1.Обзор литературы

Глава 2.Материалы и методы

Глава 3.Результаты

Глава 3.1. Переносимость химиотерапии

Глава 3.2. Отдаленные результаты лечения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения»

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин.

В России, так же, как и в странах Европы и Америки отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. Создавшаяся эпидемиологическая ситуация усугубляется еще и тем, что РМЖ является основной причиной смерти (включая неонкологические заболевания) дееспособных женщин моложе 45 лет. Показатели онкологической заболеваемости РМЖ населения России с 1990 до 2000 года возросли с 39,6 до 58,1 на 100000 населения (Мерабишвили В.М.,2001).

Основным методом лечения РМЖ, на сегодняшний день, остается хирургический, выполняемый приблизительно у 85-90% больных. Вместе с тем, значительная часть больных РМЖ (от 10% до 40%), даже при клинически ранних стадиях заболевания погибает в дальнейшем от отдаленных метастазов опухоли, что диктует необходимость дополнительного системного лечения (химио-гормонотерапии). Проведенный в Оксфордском университете в 2000 г. общий обзор адъювантного лечения РМЖ, основанный на мета-анализе большинства рандомизированных клинических испытаний (около 100 тысяч больных РМЖ), с высокой степенью достоверности подтвердил преимущества дополнительного (послеоперационного) системного лечения, увеличивающего 15-ти летнюю выживаемость почти на 20%.

Неоадъювантная (дооперационная) химиотерапия становится все более признаваемым компонентом в общей стратегии лечения РМЖ. С помощью такой системной терапии существует потенциальная возможность наиболее раннего воздействия на микрометастазы опухоли. По величине ответа первичной опухоли на начальное лечение можно определить чувствительность или наоборот, резистентность карциномы к планируемым многократным курсам неоадъюватной или адъювантной химиотерапии. В дополнение к этому в случаях успешного применения неоадъюватной химиотерапии увеличиваются возможности проведения более щадящего хирургического лечения вплоть до органосохраняющих операций.

Фармакологическая разработка новых высокоэффективных химиотерапевтических препаратов (таксол, таксотер, навельбин, кселода и т.д.) наряду с уже известными препаратами, заметно увеличила возможности терапии метастатических форм РМЖ (Абашин С. Ю., 2001; Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А., 1997.; Огнерубов Н.А., Летягин В.П., Поддубная И.В., 1993; Переводчикова Н.И., 2001; Семиглазова Т.Ю., Гершанович M.JL, 2001; Тюляндин С. А., 2001).

Можно ожидать, что в адъювантных и неоадьювантных режимах применение этих препаратов позволит улучшить показатели выживаемости и, соответственно, обеспечит сокращение смертности от РМЖ. Одной из главных проблем проведения химиотерапевтического лечения остается отсутствие селективного действия препаратов на опухолевые клетки. Большинство препаратов угнетают клетки костного мозга, вызывая миелодепрессию, и обладают токсическим действием в отношении гепатоцитов и другими негативными воздействиями на организм. Возникновение нежелательных побочных эффектов затрудняет проведение химиотерапевтического лечения и ухудшает качество жизни пациентов, а часто может вызвать отказ больного продолжать начатое лечение или не начинать его вовсе. Вопрос о качестве жизни во время проведения химиотерапии и сохранение трудоспособности являются весьма актуальным для всех пациентов.

Поэтому представляется важным изучение частоты и характера возникновения побочных токсических эффектов при использовании давно зарекомендовавших себя схем химиотерапии при использовании их в альтернирующем режиме с новыми препаратами с целью профилактики наиболее часто встречающихся осложнений или уменьшения степени их проявлений. Также является актуальным изучение отдаленных результатов лечения в зависимости от завершенности запланированной программы химиотерапевтического лечения.

Цель исследования Основная цель исследования заключается в изучении частоты и степени выраженности побочных токсических эффектов различных схем химиотерапии РМЖ в адъювантном и неоадъювантном режимах для улучшения отдаленных результатов лечения и качества жизни больных во время проводимой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить частоту возникновения основных побочных токсических эффектов при использовании доксорубицина в монорежиме и в комбинации с таксолом и сравнить переносимость этих препаратов при использовании их в адъювантном режиме.

2. Сравнить переносимость адъювантного й неоадъювантного применения химиотерапии - схема AT (Доксорубицин + Таксол) 4 цикла.

3. Изучить переносимость неоадъювантного и адъювантного применения химиотерапии по схеме CMF, применяемой после использования схемы AT (4 цикла) и после доксорубицина в монорежиме (4 цикла).

4. Оценить частоту возникновения рецидива заболевания и общую выживаемость в зависимости от завершенности планируемого лечения.

5. Определить эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме AT (доксорубицин + таксол) с последующим использованием химиотерапии по схеме CMF.

Научная новизна

1. В условиях проспективного рандомизированного исследования проведено изучение характера и глубины возникновения побочных токсических (гематологических, со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечнососудистой системы и других органов) эффектов при применении современных режимов комбинированного и последовательного химиотерапевтического лечения в предоперационном и послеоперационном периодах.

2. Изучена непосредственная эффективность неоадъювантной химиотерапии АТх4—>CMFx4 по частоте объективных ответов опухоли и степени ее патоморфологического регресса.

3. Оценено влияние завершенности запланированного неоадъювантного и адъювантного химиотерапевтического лечения (включая дозы препаратов, число курсов) на общую и безрецидивную выживаемость.

Практическая значимость Получена информация об основных токсических эффектах химиотерапии, включающей таксаны и антрациклины, что позволяет в некоторых случаях предотвратить или уменьшить степень их проявления за счет своевременного назначения корригирующей терапии или уменьшения дозы или изменения режима химиотерапии.

Чрезвычайно важным для улучшения отдаленных результатов лечения является завершенность запланированной послеоперационной химиотерапии (дозы препаратов, число циклов химиотерапии).

Реализация результатов работы Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Ленинградского Областного онкологического диспансера, кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И.Мечникова.

Положения, выносимые на защиту

1. Проведение адъювантной химиотерапии по схем©*—AT CMF><4 сопровождается более выраженной токсичностью (гематологической и негематологической) по сравнению с такой же химиотерапией до хирургического вмешательства.

2. Последовательное применение химиотерапии по схеме CMF><4 после проведения комбинированного режима ^увеличивает частоту побочных токсических реакций.

3. «Риск смерти» больных РМЖ снижается при условии полностью выполненной запланированной программы химиотерапевтического лечения.

4. Таксансодержащие режимы химиотерапии являются более эффективными, чем монотерапия антрациклинами приводя к высоким показателям безрецидивной выживамости.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, включает 35 таблиц и 19 рисунков. Список литературы состоит из 118 источников, в том числе 26 отечественных и 92 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Мельникова, Ольга Анатольевна

116 Выводы

1. Химиотерапия по схеме AT—*CMF хорошо переносится большинством больных РМЖ, имеет высокую противоопухолевую активность, сокращая число калечащих операций почти в два раза.

2. Последовательная химиотерапия, состоящая из 8 курсов —» CMF х4 и AT*4 —> CMF х4)5может быть полностью проведена у 89% больных. Токсические эффекты явились причиной досрочного прекращения лечения у 2% больных.

3. При наблюдении за больными от 26 до 60 месяцев у 11,8% больных имелись проявления кардиотоксичности 2-й степени (в 13,6% в группе Ах4 —»CMF х4 и в 11,1% в группе ATM -> CMF х4, р>0,05). Снижение фракции выброса левого желудочка ниже 50% схожи (5,6%) в группах Ах4 —»CMF х4 и АТх4 ->CMF х4.

4. Почти все значимые побочные токсические эффекты были сходны и немногочисленны (не более 3-5%) для двух режимов химиотерапии (А —>CMF и AT—>CMF). Гематологические показатели быстро восстанавливались после окончания химиотерапии. Лишь в 1-3% случаев восстановление показателей крови отмечалось спустя несколько месяцев после завершения химиотерапии. Все проявления аллергических реакций, кроме 1 эпизода токсичности 4-й степени, не требовали прекращения лечения.

5. Опухоли, не содержащие рецепторы к стероидным гормонам (ЭР-/ПР-), оказались более чувствительны к предоперационной химиотерапии AT—>CMF в сравнении с ЭР+ и/или ПР+ опухолями (pCR в 4% против 12%, р<0,001).

6. Выявлено преимущество предоперационных режимов химиотерапии AT—»CMF над адъювантной химиотерапией по той же схеме в выполнении органосохраняющего лечения (65% против 34%, р<0,05).

7. Достижение полного патоморфологического регресса опухоли (pCR) и увеличение выживаемости более вероятно при проведении всех запланированных циклов химиотерапии (5-летняя выживаемость 92% против85%).

Практические рекомендации

1. При планировании и проведении адъювантной и неоадъювантной химиотерапии следует учитывать возможные гематологические и кардиологические и другие осложнения и своевременно их выявлять с целью выполнения всех запланированных циклов химиотерапии.

2. Умеренное снижение разовых доз (на 25%) некоторых препаратов в схеме AT—>CMF не приводит к значимому ухудшению показателей общей выживаемости.

118

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мельникова, Ольга Анатольевна, 2005 год

1. Арзуманов А.С. Неоадыовантная и адъювантная химиотерапия в комплексном лечении больных раком молочной железы с высоким риском рецидива. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. — СПб. — 2002. — 53с.

2. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы // М., 1985. - 268 С.

3. Берёзкин Д.П., Семиглазов B.C., Филатов В.Н., Екимов В.И. Выживаемость больных раком молочной железы / По материалам ВЦИЭЛ // Вопр. Онкологии. 1986. - №9. - С. 17-24.

4. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н., Большакова С.А. Неоадъювантное лечение рака молочной железы. // Третья ежегодная российская онкологическая конференция. СПб. — 1999. — С. 66-72.

5. Демидов В.П., Островцев Л.Д., Пак Д.Д., Борисов В.И. Кооперативные исследования по изысканию эффективных методов лечения больных раком молочной железы Пб и Шб стадий // Рак молочной железы. Сб. науч. тр. М., 1991. - С. 78-87.

6. Детягин В.П. Актуальные вопросы лечения первичного рака молочной железы // Маммология. — 1992. № 1. С. 52-56.

7. Летягин В.П. Современные тенденции в лечении первичного рака молочной железы // Вест. ВОНЦ АМН СССР. 1990. - №1. - С. 40-42.

8. Летягин В.П., Непесов А.К. Современные подходы к лечению рака молочной железы // Отв. Ред. Г.М. Нуммаев. А. — 1992. 184 С.

9. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. // Санкт-Петербург. 2003. - 144 С.

10. Ю.Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. 1997. - Спб.- Грифон.- 1997.- 254 С.

11. П.Палтуев P.M. Влияние неоадъювантной антрациклинсодержащей химиотерапии в сравнении j:o схемой CMF у больных раком молочной~ железы. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. -СПб.-2003.- 18с.

12. Переводчикова Н.И: Таксол в клинической практике (ред).// М. 2001. -Полина.-239 С.

13. Семиглазов В.Ф. Клинико-патогенетические формы рака молочной железы (новые подходы к планированию и лечению) // Хирургия. -1980. №12. - С. 27-31.

14. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы // СПб. — Гиппократ. 1992. - 239 С.

15. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1988.-Т. 2.-С. 166-170.

16. Семиглазов В.Ф., Нургазиев.К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). // Алматы.-2001.-346 С.

17. Семиглазов В.Ф., Орлов А.А. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы. (Пособие для врачей). С-Петербург. 1998. 24 С.

18. Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Бавли Я.Л. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Вопр. Онкологии. -1992.-Ж4.-С.27-32.36

19. Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Бавли. с соавт. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Вопр. Онкологии. 1992. - №8. - С. 936-942.

20. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. // Дис. Канд. Мед. Наук, 1983.

21. Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной железы. // М. Медицина. - 1989.

22. Тюляндин С. А. Таксол (паклитаксел) некоторые итоги и перспективы клинического использования/ТВ кн. "Таксол в клинической практике" (ред. Н.ИПереводчикова). - М. 2001.-'Полина'.- С. 232-239.

23. Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы.// Четвертая ежегодная российская онкологическая конференция. — Москва. — 2000. — С.43-45.

24. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году. // Москва. МНИОИ им. П.А.Герцена. - 2002. -270 С.

25. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году. // Москва. МНИОИ им. П.А.Герцена. - 2003. - 176 С.

26. Berkson, J., & Gage, R. R.: The calculation of survival rates for cancer // -1950. Proceedings of Staff Meetings. - Mayo Clinic. - p.25, 250.

27. Bellino R., Cortese P., Danese S. et al.: Primary chemotherapy with sequential epidoxorubicin (E) paclitaxel (P) combination in T2>3cm-T4 breast cancer patients: A phase II study// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2000.- р.19:131а. (abstr. 514).

28. Bertone E., Danese S., Richiardi G. et al.: Weekly concomitant administration of epidoxorubicin and paclitaxel as primary chemotherapy for T2 (>3 cm)-T4D breast cancer patients// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. — p.22:72. (abstr. 288).

29. Bonadonna G., Veronesi U., Brambilla C. et al.: Primary chemotherapy to avoid mastectomy in tumors with diameters of three centimeters or more// J. Natl. Cancer Inst. 1990. - vol.82, - p. 1539-1545.

30. Bonadonna G., Zambetti M., Valagussa P.: Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimes in breast cancer with more than three positive nodes: Ten-year results// JAMA. 1995. - vol.273. - p.542-547.

31. Bonadonna G., Zambetti M., Moliterni A. et aL: Clinical relevance of different sequencing of doxorubicin and cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in operable breast cancer// J. Clin. Oncol, in press.

32. Bonadonna G., Valagussa P., Brambilla C. et al.: Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute// J. Clin. Oncol. 1998. - vol.16, -p.93-100.

33. Chan S., Friedrichs K., Noel D. et al.: Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer// J. Clin. Oncol. 1999. - vol.17. -p.2341-2354.

34. Chen S.-C., Chang H.-K., Lin Y.-C. et al.: Neoadjuvant chemotherapy with biweekly epirubicin and paclitaxel for locally advanced breast cancer// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2003. vol.22, -p.58. (abstr. 231).

35. Chollet P., Charier S., Brain E. et al.: Clinical and pathological response to primary chemotherapy in operable breast cancer// Eur. J .Cancer. — 1997. — vol. 33. -p.862-866.

36. Conte P.F., Gennari A., Santoro A.: Induction chemotherapy in operative breast cancer: A multicenter Italian phase II study with the GET regimen// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - vol.22. - p.35. (abstr. 140).

37. Cristofanilli M., Fratarcangeli Т., Frye D. et al: Weekly high dose paclitaxel (HD-P) has significant antitumour activity in inflammatory breast cancer (IBC)// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2001. vol.20, - p. 15b. (abstr. 1807).

38. Cutler, S. J., & Ederer, F.: Maximum utilization of the life table method in analyzing survival// 1958. - Journal of Chronic Diseases. — vol. 8. -p.699-712.

39. Eltahir A., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al.: Treatment of large and locally advanced breast cancers using neoadjuvant chemotherapy// Am. J. Surg. -1998.- vol. 175.-p. 127-132.

40. Ezzat A., Rahal M., Bazarbashi S.et al.: High complete pathological response induced by circadian Taxol (T) and cis-platinum (P) in locally advanced breast cancer// Proc. Am. Soc. Clinic. Oncol. — 1997. vol.16. — p. 168a. (abstr. 586).

41. Ezzat A.A., Rahal M., Ajarim D. et al.: Dose-dense neoad-juvant sequential chemotherapy in the management of locally advanced breast cancer: A phase П study// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2003. vol.22. - p.51. (abstr. 202).

42. Fienberg, S. E.: The analysis of cross-classified categorical data// 1977. -Cambridge, MA: MIT Press.

43. Fisher В., Bryant J., Wolmark N. et al.: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer// J. Clin. Oncol. -1998. vol. 16. - p.2672-2685.

44. Fisher В., Gunduz N., Saffer E.A.: Influence of interval between primary tumour removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastase// Cancer. Res. 1983. - vol. 43.- p.1488-1492.

45. Fisher В., Saffer E., Rudock C. et al.: Effect of local or systemic treatment prior to primary tumor removal on the production and response to a serum growth-stimulating factor in mice// Cancer Res. 1989. — vol.49. - p.2002-2004.

46. Fisher В., Bryant J., Wolmark N. et al.: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer// J. Clin. Oncol. — 1998.-vol.16.-p.2672-2685.

47. Gardin G., Rosso R., Campora E. et al.: Locally advanced non-metastatic breast cancer: Analysis of prognostic factors in 125 patients homogenously treated with -a combined modality approach// Eur. J. Cancer. 1995. -vol.31 A.-p.1428-1433.

48. Gehl J., Boesgaard M., Paaske T. et al.: Combined doxorubicin and paclitaxel in advanced breast cancer: effective and cardiotoxic// Ann. Oncol. 1996.-vol.7.-p.687-693.

49. Ghilezan N., Yitoc C., Tanasscu R. et al.: Epidoxorubicin and paclitaxel combination in neoadjuvant setting for stage ПВ-1ПА breast cancer: Preliminary results//Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. — 1999. — p. 18:94a. (abstr. 354).

50. Gianni L., Dombernowsky P., Sledge G. et al.: Cardiac function following combination therapy with paclitaxel and doxorubicin: an analysis of 657 women with advanced breast cancer// Ann. Oncol. 2001. - vol.13. -p.1067-1073.

51. Gianni L., Munzone E., Capri G. et al.: Paclitaxel in metastatic breast cancer: a trial of two doses by a 3-hour infusion in patients with disease recurrence after prior therapy with anthracyclines// J. Natl. Cancer Inst. — 1995.-vol.87.-p.1169-1175.

52. Gianni L., Vigano L., Locatelli A. et al.: Human pharmacokinetic characterization and in vitro study of the interaction between doxorubicin and paclitaxel in patients with breast cancer// J. Clin. Oncol. 1997. - vol. 15. — p.906-915.

53. Haagensen C.D., Stout A.P.: Carcinoma of the breast: Criteria of operability// Ann. Surg.- 1943.- vol. 118.-p.1032-1051.

54. Hays, W. L.: Statistics (4th ed.) // 1988. - New York: CBS College Publishing.

55. Holmes F.A., Walters R.S., Theriault R.L. et al.: Phase II trial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer// J. Natl. Cancer Inst. 1991.-vol.83.-p.1797-1805.

56. Hosmer D.W. Jr., Lemeshow S.: Applied Logistic Regression, New York: John Wiley & Sons, Inc., 1989.

57. Hutcheon A.W., Heys S.D., Sarkar Т.К.; Aberdeen Breast Group: Neoadjuvant docetaxel in locally advanced breast cancer// Breast Cancer Res. Treat. 2003. - vol.79. - suppl. 1. - p. 19-24.

58. Hutcheon A.W., Heys S.D., Sarkar Т.К. et al.: Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: a five year update of the Aberdeen trial// Breast Cancer Res. Treat. 2003. - vol.82. - suppl. 1. - p.9. (abstr. 11).

59. Jones S., Erban J., Overmayer B. et al.: Randomised trial comparing docetaxel and paclitaxel in patients with metastatic breast cancer// Breast Cancer Res. Treat.-2003.-vol.82:S9.(suppl. 1, abstr. 10).

60. Kaplan, E. L., & Meier, P.: Nonparametric estimation from incomplete observations // 1958. - Journal of the American Statistical Association. -vol.53.-p.457-481.

61. Kimura M.: Weekly paclitaxel as neoadjuvant chemotherapy (NAC) for breast cancer (ВС)// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - p.22:77. (abstr. 307).

62. Koenig E., Warm M., Breidenbach M. et al.: Neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and epirubicin in patients with primary operable breast cancer//Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002. - p.21:53b. (abstr. 2022).

63. Lippman M.E., Allegra J.C., Thompson E.B. et al.: The relation between estrogen receptors and response rate to cytotoxic chemotherapy in metastatic breast cancer//N. Engl. J. Med. 1978. - vol.298, - p. 1223-1228.

64. Mauriac L., Duran M., Avril A. et al.: Effects of primary chemotherapy in conservative treatment of breast cancer patients with operable tumors largerthan 3 cm: Results of a randomised trial in a single centre// Ann. Oncol. -1991.-vol. 2. — p.347-354.

65. Minotti G., Saponiero A., Licata S. et al.: Paclitaxel and docetaxel enhance the metabolism of doxorubicin to toxic species in human myocardium// Clin. Cancer Res. 2001. - vol.76. - p.511-1515.

66. Moliterni A., Tagliabue P., Tarenzi E. et al.: Non-randomized comparison between primary chemotherapy (PC) with single agent anthracycline (A) or doxorubicin + paclitaxel (AT)// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. — 2000. -p.l9:93a. (abstr. 357).

67. Moliterni A., Tarenzi E., Capri G. et al.: Pilot study of primary chemotherapy with doxorubicin plus paclitaxel in women with locally advanced or operable breast cancer// Semin. Oncol. 1997. - vol.24. — p. 1014. (suppl 17).

68. Norton L., Simon R.: The Norton-Simon hypothesis revisited// Cancer Treat. Rep. 1986. - vol.70. - p.163-169.

69. Ogston K.N., Miller I.D., Payne S., et al.: A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: Prognostic significance and survival// Breast. 2003. — vol.12. - p.320-327.

70. Powles TJ., Hickish T.F., Makris A. et al.: Randomized trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer// J. Clin. Oncol. 1995. - vol.13. -p.547-552.

71. Rahal M., Ibrahim E., Ajarim D. et al.: Primary systemic chemotherapy with paclitaxel (P) and cisplatin (C) in locally advanced breast cancer (LABC): A safe and effective combination//Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. — 2003. — vol.22, -p.51. (abstr. 203).

72. Romieu G., Tubiana-Hulin M., Fumoleau P. et al.: A multicenter randomized phase П study of 4 or 6 cycles of adriamycin/Taxol (paclitaxel) (AT) as neoadjuvant treatment of breast cancer// Ann. Oncol. 2002. — vol.13. — suppl. 5. - p.33-34. (abstr. 118).

73. Ravdin P., Erban J., Overmoyer B. et al.: Phase П1 comparison of docetaxel (D) and paclitaxel (P) in patients with metastatic breast cancer (MBC)// Eur. J. Cancer. 2003. - vol.5. - p.32. (abstr. 670).

74. Romieu G., Tubiana-Hulin M., Fumoleau P. et al.: A multicenter randomised phase П study of 4 or 6 cycles of Adriamycin/Taxol (paclitaxel) AT as neoadjuvant treatment of breast cancer (ВС)// Ann. Oncol. — 2002. -vol.13, -p.33-34. (suppl. 5, abstr. 118).

75. Seidman A.D., Reichman B.S., Crown J.P. et al.: Paclitaxel as second and subsequent therapy for metastatic breast cancer Activity independent of prior anthracycline response// J. Clin. Oncol. -1995. vol.13. - p.1152-1159.

76. Seidman A.D., Tiersten A., Hudis C. et al.: Phase П trial of paclitaxel by 3-hour infusion as initial and salvage chemotherapy for metastatic breast cancer// J. Clin. Oncol. 1995. - vol.13. - p.2575-2581.

77. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli J.L. et al.: Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage Ilb-Ша breast cancer// Ann. Oncol. — 1994. vol.5. — p.591-595.

78. Skipper H.E.: Kinetics of mammary tumor cell growth and implications for therapy// Cancer. 1971. - vol.28, -p.1479-1499.

79. Smith I.E., Walsh G., Jones A. et al.: High complete remission rates with primary neoadjuvant infusional chemotherapy for large early breast cancer// J. Clin. Oncol. 1995. - vol.13.- p.424-429.

80. Smith I.C., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al.: Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel// J. Clin. Oncol. 2002. - vol.20. - p. 1456-1466.

81. Thomas E., Buzdar A., Theriault R. et al.: Role of paclitaxel in adjuvant therapy of operable breast cancer: Preliminary results of prospective randomized trial// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000. - p.l9:74a. (abstr. 285).

82. Taves D.R.: Minimization: a new method of assigning patients to treatment and control groups// Clin. Pharmacol. Ther. — 1974. vol.15. — p.443-453.

83. Van Praagh I., Amat S., Leduc B. et al: Induction chemotherapy in operable breast cancer by NET regimen: Multicentre phase П trial// Ann. Oncol. 2002. - vol.13. - p.5. (abstr. 153).

84. Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al.: Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: Nine year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel project B-18// J. Natl. Cancer Inst. — 2001. Monogr. 30. -p.96-102.

85. Zambetti M., Moliterni A., Materazzo C. et al.: Long-term cardiac sequelae in operable breast cancer patients given adjuvant chemotherapy with or without doxorubicin and breast irradiation// J. Clin. Oncol. 2001. -vol.19.-p.37-43.